Thiết kế nghiên cứu trong đánh giá sử dụng thuốc

Thiết kế nghiên cứu16 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu thường gặp: NC quan sát observational study: quan sát các tình trạng / vấn đề xảy ra trên bệnh nhân trong những điều kiện p

trong ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC

PGS.TS. Nguyễn Hương Thảo

BM Dược Lâm Sàng Khoa Dược, ĐH Y Dược TP.HCM

Mục tiêu

1.Trình bày được các loại TKNC

2.Phân tích được các ưu - nhược của từng TKNC

3.Áp dụng/lựa chọn được TK phù hợp cho từng NC

Mở đầu

Mở đầu

Thảm họa thalidomide (1960s)

Mở đầu

Mở đầu

Mở đầu

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-increased-risk-ruptures-or-tears-aorta-blood-vessel-fluoroquinolone-antibiotics

Mở đầu

Hiện trạng?

- 50% thuốc được kê, cấp phát hay bán không hợp lý

- Lạm dụng kháng sinh / TG (nhiễm virus tiêu hóa/hô hấp)

- ≤ 40% BN được điều trị kg phù hợp HDĐT/ các nước

đang phát triển

Sử dụng thuốc hợp lý?

The World Medicines Situation 2011 (WHO)

Sử dụng thuốc hợp lý?

Ví dụ:

• Dùng thuốc không phù hợp phác đồ

• Dùng quá nhiều thuốc cho BN (poly-pharmacy")

• Sử dụng KS / không nhiễm khuẩn

Sử dụng thuốc hợp lý?

The World Medicines Situation 2011 (WHO)

Hậu quả?

- Không hiệu quả và không an toàn

+ Điều trị quá mức với bệnh nhẹ

+ Điều trị không đúng mức với các bệnh nặng/nguy hiểm

- Làm nặng thêm / kéo dài thời gian bị bệnh

- Tổn hại cho bệnh nhân

Sử dụng thuốc hợp lý?

Thiết kế nghiên cứu

16

Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu thường gặp:

NC quan sát (observational study): quan sát các tình

trạng / vấn đề xảy ra trên bệnh nhân trong những điều kiện

phơi nhiễm / SDT khác nhau

NC can thiệp (intervention study):

- Các biện pháp can thiệp (intervention) được tiến hành

- Ảnh hưởng/hiệu quả của can thiệp sẽ được so sánh

giữa nhóm can thiệp (nhóm thử) và nhóm không can

thiệp (nhóm chứng)

Thử  nghiệm  cộng  đồng

NC quan sát

NC mô tả NC phân tích

Thử  nghiệm  lâm  sàng

NC  thực địa

NC  đoàn hệ

Thiết kế nghiên cứu

Tóm tắt các thiết kế nghiên cứu

18

Nghiên cứu quan sát

Nghiên cứu mô tả:

- Báo cáo một ca / nhiều ca (Case report / Case series)

- Nghiên cứu cắt ngang (Cross-sectional study)

 Báo cáo một ca / nhiều ca (Case report / Case series)

BC một ca:

- Bước đầu xác định một biến cố / bệnh lý mới

- Mô tả các dữ liệu (thu thập từ lâm sàng) có liên quan

đến sự xuất hiện một biến cố ở một bệnh nhân

- Báo cáo chuỗi các trường hợp tương tự nhau

- Báo cáo nhiều ca có thể cung cấp bằng chứng

về mối liên hệ giữa SDT thuốc và biến cố (bất lợi)

hình thành giả thuyết: liên quan giữa phơi nhiễm

với thuốc và ADEs

Nghiên cứu mô tả

Ví dụ:

- Thảm họa thalidomide đã được phát hiện nhờ những

mô tả đầu tiên The Lancet về ba trường hợp dị tật

phocomelia có mẹ sử dụng thalidomde trong thai kỳ

BC một ca/ nhiều ca (Case report/ Case series)

22

 Báo cáo một ca / nhiều ca (Case report / Case series)

BC nhiều ca:

- Xác định sớm sự xuất hiện của một bệnh / dịch bệnh

- Các báo cáo về cùng một loại bệnh/hiện tượng bệnh lý của

những cá thể khác nhau trong một khoảng thời gian

Ví dụ: 7 thanh niên đồng tính bị viêm phổi

(Pneumocystis carinii) tại Los Angeles

(Các ca bệnh này sau này đó được xác định là do AIDS)

Nghiên cứu mô tả

 Báo cáo một ca / nhiều ca (Case report / Case series)

BC nhiều ca:

Nghiên cứu mô tả

BC một ca/ nhiều ca (Case report/ Case series)

BC một ca/ nhiều ca (Case report/ Case series)

BC một ca/ nhiều ca (Case report/ Case series)

Ưu điểm

• Thông tin được khai thác và mô tả một cách chi tiết, tỉ mỉ,

có tính chuyên môn cao

• Phát hiện những ADR mới / hiếm gặp

• Không tốn kém và có tính thu hút cao

Nhược điểm

• Tính đại diện?

• Kiểm soát các yếu tố nhiễu không tốt  quy kết sai lầm

về phản ứng bất lợi của thuốc

Cung cấp thông tin cắt ngang về tình trạng phơi nhiễm,

đặc tính của dân số nghiên cứu và tình trạng bệnh lý tại

cùng một thời điểm

Câu hỏi nghiên cứu: Các yếu tố liên quan đến bệnh

(vấn đề cần NC) là gì và tỷ lệ (tần suất) của các yếu tố

này là bao nhiêu?

Nghiên cứu mô tả

28

Prevalence studies describe the utilization of drugs

in a given population at a given point in time

- Data on drug prescribing, dispensing or consumption

are also collected, and utilization patterns may be presented

by geographical area, patient age, gender, …

- Prescribing patterns in relation to diagnoses or conditions

Nghiên cứu mô tả

Nghiên cứu mô tả

30

Cách tiến hành:

- Mẫu nghiên cứu được chọn từ một quần thể (được quan tâm)

nghiên cứu (population of interest)

- Các thông tin về phơi nhiễm / sử dụng thuốc và tình trạng bệnh

được thu thập tại cùng một thời điểm / cùng một khoảng thời gian

nhất định

- Thu thập số liệu: điều tra (survey), bảng câu hỏi (questionnaire),

các nguồn sơ sở dữ liệu và/hoặc thông tin từ hồ sơ bệnh án.

- So sánh giữa các nhóm có/không có bệnh dựa trên tình trạng

có/không phơi nhiễm (SDT).

Nghiên cứu mô tả

- Xác định sơ bộ (các) yếu tố nguy cơ / có khả năng là

nguyên nhân của bệnh lý

- Giúp xác định tỷ lệ hiện hành (prevalence) của một

tình trạng / bệnh lý tại một thời điểm nhất định

- Có thể đưa ra mối tương quan khá tin cậy: các yếu tố

không thể thay đổi như giới tính, màu da, nhóm máu

Nghiên cứu mô tả

- Các đối tượng nghiên cứu có thể không đại diện hoàn

toàn cho dân số nghiên cứu

- Các thông tin do đối tương nghiên cứu cung cấp qua

các phiếu điều tra / bộ câu hỏi khảo sát có thể kém

chính xác

- Đối tượng nghiên cứu có thể không trả lời các câu hỏi

nghiên cứu

- Đối với các trường hợp bệnh lý hiếm gặp, cỡ mẫu

nghiên cứu phải rất lớn

Nghiên cứu mô tả

34

Nghiên cứu quan sát

Nghiên cứu phân tích:

- Nghiên cứu bệnh-chứng

(Case-control studies)

- Nghiên cứu thuần tập/đoàn hệ

(Cohort studies)

36

(Case-control studies)

Mục đích: xác định các yếu tố (phơi nhiễm, thuốc sử dụng…)

có liên quan / gây ra một biến cố / tình trạng bệnh lý

Luôn luôn là nghiên cứu hồi cứu

Cá thể nghiên cứu: chọn trên cơ sở bệnh/không bệnh,

So sánh các đối tương về tiền sử phơi nhiễm / dùng thuốc

Vd: NC về liên quan giữa hút thuốc lá và ung thư phổi

(Case-control studies)

Bệnh Chứng

38

(Case-control studies)

Câu hỏi nghiên cứu: Nhóm bệnh có phơi nhiễm (sử dụng

thuốc) cao hơn nhóm chứng hay không?

Nghiên cứu bệnh - chứng (Case-control studies)

Cách tiến hành:

- Thu thập thông tin: về tình trạng phơi nhiễm, thuốc sử dụng

hay các yếu tố nguy cơ.

+ Ở một thời điểm hay khoảng thời gian xác định trong quá khứ trước khi

xảy ra bệnh lý (vấn đề NC)

+ Cách thức: điều tra, phỏng vấn, bảng câu hỏi (questionnaire) / các sơ

sở dữ liệu sẵn có và/hoặc hồ sơ bệnh án của bệnh nhân.

- So sánh nhóm bệnh và nhóm chứng:

Các yếu tố liên quan / có thể gây ra bệnh lý (vấn đề NC), tình trạng phơi

nhiễm, thuốc sử dụng / yếu tố nguy cơ khác.

40

(Case-control studies)

Ưu điểm:

- Đơn giản, có thể tiến hành nhanh, ít tốn kém

- Hữu ích khi nghiên cứu các bệnh hiếm / vấn đề ít gặp

- Thích hợp khi nghiên cứu những bệnh có thời gian

tiềm ẩn kéo dài

- Có khả năng khảo sát nhiều nguyên nhân của một

bệnh lý và là bước khởi đầu để xác định nguyên nhân

của một bệnh lý/vấn đề ít được biết đến

(Case-control studies)

Nhược điểm:

- Không thích hợp trong TH phơi nhiễm hiếm gặp

- Không xác định được tỷ lệ mới mắc (incidence), nguy

cơ tương đối (relative risk) và nguy cơ quy trách

(attributable risk)

- Thường không xác định được mối liên quan về mặt

thời gian giữa phơi nhiễm và bệnh lý

Có nhiều khả năng xảy ra sai lệch (bias):

- Do chọn mẫu (selection bias): nhóm bệnh và nhóm chứng không

hoàn toàn tương đồng

- Do hồi tưởng (recall bias): bệnh nhân nhớ không chính xác về

tình trạng phơi nhiễm

- Do người phỏng vấn/quan sát (interviewer/observer bias): lệch

hướng trong thu thập thông tin (do đã biết trước người nào thuộc

nhóm bệnh, người nào thuộc nhóm chứng).

Thông tin từ các cơ sở dữ liệu có thể không đầy đủ / kém chính xác.

nhóm cá thể không xảy ra biến cố này (nhóm chứng)

• Hồi cứu quá trình sử dụng thuốc trước đó của cả hai nhóm

• Xác định mối tương quan của thuốc với biến cố bất lợi

• Nguyên tắc cơ bản trong phương pháp này là hồi cứu

44

(Cohort studies)

Mục đích: tình trạng phơi nhiễm / sử dụng thuốc có dẫn đến

bệnh lý / vấn đề cần nghiên cứu hay không

Là nghiên cứu dọc (tiến cứu/hồi cứu)

Cá thể nghiên cứu: hoàn toàn chưa có bệnh và được chọn

dựa trên cơ sở có phơi nhiễm hoặc không phơi nhiễm

Theo dõi theo thời gian  xác định sự xuất hiện bệnh

46

(Cohort studies)

Câu hỏi nghiên cứu: Nhóm phơi nhiễm có nhiều khả năng

mắc bệnh hơn nhóm không phơi nhiễm hay không?

Phân loại: thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

- NC đoàn hệ tiến cứu (prospective cohort study): thời điểm bắt đầu

nghiên cứu là hiện tại; các cá thể NC được theo dõi trong tương lai cho

đến khi ghi nhận bệnh lý / vấn đề NC.

- NC đoàn hệ hồi cứu (retrospective cohort study): điểm bắt đầu đã xảy ra

trong quá khứ và các cá thể NC được theo dõi theo thời gian.

(Cohort studies)

Cách tiến hành:

Chọn mẫu ban đầu:

- Nhóm NC (nhóm phơi nhiễm): các BN có dùng thuốc / có phơi nhiễm với

một/các yếu tố có khả năng dẫn đến tình trạng bệnh lý / vấn đề NC.

- Nhóm chứng (so sánh): các BN không dùng thuốc / không phơi nhiễm

với một/các yếu tố có khả năng dẫn đến tình trạng bệnh lý / vấn đề NC

- Các đặc điểm khác của nhóm chứng # nhóm nghiên cứu

48

(Cohort studies)

Cách tiến hành:

Thu thập thông tin về tình trạng bệnh lý (vấn đề NC):

Các cá thể nghiên cứu được theo dõi theo thời gian và các

thông tin về tình trạng bệnh lý / vấn đề NC sẽ được thu thập

So sánh nhóm phơi nhiễm và nhóm chứng:

Về bệnh lý / vấn đề NC

(Cohort studies)

Ưu điểm:

- Cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về nguyên nhân của bệnh,

cho phép kết luận mối quan hệ nhân - quả giữa phơi nhiễm

- Có khả năng gặp sai lệch do chọn mẫu (selection bias): nhóm phơi

nhiễm và nhóm chứng không hoàn toàn tương đồng.

- Thời gian theo dõi kéo dài, đặc biệt là NC đoàn hệ tiến cứu Đôi khi do

thời gian nghiên cứu quá dài, đến khi có kết quả thì vấn đề nghiên cứu

không còn phù hợp nữa.

- Tốn kém

- Mất theo dõi bệnh nhân (loss to follow-up) do bệnh nhân bỏ NC,

thay đổi chỗ ở…

(Cohort studies)

Vd: Được sử dụng để quan sát nhóm cá thể đang/đã dùng

thuốc và nhóm cá thể không dùng thuốc

Căn cứ vào dấu hiệu về biến cố bất lợi xảy ra trên cả hai

nhóm để có nhận định về khả năng gây ra phản ứng bất lợi

Ví dụ: Sử dụng hormon tránh thai & Nguy cơ K vú

54

(Cohort studies)

Nghiên cứu thuần tập Nghiên cứu bệnh-chứng

Ưu

 Cho kết quả chính xác cao

 Xác định được tỷ lệ mới

mắc do theo dõi liên tục

diễn biến bệnh của cá thể

 Chọn nhóm nghiên cứu dễ tạo sai số hệ thống

 Có sai số nhớ lại /hồi tưởng

Nhược

Nhược

 Thời gian dài, tốn kém

 Không thích hợp đối với

nghiên cứu bệnh hiếm

 Cần mẫu có cỡ lớn

 Có thể hao hụt mẫu do đối

tượng nghiên cứu bỏ cuộc

Nghiên cứu can thiệp

- Nghiên cứu thực nghiệm

(Experimental study)

- Nghiên cứu giả (bán) thực nghiệm

(Quasi-experimental study)

58

Nghiên cứu can thiệp

Nghiên cứu thực nghiệm (Experimental study):

- Có can thiệp chủ động (đánh giá sự khác biệt trước/sau)

- Có nhóm chứng

- Chia nhóm ngẫu nhiên

Nghiên cứu giả (bán) thực nghiệm

(Quasi-experimental study):

Thiếu ít nhất 1 trong 3 yếu tố trên, thường là thiếu chia

nhóm ngẫu nhiên hoặc thiếu nhóm chứng

Nghiên cứu thực nghiệm (Experimental study):

Chia thành 3 loại dựa theo đối tượng NC:

1 Thử nghiệm lâm sàng (clinical trial)

2 Thử nghiệm thực địa (field trial)

3 Thử nghiệm cộng đồng (community trial)

60

Nghiên cứu thực nghiệm (Experimental study):

Thử nghiệm lâm sàng (clinical trial):

- Nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân

- Thử nghiệm lâm sàng bao gồm việc thử nghiệm một

điều trị mới hay một biện pháp dự phòng trên bệnh nhân

- Nhằm đánh giá hiệu quả/ an toàn của việc điều trị

hay dự phòng

- Đánh giá hiệu quả của biện pháp can thiệp

(Randomized controlled trials - RCT)

62

(Randomized controlled trials - RCT)

 Phương pháp chia ngẫu nhiên

• Excel

• www.randomization.com

• Theo cụm 2/4/6

 Phương pháp làm mù

• Người đo kết quả (khác người can thiệp):

không biết BN được can thiệp hay không

NCT00346216

Nghiên cứu giả (bán) thực nghiệm

(Quasi-experimental study):

Ví dụ: The effect of a clinical pharmacist-led training

programme on intravenous medication errors:

a controlled before and after study

(Nguyen HT, et al BMJ Qual Saf 2014; doi:10.1136/bmjqs-2013-002357)

Methods: A controlled before and after study with baseline and follow-up measurements

was conducted in an intensive care unit (ICU) and a post-surgical unit (PSU) The

intervention comprised lectures, practical ward-based teaching sessions and

protocols/guidelines, and was conducted by a clinical pharmacist and a nurse.

PS (Chứng) ICU (Can thiệp)

SS có ý nghĩa lâm sàng P=0.132 P<0.001

Nguyen et al., 2014

69Lưu ý khi tìm TT / nguồn cấp 1: bài báo

Độ tin cậy: là mức độ đáng tin của thông tin đó khi áp dụng

vào tình huống lâm sàng (phụ thuộc rất nhiều vào thiết kế

nghiên cứu)

Tóm tắt

• NC quan sát mô tả (BC một ca/nhiều ca, cắt ngang)

• NC quan sát phân tích (bệnh chứng, đoàn hệ)

• NC can thiệp: RCT, bán thực nghiệm

quan hệ nhân - quả, y đức