2. Pgs Vu Dinh Hoa Pkpd Vs Tdm 1.Pptx Hội nghị nhi khoa

Chiến lược xác định chế độ liều tối ưu cho trẻNghiên cứu dược động học amikacin trên trẻ Liều dùng AMG trên sơ sinh: Cần phải tính đến sự trưởng thành của cơ thể: Tuổi từ kì kinh cuối P

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ 25

PHIÊN ĐÀO TẠO TIỀN HỘI NGHỊ

Hà Nội, ngày 31 tháng 10 năm 2024

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ 25

PHIÊN ĐÀO TẠO TIỀN HỘI NGHỊ PGS.TS.DS.

Vũ Đình Hoà

Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Đại học Dược Hà Nội

Giảng viên cao cấp Khoa Dược lý- Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội

Chuyên gia kiêm nhiệm công tác tại Khoa Dược, Bệnh viện Nhi Trung Ương

PGS TS Vũ Đình Hoà là Giản viên cao cấp Khoa Dược lý - Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội Tốt nghiệp Dược sĩ năm 2003, thạc sĩ Dược năm 2007 tại Trường Đại học Dược Hà Nội Bảo vệ luận án tiến sĩ tại Đại học Groningen, Hà Lan năm 2013 Hướng nghiên cứu chính về Dược lý lâm sàng trong đó tập trung vào lĩnh vực tối ưu hoá liều sử dung thuốc (thuốc kháng sinh, thuốc kháng nấm, các thuốc ức chế miễn dịch) dựa trên các kiến thức về Dược động học và Dược lực học Đã triển khai các dịch vụ giám sát nồng độ thuốc trong máu tại nhiều bệnh viện liên quan đến việc các thể hoá điều trị các kháng sinh vancomycin và amikacin Nhóm nghiên cứu của PGS TS Vũ Đình Hoà đang triển khai thành công nền tảng cho liều chính xác theo mô hình MIPD có tên là SmartDoseAI để hỗ trợ TDM vancomycin theo ước đoán Bayesian Các hướng nghiên cứu liên quan đến tối ưu hoá liều kháng sinh trên bệnh nhân nặng, bệnh nhân lọc máu và bệnh nhân nhi tại Việt Nam đã có nhiều bài báo công bố trên tạp chí quốc tế và trong nước

PGS TS Vũ Đình Hoà cùng các cộng sự đã công bố hơn 100 bài báo khoa học trong đó hơn 20 bài báo quốc tế, đã tham gia nhiều dự án nghiên cứu với các đối tác quốc tế

Dược lý lâm sàng: Dược động học + Dược lực học

Các yếu tố liên quan đến tác

dụng/độc tính của thuốc:

Dược động học:

+ Yếu tố thuộc về bệnh nhân

+ Yếu tố thuộc về thuốc: liều

dùng, khoảng liều, đường

dùng, đặc tính của thuốc

Dược lực học:

+ Tác dụng của thuốc lên đích

tác dụng (thụ thể)

Quá trình Dược động học

Dược lực học và cửa sổ điều trị

Scientific Reports 7, 16644 (2017)

Cửa sổ điều trị là khoảng nồng độ ứng với liều tối thiểu có tác dụng (MED) và đến liều tối đa còn dung nạp được (MTD)

Mối liên quan giữa liều dùng và tác dụng

Tối ưu hoá liều dựa trên PK/PD

Thay đổi dược động học trên

bệnh nhân Nhi khiến cho việc

sử dụng thuốc khó khăn:

• Lượng nước trong cơ thể

thường cao

• Chức năng hấp thu thay đổi

• Khả năng chuyển hoá chưa

Sự trưởng thành của các cơ quan thải trừ thuốc thải trừ:

• Trẻ sơ sinh/sinh non: Chức năng gan thận còn hạn chế

• Khả năng thải trừ (theo thể trọng) qua thận cao nhất ở khoảng 1-2 tuổi.

• Chức năng chuyển hoá của gan trưởng thành ở các mức độ khác nhau tuỳ hệ enzym => khó dự đoán

Dược động học ở trẻ em

Tỉ lệ các thành phần trong cơ thể => Thể tích phân bố của thuốc

Tỉ lệ nước trong cơ thể trẻ

em cao hơn người lớn.

Tăng thể tích phân bố với

các thuốc thân nước.

=> Nguy cơ nồng độ không

đạt.

Liều dùng có thể phải cao

hơn người lớn (VD ks

aminoglycosid)

Chiến lược xác định chế độ liều tối ưu cho trẻ

Chiến lược xác định chế độ liều tối ưu cho trẻ

Nghiên cứu dược động học amikacin trên trẻ

Liều dùng AMG trên sơ sinh:

Cần phải tính đến sự trưởng thành của cơ thể: Tuổi từ kì kinh cuối (PMA), tuổi sau sinh (PNA), tuổi khi sinh (GA), thể trọng…

Liều dùng AMG trên trẻ nhỏ: Liều theo thể trọng là đủ.

Clin Pharmacokinet 2018 Oct;57(10):1217-1228

Nelson’s Neonatal Antimicrobial Therapy, 2 th edition 2024 Teddy bear book- pediatric injectable drugs-American Society of Health-System Pharmacists (2013)

Tuổi khi sinh (GA) Thể trọng (Wt) Tuổi sau sinh (PNA)

Chiến lược xác định chế độ liều tối ưu cho trẻ

Chế độ liều từ nghiên cứu Dược động học

=> Chế độ liều được thiết kế để đảm bảo nồng độ độ thuốc trong máu của trẻ

bằng của người lớn

Trẻ sơ sinh

Trẻ nhỏ và trẻ lớn

Cá thể hoá liều dùng dựa trên TDM

voriconazole

Biến thiên dược động học của

voriconazol

Cùng một liều dùng nhưng nồng độ thuốc rất khác nhau giữa các bệnh nhân

=> Biến thiên dược động học lớn.

Biến thiên dược động học lớn: Nhiều yếu tố ảnh hưởng

Đường dùng thuốc, tuổi của bệnh nhân, cân nặng bệnh nhân

Int J Antimicrob Agents 2020

Sep;56(3):106062.

Tiêu chí để một thuốc nên thực hiện TDM Voriconazole

Có nhu cầu sử dụng trên lâm sàng Có – Đầu tay cho Aspergillus xâm lấn

Có tương quan rõ ràng giữa nồng độ thuốc trong máu với

tác dụng hoặc độc tính Có – AUC vs tác dụng và độc tính

Có sự biến thiên lớn về nồng độ thuốc trong máu khi

dùng cùng mức liều. Có – phụ thuộc nhiều vào chức năng thậnThuốc có khoảng điều trị hẹp Có – Nồng độ tác dụng và độc tính gần

nhau Nồng độ thuốc có thể dễ dàng đo đạc được HPLC; LC-MS/MS (không sẵn ở Việt Nam)

Hiệu quả điều trị khó theo dõi và đánh giá dựa trên các

dấu hiệu lâm sàng. Có – Dấu hiệu lâm sàng khó theo dõi và xử trí kịp thời.

Lý do TDM voriconazole

Thông số nào dùng trong TDM

• AUC: Phản ánh tốt nhất

nồng độ thuốc trong máu

và kết quả lâm sàng Tuy nhiên, cần đo nhiều nồng

độ => kém khả thi

• Cpeak: Nồng độ đỉnh, khó

xác định chính xác thời điểm đạt đỉnh=> không chính xác

• Ctrough: Nồng độ đáy, đo

ngay trước khi dùng liều kế tiếp => thuận tiện; có

tương quan tốt với AUC !

=> được ưa dùng trong TDM

Diễn biến nồng độ thuốc trong máu khi dùng thuốc

Thông số nào dùng trong TDM

Nồng độ đáy Ctrough có thể dùng để TDM voriconazole

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

Nghiên cứu PK/PD trên

55 bệnh nhân nhiễm

nấm xâm lấn

Mô hình PK/PD cho thấy

hiệu quả đạt được với

Ctrough > 1

Độc tính xuất hiện khi

Ctrough > 4

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

Ngưỡng dưới Ctrough: 1 – 2 mg/L

Ngưỡng trên Ctrough: 4 – 6 mg/L

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

Ngưỡng dưới của Ctrough (1mg/L) để đảm bảo hiệu quả điều trị

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

Ngưỡng trên của Ctrough để hạn chế độc tính

Ctrough > 4 (hoặc 6)

Tăng nguy cơ gặp độc

tính nói chung, độc tính

trên gan và độc tính trên

than kinh nói riêng

Độc tính chung

Độc tính trên gan

Độc tính trên thần kinh

Quy trình TDM cho voriconazol

Hiệu quả can thiệp TDM cho

voriconazole

Ban đầu Sau giám sát TDM

Tăng đạt đích nồng độ Tăng tỉ lệ điều trị thành công

Giảm khả năng phải ngừng thuốc do độc tính

Cá thể hoá liều dùng dựa trên TDM

vancomycin

Thông số PK/PD vs hiệu quả

Ebert S Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987 [abstract 439]

Đích PK/PD trong TDM vancomycin

• AUC/MIC > 400: Tăng tỉ lệ đáp ứng vi sinh; AUC/MIC khoảng 500-600, giảm khả năng phát sinh kháng thuốc

Hiệu quả diệt khuẩn Ngăn phát sinh đề kháng

Đích PK/PD trong TDM vancomycin

• Hiện nay trên 90% S aureus có MIC<1

• Đích AUC nên 400 – 600 với S aureus là phù hợp

Báo cáo giám sát kháng sinh tại Việt Nam năm 2020, 2023

Đích PK/PD trong TDM vancomycin

Lưu ý độc tính của vancomycin

Gwendolyn M Pais, Pharmacotherapy 2020;40(5):438–454

Thông số dự báo độc tính – AUC

Mối liên quan giữa nguy cơ AKI và AUC vancomycin

Chavada.R et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 2017 Volume 61 Issue 5 e02535-16

Int J Antimicrob Agents 2020

Sep;56(3):106062.

Tiêu chí để một thuốc nên thực hiện TDM Vancomycin

Có nhu cầu sử dụng trên lâm sàng Có – Quan trọng trong điều trị MRSA

Có tương quan rõ ràng giữa nồng độ thuốc trong máu với

tác dụng hoặc độc tính Có – AUC vs tác dụng diệt khuẩn và độc tính trên thận

Có sự biến thiên lớn về nồng độ thuốc trong máu khi

dùng cùng mức liều. Có – phụ thuộc nhiều vào chức năng thậnThuốc có khoảng điều trị hẹp Có – AUC 400 - 600

Nồng độ thuốc có thể dễ dàng đo đạc được Có – Sử dụng kit sinh hoá

Hiệu quả điều trị khó theo dõi và đánh giá dựa trên các

dấu hiệu lâm sàng. Có – Dấu hiệu lâm sàng nhiễm trùng khó có thể theo dõi và xử trí kịp thời.

Lý do TDM vancomycin

TDM vancomycin theo nồng độ đáy

“Sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) là phương

pháp chính xác và khả thi nhất để theo dõi

hiệu quả điều trị của vancomycin Nồng độ

đáy (Ctrough) có thể lấy ngay trước liều thứ 4,

tại trạng thái cân bằng”.

Clin Infect Dis 2009 Aug 1;49(3):325-7. Tương quan AUC 24 giờ và nồng độ đáy vancomycin

R 2 = 0,801

Trần Vân Anh, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Dược

HN, 2022

AUC24h Nồng độ đáy

Giả định khi TDM theo nồng độ đáy Thực tế trên lâm sàng

Nồng độ đáy tỉ lệ thuận với AUC Tương quan giữa nồng độ đáy và AUC KHÔNG

TỐT, nguy cơ gây thừa (nguy cơ độc thận) hoặc thiếu liều (không đạt điều trị).

Đo nồng độ ở trạng thái cân bằng Cần sớm chỉnh liều để đạt nồng độ điều trị

Khoảng cách đưa liều bằng nhau Khoảng liều khác nhau giữa các bệnh nhân;

Khoảng liều trong ngày không đều Đặc điểm các bệnh nhân tương đồng Các bệnh nhân rất khác nhau: Nhi, Người cao tuổi,

Tăng thanh thải thận, Can thiệp lọc máu, Ung thư, Chấn thương, Phẫu thuật v.v…

TDM vancomycin theo nồng độ đáy

Nghiên cứu trên 1280 bệnh nhân

TDM bằng AUC, nguy cơ độc tính trên thận chỉ bằng một nửa so với TDM bằng Ctrough

Vấn đề khi hiệu chỉnh liều vancomycin theo nồng độ đáy

Natalie A Finch, Antimicrob Agents Chemother, 2017 Nov 22;61(12)

Các yếu tố có thể liên quan đến mối tương quan Ctrough

và AUC

• Khoảng cách đưa thuốc

• Tốc độ thải trừ thuốc khác nhau giữa các bệnh nhân

=> Không khuyến cáo dùng Ctrough để TDM cho bệnh

nhân nặng

Khuyến cáo mới về giám sát nồng độ theo AUC

24h

AUC24h

TDM vancomycin theo AUC

Karel Allegaert 2019, Expert Opinion on Drug Metabolism &

Toxicology, 15:9, 735-749

Ưu điểm:

+ Tính AUC rất đơn giản:

+ AUC24h = nồng độ x 24 giờ

+ Phù hợp với bệnh nhân có huyết động

không ổn định, đặc điểm dược động học

biến thiên

Hạn chế:

+ Đường truyền liên tục gây khó khăn cho

thực hành (do chiếm đường truyền)

+ Tăng nguy cơ tương kị

+ Đặt kim truyền kéo dài làm tăng nguy cơ

nhiễm khuẩn

Truyền tĩnh mạch liên tục

TDM theo Ctrough vs theo AUC dựa trên ước đoán Bayes

TDM vancomycin theo AUC

Nguyễn Thị Huyền Trang, KLTN, Đại học Dược HN, 2021   Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2022, Tập 13, Số 1,

trang 1-8  Giám sát nồng độ thuốc theo Ctrough Giám sát nồng độ thuốc theo AUC ước đoán Bayesian

TDM vancomycin theo AUC

Clin Pharmacol Ther 2021 Apr;109(4):928-941.

Truyền ngắt quãng kết hợp với ước đoán Bayes

Cá thể hoá liều dùng dựa trên TDM

tacrolimus

Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2021

Oct-Dec;54-55:101756.

Điều kiện triển khai TDM Tacrolimus

Tương quan nồng độ thuốc trong máu với hiệu quả và độc tính ☑︎

Biến thiên nồng độ giữa các bệnh nhân (Inter-IV) lớn ☑︎

Biến thiên nồng độ của bệnh nhân theo thời gian (Intra-IV) nhỏ và dự đoán được bằng TDM ☑︎

Hiệu quả của thuốc khó đánh giá bằng các chỉ số khác ngoài nồng độ thuốc ☑︎ Thời gian điều trị đủ dài để phát huy lợi ích của TDM ☑︎

Lý do TDM tacrolimus

Tacrolimus là thuốc có phạm vi điều trị hẹp

Narrow therapeutic index: NTI

Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2021

Oct-Dec;54-55:101756.

Thuốc có phạm vi điều trị hẹp: Liều (nồng độ) có hiệu quả gần với liều (nồng độ) gây độc

Thông số nào để TDM

Kidney International, Vol 67 (2005), pp 2440–2447

Đích nồng độ TAC

Transplant, 57: 519 – 525, 1994

• Nồng độ >20mg/L có

liên quan đến độc tính trên thần kinh

• Nồng độ >27mg/L có

nguy cơ cao gây độc

tính thận

Ngưỡng nồng độ độc

World J Gastroenterol 2014 August 28; 20(32): 11363-11369 Ther Drug Monit Volume 41, Number 3, June 2019

Bệnh nhân ghép gan

Nghiên cứu trên 235 bệnh nhân ghép

gan cho thấy nồng độ thuốc trong

khoảng < 5 mg/L có liên quan đến tỉ

lệ tử vong cao hơn

Như vậy trong ghép gan nồng độ đáy

của tacrolimus không nên <5mg/L

Khuyến cáo hiệp hội IATDMTC 2019:

3 tháng đầu: 10-15mg/L

Sau đó: 5-10mg/L

Đích nồng độ TAC

Khuyến cáo hiệp hội IATDMTC 2019

Đích nồng độ 3 tháng đầu: 10 –

20mg/L

Đích nồng độ các tháng sau đó: 5 – 10mg/L

Đích nồng độ TAC

Biến thiên nồng độ TAC vs tác dụng

Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2021

Oct-Dec;54-55:101756.

J Clin Pharmacol 2018 September ; 58(9): 1184–1195

Thuốc có biến thiên nồng độ giữa các bệnh nhân

lớn, thường phụ thuộc yếu tố di truyền => TDM

Thuốc có biến thiên giữa các cá thể (IPV) phụ thuộc nhiều yếu tố: tương tác thuốc, tuân thủ điều trị, chuyển đổi thuốc Có liên quan đến hiệu quả và độc tính

Biến thiên nồng độ TAC vs tác dụng

Clin Transl Sci 2022;15:1544–1555

Nghiên cứu trên 140 bệnh nhân ghép gan cho thấy bệnh nhân có IIV >27% (3-6 tháng) có nguy cơ tử vong cao hơn và có chức năng thận giảm nhiều hơn sau đó

Biến thiên nồng độ (IPV) vs tác dụng

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến IIV của TAC

• Tuân thủ điều trị

• Tương tác thuốc

• Chuyển đổi thuốc

Clin Pharmacol Ther   2020 Feb;107(2):347-358

Mô tả ảnh hưởng của một số yếu tố lên IIV

Biến thiên nồng độ TAC vs tác dụng

Ca lâm sàng theo dõi bệnh nhân ghép thận

Bệnh nhân nam, 34 tuổi, cao 174, nặng 50kg, suy thận giai đoạn cuối, thực

hiện ghép thận, HCV âm, HIV âm, HBV âmCMV âm, EBV âm tính, anti-HLA âm

tính

Điều trị sau ghép bằng prednisolon, tacrolimus

Có tăng đường huyết thoáng qua sau ghép, không điều trị thuốc

Có tăng huyết áp sau ghép (150/97) điều trị bằng diltiazem 180mg

Điều trị dự phòng bằng acyclovir 400 mg x2 lần; bactrim 480mg/ngày trong 4

tháng sau ghép

Theo dõi ổn định sau 2 năm

Thông tin từ Bệnh viện Việt Đức

Ca lâm sàng theo dõi bệnh nhân ghép thận

Tiêu chảy ngưng

MMF, C thấp 2,1mg/L

Ketoconazol 200mg/2lần

AKI

Hết AKI, chẩn đoán nhiễm lao

Nồng độ cao (11,8 mg/L)

Tăng liều TAC, tăng liều keto 400mg/ngày

Hết lao, ngừng rifampin &

ketoconazol

TDM để

ổn định nồng độ

Nồng độ thấp (1-2 mg/L) Giảm liều và

TDM Thông tin từ Bệnh viện Việt Đức

Kết luận

o Áp dụng nghiên cứu phân tích PK/PD giúp xác định liều dùng cũng như

tối ưu hoá liều dùng cho các nhóm đối tượng khác nhau bao gồm cả nhi khoa.

o Trong một số trường hợp (thuốc có phạm vi điều trị hẹp, biến thiên

dược động học lớn, giám sát lâm sàng khó và muộn ) việc tối ưu hoá liều theo PK/PD chưa đủ đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị

Cần phải TDM.

• Voriconazol: Đích Ctrough 1-5mg/L

• Vancomycin: Đích AUC 400 -600 mg.h/L

• Tacrolimus: Đích C0 rất khác nhau tuỳ thuộc vào mục đích

điều trị, giai đoạn điều trị Thường dựa trên Y học bằng chứng

Xin Cảm Ơn!

Email:

vudinhhoa@gmail.com

hoavd@hup.edu.vn

HỘI NGHỊ NHI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ 25

PHIÊN ĐÀO TẠO TIỀN HỘI NGHỊ

Hà Nội, ngày 31 tháng 10 năm 2024