Luận án nghiên cứu kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng pet ct trong lập kế hoạch xạ trị điều biến liều ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iii không phẫu thuật được

---THI THỊ DUYÊN THI THỊ DUYÊN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG PET/CT TRONG LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III

-THI THỊ DUYÊN THI THỊ DUYÊN

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI

SỬ DỤNG PET/CT TRONG LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI

KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III

KHÔNG PHẪU THUẬT ĐƯỢC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướngdẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gìsai, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Người cam đoan

Thi Thị Duyên

Thi Thị Duyên

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến Đảng ủy – Ban Giám đốc Học viện Quân Y đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện chương trìnhnghiên cứu sinh này Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Đình Tiến, PGS.TS Tạ Bá Thắng, những người Thầy hướng dẫn đã luôn tận tình chỉ bảo tôi, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm nghiên cứu, kiên trì giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và nghiêm khắc góp ý kiến, chỉnh lý trong suốt quá trình hoàn thành luận án.

Tôi xin được trân trọng cảm ơn Bộ môn – Khoa Bệnh phổi (AM3), Phòng Đào tạo Sau đại học - Học viện Quân y đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ và chương trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến Đảng ủy– Ban Giám đốc Bệnh viện TWQĐ 108, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng Chính trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, chỉ huy Khoa Hô hấp - Bệnh viện TWQĐ 108 đã tạo mọi điều kiện, quan tâm và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.

Trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận án, tôi cũng nhận được

sự động viên, giúp đỡ và đóng góp ý kiến của các Thầy, Cô và các bạn đồng nghiệp Xin được bày tỏ sự cảm ơn chân thành với những tình cảm và sự giúp

đỡ tốt đẹp đó.

Nhân dịp này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn, yêu thương và kính trọng sâu sắc tới các bậc sinh thành đã nuôi dưỡng và dạy dỗ tôi trong suốt những năm qua Cảm ơn chồng và các con luôn là nguồn động viên tinh thần lớn lao giúp tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập và nghiên cứu.

Để thực hiện được luận văn này tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn đến bệnh nhân, người đã tình nguyện tham gia vào nghiên cứu của tôi, tôi luôn cầu chúc bình an và hạnh phúc cho họ

Và cho phép tôi được coi luận án này như một món quà tinh thần tặng những người thân yêu của gia đình, các thầy cô giáo, đồng nghiệp và bạn bè

vô cùng quý mến của tôi.

Thi Thị Duyên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ 4

1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ 7

1.1.4 Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ 10

1.1.5 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 14

1.2 VAI TRÒ PET/CT TRONG MÔ PHỎNG, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ Ở UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 15

1.2.1 Nguyên lý và chỉ định của PET/CT 15

1.2.2 Vai trò PET/CT trong mô phỏng, lập kế hoạch xạ trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 17

1.3 HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 21

1.3.1 Khái quát về hóa xạ trị đồng thời 21

1.3.2 Lựa chọn hóa xạ trị đồng thời đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III 22

1.3.3 Xạ trị điều biến liều trong hóa xạ trị đồng thời 24

1.3.4 Lựa chọn phác đồ hóa chất thích hợp cho hóa xạ đồng thời 27

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI CÓ SỬ DỤNG PET/CT MÔ PHỎNG, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 30

1.4.1 Trên thế giới 30

1.4.2 Tại Việt Nam 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân trước khi điều trị hóa xạ trị đồng thời 36

2.2.2 Kết quả điều trị hóa xạ đồng thời có sử dụng PET/CT mô phỏng, lập kế hoạch xạ trị ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn đoạn III không thể phẫu thuật 37

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: 38

2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu: 38

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 38

2.3.4 Các kỹ thuật thu thập dữ liệu 39

2.3.4 Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu 51

2.3.5 Xử lý số liệu 56

2.3.6 Đạo đức nghiên cứu 56

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH PET/CT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG THẺ PHẪU THUẬT TRƯỚC HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI 58

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 58

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân nghiên cứu 61

3.2 KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI CÓ SỬ DỤNG PET/CT MÔ

PHỎNG, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ 66

3.2.1 Kết quả lập kế hoạch xạ trị bằng PET/CT 66

3.2.2 Đặc điểm hóa xạ trị đồng thời 67

3.2.3 Kết quả điều trị hóa xạ trị đồng thời 71

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 82

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH PET/CT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG THỂ PHẪU THUẬT TRƯỚC HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI 82

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 82

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 86

4.1.3 Đặc điểm tổn thương trên PET/CT trước điều trị 91

4.2 KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI CÓ SỬ DỤNG PET/CT MÔ PHỎNG, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ 96

4.2.1 Kết quả lập kế hoạch xạ trị bằng PET/CT 96

4.2.2 Đặc điểm hóa xạ trị đồng thời 99

4.2.3 Kết quả hóa xạ trị đồng thời 102

4.2.4 Tác dụng phụ hóa xạ trị đồng thời 115

4.2.5 Đánh giá về các bệnh nhân thất bại điều trị 120

4.2.6 Hạn chế của nghiên cứu 121

KẾT LUẬN 123

KIẾN NGHỊ 125

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Thể tích sinh học haythể tích khối u trênPET/CT

7 CTV Clinical Target Volume Thể tích lâm sàng

9 IFRT Involved field radiation

therapy

Kỹ thuật xạ trị khu trú

Radiation Therapy

Xạ trị điều biến liều

11 IARC The International

Agency for Research onCancer

Tổ chức nghiên cứuung thư quốc tế

Association for the Study

Số TT Chữ viết tắt Phần viết đầy đủ

16 PERCIST PET Response Criteria in

Solid Tumors

Tiêu chuẩn đáp ứngkhối u đặc trên PET

17 SUVmax Maximum standardized

19 VMAT Volumetric - modulated

22 reGTV (T/N) Respiration expanded

gross tumor volume(Tumor/ Lymph node)

Thể tích khối u mởrộng theo nhịp thở(khối u/ hạch)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bản

g

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn T theo phiên bản lần thứ 8

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn hạch vùng theo phiên bản 8

Bảng 1.3 Phân loại di căn xa theo phiên bản 8

Bảng 1.4 Giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ phiên bản TNM 8

Bảng 2.1 Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST

Bảng 2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn PERCIST 1.0

Bảng 2.3 Phân độ tác dụng phụ trên hệ thống tạo máu

Bảng 2.4 Phân độ tác dụng phụ của thuốc với gan, thận

Bảng 2.5 Phân độ tác dụng phụ khác

Bảng 2.6 Phân độ tác dụng phụ ngoài hệ thống tạo máu khác

Bảng 3.1 Phân bố BN nghiên cứu theo nhóm tuổi

Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc lá và bệnh kèm theo

Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.4 Nồng độ một số dấu ấn ung thư trong huyết thanh

Bảng 3.5 Vị trí khối u trên phim CT ngực

Bảng 3.6 Giai đoạn khối u (T) và hạch di căn (N) trên phim CT

Bảng 3.7 Kích thước và giá trị SUVmax khối u

Bảng 3.8 Giá trị SUVmax theo kích thước khối u

Bảng 3.9 Kích thước và giá trị SUVmax hạch di căn lớn nhất

Bảng 3.10 Kết quả phát hiện hạch di căn trên PET/CT so với CT ngực

Bảng 3.11 Đặc điểm giai đoạn khối u (T) trên PET/CT so với CT

Bảng 3.12 Đặc điểm giai đoạn hạch di căn (N) trên PET/CT

Bảng 3.13 Kết quả đánh giá giai đoạn bệnh theo PET/CT

Bảng 3.14 Liều bức xạ tại các cơ quan lành

Bảng 3.15 Giá trị các thể tích điều trị trên CT và PET/CT

Bảng 3.16 Liều xạ trị

Bảng 3.17 Liều xạ trị theo điểm toàn trạng của bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.18 Liều xạ trị theo týp mô bệnh học

Bảng 3.19 Liều xạ trị theo giai đoạn bệnh

Bảng 3.20 Liều xạ trị theo kích thước khối u

Bảng 3.21 Số chu kì hóa chất đã điều trị ở bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.22 Số chu kì hóa chất theo một số đặc điểm bệnh nhân và liều xạ

Bảng 3.23.Kết quả HXTĐT theo tiêu chuẩn PERCIST 1.0 và RECIST 1.1Bảng 3.24 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST 1.0 theo nhóm tuổi.Bảng 3.25 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST 1.0 theo giới

Bảng 3.26 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST 1.0.theo giai đoạn khối u

Bảng 3.27 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST 1.0 theo giai đoạn hạch

Bảng 3.28 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST 1.0 theo liều xạ

Bảng 3.29 Kết quả HXTĐT bằng tiêu chuẩn PERCIST theo số chu kì hóa chất và liều xạ

Bảng 3.30 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo điểm toàn trạng vàgiai đoạn bệnh

Bảng 3.31.Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng điều trị

Bảng 3.32 Thời gian sống thêm toàn bộ theo theo điểm toàn trạng và giai đoạn bệnh

Bảng 3.33 Phân bố mức độ tác dụng phụ trên nhóm bệnh nhân

Bảng 3.34 Tác dụng phụ trên hệ tạo máu

Bảng 3.35 Các tác dụng phụ ngoài hệ tạo máu

Bảng 4.1 Tóm tắt kết quả HXTĐT trong các nghiên cứuBảng 4.2 Thời gian sống thêm trong các nghiên cứu HXTĐT

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Quy trình xạ trị

Sơ đồ 2.2 Phác đồ hóa xạ trị đồng thời

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới tính

Biểu đồ 3.2 Tình trạng gầy sút cân ở nhóm BN nghiên cứu

Biểu đồ 3.3 Toàn trạng bệnh nhân lúc vào viện

Biểu đồ 3.4 Kết quả mô bệnh của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ đột biến gen EGFR nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (OS) và thời gian sống thêm toàn bộ (PFS) ở bệnh nhân nghiên cứu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong các bệnh ung thư thường gặp nhất và lànguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới vàViệt Nam Tại Hoa Kì năm 2022 có 236.740 ca UTP mới được chẩn đoán và

có 130.180 ca tử vong do UTP Ở nước ta, theo Globocan năm 2020 có26.262 ca UTP mới được chẩn đoán trong cả 2 giới, chiếm 14,4% các loạiung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP, chiếm 19,4% tổng số các ca tử vong

do ung thư [1][2], [3]

Trong UTP có 2 nhóm týp mô bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thưphổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN chiếm đa số vớikhoảng 80 - 85% Hiện nay đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trịnên đã cải thiện rõ rệt tiên lượng ở bệnh nhân UTP, đặc biệt là UTPKTBN

Cơ sở chính để lựa chọn các phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhânUTPKTBN dựa trên: phân loại giai đoạn theo TNM, típ mô bệnh, tình trạngđột biến gen, mức độ biểu lộ miễn dịch, toàn trạng của bệnh nhân và bệnhđồng mắc Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại vùng (giai đoạn III),chiếm tỷ lệ khoảng một phần ba tổng số các bệnh nhân ở thời điểm chẩnđoán Ở phân nhóm này có nhiều lựa chọn điều trị khác nhau liên quan chỉđịnh và cho thấy có sự khác nhau về kết quả điều trị cũng như tiên lượng sốngcòn đối với bệnh nhân Theo các khuyến cáo hiện hành, nhóm bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được thì hóa xạ đồng thời (HXĐT)triệt căn nên được ưu tiên lựa chọn hàng đầu bởi các nghiên cứu trên thế giớiđều cho thấy phương pháp này cho kết quả điều trị tốt hơn hóa xạ trị tuần tựhay xạ trị đơn thuần Cùng với sự tiến bộ của các kỹ thuật xạ trị, xạ điều biếnliều (IMRT) đã chứng minh được ưu điểm là xạ chính xác khối u, và quantrong nhất là hạn chế tối đa tia xạ vào tổ chức lành xung quanh, do đó nâng

cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn hơn trong HXĐT [4] Bên cạnh đó,hiện nay kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh PET/CT không chỉ là một công cụ hữuích thể hiện được trong chẩn đoán giai đoạn UTPKTBN, mà còn giúp lập kếhoạch điều trị chính xác vượt trội hơn so kỹ thuật chụp cắt lớp (CT) đơnthuần Theo Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế (IAEA) khuyến nghịPET/CT với ưu điểm xác định chính xác hạch di căn trung thất cũng như phânbiệt khối u với tổ chức xẹp phổi và hoại tử, do đó khi lập kế hoạch xạ trị cóthể đạt được mức tăng liều kiểm soát khối u có ý nghĩa lâm sàng, trong khihạn chế liều cho các cơ quan lành có nguy cơ [5] Trong vài năm trở lại đây,

trên thế giới đã có các nghiên cứu về hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời có sử

dụng PET/CT để lập kế hoạch xạ trị, tuy nhiên phác đồ hóa chất và kỹ thuật

xạ trị khác nhau theo từng nghiên cứu Tại Việt Nam cũng có một số nghiêncứu về kết quả HXĐT trong điều trị UTPKTBN nhưng chủ yếu sử dụng CT

mô phỏng, lập kế hoạch xạ trị, chưa sử dụng PET/CT mô phỏng, lập kế hoạch

xạ trị và phác đồ hóa chất, cũng như kỹ thuật xạ trị, giai đoạn bệnh khác nhau

theo từng nghiên cứu Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu

kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng PET/CT lập kế hoạch xạ trị điều biến

ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không phẫu thuật được” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh PET/CT ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không phẫu thuật được trước điều trị hóa xạ trị đồng thời.

2 Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời với phác đồ hóa chất Paclitaxel/Carboplatin, có sử dụng PET/CT để lập kế hoạch xạ trị điều biến liều ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không phẫu thuật được.

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

1.1.1 Dịch tễ

- Trên thế giới:

Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư có tỷ lệ mắc, tỷ lệ tửvong hàng đầu trên thế giới và đang có xu hướng gia tăng Năm 2012, theobáo cáo dịc tễ toàn cầu, có 1,8 triệu trường hợp mắc mới UTP trên toàn cầu,chiếm 12,9% tổng các ca bệnh ung thư mới mắc, trong đó ước tính có1.242.000 ca UTP mới là nam giới, chiếm 17%, và 583.000 ca UTP mới là nữgiới, tương ứng 9% Theo thống kê dịch tễ gần đây nhất (Globocan năm2020), trên toàn cầu ước tính có khoảng 2,2 triệu ca mắc ung thư mới - chiếmkhoảng 1/10 (11,4%) tổng số bệnh ung thư được chẩn đoán và 1,8 triệu ca tửvong - chiếm 1/5 (18,0%) tổng số bệnh nhân tử vong do ung thư UTP là loạiung thư phổ biến thứ 2 trên toàn thế giới, với tỷ lệ đứng đầu ở nam giới vàđứng thứ 2 ở phụ nữ trong các bệnh ung thư [1] Như vậy tỷ lệ mắc UTP tăngđáng kể trong những năm gần đây

Có khoảng 58% các trường hợp mắc UTP xảy ra ở các nước đang pháttriển, có liên quan với sự gia tăng tiêu thụ thuốc lá, kể cả những người hútthuốc lá thụ động Khoảng 85-90% bệnh nhân UTP có liên quan tới hút thuốc

lá, nguy cơ tăng khả năng bị UTP cao hơn từ 10 đến 20 lần ở người hút thuốc

lá so với người không hút Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây ra bệnh ungthư phổi ở hầu hết các quần thể dân cư và các vùng địa lý, nó phản ánh việcgia tăng tiêu thụ thuốc lá trong những thập kỷ trước ở nhiều nước và khu vựcnhư Trung Quốc, Châu Phi,… Do đó, phòng ngừa ban đầu thông qua kiểmsoát thuốc lá vẫn là cách tiếp cận chính trong cuộc chiến chống UTP, đặc biệt

là ở các nước có thu nhập thấp Bên cạnh đó, hút thuốc còn là nguyên nhân có

liên quan đến các loại ung thư khác, biến chứng khi điều trị và vì vậy làmgiảm khả năng sống sót của BN [2]

Bên cạnh hút thuốc lá, các yếu tố khác như ô nhiễm môi trường, bao gồm

ô nhiễm không khí và chất radon, tính nhạy cảm di truyền, các bệnh phổi mạntính, các sắc tộc khác nhau cũng có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTP Kiểm soátviệc tiếp xúc với các chất gây UTP khác ngoài thuốc lá, trong cả môi trường nóichung và môi trường nghề nghiệp, đã có một tác động đáng kể trong một sốquần thể có nguy cơ cao Ở các quốc gia có dân đa sắc tộc đã cho thấy có sựkhác biệt về tỷ lệ UTP giữa các sắc tộc, tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc UTP trong nhómnam giới da đen cao hơn nhiều so với các sắc tộc khác [2] Những người có cácyếu tố nguy cơ cao mắc UTP là người trong độ tuổi từ 55-75 tuổi, có tiền sử hútthuốc lá từ 30 bao-năm trở lên và hiện vẫn hút hoặc đã bỏ thuốc trong vòng 15năm [4]

- Tại Việt Nam:

Ở nước ta trong một thời gian dài, UTP vẫn được xếp là một trong nămloại ung thư hàng đầu tại Việt Nam ở cả tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong Xu hướngmắc bệnh ngày càng gia tăng cùng những phơi nhiễm yếu tố nguy cơ, và đangngày càng trở thành những thách thức lớn cho chăm sóc sức khoẻ cộng đồng.Theo số liệu thống kê năm 2018, tổng số ca mắc ung thư mới nói chung lênđến 164671 ca, trong đó UTP chiếm hàng thứ hai (14,4%) chỉ đứng sau ungthư gan (15,4%) tính theo cả hai giới Nếu tính theo giới thì tỷ lệ mắc mới nàyđứng đầu ở năm giới (21,5%) Và trong số 114871 ca tử vong do ung thư năm

2018 có đến 18% do UTP (xếp thứ hai sau ung thư gan). Theo Globocan năm

2020, nước ta có 26.262 ca UTP mới được chẩn đoán trong cả 2 giới, chiếm14,4% các loại ung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP, chiếm 19,4% tổng

số các ca tử vong do ung thư [3]

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ

Triệu chứng lâm sàng của UTP tại thời điểm được chẩn đoán phụ thuộcvào vị trí của khối u nguyên phát, mức độ xâm lấn và vị trí di căn xa Biểuhiện lâm sàng trên 3 nhóm triệu chứng: triệu chứng hô hấp, triệu chứng toànthân và triệu chứng của di căn xa Mặc dù hai phần ba bệnh nhân UTPKTBNlúc chẩn đoán là giai đoạn III - IV, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân không có triệuchứng lâm sàng lúc chẩn đoán có thể gặp 5-15% Trong số bệnh nhân có triệuchứng, thì triệu chứng hô hấp chỉ gặp khoảng 27%, triệu chứng di căn xa gặp32%, triệu chứng toàn thân và hội chứng cận u gặp khoảng 34% [6]

1.1.2.1 Nhóm triệu chứng hô hấp

Các triệu chứng cơ năng hô hấp có thể gặp trong UTPKTBN bao gồm:

- Ho khan hoặc ho khạc đờm: là triệu chứng hay gặp nhất, từ 62% - 88% Đây

là những triệu chứng đầu tiên và thường bị bỏ sót do lẫn nhiều với các bệnh

hô hấp khác Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố như khối u ởtrung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn nhu mô nhiều và tràn dịch màng phổi

- Ho ra máu thường gặp với tỷ lệ 20 - 40% với nhiều mức độ khác nhau.Trong UTP thường gặp ho máu với số lượng ít, sẫm màu, lẫn đờm vào buổisáng Ho ra máu hay gặp ở UTP thể trung tâm

- Đau ngực: đây cũng triệu chứng hay gặp, có nghiên cứu thấy tỷ lệ này gặp

tỷ lệ rất cao tới 90% Thường gặp đau ngực nhẹ hoặc vừa ở giai đoạn sớm củabệnh Đau ngực nhiều thường xảy ra ở UTP ngoại vi, đau ngực là dấu hiệuung thư xâm lấn vào màng phổi, thành ngực hoặc do tràn dịch màng phổi

- Khó thở: gặp vào khoảng 30 - 60%, là triệu chứng không đặc hiệu Khó thở

do nhiều cơ chế khác nhau như khối u ở phế quản lớn gây chít hẹp hoặc phếquản bị u chèn ép, tràn dịch màng phổi, hoặc do bệnh phổi mạn tính kết hợp,liệt hoành… [6]

Triệu chứng thực thể hô hấp thường không phong phú như triệu chứng

cơ năng và hình ảnh tổn thương trên X quang ngực Triệu chứng thực thểphong phú thường gặp ở bệnh nhân UTP đã ở giai đoạn muộn Ở vùng phổi

có khối u có thể khám thấy tiếng gõ đục, rì rào phế nang giảm, rung thanhgiảm, ít khi nghe thấy tiếng ran nổ, ran ẩm, tiếng thở rít (Wheezing) Trongnhững trường hợp khối u to chèn ép các tổ chức xung quanh có thể gặp cáchội chứng như:

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù ở mặt, cổ (phù áo khoác), lồngngực, tĩnh mạch cổ nổi, tĩnh mạch bàng hệ phát triển, tím nửa mặt

- Chèn ép vào thực quản: Gây khó nuốt hoặc nuốt nghẹn.

- Chèn ép thần kinh: Chèn ép dây quặt ngược trái gây nói khàn, mất giọng,giọng đôi; chèn ép thần kinh giao cảm cổ làm đồng tử co lại, khe mắt hẹp,giãn mạch bên tổn thương (hội chứng Claude Bernard - Horner)

- Triệu chứng di căn trong lồng ngực: Chủ yếu biểu hiện bằng hội chứngtrung thất như khàn tiếng, nuốt nghẹn; hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên;liệt vòm hoành, nấc Ở giai đoạn cuối có thể gặp tràn dịch màng phổi, di cănviêm bạch mạch ung thư có thể làm cho khó thở nặng lên [7]

1.1.2.2 Triệu chứng hệ thống

Triệu chứng toàn thân: có thể gặp sút cân (gặp từ 30 - 74%), sốt (gặpkhoảng 45%) thường do biến chứng nhiễm khuẩn nhưng cũng có thể là mộttriệu chứng của hội chứng cận u, mệt mỏi, chán ăn: các dấu hiệu này gặpkhoảng 20% - 38,5% Các triệu chứng này thường gặp ở bệnh nhân giai đoạnmuộn và có giá trị trong lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [6],[7]

Hội chứng cận u: là sự tác động gián tiếp của khối u lên cơ thể, khôngliên quan tới vị trí, kích thước hoặc di căn của khối u nguyên phát Cơ chế củahội chứng cận u là do u bài tiết ra các polypeptid có tác dụng sinh học hoặccác polypeptid dạng hormon, phụ thuộc vào tổ chức u Tần xuất gặp hộichứng cận u dao động từ 10% - 20% Hội chứng cận u có nhiều biểu hiện lâmsàng như: hội chứng cận u xương khớp: điển hình như hội chứng Pierre -Marie hay gặp trong UTPKTBN; Hội chứng cận u huyết học: biểu hiện tăng

bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái toan, tăng hoặc giảm tiểu cầu; thiếu máu;Hội chứng cận u thần kinh - cơ: biểu hiện bệnh thần kinh ngoại vi, viêm nãotuỷ, thoái hóa não bán cấp, nhược cơ [6], [7].

1.1.2.3 Triệu chứng của di căn xa

UTP giai đoạn muộn (giai đoạn IV) sẽ biểu hiện những di căn xa UTP

có thể di căn tới các cơ quan trong cơ thể, trong đó hay gặp là di căn não,hạch, xương, gan, thận, phổi bên đối diện, màng phổi, v.v Đôi khi triệuchứng đầu tiên lại là biểu hiện của cơ quan bị di căn UTP ngoại vi, UTP loại

tế bào nhỏ di căn sớm hơn UTP ở trung tâm và các týp tế bào khác Di cănnão hay gặp nhất, xảy ra sớm với các biểu hiện nhức đầu, buồn nôn, nôn, thayđổi tính tình, liệt khư trú, tri giác chậm chạp, có thể có cơn động kinh, tổnthương dây thần kinh sọ não, liệt nửa người Di căn xương thường gặp ở cácxương dẹt như xương chậu, xương sườn, biểu hiện thường là đau lien tục,tang dần, và xác định chẩn đoán bằng căn lâm sang (chụp Xquang, CT, MRI,chụp xạ hình xương) Di căn gan với các biểu hiện như gan to, đau hoặckhông đau, bề mặt gan lổn nhổn Di căn hạch có thể là hạch tại vùng như ngã

ba khí phế quản, vùng cựa phế quản thuỳ, phân thuỳ, hạch thượng đòn, có thểhạch di căn xa như hạch nách, hạch ổ bụng,… [6], [7]

1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.1.3.1 Đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính ngực

Chụp CT ngực (Computed Tomagraphy) là một kỹ thuật chẩn đoán hiệuquả đối với các tổn thương ở phổi và trung thất, xác định được chính xáchình thể, kích thước, bờ khối u

- Đặc điểm u phổi trên CT ngực: vị trí khối u khoảng 2/3 nằm ở thùy trên và

thùy trên bên phải gặp nhiều hơn, khoảng 60% các trường hợp được chẩnđoán với tổn thương ở ngoại vi Đường bờ khối u trên CT ngực thường khôngđều, không rõ ràng, tua gai hoặc đa cung, nó cũng có thể dưới dạng một đámtổn thương đông đặc như viêm phổi, thường gặp trong ung thư tiểu phế quản

tận phế nang, đôi khi cũng gặp dạng kính mờ Có khoảng 10% khối u phổi cóhoại tử, trong đó có đến 80% gặp ở ung thư biểu mô vảy Đậm độ của khối uphổi hầu hết các nốt hoặc khối đều có đậm độ mô mềm, trên cửa sổ trung thấtvới tỷ trong trung bình là 20-40HU, ngấm thuốc cản quang mạnh, với mốctăng ngấm thuốc cản quang là 15HU để định hướng ác tính thì độ nhạy là98%, độ đặc hiệu là 58% Tính chất xâm lấn thành ngực và trung thất là tiêuchí phân loại giai đoạn của ung thư phổi [9]

- Hạch bất thường trên CT ngực: đường kính ngang bé nhất của hạch rốnphổi, trung thất trên 1cm được coi là mốc để định hướng đến hạch di căn hayhạch viêm, trừ hạch dưới carina phải trên 1,5cm Khi hạch lớn trên 2cm thìgần như chắc chắn là hạch di căn Độ nhạy và độ đặc hiệu của CT trong chẩnđoán hạch trung thất ác tính là 51% là 86% [10]

1.1.3.2 Đặc điểm hình ảnh nội soi phế quản

Nội soi phế quản là kỹ thuật khá an toàn, có giá trị rất quan trọng trongUTP gồm: sinh thiết để chẩn đoán xác định UTP, phân loại giai đoạn ung thư

phổi và theo dõi sau điều trị Nếu là khối u trung tâm nhìn thấy tổn thương

khi nội soi thì sinh thiết khối u, hiệu quả chẩn đoán tới 95% Nếu khối u ngoại

vi không nhìn thấy tổn thương thì chọc hút sinh thiết xuyên thành khí - phếquản, chải phế quản, rửa phế nang có định hướng xét nghiệm tế bào, hiệu quảchẩn đoán thấp hơn, từ 50 - 60% Qua nội soi có thể áp dụng kỹ thuật sinhthiết xuyên thành phế quản, rửa phế quản - phế nang sẽ cho kết quả cao hơn.Một số hình ảnh thường gặp khi soi phế quản bệnh nhân ung thư phổi: thâmnhiễm niêm mạc (13- 42%), u sùi trong lòng phế quản (22 - 55%), chít hẹp(24 - 30%), đè ép từ ngoài vào (3 - 21 %) [11]

A B C D

Hình 1.1 Tổn thương trên nội soi phế quản bệnh nhân ung thư phổi

(A - thâm nhiễm niêm mạc phế quản, B - u sùi tắc gần hoàn toàn phế quản gốc, C - u sùi

tắc hoàn toàn phế quản phế gốc, D- u chèn đẩy gây hẹp lòng phế quản)

*Nguồn: Ngô Quý Châu và CS (2007) [12].

1.1.3.3 Một số dấu ấn khối u trong huyết thanh

Chất chỉ điểm ung thư là những chất do các tế bào ung thư hoặc các tếbào khác của cơ thể sản sinh ra đáp ứng với ung thư hoặc một số bệnh lànhtính Các chất chỉ điểm u được sử dụng rộng rãi nhất cho ung thư phổi khôngphải tế bào nhỏ là CEA, CYFRA 21-1 và SCC, trong ung thư phổi tế bào nhỏ

là NSE và Pro -GRP Tuy nhiên, độ nhậy và độ đặc hiệu trong chẩn đoánkhông cao và thường có giá trị tiên lượng và theo dõi kết quả điều trị hơn làgiá trị chẩn đoán [13]

1.1.3.4 Phân loại típ mô bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ

Phân loại UTP của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2015 có nhiềuthay đổi quan trọng so với phân tích nhóm năm 2004, chi tiết phân loại cácdưới típ mô bệnh [14]

Trong thực tế lâm sàng chia thành hai nhóm chính là UTPKTBN chiếmkhoảng 80-85% và UTP tế bào nhỏ chiếm khoảng 15-20% Một số típ môbệnh chủ yếu của UTPKTBN bao gồm:

- Ung thư biểu mô tuyến: chiếm tỷ lệ khoảng 60 - 70% các loại UTPKTBN,

và hơn 70% các ca UTPKTBN được phẫu thuật Tỷ lệ mắc ung thư biểu môtuyến đã tăng đều đặn trong nhiều thập kỷ qua Ung thư biểu mô tuyến phổithường ở ngoại vi Các khối u được phân loại theo thể nào chiếm ưu thế, gồmcác típ: lepidic, túi nang, nhú, vi nhú và týp đặc Các biến thể của ung thưbiểu mô tuyến của phổi gồm: nhầy xâm nhập, dạng keo, dạng bào thai, dạngruột Tế bào ung thư biểu mô tuyến phổi thường biểu hiện các dấu hiệu thểtích tế bào sinh học Nhiều đột biến gen có thể phát hiện trong ung thư biểu

mô tuyến và liệu pháp nhắm trúng đích cải thiện đáng kể sự sống sót của bệnhnhân [15]

- Ung thư biểu mô vảy: chiếm khoảng 20%, khối u thường khu trú ở các phếquản lớn, trung tâm, gặp nhiều ở nam giới và liên quan đến hút thuốc lá.Phân chia dưới nhóm gồm: ung thư biểu mô vảy sừng hóa, vảy không sừng hóa,vảy với dáng vẻ của ung thư biểu mô tuyến, vảy dạng đáy

- Ung thư biểu mô tế bào lớn: chiếm 7 - 10%, có thể khu trú ở trung tâm hoặcngoại vi

- Ung thư biểu mô thể hỗn hợp tuyến - vảy: tỷ lệ dưới 10%, ung thư biểu môtuyến - gvảy là 1 u có các thành phần của cả ung thư biểu mô tế bào vảy vàtuyến, với mỗi thành phần chiếm ít nhất 10% của khối u U thường nằm ởngoại vi của phổi và thường kết hợp với sẹo cũ

- Ung thư biểu mô dạng Sarcomatoid: bao gồm ung thư biểu mô (carcinoma),carcinosarcoma và blastoma phổi [14]

1.1.4 Phân loại giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ

Bảng phân loại giai đoạn UTP theo TNM dựa trên: phân loại khối u(Tumor-T), hạch di căn (Node-N) và di căn xa (Metastasis-M) được ban hànhbởi Liên minh Quốc tế Kiểm soát ung thư (UICC - the Union for InternationalCancer Control) và Ủy ban hỗn hợp Hoa Kỳ về ung thư (AJCC - theAmerican Joint Committee on Cancer) Phiên bản phân loại TNM gần đâynhất (lần thứ 8 năm 2017) dựa trên hai cơ sở dữ liệu quốc tế của Hiệp hộiNghiên cứu Ung thư Phổi quốc tế (IASLC - the International Association forthe Study of Lung Cancer) Phân loại TNM lần thứ 8 có một số thay đổi sovới phiên bản phân loại TNM lần thứ 7: giai đoạn T được phân chia từ nhỏhơn mỗi cm có tác động tiên lượng và phân tách thành các T khác nhau, khối

u lớn hơn 5 cm nhưng nhỏ hơn 7 cm bây giờ là T3, và những u lớn hơn 7 cmbây giờ là T4, không tính khoảng cách đến carina trên và dưới 2 cm như phiênbản 7 Giai đoạn N phần lớn vẫn giữ nguyên [16]

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn T theo phiên bản lần thứ 8

T1

Kích thước u ≤ 3cm, bao quanh bởi nhu mô hoặc màng phổitạng, không dấu xâm lấn gần hơn cuống phổi thùy trên nội soiphế quản

T1a Kích thước u ≤ 1cm

T1b Kích thước u > 1cm nhưng ≤ 2cm

T1c Kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm

T2 Kích thước u >3cm nhưng ≤ 5cm hoặc có bất kỳ đặc tính sau

đây: xâm lấn màng phổi tạng, xâm lấn phế quản gốc cáchcarina xa hơn 2cm, xẹp/viêm phổi thùy nhưng không hết toàn

bộ phổi

T2a Kích thước u >3cm nhưng ≤ 4cm

T2b Kích thước u >4cm nhưng ≤ 5cm

T3 Kích thước u> 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào

thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất,màng ngoài tim; hoặc u xâm lấn phế quản gốc cách carinagần hơn 2cm; hoặc xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ mộtbên phổi; hoặc nốt di căn cùng thùy phổi

T4

Kích thước u >7cm hoặc bất kỳ kích thước nhưng xâm lấnvào tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh hồi thanh quản,thực quản, thân đốt sống, carina; hoặc nốt di căn khác thủycùng bên phổi

* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16].

Bảng 1.2 Phân loại giai đoạn hạch vùng theo phiên bản 8

N0 Không di căn hạch vùng

N1 Di căn hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi, trong phổi cùng bên, kể cả

do xâm lấn trực tiếp (từ nhóm 10-14 cùng bên)

* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16].

Hình 1.2 Bản đồ hạch vùng rốn phổi và trung thất

* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16].

Bảng 1.3 Phân loại di căn xa theo phiên bản 8

M0 Không di căn xa

M1a

Di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi hoặc di căn gây tràn dịchmàng phổi

M1b Di căn ngoài lồng ngực đơn ổ một vị trí

M1c Di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ ở một hoặc nhiều vị trí

* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16].

Bảng 1.4 Giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ phiên bản TNM 8

T1 T1a IA1 IIB IIIA IIIB

* Nguồn: Theo Rami-Porta R và cộng sự [16].

Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất đối vớiUTPKTBN Theo Rami-Porta R và cộng sự (2018) Giai đoạn I và II phẫuthuật được có tiên lượng sống 5 năm từ 50 - 80%, trong đó giai đoạn IA1 là90%, giai đoạn IA2 85%, giai đoạn IA3 80%, giai đoạn IB 73%, giai đoạn IIA65%, giai đoạn IIB 56% Giai đoạn III tỉ lệ này giảm xuống còn 20 - 40%,trong đó giai đoạn IIIA là 41%, giai đoạn IIIB 24%, IIIC 12% Riêng giaiđoạn IV tỉ lệ sống 5 năm rất thấp (<5%), IVA là 10%, IVB là 0% [16]

1.1.5 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nguyên tắc điều trị UTPKTBN: điều trị cá thể hóa, phụ thuộc vào típ môbệnh, giai đoạn bệnh, tình trạng đột biến gen, cũng như thể trạng chung và bệnhkết hợp của bệnh nhân

Xu hướng hiện nay là điều trị đa mô thức có nghĩa là kết hợp cácphương pháp Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất,điều trị đích và điều trị miễn dịch, điều trị chăm sóc giảm nhẹ [17]

- Phẫu thuật: đối với UTPKTBN, phẫu thuật là phương pháp điều trị quantrọng nhất, chủ yếu được chỉ định cho bệnh nhân được chẩn đoán giai đoạn I,

II và IIIA có đủ điều kiện (chức năng hô hấp tốt, tình trạng toàn thân tốt, bệnhkết hợp không nặng,…) Ngoài mục đích điều trị triệt căn thì phẫu thuật cònđược chỉ định trong điều trị triệu chứng cho những bệnh nhân UTP giai đoạntiến xa như giải quyết tắc nghẽn đường thở trung tâm, điều trị ho ra máu mức

độ nặng,… [4], [11]

- Hoá trị: là một biện pháp điều trị toàn thân, sử dụng thuốc chống ung thư(thuốc gây độc tế bào) để tiêu diệt tế bào ung thư hoặc ngăn chặn chúng phânchia Thuốc chủ yếu được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặcđường uống Điều trị hoá chất trong ung thư phổi nhằm mục đích giảm nguy

cơ di căn xa, cải thiện thời gian sống thêm Có thể chỉ định hoá chất bổ trợtrước phẫu thuật, hoá trị sau phẫu thuật hay hoá chất bước 1 cho BN giai đoạnmuộn hoặc HXTĐT Nguyên tắc điều trị hoá chất là phải phối hợp thuốc.Điều trị hoá chất nói chung có nhiều tác dụng phụ toàn thân nên cần đượctheo dõi chặt chẽ và xử trí kịp thời [7], [11]

- Xạ trị: Đối với bệnh nhân UTPKTBN, xạ trị triệt căn có thể được áp dụnggiai đoạn sớm do điều kiện toàn trạng bệnh nhân không thể phẫu thuật được

Xạ trị kết hợp đồng thời hoặc tuần tự với hóa trị cho bệnh nhân giai đoạn IIIkhông thể phẫu thuật được Có thể là xạ trị hoặc hóa xạ trị đồng thời tân bổtrợ trước phẫu thuật, hoặc xạ trị kết hợp với hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật.Ngoài ra, xạ trị còn là biện pháp điều trị giảm nhẹ triệu chứng như khó thở, ho

ra máu, đau do di căn xương, di căn não [4]

- Điều trị đích: là sử dụng các loại thuốc hoặc các chất có khả năng ngăn chặn

sự tăng sinh và lan rộng của khối u bằng cách can thiệp vào các phân tử đặchiệu được chứng minh có liên quan đến sự tăng sinh, tiến triển và lan rộngcủa tế bào ung thư Điều trị đích gồm 2 nhóm chính: nhóm thuốc phân tử nhỏ(small molecule medicines) và nhóm thuốc kháng thể đơn dòng (monoclonalantibodies) Ưu điểm của phương pháp điều trị đích là ít tác dụng phụ, dễ sử

dụng và đáp ứng điều trị khả quan [7], [9].

- Điều trị miễn dịch: hiện đang một phương thức can thiệp điều trị có hiệu quảtrong các bệnh lý ác tính nói chung và UTP nói riêng Các hướng điều trịmiễn dịch chủ yếu tập trung vào việc giúp các thành phần của hệ miễn dịchcủa bệnh nhân có thể nhận diện tế bào ung thư dễ dàng hơn và tăng cườnghiệu quả của các phản ứng miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư, như sử dụng cáckháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies - mAbs) hay sử dụng các tế bàomiễn dịch đã biến đổi [5], [18]

1.2 VAI TRÒ PET/CT TRONG MÔ PHỎNG, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ Ở UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

1.2.1 Nguyên lý và chỉ định của PET/CT

Đầu những năm 1970, Phelps M và cộng sự tại trường đại họcWashington đã thiết kế máy chụp cắt lớp phát bức xạ positron (PositronEmission Tomography-PET) Năm 1980 PET lần đầu tiên được sử dụng nhưmột công cụ chẩn đoán, và được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng từ 1997.Năm 2001, tại Hoa Kỳ đã chế tạo được máy PET/CT là cách kết hợp chụpPET và chụp CT, ghép nối hai khung máy trong cùng một khung chụp, sửdụng một giường chụp cho bệnh nhân, sau đó có phép chồng hình ảnh củaPET và CT lên nhau, tận dụng những ưu điểm của cả PET và CT [19]

Nguyên tắc của ghi hình khối u bằng PET là cơ chế tập trung dược chấtphóng xạ một cách đặc hiệu dựa trên cơ sở những khác biệt về sinh lý họchoặc chuyển hóa giữa khối u và tổ chức lành Quá trình trao đổi chất, chuyểnhóa và tổng hợp protein ở khối u tăng cao hơn so với tổ chức lành khoảng 20lần, do đó tăng cao nhu cầu sử dụng các acid amin, glucose hơn các tổ chứcbình thường Khi đánh dấu một số chất là tiền thân của DNA hoặc glucose vớicác đồng vị phóng xạ thích hợp như 11C, 18F thì các dược chất phóng xạnày sẽ thâm nhập và tập trung nhiều vào trong tế bào khối u theo cơ chế

chuyển hóa Chính vì vậy sẽ ghi hình được khối u một cách khá đặc hiệu với

cả thông tin về chuyển hóa và hình thái Dược chất phóng xạ được sử dụngrộng rãi cho PET/CT hiện nay trên thế giới và ở Việt Nam là 18F-FDG.Trong cơ thể, não là cơ quan hấp thu FDG cao nhất, phổi bình thường khônghấp thu FDG, tim thường ở mức vừa và đồng nhất, gan và lách hấp thu mứcthấp và lan tỏa, dạ dày và ruột ở các mức hấp thu khác nhau

Giá trị hấp phụ chuẩn (Standard uptake value - SUV) xác định hoạtđộng trong hình ảnh PET/CT là tỷ lệ của nồng độ phóng xạ mô tại một thờiđiểm C(T) và liều lượng phóng xạ được tiêm trên mỗi kilogam trọng lượng cơthể của bệnh nhân: SUV = C(T)/[liều tiêm (MBq)/cân nặng của bệnh nhân(kg)]

Theo Hiệp hội Y học hạt nhân Châu Âu (The European Association ofNuclear Medicine EANM Version 2.0), giá trị lớn nhất của nồng độ hấp phụchuẩn (maximum Standardized Uptake Value - SUVmax) tại 2,5 được lấylàm điểm cắt để phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác tính [19], [20] Tuynhiên, trên PET/CT âm tính giả hay gặp với các khối u carcinoid hoặc ung thưbiểu mô tuyến thể Lepidic, dương tính giả thường gặp trong các trường hợp tăngchuyển hóa đường như nhiễm khuẩn, lao hoặc nhiễm nấm [21], [16]

Hiện nay đối với UTP, PET/CT được chỉ định chủ yếu trong trườnghợp sau: định hướng chẩn đoán phân biệt tổn thương ác tính và lành tính, xácđịnh giai đoạn, lập kế hoạch điều trị xạ, đánh giá kết quả điều trị, theo dõibệnh tái phát và tiên lượng bệnh [22]

1.2.2 Vai trò PET/CT trong mô phỏng, lập kế hoạch xạ trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

PET-CT ngày càng trở nên quan trọng hơn trong các khía cạnh khácnhau của ung thư nói chung và UTP nói riêng Cho đến gần đây, PET/CT

được sử dụng như một phần quan trọng của quy trình chẩn đoán, mô phỏng,

lập kế hoạch xạ trị và đánh giá kết quả điều trị UTPKTBN Cùng với sựphát triển của vấn đề cá thể hóa trong xạ trị, các đặc điểm thể tích và sinhhọc phóng xạ của từng khối u đã được tích hợp trong quy trình lập kếhoạch xạ trị Nếu CT cung cấp hình ảnh giải phẫu tiêu chuẩn khối u, thìPET/CT được làm phong phú thêm bằng thông tin về sinh học khối u, vìvậy PET/CT cung cấp một bản đồ hoàn chỉnh về chuyển hóa và giải phẫu củakhối u, từ đó lập kế hoạch xạ trị về vị trí, liều lượng chính xác, tăng cường cóchọn liều xạ vào khối u trong khi giảm liều xạ tối đa đến các cơ quan lành lâncận, giúp tỷ lệ kiểm soát khối u cục bộ có thể tăng lên mà không làm tăng tácdụng phụ [23]

Thể tích sinh học khối u (Biological Target Volume - BTV): là thể tíchthực của khối u với mục tiêu tăng cường có chọn lọc chùm tia vào khối u vàgiảm tối đa ảnh hưởng vào các cơ quan lành lân cận trong khi xạ trị [24] Đốivới bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, chụp PET/CTvừa là để đánh giá giai đoạn để lựa chọn bệnh nhân điều trị thích hợp, và nếuphù hợp thì xác định thể tích khối u thô (GTV- gross tumor volume) từ đó lập

kế hoạch xạ trị Sử dụng PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị giúp xác định thểtích GTV chính xác, tránh bỏ sót tổn thương, hạn chế tia vào tổ chức lành Sửdụng PET/CT giúp cải thiện độ chính xác trong vẽ thể tích khối u và hạch trungthất, giảm thể tích cơ quan lành xung quanh bị chiếu xạ không cần thiết Cácnghiên cứu cho thấy PET/CT làm thay đổi GTV ở trên 30 - 60% bệnh nhân[23] Các thể tích GTV của khối u và hạch được sao chép từ chuỗi ảnh PETsang chuỗi ảnh CT mô phỏng để so sánh Sau khi vẽ được thể tích khối u thôGTV, cần xác định thể tích bia lâm sàng (Clinical tumor volume - CTV) và thểtích bia lập kế hoạch (Planning target volume - PTV) PTV được xác định bằngCTV cộng biên thêm để bù trừ cho sự di động của khối u và hạch di căn theonhịp thở và sai số đặt BN khi điều trị Biên cộng thêm này có thể từ 10- 15 mm

tùy theo vị trí khối u và 5 - 10mm đối với hạch di căn nếu không sử dụng 4D

CT trong lập kế hoạch và xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh Biên này giảm xuống

3 - 5 mm nếu có sử dụng 4D CT trong lập kế hoạch kết hợp xạ trị dưới hướngdẫn hình ảnh conebeam CT Việc giảm biên cộng từ CTV thành PTV sẽ làmgiảm thể tích PTV và giảm thể tích cơ quan lành như phổi, thực quản bị chiếu

xạ với liều tương đương của khối u và do đó làm giảm tác dụng phụ Hình ảnhPET/CT được chụp trong 2 - 3 phút trong nhiều chu kỳ hô hấp khác nhau của

BN, do đó có thể cho phép đánh giá được sự di động của khối u theo nhịp thở ởmột mức độ nhất định Hình ảnh này đại diện cho sự tổng hợp toàn bộ di độngcủa khối u và có sự khác biệt với hình ảnh CT mô phỏng thông thường [19]

PET/CT đặc biệt giá trị vượt trội ở khả năng phát hiện thêm hạch dicăn khoảng 30% so với CT, đặc biệt hạch có kích thước nhỏ, làm tăng khảnăng kiểm soát tại vùng, nâng cao hiệu quả điều trị [23] Trong một phân tíchtổng hợp 39 nghiên cứu Gould M K và cộng sự (2003) ghi nhận độ nhạy và

độ đặc hiệu của PET/CT đều cao hơn CT trong việc đánh giá di căn hạchvùng tương ứng, độ nhạy và độ đặc hiệu của PET/CT là 81% và 90%, so với

của CT ngực là với 59% và 79% Phân tích này cũng ghi nhận giá trị hấp thu

tiêu chuẩn hóa tối đa SUV max ≥ 2,5 trên PET/CT như là tiêu chuẩn để phânbiệt hạch ác tính với lành tính [26] Trong phân tích Cochrane của Schmidt-Hansen M và cộng sự (2014) trên 45 nghiên cứu cũng thấy rằng hạch trungthất trên PET/CT với giá trị hấp thu tiêu chuẩn tối đa SUVmax ≥ 2,5 có độnhạy khoảng 77,4% và độ đặc hiệu khá cao 90,1% [27] Nghiên cứu củaGregory D L và cộng sự (2012) cho thấy UTPKTBN được chẩn đoán giaiđoạn dựa trên PET/CT có tương quan mạnh mẽ hơn đáng kể với tỷ lệ sốngsót tổng thể so với chẩn đoán giai đoạn dựa trên hình ảnh thông thường,trên tất cả các giai đoạn và trong nhóm bệnh nhân được sử dụng bất kỳhình thức điều trị cụ thể nào [28] Theo Greco C và cộng sự (2008), việc lập

kế hoạch xạ trị với PET/CT làm giảm tái phát, tăng thời gian sống thêm đáng

kể so với lập kế hoạch bằng CT ở bệnh nhân UTPKTBN [29]

Hình 1.3 PET/CT (c và d) xác định hạch di căn chính xác hơn CT (a và b)

*Nguồn: Theo Kitajima K và cộng sự (2016) [31].

PET/CT còn giúp phân biệt khối u nguyên phát với tổn thương xẹpphổi, các mô bình thường lân cận (như các mạch lớn ), xác định mức độxâm lấn ở thành ngực Khi so sánh với lập kế hoạch bằng CT, thể tích xạ trịtrong các trường hợp này thường giảm do loại được vùng phổi xẹp Tuynhiên, trong một số trường hợp thể tích xạ lại tăng lên do PET/CT xác địnhnhiều hạch nghi ngờ di căn hơn CT và tính cả sự di động của khối u liên quan

nhịp thở Do đó, muốn đảm bảo kết quả chính xác thì thời gian từ lúc chụp

PET/CT đến lúc điều trị không quá 4 tuần [30][31] Luận văn luận án 2023

Hình 1.4 PET/CT xác định chính xác khối u và vùng xẹp phổi

(A: Xác định vùng xẹp phổi ở thùy trên bên phải, B: Xác định chính xác bờ khối u)

* Nguồn: Theo Greco C và cộng sự 2008 [29].

Hình 1.5 Sử dụng kết quả PET/CT lập kế hoạch xạ trị điều biến liều IMRT ở

bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không thể phẫu thuật.

* Nguồn: Theo Erasmus J J (2018) [20].

B A

1.3 HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG

TẾ BÀO NHỎ

1.3.1 Khái quát về hóa xạ trị đồng thời

HXĐT là kết hợp hóa chất và xạ trị cùng lúc: hóa chất được sử dụngtrong quá trình điều trị xạ trị Khác với điều trị tuần tự, khi điều trị đồng thờihóa chất được sử dụng theo cách thức chia nhỏ liều theo chu kỳ ba tuần, haituần, hàng ngày

Mục đích của HXĐT là kiểm soát tổn thương tại vùng và di căn xa.Khả năng tiêu diệt tế bào ung thư trong khi kết hợp hóa chất và xạ trị là dotăng cường và phát huy tác dụng kiểm soát tế bào ung thư trên 2 khía cạnh tạichỗ - tại vùng và toàn thân Hóa chất có vai trò tại chỗ và toàn thân, trong khi

xạ trị có hiệu quả mạnh trong điều trị tại chỗ - tại vùng Nhiều nghiên cứu trênthế giới đã chứng minh HXĐT cho kết quả điều trị tốt hơn hẳn hóa xạ trị tuần

tự [32], [33]

Liều xạ trong HXĐT thường vẫn giữ nguyên liều chuẩn: trong nghiêncứu RTOG 06-17 so sánh hóa trị liệu đồng thời ở liều chuẩn với xạ trị tăngliều 70Gy với xạ trị tiêu chuẩn 60Gy và đánh giá vai trò của Cetuximab, kếtquả cho thấy tỷ lệ sống sót sau 2 năm là 58% đối với nhóm xạ liều tiêu chuẩn

và 45% đối với nhóm xạ tăng liều Ở nhóm điều trị củng cố Cetuximab cũng

có tỷ lệ điều trị thất bại cao hơn nhóm không dùng Cetuximab, 38,6% so với30,7%, tương ứng ở 2 năm [34]

Trong HXĐT, tác dụng phụ thường tăng hơn so với hóa xạ trị tuần tự[35], [36] Có thể gặp các tác dụng phụ cấp tính hoặc muộn Viêm thực quảncấp tính và viêm phổi do xạ có thể xảy ra ở 1/5 bệnh nhân Nguy cơ viêmthực quản và viêm phổi có thể ảnh hưởng đến quyết định có tiếp tục điều trịđồng thời và giới hạn tổng liều xạ trị có thể thực hiện Độc tính huyết học vàbuồn nôn cũng là những độc tính phổ biến từ các liệu pháp thân và có thể dẫn

đến việc trì hoãn việc dùng thuốc hóa trị hoặc giảm liều hóa chất Các độctính muộn, bao gồm xơ phổi và nhiễm độc tim, cũng có thể ảnh hưởng đáng

kể đến chất lượng cuộc sống và thậm chí khả năng sống sót [37]

1.3.2 Lựa chọn hóa xạ trị đồng thời đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III.

UTPKTBN giai đoạn III là giai đoạn bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng vớiđặc điểm có di căn hạch vùng cùng bên, đối bên hoặc xâm lấn vào các cấutrúc lân cận, chiếm khoảng một phần ba trong các giai đoạn tại thời điểm chẩnđoán [38] Theo bảng phân loại TNM phiên bản 8, giai đoạn IIIA bao gồm:T3N1M0, T4N0-1M0, T1-2N2M0; giai đoạn IIIB gồm: T3-4N2; giai đoạnIIIC gồm: T3-4N3M0 Đây là giai đoạn có tính không đồng nhất rất cao vàmỗi phân nhóm có mối liên quan với thời gian sống thêm sau 5 năm, daođộng từ 36% đối với bệnh giai đoạn lâm sàng IIIA, 26% đối với giai đoạnIIIB, và chỉ có 13% đối với giai đoạn IIIC [39]

Việc điều trị UTPKTBN giai đoạn III nên được quyết định bởi mộtnhóm đa chuyên ngành liên quan thông qua hội chẩn đa chuyên khoa, baogồm bác sỹ phẫu thuật, bác sỹ xạ trị, bác sỹ điều trị hóa chất và bác sỹ chuyênngành chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ hô hấp UTPKTBN giai đoạn tiến triển tạichỗ vẫn là một giai đoạn rất khó khăn trong việc lựa chọn phương pháp điềutrị và đối diện nhiều nguy cơ cho hầu hết các BN

Đối với những BN UTPKTBN giai đoạn III không thể phẫu thuật, vớithang điểm thể trạng tốt PS (ECOG) 0-1, HXĐT là lựa chọn được ưu tiên[38], [39], [40] Nếu giai đoạn IIIB và IIIC chỉ định HXĐT là ưu tiên hàngđầu, thì giai đoạn IIIA chỉ định phải hết sức chặt chẽ và cần thiết vai trò củahội chẩn đa chuyên khoa [39]

Đối với giai đoạn giai đoạn IIIA, những BN nếu còn khả năng phẫu thuậtthì ưu tiên phẫu thuật và điều trị bổ trợ bằng hóa chất và/hoặc xạ trị tùy nhóm

- Đối với giai đoạn IIIA với T3N1: điều trị tốt nhất bằng phẫu thuật triệt căn,sau đó là hóa trị bổ trợ Trong quá trình phẫu thuật sau khi cắt khối u và véthạch bạch huyết, một số bệnh nhân phát hiện thêm được hạch N2 di căn,những bệnh nhân này tốt nhất là cắt bỏ tất cả các vị trí u và hạch đã biết vàđiều trị bổ trợ với hóa trị Những BN UTPKTTBN giai đoạn IIIA sau phẫuthuật cắt bỏ hoàn toàn, cũng như nhóm bệnh nhân giai đoạn II, hóa trị bổ trợđược khuyến nghị với bốn chu kỳ với hóa trị bộ đôi trên nền platin Cácnghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân nhóm giai đoạn III được điều trị hóachất bổ trợ sau phẫu thuật tỷ lệ sống sót cải thiện 5,4% so với nhóm chỉ đượcphẫu thuật đơn thuần [39] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong chung liên quan phẫuthuật là 7,8% và các biến chứng nặng xảy ra là 30% Nếu phẫu thuật cắt rộngtới carina tỷ lệ tử vong lên tới 10-15% [41] Chính vì vậy, nếu giai đoạn IIIAvới N0-1 không thể phẫu thuật được như khối u nguyên phát T xâm lấn rộngvào các tổ chức quan trọng trong trung thất, hoặc hạch N1 nhưng kích thướclớn hơn 3cm và xâm lấn rộng, nguy cơ bóc cắt không triệt để hoặc nguy cơchảy máu cao trong phẫu thuật, thì HXĐT triệt căn nên được là lựa chọn

được ưu tiên [42] Riêng với giai đoạn IIIA N2, rất khó chắc chắn về phương

án điều trị tối ưu Vấn đề đặt ra là có phẫu thuật được hay không, nếu phảiđiều trị tân bổ trợ thì bằng hóa chất hay HXĐT, HXĐT tân bổ trợ trước phẫuthuật hay HXĐT triệt căn, HXĐT hoặc tuần tự triệt căn Nghiên cứu EORTCcủa Van Meerbeeck J P (2007) so sánh vai trò của phẫu thuật và xạ trị ở BNUTPKTBN giai đoạn III N2 tiến hành trên 579 BN được điều trị tân bổ trợ 3chu kỳ hóa chất trên nền Cisplatin, 332 BN có đáp ứng với hóa chất tân bổ trợđược ngẫu nhiên chia làm 2 nhóm: 167 BN được phẫu thuật và 165 BN đượcHXĐT Kết quả ghi nhận thời gian sống thêm toàn bộ nhóm phẫu thuật so vớiHXĐT tương ứng là 16,4 so với 17,5 tháng, tỷ lệ sống thêm 5 năm là 15,7%

so với 14%, tỷ lệ sống thêm không tiến triển cũng tương đương giữa 2 nhóm.Tuy nhiên, tỷ lệ biến chứng và chết liên quan đến phẫu thuật lại cao hơn Từkết quả trên, tác giả đã đi đến kết luận HXĐT là phương pháp được ưu tiênhơn trong giai đoạn này [42] Tác giả Albain K S và cộng sự (2009) nghiêncứu pha III đánh giá vai trò phẫu thuật sau hóa xạ trị đồng thời, trong nghiêncứu này, nhóm nghiên cứu so sánh nhánh thứ nhất là 202 BN sau hóa xạ đồngthời được phẫu thuật và nhánh thứ 2 là hóa xạ trị đồng thời triệt căn khôngphẫu thuật Kết quả ghi nhận thời gian sống không bệnh tiến triển nhómHXĐT triệt căn tốt hơn ở nhóm phẫu thuật sau HXĐT (12,8 tháng so với 10,5tháng), tỉ lệ tử vong do điều trị lại cao hơn (7,9% so với 2,1%) [43] Chính vìvậy, khuyến cáo đối với BN UTPKTBN giai đoạn III N2 nên được lựa chọnHXĐT, đặc biệt khi di căn hạch trung thất N2 đường kính từ 2cm trở lên hoặc

di căn nhiều chặng hạch [4]

1.3.3 Xạ trị điều biến liều trong hóa xạ trị đồng thời.

Xạ trị ung thư là phương pháp sử dụng bức xạ ion hóa để tiêu diệt các

tế bào trong khối u Các bức xạ ion hóa có thể ion hóa trực tiếp hoặc gián tiếpcác phần tử môi trường, gây tổn thương trực tiếp AND hoặc gián tiếp lên

ADN thông qua ion hóa nước, vốn chiếm tỉ trọng chủ yếu trong cơ thể, tạo racác gốc tự do và tác động lên ADN Mục đích xạ trị là kiểm soát tốt khối u tạichỗ và giảm độc tính đối với cơ quan lân cận tối đa [42]

Xạ trị UTP có đặc điểm riêng vì phổi là một cơ quan rất nhạy cảm đốivới tia xạ, chỉ cần một liều xạ nhỏ 10- 20 Gy cũng đã có thể gây ra biếnchứng viêm phổi Biến chứng này thường xảy ra sau 3 đến 6 tuần sau điều trị

và tăng lên khi liều lượng xạ trị tăng lên Mặt khác, các cơ quan xung quanhphổi là các cơ quan nguy cấp như tim, thực quản, tủy sống, nên khi di cănhạch trung thất thì xạ trị cũng sẽ càng ảnh hưởng đến các cơ quan này Mộtvấn đề đáng lưu tâm nữa, phổi là cơ quan di động, khối u trong phổi cũng diđộng theo nhịp thở, nhịp đập của tim… Vì vậy, khi lập một kế hoạch xạ trịcho bệnh nhân UTP cần phải tối ưu việc đảm bảo khối u có được liều lượng làtối đa đủ để kiểm soát được sự phát triển, lại phải hạn chế tối đa chiếu xạ vàonhu mô phổi [5], [43]

Cùng với sự phát triển của công nghệ thông tin, các thế hệ máy vi tính mới với phần mềm xử lý tinh vi, kết hợp với sự phát triển trong chẩn đoánhình ảnh, tái tại và chuyển tải hình ảnh đã có những ảnh hưởng rất lớn tớidựng hình khối u trong lập kế hoạch xạ trị Các kỹ thuật xạ trị bao gồm: kỹthuật xạ theo hình dạng khối u (3D Conformal Radiation Therapy: 3D-CRT),

xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT - Image Guided Radiation Therapy), xạtrị quay điều biến thể tích hình cung (VMAT-Volume Modulated ArcTherapy), xạ trị lập thể định vị thân (stereotactic body radiation therapy -SBRT), xạ trị proton (proton therapy), kèm theo các kỹ thuật khắc phục sự diđộng của khối u theo nhịp thở như chụp 4DCT, đồng bộ nhịp thở (gating), kỹthuật ép bụng, kỹ thuật định vị thời gian thực theo dõi di động của khối u (realtime tracking) đã đem lại kết quả cao trong việc kiểm soát tại chỗ và giảm tácdụng không mong muốn đối với các cơ quan lành lân cận [5]