CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ BỆNH PHONG

CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ BỆNH PHONG Nhóm chúng tôi nhận thấy tính cấp thiết và quan trọng trong việc cập nhật những hướng dẫn và nghiên cứu mới nhất liên quan đến bệnh phong nên thực hiện chuyên đề “Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh phong” với 2 mục tiêu như sau: 1. Trình bày đặc điểm dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng liên quan đến bệnh phong. 2. Cập nhật chẩn đoán và một số phác đồ điều trị bệnh phong.

CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ

BỆNH PHONG

LỚP ĐỊNH HƯỚNG CHUYÊN

KHOA DA LIỄU KHÓA 2

• HỨA MINH KHÔI

NỘI DUNG BÁO CÁO

Đặt vấn đề.

Tổng quan.

Cập nhật các phương pháp chẩn đoán và điều trị.

Cập nhật các nghiên cứu liên quan.

Báo cáo các case lâm sàng.

Kết luận.

2 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trình bày các đặc điểm lâm

sàng

và bệnh học của bệnh phong

Cập nhật chẩn đoán

và điều trị bệnh phong

Mycobacterium leprae (M leprae) gây ra.

• Bệnh phong trước đây được gọi là bệnh hủi

(miền Bắc), bệnh cùi (miền Nam), bệnh phong

(miền Trung) là một bệnh lưu hành từ hàng ngàn

năm nay trên khắp các châu lục.

• Bệnh thương tổn chủ yếu ở da và thần kinh

ngoại biên.

TỔNG QUAN

WHO khuyến cáo sử dụng phác đồ đa hóa trị liệu.

189,018 ca mắc mới trên thế giới, giảm 97% so với năm 1982.

Armauer Hansen tìm ra trực khuẩn Mycobacterium leprae gây bệnh phong.

Giải trình tự

bộ gen của Armadillo.

Eleonor Strom khám phá ra Armadillo mẫn cảm với bệnh.

Bệnh phong được mô tả lần đầu ở Ai Cập.

Lý do để Phân biệt đối xử

Lý do để

Từ chối

Bệnh chữa được

Ít lây nhiễm

TÁC NHÂN

Kháng axit, kháng cồn Không nuôi cấy được Chu kì nhân đôi là 14 ngày

Thời gian ủ bênh 3 - 10 năm

Người và tatu chín đai là ký chủ Lây truyền qua tiếp xúc

trong thời gian dài

Gây thương tổn chủ yếu ở

da, và thần kinh ngoại biên

Là vi khuẩn nội bào

Giảm tốc độ dẫn truyển ở tế bào có bao myelin.

DỊCH TỄ

Hình Tỷ lệ ca bệnh phong mắc mới trên thế giới theo thống

kê của WHO năm 2017.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Cơ quan bị ảnh hưởng chủ yếu:

Triệu chứng cơ quan khác

• Mũi họng: sụp mũi, nói khàn

• Mắt: mất phản xạ giác mạc, mắt nhắm không kín, viêm giác mạc

• Xương: viêm xương, tiêu xương gây rụt và cụt ngón tay, ngón chân, bàn chân

• Loét bàn tay, bàn chân

• Viêm tinh hoàn

• Viêm hạch bạch huyết

• Dát giảm sắc tố hoặc hơi hồng, giới hạn

không rõ, đường kính <10cm.

• Thường có 1, đôi khi có nhiều thương tổn

nhưng không đối xứng.

• Cảm giác: bình thường hoặc giảm nhẹ.

• Vị trí: mặt, thân hoặc mặt duỗi tứ chi

13

• Vài mảng hoặc dát màu đỏ đồng/đỏ sẫm

hay giảm sắc tố, giới hạn rõ, lành ở

trung tâm, hiếm khi >10cm.

• Bề mặt có thể teo, khô, rụng lông, tróc

vẩy.

• Thường có 1, đôi khi có nhiều thương tổn nhưng không đối xứng.

• Mất cảm giác.

• Thần kinh ngoại biên: to không đều, dạng

nang hoặc chuỗi hạt, không đối xứng.

• Vài mảng màu đỏ/đỏ đồng hoặc giảm sắc

tố, giới hạn rõ, có sang thương vệ tinh, có

khi tróc vẩy.

• Cảm giác mất hoặc giảm rõ.

• Thần kinh ngoại biên: phì đại không đều,

• Nhiều mảng màu đỏ/đỏ đồng hoặc giảm

sắc tố, kích thước hình dạng thay đổi

Giới hạn rõ hoặc không rõ Nhiều thương

tổn vệ tinh nằm xa (hòn đảo ngoài khơi).

• Sưng, bóng, thương tổn hình vành khăn.

• Giảm hoặc mất cảm giác.

• Không đối xứng.

• Dây thần kinh tổn thương không đối xứng.

• Nhiều tổn thương: dát, sẩn, cục, mảng

màu đỏ/đỏ đồng hoặc giảm sắc tố,

giới hạn không rõ Đặc trung hình đĩa úp.

• Giảm hoặc mất cảm giác có thể có ở

bàn tay bàn chân, không đối xứng.

• Dây thần kinh tổn thương đối xứng.

• Vô số tổn thương, giới hạn không rõ, tổn thương có thể liên kết với nhau.

• Rải rác toàn thân, nhiều ở mặt, tai, đầu

với tính chất sưng bóng và đối xứng.

• Cảm giác mất hoặc tăng.

• Tiến triển gây mặt sư tử, xẹp mũi, viêm

tinh hoàn, khàn giọng,

• Nhiều dây thần kinh tổn thương đều đặn, đối xứng.

Thần kinh chày sau

Thần kinh quay

Teo cơ

Tổn thương mũi

Tổn thương mắt

B (TRUNG GIAN)

L (U)

Lâm sàng Các dát thay đổi màu sắc. Củ,

viêm dây thần kinh.

Dát thâm nhiễm, viêm dây thần kinh.

U phong, mảng thâm nhiễm, viêm dây thần kinh.

bệnh lý Không đặc hiệu Hình nang đặc hiệu

Thâm nhiễm giới hạn

Điều trị khỏi nhanh

Không điều trị không

khỏi.

Không điều trị không bao

giờ khỏi.

• Phong trung gian gần củ (BT)

• Phong trung gian (BB)

• Phong trung gian gần u (BL)

• Phong u (LL)

Sơ đồ 1: Các thể phong theo phân loại bệnh phong của Ridley-Jopling [1]

Nhiễm M.leprae

Không bệnh (đa số) Phong bất định (I)

TT BT BB BL LL

RR ENL

Phân loại theo WHO 2018

Phong ít khuẩn (Paucibacillary: PB)

CẬN LÂM SÀNG

Vi trùng học (BH)

• Chỉ số BI: Số lượng vi khuẩn nhiều hay ít Có tác dụng phân thể bệnh phong.

• Chỉ số MI: Tỉ lệ giữa số lượng vi khuẩn sống trên tổng số vi khuẩn Dùng theo dõi đáp

- Xét nghiệm giúp phát hiện các ảnh hưởng của bệnh về bệnh (như phát hiện phì đại dây thần kinh bằng siêu âm, ).

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

Gồm 3 tiêu chuẩn chính

• Thương tổn thay đổi màu da và mất cảm giác

• Tổn thương thần kinh (như mất hoặc giảm cảm giác, dây thần kinh phì đại, nhạy cảm và có thể đau tự phát, teo cơ, co rút ngón và các xáo trộn dinh dưỡng như da khô, rụng lông, )

• Xét nghiệm trực khuẩn phong (BH) (+)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

FR

FR

FR

FR

• Tăng cường phát hiện bệnh sớm.

• Người bệnh cần phải uống thuốc đều, đủ thuốc, đủ thời gian quy định và tự

chăm sóc tay chân, mắt hàng ngày để phòng ngừa, hạn chế tàn phế.

CẤP 3 • Hướng dẫn chăm sóc tàn phế và biến chứng.

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

• Khám và điều trị cả người tiếp xúc (nếu có bệnh).

• Uống đủ thuốc, đủ liều, đủ thời gian và đều đặn theo chế độ đa hóa trị liệu.

• Kết hợp với vật lý trị liệu và giáo dục sức khỏe cho bệnh nhân.

• Chú ý theo dõi các phản ứng phong và các tai biến do thuốc để xử lý kịp thời.

Clofazimin

e

50mg 2 lần/tuần tự uống + 100mg/tháng DOT

Phác đồ điều trị bệnh phong ở trẻ em < 10 tuổi (2008)

Phác đồ khuyến cáo điều trị cho bệnh phong PB và MB

cho các đối tượng theo hướng dẫn của WHO 2018.

THỜI GIAN (THÁNG)

Người lớn

Clofazimine 300 mg mỗi tháng một lần + 50 mg mỗi ngày.

Dapsone 100 mg mỗi ngày.

Trẻ em 10-14

tuổi

Clofazimine 150 mg mỗi tháng một lần + 50 mg cách ngày.

Dapsone 50 mg mỗi ngày.

Ưu điểm của việc sử dụng ba loại thuốc cho phong PB và MB (phác đồ 2018):

• Đơn giản hóa việc điều trị (nghĩa là cùng một vỉ thuốc có thể được sử dụng để

điều trị cả hai loại bệnh phong)

• Giảm việc phân loại sai bệnh như thể phong PB.

Đối với bệnh phong MB, điều trị tiêu chuẩn hiện tại là phác đồ 3 thuốc trong 12 tháng

Vì bằng chứng về lợi ích và bất lợi của phác đồ điều trị 3 thuốc ngắn hơn (với thời gian

6 tháng) còn hạn chế và không có kết luận, nguy cơ tái phát cao

Bệnh phong với thai kỳ

Bệnh trầm trọng hơn trong thời gian mang thai và do đó bệnh nhân cần tiếp

tục MDT Một lượng nhỏ thuốc được bài tiết qua sữa mẹ Tuy nhiên, không

có báo cáo về bất kỳ tác dụng phụ cho trẻ còn bú ngoại trừ sạm da nhẹ do

clofazimine

Bệnh phong đồng nhiễm bệnh lao

Điều trị cả bệnh lao và bệnh phong, sử dụng rifampicin theo phác đồ điều trị

bệnh lao

Bệnh phong đồng nhiễm HIV

Không có bằng chứng cho rằng nhiễm HIV làm tăng mẫn cảm đối với bệnh

phong và làm thay đổi hình ảnh lâm sàng của bệnh phong Vẫn áp dụng phác

đồ MDT tiêu chuẩn cho bệnh nhân phong nhiễm HIV

• Thể nhiều khuẩn: chỉ dùng rifampicin và clofazimine.

• Thể ít khuẩn: thay dapson bằng clofazimine với liều giống như bệnh nhân phong

thể nhiều khuẩn nhưng thời gian điều trị chỉ 6 tháng.

Khi bệnh nhân bị dị ứng thuốc dapson

Khi bệnh nhân bị dị ứng hoặc không dung nạp rifampicin (WHO, 1998)

Sau đó: uống thêm 18 tháng

hoặc cho đến khi phiến phết (-).

- Clofazimine

- Thêm: Ofloxacin Hoặc: Minocycline

50mg/ngày 400mg/ngày 100mg/ngày

PHÁC ĐỒ THAY THẾ

Thay thế clofazimine bằng Ofloxacin 400mg/ngày hoặc Minocyclin 100mg/ngày

Khi bệnh nhân không dung nạp hoặc từ chối clofazimine

PHÁC ĐỒ ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN PHONG

KHÁNG THUỐC THEO HƯỚNG DẪN CỦA WHO 2018.

Trong 6 tháng đầu (mỗi ngày)

Trong 18 tháng tiếp theo (mỗi ngày)

Kháng rifampicin Ofloxacin 400mg * + Minocycline

100mg + Clofazimine 50mg.

Ofloxacin 400mg * Hoặc Minocycline 100mg + Clofazimine

50mg.

Ofloxacin 400mg * + Clarithromycin 500mg + Clofazimine 50mg

Ofloxacin 400mg * + Clofazimine 50mg

Kháng rifampicin và ofloxacin Clarithromycin 500mg + Minocycline

100mg + Clofazimine 50mg

Clarithromycin 500mg Hoặc Minocycline 100mg + Clofazimine

50mg.

CẬP NHẬT CÁC NGHIÊN CỨU

Những tiến bộ mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh phong

Vi khuẩn Mycobacterium lepromatosis –

tác nhân mới gây bệnh phong.

Nghiên cứu của David M Scollard (2016).

• Han và cộng sự khi điều tra nguyên nhân cái chết của một bệnh nhân phong lan tỏa (DLL: diffuse

lepromatous leprosy), đã phân lập một loài Mycobacterium tương tự như M leprae.

• Về mặt vi sinh học, M lepromatosis rất giống với M leprae: cả hai đều là vi khuẩn kháng cồn và acid,

không thể nuôi cấy và có khả năng lây nhiễm ở các dây thần kinh ngoại biên.

• Theo Sotiriou và cộng sự, M lepromatosis đã được báo cáo ở Canada, ở Mexico và ở Trung Mỹ Vi

sinh vật này cũng đã được báo cáo ở sóc đỏ ở Scotland nó cho thấy khả năng có các ổ chứa phức hợp

M leprae tự nhiên khác.

• Trên lâm sàng, bằng chứng cho đến nay chỉ ra rằng phân biệt M lepromatosis với M leprae dường như

không cần thiết để chẩn đoán hoặc điều trị, vì tác nhân này đáp ứng tốt với cùng phác đồ điều trị.

• Thông tin về M lepromatosis vẫn còn ít và việc xác định M lepromatosis có thể có giá trị trong các

Con đường kháng khuẩn qua trung gian vitamin D

ở M Leprae bị ức chế bởi IFN loại I.

• Trong hơn một thế kỷ, tiềm năng sử dụng vitamin D điều trị chống nhiễm trùng đã

được nghiên cứu Tuy nhiên, chỉ trong những năm gần đây, các cơ chế mà hệ thống

miễn dịch sử dụng vitamin D để tạo ra phản ứng kháng khuẩn mới được mô tả.

• Như vai trò của vitamin D trong phản ứng miễn dịch chống lại M tuberculosis, các

nghiên cứu liên kết những phát hiện này với các bệnh do vi khuẩn khác ở người,

đặc biệt là bệnh phong.

• Bằng cách so sánh các cấu hình biểu hiện gen của tổn thương bắt nguồn từ bệnh

phong củ (T-lep) với bệnh nhân lan tỏa (L-lep), chúng ta trước đây có thể xác định

rằng M leprae gây ra IFN loại I, gây ức chế trực tiếp kích hoạt phản ứng kháng

khuẩn phụ thuộc vitamin D.

Nghiên cứu của Kathryn Zavala, Carter A Gottlieb và cộng sự (2018).

MicroRNA-21 nhắm vào con đường kháng khuẩn phụ

thuộc vitamin D trong bệnh phong.

Nghiên cứu của Liu , Wheelwright và cộng sự (2012).

Kết luận

Các nghiên cứu về micro RNA (miRNA) có thể được ứng dụng để chẩn

đoán phân biệt bệnh phong với các bệnh khác, đặc biệt là bệnh lao

Nitazoxanide có hoạt tính chống M leprae

Nghiên cứu của Mai Ann Bailey, Hana Na và cộng sự (2017).

• Nitazoxanide (NTZ: 2-acetyloxy-N- (5-nitro-2-thiazolyl) benzamide) ở mô chuột điều trị

với một liều lượng 25 mg/kg NTZ có hoạt tính diệt khuẩn chống lại M leprae tương

đương với 10 mg/kg rifampicine

• NTZ hiện đã được cấp phép tại Hoa Kỳ để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường ruột

do Cryptosporidium parvum, cũng đang được phát triển lâm sàng để điều trị cúm và

các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp do virus khác Hiện tại, NTZ được thương mại hóa

rộng rãi và được sử dụng như một tác nhân chống nhiễm trùng phổ rộng ở một số

vùng lưu hành bệnh phong, bao gồm khắp châu Mỹ Latinh và Ấn Độ

• Bệnh nhân phong hoặc những người bị nhiễm bệnh không biểu hiện triệu chứng, có

thể được nhận NTZ để điều trị các tình trạng khác, nhiễm M leprae cũng sẽ vô tình

được điều trị bằng NTZ.

• Kết hợp lại cho thấy NTZ có thể được coi là vũ khí bổ sung để điều trị bệnh phong.

Đa hóa trị liệu đồng nhất cho bệnh nhân phong nhiều

khuẩn ở Brazil (U-MDT/CT-BR).

Nghiên cứu của Gerson Oliveira Penna, Samira Bührer-Sékula và cộng sự (2017).

Kết luận

Kết quả của về nghiên cứu ngẫu nhiên và có kiểm soát đầu tiên về U-MDT

cùng với kết quả từ ba nghiên cứu trước đó được thực hiện ở Trung Quốc,

Ấn Độ và Bangladesh, ủng hộ giả thuyết rằng UMDT là một lựa chọn chấp

nhận được áp dụng ở các nước lưu hành để điều trị bệnh nhân phong

trên toàn thế giới.

Thử nghiệm lâm sàng đánh giá các tác dụng phụ của đa hóa trị

liệu đồng nhất cho bệnh nhân phong ở Brazil (U-MDT/CT-BR).

Nghiên cứu của Cruz RCDS, Bührer-Sékula S và cộng sự (2018).

Kết luận

Không có sự khác biệt thống kê về tác dụng phụ ở nhóm R-MDT và U-MDT

nhưng thiếu máu ở bệnh nhân thuộc nhóm R-MDT/MB cao hơn, do đó tác dụng

phụ không thể hiện sự hạn chế trong việc điều trị phác đồ điều trị đồng nhất

trong sáu tháng cho tất cả bệnh nhân phong

Một báo cáo về tái phát sau đa hóa trị liệu ở bệnh nhân

phong nhiều khuẩn.

Nghiên cứu Mitranna P, Ramesh B M, Rajina V, Nandakishore B,

Sukumar D, Jacintha M ở Ấn độ (2008).

Kết luận

• Tỷ lệ tái phát sau đa hóa trị liệu của bệnh nhân nhóm MB rất thấp.

• Một nghiên cứu báo cáo nhóm bệnh nhân MB,có chỉ số BI cao lúc khởi phát, sẽ có

nguy cơ tái phát cao và xảy ra trong thời gian dài sau khi ngừng đa hóa trị liệu.

• Sự tái phát bị ảnh hưởng bởi 2 yếu tố, chỉ số vi khuẩn cao lúc khởi phát và thời gian

theo dõi, giám sát bệnh nhân kéo dài

• Tuổi và giới (nam nhiều hơn nữ) ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát bệnh nhưng không

Đánh giá sàng lọc HLA-B * 13: 01 ngăn ngừa hội chứng

mẫn cảm với Dapsone ở bệnh nhân mắc bệnh phong.

Nghiên cứu của Liu H, Wang và cộng sự (2019).

Kết luận

Sàng lọc HLA-B * 13: 01 có triển vọng trong tương lai Việc loại bỏ dapsone

trong phác đồ chuẩn MDT đối với bệnh nhân mắc bệnh phong mang gen

HLA-B * 13: 01 có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc hội chứng mẫn cảm với

Dapsone ở những người Trung Quốc.

Nghiên cứu hồi cứu 19 năm về các phản ứng bất lợi của thuốc đối với

đa hóa trị liệu trong điều trị bệnh phong.

Nghiên cứ của Sukumaran Pradeep Nair (2018).

Kết luận

• Tỷ lệ mắc tác dụng không mong muốn (ADR) thấp trong nghiên cứu này

và dapsone là thuốc phổ biến nhất.

• Không có phản ứng bất lợi với clofazimine Không có phản ứng bất lợi

nào được báo cáo với phác đồ thay thế đối với ofloxacin và minocycline

CASE LÂM SÀNG

Hình.Sang thương lớn trên trán và các sang thương ở

hông phải và mặt trong đùi.

Bệnh phong thai kỳ.

Báo cáo của bác sĩ Rupali Bhatia ở New Delhi, Ấn Độ (2017)

Một trường hợp bệnh phong ở miền trung Florida, Mỹ.

Hình Sang thương là mảng hồng ban kich

thước 6 × 6 cm,có vẩy ở mắt cá chân phải;

trước (A) và sau (B) 6 tháng điều trị

Mô bệnh học: thâm nhiễm u hạt hoại tử bề ngoài và sâu theo các bó thần kinh (H & E, phóng đại × 20) Hình nhỏ cho thấy các u hạt nằm trong lớp hạ bì giữa (H & E, độ phóng đại× 100).

Hình A Viêm mô hạt xâm nhập vào bệnh Hansen (mũi tên đỏ chỉ vào dây thần kinh (H & E, phóng đại × 400) Hình nhỏ cho thấy vi khuẩn hình que dương tính

Hình B Dây thần kinh bị phá vỡ bên trong u hạt (mũi tên đỏ) và dây thần

Báo cáo của Kathryn, Anderson và cộng sự (2017).

Một trường hợp bệnh phong ở trẻ tám tuổi

với biểu hiện bất thường ở miệng.

Báo cáo của Mayuri Jain (2017).

Vết giảm sắc tố trên đầu mũi, trán kèm đục giác mạc

và môi dày và bất đối xứng trên mặt (trái) Sang thương ở

đầu ngón tay (phải).

Sang thương là mảng màu trắng (kích thước 1x1 cm) trên bề mặt lưỡi (trái) Răng cửa trung tâm phía trên bên phải đâm vào niêm mạc trên môi (phải).

X-quang hàm cho thấy thiếu răng chính và chồi răng

vĩnh viễn ở góc phần tư bên phải và hàm dưới bên trái.

X quang tay cho thấy sự ăn mòn ở đầu xương ngón I tay trái và đầu xương ngón cái ở tay phải Quang tuyến của tổn thương cho thấy nhiều trực khuẩn kháng cồn acid (acid fast bacilli) trong đại thực bào (với độ phóng đại 40 lần).