Tổng hợp hữu cơ Những kiến thức cần biết cho kì thi học sinh giỏi quốc gia hóa học

CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn và mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là các phản ứng có tầm quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ. Mục tiêu của chương này là khảo sát các hướng thường được sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon. I. Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin 1. Cacbon nucleophin Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có mật độ electron cao. Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp. a) Các hợp chất cơ kim Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía cacbon. Các hợp chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim của kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại trong dung môi trơ (thường là ete). Ví dụ: CH3CH2CH2CH2Br + 2Li CH3CH2CH2CH2Li + LiBr CH3Br + Mg CH3MgBr Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho hợp chất cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn. Ví dụ: 2RLi + CuX R2CuLi + LiX 2RLi + HgX2 R2Hg + 2LiX Để điều chế các dẫn xuất cơ kim của những dẫn xuất halogen kém hoạt động thì phản ứng trao đổi kim loại được sử dụng nhiều. b) Các enolat Enolat là những dẫn xuất anion của các hợp chất cacbonyl, chúng được tạo thành bằng cách loại bỏ proton trên cacbon kế cận nhóm cacbonyl. Các enolat được bền vững hóa nhờ sự cộng hưởng, và điều này cũng phần nào làm giảm đi khả năng phản ứng của các enolat. THF

CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON

Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn và mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là các phản ứng có tầm quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ Mục tiêu của chương này là khảo sát các hướng thường được sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon

I Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin

1 Cacbon nucleophin

Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có mật độ electron cao Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp

a) Các hợp chất cơ kim

Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía

cacbon Các hợp chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim của kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại trong dung môi trơ (thường là ete) Ví dụ:

CH3CH2CH2CH2Br + 2Li CH3CH2CH2CH2Li + LiBr

CH3Br + Mg CH3MgBr

Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho hợp chất cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn Ví dụ: 2RLi + CuX R2CuLi + LiX

THF

Et2O

Phản ứng loại nguyên tử hydro trên nguyên tử cacbon kế cận nhóm CO là một phản ứng axit – bazơ, trong đó axit mạnh hơn sẽ phản ứng với bazơ mạnh hơn để tạo thành bazơ yếu hơn và axit yếu hơn Bazơ được chọn để deproton hóa phải có pKa cao hơn pKa của axit Ví dụ:

Trong các phản ứng tạo enolat, để tránh xảy ra xảy ra phản ứng phụ (thường là cộng

nucleophin) thường sử dụng các bazơ rất mạnh không có tính nucleophin như LDA hay KHMDS Một

ưu điểm khác nữa của chúng do có cấu trúc cồng kềnh nên có thể lấy được nguyên tử hydro ở các vị trí có sự cản trở không gian thấp hơn, mặc dù độ bền của enolat tạo thành không bằng so với nguyên

tử hydro có sự cản trở không gian lớn

Sự tạo thành cacbanion bằng con đường deproton hóa không chỉ xảy ra ở các hợp chất cacbonyl mà còn xảy ra khi nguyên tử hydro α gần nhóm rút e mạnh chẳng hạn CN hay NO2 Cấu trúc sản phẩm thu được cũng có thể được ổn định bằng cộng hưởng như đối với enolat Ví dụ:

Các cacbanion này ít có độ bền vững cao như enolat do N tham gia vào hệ liên hợp kém hơn

O Có nghĩa là khả năng hoạt động của các cacbanion này cao hơn

c) Các hợp chất có liên kết  giàu electron

Những hợp chất này có dạng X – C = C, trong đó X còn một cặp electron không liên kết có thể tham gia liên hợp về phía liên kết C = C Lúc này nguyên tử cacbon β trở nên giàu electron sẽ thể hiện tính nucleophin Dạng này thường gặp các dẫn xuất enol trung hòa của oxy và nitơ, ví dụ:

Do ở đây là các dẫn xuất trung hòa nên khả năng phản ứng với các tác nhân electrophin sẽ kém hơn so với dẫn xuất ion tương ứng

Chúng được tạo thành bằng các cho các hợp chất cacbonyl (andehit, xeton) phản ứng với các hợp chất tương ứng Ví dụ:

Không chỉ RX mà cả RCOX cũng tham gia được phản ứng này Chúng được gọi chung dưới cái tên phản ứng enamin hóa theo Stork

Đối với các hợp chất cacbonyl không đối xứng, việc tạo thành enamin có tính chọn lọc Chẳng hạn với 2-metylxiclohexanon

Enamin B ưu tiên tạo thành hơn do ở A có tương tác không gian bất lợi

Cacbocation càng bền vững khi có nhiều nhóm đẩy e gắn vào cacbon trung tâm

b) Các hợp chất mạch hở có nhóm đi ra dễ cũng có thể đóng vai trò là nguyên tử cacbon

electrophin trong nhiều trường hợp do các nhóm đi ra dễ thường là các nhóm có độ âm điện mạnh nên sự phân cực liên kết dẫn đến sự nghèo đi mật độ e trên nguyên tử cacbon trung tâm Ví dụ:

Thường các nhóm đi ra dễ hay gặp là dẫn xuất halogen RX, các tosylat

(ROTs), các triflat ROSO2CF3 (ROTf), sunfat R2SO4…

H+

Ag+

Sự tấn công của tác nhân nucleophin có thể xảy ra ở cả hai vị trí:

Phản ứng cộng 1,4 trong trường hợp này được gọi là phản ứng cộng Michael (sẽ giới thiệu kỹ

ở phần sau)

3 Cách tạo liên kết cacbon-cacbon bằng phản ứng giữa nucleophin và electrophin

Liệu có phải cứ cacbon nucleophin nào phản ứng với cacbon electrophin nào cũng đều cho sản phẩm ghép mạch cacbon-cacbon không? Trên nguyên tắc là có thể nhưng khi đặt vấn đề này vào thực nghiệm thì kết quả thu được chưa hẳn đã như mong muốn Ví dụ:

Để phản ứng xảy ra một cách thành công và có thể kiểm soát được thì khả năng phản ứng của nucleophin và electrophin phải phù hợp với nhau Dưới đây là so sánh hoạt tính của các nucleophin

và các electrophin đã xét ở phần trên

Phản ứng mãnh liệt đến mức có thể gây nổ

Phản ứng chậm đến mức coi như không xảy ra

Nucleophin: RM > RCHCOX > XCO-CH - COY > RCHNO2 > ROCH=CH2 (X, Y là các nhóm rút e) Electrophin: R+ > RR’CO-A > RCOX > RCHO > RCOR’ > RX > este > amit > α,β-cacbonyl chưa no(A

là axit Lewis)

Thường các chất ở đầu dãy khi phản ứng với nhau sẽ rất mãnh liệt và khó kiểm soát, còn phản ứng của các chất ở cuối dãy thường khó xảy ra nếu không sử dụng những điều kiện khắc nghiệt, phản ứng của các chất nằm ở giữa dãy thường cho kết quả ổn định nhất

4 Một số phản ứng thường dùng trong tổng hợp hữu cơ

Ở đây X có thể là halogenua, sunfonat hay triflat, tosylat với khả năng đi ra tương ứng là Tf >

Ts  SO4 > Hal

Tuy nhiên nếu sử dụng phản ứng Corey – House (R2CuLi) thì khả năng ghép sẽ rộng hơn, R’X lúc này có thể là dẫn xuất bậc 1, allyl, benzyl, vinyl hay các allen cũng như R’ có thể chứa nhóm cacbonyl mà không xảy ra phản ứng AN

c) Phản ứng của hợp chất Grignard với các epoxit

Phản ứng hay được dùng để tổng hợp tăng mạch cacbon lên 2 nguyên tử Tác nhân

Grignard có thể là thơm hoặc không thơm mặc dù dẫn xuất Grignard bậc 3 cho hiệu suất khá thấp

Đối với các vinylic epoxit sẽ cho hỗn hợp hai sản phẩm

Na

Trong đó sản phẩm chuyển vị ưu thế hơn Và khi thay RMgX bằng R2CuLi sẽ thu được chủ yếu sản phẩm chuyển vị

Phản ứng xảy ra theo hướng SN2 nên hướng tấn công chính sẽ ở vị trí ít cản trở không gian hơn

d) Phản ứng của dẫn xuất halogen với hợp chất có hydro linh động

RX + Z – CH- - Z’ Z – CH(R) - Z’

Z và Z’ là các nhóm kéo electron Các bazơ thường dùng để deproton hóa thường là NaOEt Phản ứng xảy ra tốt đối với các dẫn xuất ankyl bậc 1 và 2, allylic (có khả năng chuyển vị) và benzylic

e) Phản ứng ankyl hóa ở vị trí α

Các cacbonyl, nitrin và este của axit cacboxylic có thể bị ankyl hóa ở C-α với phản ứng tương

tự trên, ở đây cả lacton và lactam cũng cho phản ứng này Tuy nhiên trong trường hợp d) chỉ cần

dùng bazơ không quá mạnh là EtONa thì ở đây phải dùng đến các bazơ mạnh hơn như LDA,

t-BuOK, NaNH2, KHMDS…

Nếu có đến 2C-α thì vị trí ưu tiên ankyl hóa khi sử dụng các bazơ cồng kềnh sẽ là vị trí ít bị cản trở không gian hơn

Phản ứng diễn ra tốt đối với các dẫn xuất halogen tham gia tốt phản ứng d)

Đối với andehit và xeton có thể áp dụng phương pháp êm dịu hơn bằng cách chuyển thành enamin, sau đó ankyl hóa enamin rồi thủy phân (Phản ứng Stork enamin hóa)

Đối với các dẫn xuất α, β – cacbonyl không no thì thay vì deproton hóa nguyên tử H-α thì H-

sẽ bị proton hóa, tuy nhiên trong sản phẩm sau phản ứng vẫn có sản phẩm α do sự chuyển vị allylic

Sự ankyl hóa axit cacboxylic chỉ có thể được tiến hành với các base mạnh như LDA, phản ứng đi qua trung gian muối liti

RR’CHCOOH RR’CHCOO- RR’C-COO- RR’R”CCOO

-f) Ankyl hóa các 1,3-dithian

Các 1,3-dithian có thể được ankyl hóa bằng cách xử lý với BuLi/THF Cacbanion sinh ra trong trường hợp này được bền hóa bằng hai nhóm thioete

Các 1,3-dithian dễ bị khử bằng H2/Ni để cho ra ankan

g) Phản ứng cộng vào nhóm C=O của hợp chất cơ kim

Trong nhiều trường hợp thì phản ứng đều tiếp diễn đến việc tạo thành ancol bậc 3 Tuy nhiên với halogenua axit và R2CuLi thì phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo thành xeton với hiệu suất cao

h) Các phản ứng axyl hóa

RCOX + Z – CH- - Z’ Z – CH(COR) - Z’

Axyl clorua cho phản ứng này với kết quả tốt nhất

Có thể axyl hóa este bằng muối của axit cacboxylic có H-α với sự trợ giúp của bazơ mạnh như LDA

RCH2COO- RCH-COO- R’COCH(R)COO

-Không chỉ muối của axit cacboxylic mà ngay cả xeton hay nitrin có H-α cũng có thể tham gia phản ứng này

RCOOR’ + R”CH2CN RCOCH(R”)CN

Với xeton thì vị trí nào ít bị cản trở không gian hơn sẽ tham gia phản ứng

Nếu cho các este phản ứng với nhau sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Claisen

LDA

OEt-

Phản ứng cho kết quả tốt nhất khi tạo vòng 5-7 cạnh (n = 3 – 5)

Đối với các phản ứng axyl hóa este của axit cacboxylic thì bazơ sử dụng càng mạnh sẽ càng hiệu quả

Bài tập: Đề nghị cấu trúc sản phẩm các phản ứng sau và giải thích bằng cơ chế phản ứng

i) Phản ứng andol hóa

Phản ứng ngưng tụ andol là phản ứng giữa một hợp phần enolat với một hợp phần cacbonyl

để tạo thành β-hydroxiandehit hay β-hydroxixeton Thường sản phẩm này không bền vững trong môi trường phản ứng và mau chóng bị dehydrat hóa để tạo thành hợp chất α,β-cacbonyl chưa no

C6H5COCH3 + CH3CHO C6H5COCH2CH(OH)CH3 C6H5CỌCH = CH – CH3

Phản ứng andol hóa có thể được xúc tác bằng bazơ hay axit

Để tránh các phản ứng phụ xảy ra thì nên dùng một hợp chất có Hα và một chất không có Hα, nếu không sẽ xảy ra sự ngưng tụ chéo cho hỗn hợp nhiều sản phẩm

CH2O + CH3CHO HOCH2CH2CHO CH2 = CH – CHO

CH3CH2CHO+CH3CHO CH3CH2CH(OH)CH(CH3)CHO CH3CH2CH=CH(CH3)CHO

CH3CH(OH)CH2CHO CH3CH=CHCHO

CH3CH2CH(OH)CH2CHO CH3CH2CH=CHCHO

CH3CH(OH)CH(CH3)CHO CH3CH=CH(CH3)CHO Tuy nhiên phản ứng giữa andehit và xeton lại cho chủ yếu là enolat của xeton tấn công vào nhóm C=O của andehit Lý do được giải thích là nhóm C=O của andehit hoạt động hơn còn enolat tạo thành từ xeton bền hon

Phản ứng tạo vòng 5, 6 cạnh bằng con đường andol có sự thuận lợi về entropy nên cũng ít cho sản phẩm phụ

bazơ axit

Ở đây nguyên nhân chính được xác đinh do ảnh hưởng không gian, và với chất đầu là andehit chưa no thì sản phẩm chính là 1,2

Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất cơ kim là tác nhân Gilman R2CuLi thì sản phẩm thu được chủ yếu là do cộng 1,4 chứ không thấy sản phẩm 1,2 Điều này được giải thích do khả năng tạo phức của kim loại Cu với hợp phần cacbonyl chưa no làm phản ứng xảy ra dễ dàng theo hướng cộng 1,4

Nếu sử dụng hợp chất cơ kẽm phản ứng sẽ xảy ra theo hướng cộng 1,2 thông qua con đường tạo phức trung gian

II Phản ứng gốc tự do

1 Sơ lược về gốc tự do

Gốc tự do là tiểu phân trung gian trong các phản ứng hữu cơ, tuy nhiên khác với cacbocation hay cacbanion đã giới thiệu trước đó thì gốc tự do không mang điện tích nhưng lại chứa electron độc thân Thường gặp các gốc ankyl R•, ankoxy RO•, amin R2N• Các gốc thường có 7e, nhưng cũng có một số gốc chỉ chứa 6e như cacben

Gốc tự do thường được tạo thành bằng con đường phân cắt đồng ly những liên kết yếu bằng nhiệt phân hay quang phân Tuy nhiên do liên kết C – C khá bền, khó bị phân cắt nên để xảy ra phản ứng gốc tự do cần có các chất chứa các liên kết dễ bị phân cắt (chất khơi mào) tao gốc tự do để chúng có thể khơi mào cho phản ứng gốc tự do

Thường hay sử dụng các chất tạo gốc là các peroxit hữu cơ, AIBN (azobisisobutyronitrin) hay halogen (Cl2, Br2)

2 Các kiểu phản ứng của gốc tự do

a) Phản ứng chuyển gốc

Gốc tự do công vào phân tử trung hòa để tạo thành gốc mới và phân tử mới

b) Phản ứng cộng vào liên kết 

Phản ứng gốc tự do luôn đi qua các giai đoạn: Khơi mào, phát triển mạch, tắt mạch

Xét phản ứng CHCl3 + CH2=CH-CH3 với xúc tác benzoyl peroxit

3 Các phản ứng tạo liên kết C – C trong gốc tự do

a) Phản ứng Kolbe

2 RCOO- R – R

Cơ chế như sau:

Phản ứng chỉ cho kết quả tốt nếu gốc R thằng, mạch nhánh và thơm cho hiệu suất thấp

b) Phản ứng tổng hợp pinacol theo Gomberg – Bachmann

2 RCOR R2C(OH) – C(OH)R2

Cơ chế phản ứng xảy ra qua trung gian anion – gốc (ketyl) như sau:

Không chỉ hỗn hống Mg mà hỗn hốn của nhiều kim loại khác cũng cho phản ứng tương tự như Na, Al, Mn… Bên cạnh đó một số hợp chất có khả năng tạo gốc cũng có thể khơi mào cho phản ứng này như SmI2

Xeton thơm cho hiệu suất cao hơn dẫn xuất không thơm tương ứng

c) Phản ứng ngưng tụ axyloin

Khi đun nóng este với Na trong ete hay hydrocacbon thơm (chẳng hạn xylen) sẽ thu được một α-hydroxixeton

Cơ chế phản ứng này như sau:

Phản ứng này xảy ra tốt với R là gốc ankyl, kể cả mạch dài Phản ứng này rất hữu dụng để đóng vòng nội phân tử các dieste để tạo ra các hợp chất vòng từ 4 cạnh trở lên, phản ứng đặc biệt cho hiệu suất cao với các hệ thống vòng từ 10 cacbon trở lên (H  95%)

oxy hóa điện hóa

Lý do được giải thích là sự tấn công của gốc tự do về phía tạo vòng 5 cạnh được ưu tiên hơn

so với hướng đóng vòng 6 cạnh, dù gốc tự do trung gian tạo thành từ vòng 6 cạnh bền hơn

Để sự đóng vòng gốc tự do xảy ra theo hướng tạo vòng 6 cạnh thì phải có một nhóm thế rút electron cạnh nối đôi theo kiểu cộng Michael

Khi gốc tự do tạo thành cạnh một số vòng nhỏ (3, 4 cạnh) sẽ xảy ra sự mở vòng

4 Một số phản ứng của cacben

Cacben là gốc tự do kép có thời gian sống ngắn, nó chỉ có 6e trên cacbon trung tâm

Cacben được tạo thành bằng một số phản ứng phân tách nhiệt hay quang hóa hoăc tách của một số các hợp chất hữu cơ hay cơ kim

CH2N2 N2 + :CH2

RCCl3 CCl3- :CCl2 + Cl

-Cấu trúc của cacben phụ thuộc vào sự phân bố e trên các obitan không liên kết Nếu 2e phân

bố trên cùng một obitan (spin ghép đôi) thì ta có cacben singlet, còn nếu 2e phân bố trên 2 obitan khác nhau (spin song song) ta có cacben triplet Cacben triplet bền vững hơn singlet, và khả năng phản ứng của hai dạng này khác nhau nhiều

Cacben có thể cộng vào liên kết C – H (phản ứng không xảy ra với cacben dạng CX2)

CH3CH2 – H CH3CH2CH3

Với cacben singlet phản ứng xảy ra không chọn lọc, sản phẩm thêm vào liên kết C – H bậc 1,

2 hay 3 đều được tạo thành với lượng gần như bằng nhau

h

KOH

:CH2

Trong khi đó phản ứng xảy ra với cacben triplet chỉ cho chủ yếu sản phẩm thêm vào C – H bậc 3 do quá trình này đi qua sự tạo thành gốc bền

Một phản ứng quan trọng của cacben chính là khả năng cộng vào liên kết  để tạo thành vòng ba cạnh

Với cacben singlet phản ứng xảy ra theo cơ chế đồng bộ, phản ứng đặc thù lập thể (cấu hình của anken ban đầu được giữ nguyên trong sản phẩm) Một dạng hay gặp là phản ứng Simmons – Smith như sau:

Với cacben triplet cho hỗn hợp hai sản phẩm cis, trans xiclopropan theo cơ chế gốc như sau:

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:

III Các phản ứng chuyển vị

Phản ứng chuyển vị là sự di chuyển của nguyên tử hay nhóm nguyên tử từ vị trí này sang vị trí khác của mạch cacbon gây ra sự thay đổi hay bảo toàn mạch cacbon trong phân tử Ở phần này chủ yếu xét các chuyển vị làm thay đổi bộ khung cacbon của phân tử theo cơ chế ion

1 Phản ứng đồng phân hóa ankan bằng axit Lewis

2 Chuyển vị Wagner – Meervain

Còn gọi là phản ứng chuyển dịch 1,2-ankyl, thường qua trung gian cacbocation

Nhóm ankyl di chuyển trong chuyển vị này là nhóm có khả năng gây +I hay +C tốt nhất Thứ

4 Chuyển vị Favorskii

Phản ứng hay dùng để tiến hành chuyển vị rút vòng, ví dụ:

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các chuyển vị sau:

1 Tiffeneau:

2 Demjanov:

3 Pinacol

4 Semibenzylic

IV Phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ

Các phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ là các phản ứng xảy

ra không theo cơ chế ion hay cơ chế gốc mà ở đó chỉ có sự thay đổi về cấu trúc obitan trong phân tử

Ở đây chỉ giới thiệu một số phản ứng chính

1 Phản ứng cộng Diels – Alder

Là phản ứng giữa hợp phần dien và anken (dienophin) để tạo thành vòng xiclohexen Phản ứng xảy ra khi có sự kích thích bằng nhiệt

Phản ứng xảy ra theo hướng bảo toàn lập thể, có nghĩa là nếu các nhóm thế có trong anken

ban đầu là cis hay trans thì khi tạo thành vòng xiclohexen vẫn giữ nguyên cấu trúc lập thể ấy

Để phản ứng Diels - Alder xảy ra tốt cần thỏa mãn các điều kiện sau:

- Dien phải ở cấu dạng s – cis (hai liên kết đôi phải ở cùng phía với liên kết đơn)

- Gắn các nhóm gây –I, -C vào dienophin (CO, CN, NR3+…) và gắn các nhóm +I, +C vào dien (R, OH, NH2…)

Trong nhiều trường hợp ankin cũng có thể đóng vai trò là tác nhân dienophin

Khi một dien không đối xúng + dienophin cũng không đối xứng sẽ tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm Sản phẩm chính sẽ là sản phẩm có các nhóm thế ở các vị trí tựa ortho hay para

Tuy nhiên phản ứng Diels – Alder không hề chỉ giới hạn tạo thành các bộ khung xiclohexan

mà còn có thể áp dụng được cho trường hợp một trong hai nguyên tử của hợp phần dienophin là dị nguyên tử khác cacbon (phản ứng hetero Diels – Alder hay Diels – Alder dị nguyên tử) Ví dụ:

Phản ứng cuối có ứng dụng lớn trong tổng hợp hữu cơ, chỉ cần cắt liên kết N – O bằng hỗn hống kim loại (hay nhiều tác nhân khử khác) sẽ thu được aminoancol với hiệu suất cao

Phản ứng hetero Diels – Alder thường được xúc tác bởi các axit Lewis, dưới ảnh hưởng của các xúc tác này thì phạm vi ứng dụng của phản ứng tăng mạnh Ví dụ:

Một cách khác để tăng mạnh khả năng phản ứng ngoài việc dùng xúc tác axit Lewis là gắn thêm các nhóm chức gây –I, -C vào dienophin

2 Phản ứng chuyển vị Claisen

Phản ứng có dạng như sau:

Phản ứng hay gặp khi đun nóng ete allylphenyl thành o-allylphenol

Khi vị trí ortho đã bị thế hết thì có thể thu được sản phẩm para qua hai lần chuyển vị

Giai đoạn xảy ra tiếp theo này có tên là phản ứng chuyển vị Cope

Tuy nhiên phản ứng chuyển vị Claisen trong các hợp chất allyl phenyl ete không có nhiều ứng dụng trong tổng hợp mà tổng hợp hữu cơ chủ yếu sử dụng một biến thế của nó là kiểu chuyển vị Ireland – Claisen đi từ este allyl theo sơ đồ sau đây

3 Phản ứng chuyển vị Cope

Là phản ứng chuyển từ 1,5-dien này sang hệ thống 1,5-dien khác Ví dụ

Phản ứng Cope gốc ít có chỗ đứng trong tổng hợp hữu cơ, nhưng hai biến thể lớn của nó là chuyển vị oxy-Cope và aza-Cope là các phản ứng cực kỳ thú vị và có ứng dụng rộng rãi

Chuyển vị oxy-Cope xảy ra như sau:

Một trong số những ứng dụng giá trị của chuyển vị oxy-Cope là việc tổng hợp các xeton vòng trung bình, vốn là một mục tiêu khó chinh phục trong tổng hợp hữu cơ

Còn chuyển vị aza-Cope xảy ra như sau:

Phản ứng này rất hay được sử dụng để tổng hợp các ancaloit (các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học chứa nguyên tử nitơ có tính bazơ), chẳng hạn một giai đoạn trong quá trình tổng hợp Strychnin của Overman như sau:

4 Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3

Đây cũng là một phản ứng được ưa thích trong tổng hợp hữu cơ, phản ứng trải qua cơ chế đồng bộ một giai đoạn để tạo thành sản phẩm Sản phẩm thường có cấu trúc vòng 5 cạnh Sơ đồ phản ứng này như sau:

Phản ứng xảy ra chủ yếu khi cấp nhiệt, điều kiện để thúc đẩy phản ứng cũng tương tự phản ứng Diels – Alder Hệ thống dipolarophin (d=e) thường là một anken hay ankin, còn lưỡng cực hay gặp nhất là N+ - O- để tạo dị vòng oxazole

Ứng dụng chủ yếu của phản ứng nhằm tổng hợp các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ, chẳng hạn:

V Phản ứng nối mạch cacbon với các xúc tác phức kim loại chuyển tiếp

Các phản ứng ghép mạch cacbon sử dụng xúc tác phức kim loại chuyển tiếp ngày càng phát triển trong những năm gần đây, và nó là một công cụ hữu hiệu để tổng hợp các bộ khung cacbon phức tạp có tính đặc thù lập thể cao Bước ngoặt của việc này chính là thành công của Murahashi khi cho thấy hiệu lực của phức Pd trong việc xúc tác phản ứng giữa vinyl halogenua và aryl liti cho dẫn xuất vinylbenzen, một dẫn xuất không thể điều chế trực tiếp bằng các phản ứng cơ bản Thành công lớn nhất trong lĩnh vực này chính là giải Nobel Hóa học năm 2005 trao cho Schrock, Chauvin và Grubbs cho những đóng góp của họ đối với phản ứng ghép mạch metathesis Ở đây chỉ giới thiệu sơ quát các phản ứng có nhiều ứng dụng

- Phản ứng Sonogashira: Chủ yếu dùng để tổng hợp trực tiếp các ankynylaren Ví dụ

- Phản ứng Metathesis:

Phản ứng này là một phản ứng rất đặc hiệu để tổng hợp anken có tính đặc thù lập thể cao

Ưu điểm lớn nhất của phản ứng này là có thể áp dụng cho mọi hệ thống, và tạo thành anken

có tính đặc thù lập thể cao với hiệu suất hầu như toàn lượng Chính do các ưu điểm ấy mà phản ứng này đã được trao giải Nobel Hóa học vào năm 2005, nó cũng được xem như là thắng lợi đầu tiên của ngành Hóa học xanh, Hóa học của sự phát triển bền vững

CHƯƠNG II: TỔNG HỢP NHÓM CHỨC

Việc tổng hợp hữu cơ gồm hai phần chính, đó là tổng hợp khung sườn cacbon của phân tử và đưa các nhóm chức hóa học tương ứng vào khung sườn ấy Ở chương trước chúng ta đã khảo sát một số phương pháp hay dùng để xây dựng sườn cacbon, còn chương này sẽ hướng chủ yếu vào các phản ứng hóa học tạo thành nhóm chức

I Tổng hợp axit cacboxylic

1 Những phương pháp thông dụng

Có nhiều cách để tổng hợp axit cacboxylic, ở đây chỉ giới thiệu một số cách thông dụng

a) Thủy phân dẫn xuất axit

RX + H2O RCOOH (X: COHal, CO-O-COR’, COOR’, CONR2, CN)

Khả năng thủy phân giảm theo chiều axyl halogenua > anhydrit > este > amit > nitrin

Sự thủy phân nitrin xảy ra qua hai giai đoạn, giai đoạn dầu tạo amin, sau đó amit mới bị thủy phân tạo axit

Riêng este có thể bị phân cắt bởi LiI để tạo thành axit cacboxylic, phản ứng được tiến hành trong pyridin và rất thuận tiện khi este có các nhóm chức nhạy với sự thay đổi pH môi trường hay muốn thủy phân chọn lọc một trong hai nhóm este Ví dụ

b) Đi từ hợp chất cơ kim

Axit cacboxylic có thể được tạo thành dễ dàng bằng cách cho cơ kim tác dụng với CO2

RM + CO2 RCOOM RCOOH

c) Đi từ các phản ứng oxy hóa

Có thể thu được axit cacboxylic bằng quá trình oxy hóa nhẹ andehit

RCHO RCOOH

Chất oxy hóa có thể là O2/Mn2+ ; KMnO4 ; K2Cr2O7 ; Ag+ ; Cu+

Phản ứng oxy hóa cắt mạch anken, ankin hay xeton cũng thu được axit cacboxylic, nhưng không thuận tiện lắm do nếu chất đầu không đối xứng sẽ thu được một hỗn hợp các sản phẩm

Một phản ứng hay gặp khác là sự oxy hóa các metyl xeton bằng halogen (clo, brom) trong môi trường kiềm (phản ứng halofom) như sau:

H+ hay OH-

H3O+

[O]

Phản ứng không chỉ dùng được cho các metyl xeton mà còn áp dụng được cho ancol bậc 2

có nhóm CH3CH(OH)- do trong quá trình phản ứng dưới tác dụng của chất oxy hóa halogen thì nhóm này sẽ bị oxy hóa về CH3CO-

d) Phản ứng chuyển vị

Axit cacboxylic cũng có thể được điều chế bằng chuyển vị Favorskii hay tổng hợp Arndt – Eistert (xem chương 1 để biết cơ chế cụ thể)

2 Điều chế các axit thơm

a) Oxy hóa các ankylbenzen

Các mạch nhánh ankyl của vòng benzen có thể bị oxy hóa thành nhóm chức axit bằng các tác nhân oxy hóa thông thường như pemanganat, axit nitric, axit dicromic (và muối của nó)… Kết quả tốt nhất với R là nhóm metyl và phản ứng không thể áp dụng được cho gốc R bâc 3 Nếu oxy hóa mãnh liệt ArR với R là gốc bậc 3 sẽ thu được không chỉ sản phẩm cắt mạch mà cả sản phẩm vỡ vòng thơm nữa

b) Axyl hóa bằng photgen

ArH + COCl2 ArCOOH

Photgen khi phản ứng với vòng thơm dưới sự có mặt của AlCl3 sẽ tạo thành axyl clorua thơm Thủy phân chất này cho axit cacboxylic Tuy nhiên trong hầy hết các trường hợp sản phẩm chính thu được lại là dixeton Ar2CO Phản ứng được áp dụng cho benzen và ankylbenzen

c) Phản úng cacboxyl hóa bằng CO 2 (Kolbe – Schmidt)

Dưới tác dụng của CO2 ở nhiệt độ và áp suất cao các natri phenolat dễ dàng bị cacboxyl hóa

ở vị trí ortho để cho hydroxiaxit

Trong trường hợp cả hai vị trí ortho đều bị chiếm phản ứng sẽ xảy ra ở vị trí para

Mặc dù phản ứng este hóa giữa axit và ancol là thuận nghịch nhưng nếu phản ứng là nội phân tử thì sự tạo thành lacton sẽ xảy ra với hiệu suất tốt do có sự thuận lợi về mặt năng lượng

Nếu ở cấu dạng thích hợp thì sẽ có sự đóng vòng tạo thành bixiclo lacton Điều này đã được ứng dụng trong tổng hợp terpineol

Trong một số trường hợp có thể có sự tham gia của nhóm OH enol, chẳng hạn sự đóng vòng axit 4-oxopentanoic xảy ra theo con đường sau:

Phản ứng este hóa xúc tác axit cho hiệu suất thấp, vì thế để tăng hiệu suất phản ứng thì một

số chất xúc tác hỗ trợ đã được sử dụng Một trong số các chất đó là dixiclohexylcacbodiimit (DCC) hay N,N-cacbonyldiimidazole (DCI), chúng có cấu trúc như sau:

Vai trò chính của chúng là chuyển nhóm chức axit thành một nhóm chức khác có tính

nucleophin cao hơn và đi ra dễ hơn

2 Đi từ axit và các dẫn xuất axit

Một con đường khác để tổng hợp este cũng khá thông dụng là sử dụng anion cacboxylat làm tác nhân nucleophin trong phản ứng SN2

RCOOH RCOOCH3 + N2

CH2N2

ete

RCOOH RCOOCH3

Các phản ứng này cho hiệu suất cao khi điều chế các metyl este

Muốn tổng hợp este có thể cho axit tác dụng với ancol:

RX + R’OH RCOOR’ (X: COHal, OCOR1, -CO-O-CO-R1, CONHR1, CN)

Phản ứng xảy ra dễ dàng với axyl halogenua và anhydrit axit, còn phản ứng trao đổi este là một phản ứng cân bằng

Với phản ứng chuyển nitrin thành este thì bước đầu là chuyển nitrin thành iminoeste rồi sau

1.K2CO3

2 CH3I, THF

peraxit

H2O

Trong nhiều trường hợp xảy ra phản ứng phụ cạnh tranh do sự chuyển vị một nhóm OR’ từ Al(OR’)3

Có thể tránh phản ứng phụ này bằng cách sử dụng lượng nhỏ xúc tác và tiến hành phản ứng

ở nhiệt độ thấp

III Tổng hợp amit

1 Đi từ axit và dẫn xuất

Amit thường được điều chế từ axit cacboxylic và dẫn xuất bằng cách cho tác dụng với amoniac hay amin bậc 1 và 2

RX + R’NHR” RCONR’R” (X: COHal, OCOR1, -CO-O-CO-R1, OH)

Thông dụng nhất là tác dụng của amin lên axyl clorua

Axit phản ứng với amoniac hay một amin bậc 1 hay 2 sẽ tạo thành amit Phản ứng đi qua trung gian muối amoni không bền nhiệt

RCOOH + NH3 → RCOO-NH4+

o

t

⎯⎯→ RCONH2 + H2O Khi sử dụng diaxit thì sẽ có khả năng tạo imit, hiệu suất tốt nhất là tạo imit vòng 5 cạnhh

Nếu muốn tăng hiệu suất của phản ứng giữa amin và axit có thể sử dụng DCC

RCOOH + R’NHR” RCONR’R”

Thủy phân một phần nitrin cũng thu được amit

2 Đi từ andehit và xeton

Có thể thu được amit từ xeton bằng con đường chuyển vị Schmidt hay Beckmann

Phản ứng chuyển vị Schmidt xảy ra khi cho xeton phản ứng với axit hydrazoic

DCC

Phản ứng xảy ra theo cơ chế

Phản ứng chuyển vị Beckmann được sử dụng nhiều hơn phản ứng Schmidt và đã được ứng dụng vào công nghiệp (sản xuất caprolactam)

Xúc tác cho phản ứng này rất nhiều loại, có thể là H2SO4 đặc, P2O5, SO3, SOCl2, BF3, PCl5… Tất cả chúng đều có vai trò loại nhóm hydroxyl khỏi nitơ theo cơ chế như sau:

Nhóm chuyển vị trong phản ứng Beckmann luôn ở vị trí anti so với nhóm OH2+, vì thế phản ứng này có thể được sử dụng để xác định cấu hình syn hay anti của oxim

Đối với andehit, phản ứng tương tự dẫn đến sự tạo thành nitrin

Trong một số trường hợp, sự tosyl hóa nhóm OH có thể dẫn đến chuyển vị do nhóm OTs đi

ra dễ Tuy nhiên trong trường hợp này nếu tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm và xetoxim có tồn tại Hα phản ứng sẽ xảy ra theo hướng chuyển vị Neber tạo α-aminoxeton

Với các xeton không có khả năng enol hóa (chẳng hạn ArCOCR3) thì dưới tác dụng của natri amidua sẽ thu đươc amit dạng R3CCONH2 vốn rất khó điều chế theo như các cách đã dẫn ra ở trên

Nhóm đi ra trong trường hợp này là nhóm tạo được cacbanion bền vững hơn

Một điều thú vị là benzophenon hoàn toàn không cho phản ứng này

Có thể điều chế amit bằng cách cho amin tác dụng với andehit trong sự có mặt của các chất tạo gốc (chẳng hạn hỗn hợp NBS/AIBN)

IV Tổng hợp axyl halogenua

Cách thường dùng nhất là cho axit tác dụng với PX3, PX5 hay SOX2 (X: Cl, Br)

RCOOH + (COCl)2 RCOCl + CO2 + CO + HCl

Có thể chuyển hóa trực tiếp andehit thành axyl clorua bằng Cl2 khi có mặt chất tạo gốc (AIBN…) Tuy nhiên phản ứng chỉ thuận lợi nếu andehit sử dụng không có Hα, nếu có Hα thì phản ứng halogen hóa ở vị trí này ưu thế hơn

C6H5CHO + Cl2 → C6H5COCl + HCl

Để tạo dẫn xuất brom bằng phản ứng thế gốc nên sử dụng hỗn hợp NBS/AIBN

HX có thể cọng vào xeten để tạo thành axyl halogenua

V Tổng hợp anhydrit axit

Con đường hay dùng nhất để tổng hợp anhydrit axit là cho muối cacboxylat tác dụng với axyl halogenua

RCOCl + R’COO- → R’COOCOR

Con đường này rất tốt để tổng hợp các axyl halogenua có cấu trúc không đối xứng

Anhydrit axit cũng có thể được tổng hợp từ 2 mol axit cacboxylic tương ứng khi có mặt tác nhân loại nước tốt như P4O10

Tuy nhiên với một số axit dicacboxylic thì có thể tạo được anhydrit vòng 5, 7 cạnh chỉ cần bằng đun nóng đơn giản

Xeten cho sản phẩm anhydrit axit khi cộng với axit cacboxylic

CH2=C=O + CH3COOH → (CH3CO)2O

Áp dụng điều kiện của phản ứng chuyển vị Bayer – Villiger vào 1,2-dixeton cũng cho anhydrit

Oxy hóa ancol bậc nhất bằng pyridin clocromat (PCC) (hay O2/Cu)

Phản ứng xảy ra êm dịu, cho hiệu suất cao

Một cách khác để oxy hóa ancol bậc nhất là phương pháp oxy hóa Swern, trong đó

dimetylsunfoxit (DMSO) được hoạt hóa bằng oxalyl clorua trong sự có mặt của (CF3CO)2O theo cơ chế sau:

Nếu sử dụng ancol bậc 2 sẽ cho sản phẩm là xeton

Cũng có thể thu được andehit bằng con đường ozon phân nhóm vinyl R – CH = CH2

Khi cộng bo hydrua vào ankin đầu mạch cũng cho sản phẩm là andehit

3 Điều chế andehit thơm

Để đưa nhóm CHO vào vòng thơm có một số phương pháp thông dụng sau:

Phản ứng chỉ có thể áp dụng được cho các vòng thơm đã được hoạt hóa mạnh (amin, phenol) và các dị vòng thơm 5 cạnh

b) Phản ứng Gatterman

C6H6 + Zn(CN)2 C6H5CHO

Phản ứng có phạm vi áp dụng rất rộng, dùng được cho cả phenol, ete của nó và cả

ankylbenzen cũng như rất nhiều các dị vòng thơm khác Tuy nhiên không thể áp dụng phản ứng này cho amin thơm

Một dị bản của phản ứng này, có ứng dụng hẹp hơn là phản ứng Gatterman – Koch dùng để tổng hợp andehit bằng cách fomyl hóa vòng thơm với hỗn hợp CO + HCl Trong phản ứng có tạo thành trung gian HCOCl

dị vòng

VII Tổng hơp xeton

1 Các phản ứng oxy hóa

Oxy hóa có lẽ là con đường thông dụng nhất để tổng hợp các xeton

- Ozon phân anken nhiều lần thế

- Oxy hóa ancol bậc 2 bằng H2CrO4 (tác nhân Jones), O2/Cu hay PCC

Nhóm metyl hay metylen ở vị trí α so với nhóm cacbonyl dễ dàng bị oxy hóa bằng SeO2 để tạo thành nhóm CO Phản ứng xảy ra theo cơ chế:

Bình thường ancol bậc 3 không chịu sự oxy hóa êm dịu để tạo ra các hợp chất cacbonyl, nhưng các allyl ancol bậc ba có khả năng bị oxy hóa bằng Cr(VI) để tạo ra xeton qua kiểu chuyển vị [3.3] tựa Claisen theo cơ chế như sau

2 Các phản ứng cộng

a) Phản ứng của hợp chất cơ kim

Các hợp chất cơ kim có thể cộng được với dẫn xuất axit (kể cả nitrin) để tạo thành xeton (nếu dùng este của axit fomic cho andehit) Tuy nhiên phản ứng này không dừng lại ở giai đoạn tạo thành hợp chất cacbonyl mà còn tiếp diễn để cho ancol bậc ba

RCOX RCOR’ RCH(OH)R’2

Tuy nhiên bản thân axit cacboxylic lại tạo thành xeton khi phản ứng với hợp chất cơ liti và khi thủy phân sản phẩm cộng trung gian sẽ tạo thành xeton Lý do được giải thích trạng thái chuyển tiếp

tứ diện là một dianion bền vững nên sẽ không thể cộng tiếp thêm một phân tử hợp chất cơ kim khác

R’M -78oC R’M

-78oC

Phản ứng này chỉ xảy ra tốt với cơ liti vì chỉ cơ liti mới có tính nucleophin đủ mạnh để có thể công vào chất có tính nucleophin rất yếu là anion cacboxylat

b) Phản ứng hydrat hóa

Ankin và allen có thể bị hydrat hóa để cho ra xeton

3 Một số các phản ứng khác

Xeton có thể được tạo thành bằng cách ankyl hóa các 1,3-dithian theo sơ đồ sau:

Tuy nhiên phương pháp này không có nhiều ý nghĩa thực tiễn do chính bản thân các dithian được tạo thành khi cho hợp chất cacbonyl tác dụng với các 1,3-dithiol

1,3-Các dẫn xuất nitro không thơm bậc 1 và bậc 2 có thể bị thủy phân để tạo thành hợp chất cacbonyl, trong đó dẫn xuất bậc 1 tạo thành andehit, dẫn xuất bâc 2 tạo thành xeton khi xử lý lần lượt với dung dịch kiềm và axit sunfuric

Phản ứng này được gọi là phản ứng Nef, cơ chế phản ứng Nef như sau:

Các β-xetoaxit không bền, dễ bị nhiệt phân tách CO2 tạo xeton qua trạng thái chuyển vòng

4 Tổng hợp xeton thơm

Để đưa nhóm chức xeton vào vòng thơm có một số phương pháp thông dụng

- Axyl hóa Friedel – Crafts

ArH RCOCl ArCOR

AlCl

Đây là phương pháp quan trọng nhất và cũng là phổ biến nhất để tổng hợp các aryl xeton Tác nhân sử dụng không chỉ là halogenua axit mà còn có thể là axit cacboxylic, anhydrit axit và cả xeten Oxalyl cloura được dùng để tạo 1,2-dicacbonyl Gốc R trong phản ứng có thể cả gốc aryl lẫn ankyl, và có thể tiến hành nội phân tử

- Khi tiến hành phản ứng với nitrin và HCl trong sự có mặt của axit Lewis (AlCl3, ZnCl2…) thì sẽ xảy ra phản ứng Hoesch như sau:

- Chuyển vị este của phenol cũng là một con đường tổng hợp được dùng (chuyển vị Fries)

Phản ứng xảy ra ưu tiên cho sản phẩm para, nhất là ở nhiệt độ thấp

Việc khảo sát cơ chế phản ứng cho thấy sự hiện diện của cation axyli RCO+ chứng tỏ phản ứng xảy ra theo hướng cắt đứt liên kết axyl – oxy của este

c) Dehalogen hóa α-axylhalogenua

Một con đường cũng tương tự là dehalogen hóa các α-axylhalogenua bằng Zn hay Ph3P

R2CX – COX R2C = C = O

to

BF3-ete

Et3N

Zn hay Ph3P

Phản ứng chỉ cho kết quả tốt khi hai nhóm R là ankyl hay aryl, nhưng nếu một trong hai nhóm

R là hydro thì không sử dụng được phản ứng này

VIII Ancol

Chức ancol là một nhóm chức cực kỳ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Không chỉ vì rất nhiều hợp chất quan trọng có trong tự nhiên và trong dược phẩm có mang nhóm chức này mà còn do nhóm chức này có thể được tổng hợp từ rất nhiều chức khác nhau và dễ dàng tham gia vào nhiều sự chuyển hóa tiếp theo, hay nói một cách khác chức ancol chính là trung tâm của các phản ứng chuyển hóa nhóm chức

Epoxit cũng dễ dàng chuyển thành ancol bởi các tác nhân khử này

1 LiAlH4

2 H3O+

Na/EtOH

Một phản ứng khử khác rất được ưa chuộng trong các phòng thí nghiệm để chuyển hóa hợp chất cacbonyl thành ancol chính là sự khử hóa Meervain – Ponndorf – Verley (Phản ứng nghịch được gọi là sự oxy hóa Oppenhauer) như sau:

Phản ứng đi qua một trạng thái chuyển tiếp vòng như sau:

Phản ứng xảy ra rất chọn lọc và có tính đặc thù lập thể cao, cho ra một đồng phân đối quang

ưu thế hơn hẳn đồng phân khác Mặt khác chỉ xảy ra với nhóm CO có khả năng phản ứng cao nhất

2 Các phản ứng thủy phân

RX + H2O ROH + HX (X: OSO2H, Cl, Br, I)

Phản ứng thường có hiệu suất cao trong kiềm, hoặc khi có mặt Ag+ (với dẫn xuất halogen) Ete cũng có thể chuyển thành ancol khi đun nóng với HI

ROR’ + HI ROH + R’I

Nếu không kiểm soát đươc phản ứng này thì có thể thu được cả RI và R’I

Để phản ứng êm ái hơn và không cho sản phẩm phụ là dẫn xuất halogen thì có thể sử dụng các xúc tác axit Lewis như BBr3, cách này đặc biệt hiệu quả nếu chất đầu ở dạng ArOR

3 Các phản ứng của hợp chất cơ kim

Hợp chất cơ kim dễ dàng phản ứng với epoxit, este, anhydrit axit, axyl halogenua và

cacbonyl để tạo thành ancol (xem chương trước)

Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất Grignard có gốc R cồng kềnh sẽ có khả năng xảy ra phản ứng khử theo cơ chế:

Trong trường hợp nếu gốc cacbonyl trở nên cồng kềnh thì phản ứng của các hợp chất cơ kim

cũng chủ yếu xảy ra theo hướng khử hydrua, một số trường hợp đặc biệt như (t-Bu)2CO hoàn toàn không cho phản ứng với cơ Mg, nhưng với RLi lại cho ancol bậc 3 với hiệu suất cao Đây là phương pháp đặc biệt hữu hiệu để có thể tổng hợp được ancol có gốc R đặc biệt cồng kềnh

Phản ứng với epoxit thường cho hiệu suất tốt với RLi, nhưng sự deproton hóa dẫn đến chuyển vị nhiều khi lại là một vấn đề khó giải quyết Lý do ở đây được cho là tính axit của Mg(II) như

ở ví dụ sau đây:

Bên cạnh đó hợp chất cơ kim có thể bị oxy hóa bằng oxy không khí để tạo thành ancol RMgX ROMgX ROH

Cho đến nay vai trò của NaBH4 vẫn chưa được làm sáng tỏ

Để tạo ra sản phẩm ancol trái Markovnikov từ anken thì chủ yếu sử dụng phản ứng hydro bo hóa rồi chuyển hóa dẫn xuất cơ bo bằng H2O2/NaOH

3 R – CH = CH2 (RCH2CH2)3B RCH2CH2OH

5 Tổng hợp diol

a) Tổng hợp 1,2-diol

Thủy phân epoxit trong môi trường axit hay bazơ đều cho ra 1,2-diol

Sản phẩm thu được là anti-diol Tuy nhiên sự thủy phân trong môi trường axit và bazơ lại là hai đối quang của nhau do cơ chế cho mỗi trường hợp là khác nhau

H2O

H2O

O2

BH3/THF

H2O2/NaOH

Bên cạnh đó có thể thu được 1,2-diol từ anken bằng cách cho phản ứng với KMnO4, OsO4/NaHSO3 hay ghép cặp pinacol như đã đề cập ở chương trước

b) Tổng hợp 1,3-diol

Các 1,3-diol có thể thu được khi cho một hợp chất cacbonyl bất kỳ có Hα tác dụng với HCHO khi có mặt bazơ

Cơ chế phản ứng gồm một giai đoạn andol hóa và một giai đoạn Cannizaro

Phản ứng không dừng lại ở đây Nếu andehit hay xeton sử dụng có nhiều hơn 1 Hα thì phản ứng sẽ tiếp diễn cho đến khi toàn bộ Hα bị thay thế

CH3CHO + 4HCHO C(CH2OH)4 + HCOOH

Phản ứng cộng của anken vào andehit trong sự có mặt của axit cũng là một cách để tổng hợp 1,3-diol có hiệu quả (phản ứng Prins)

Phản ứng cho hiệu quả tốt nhất với fomandehit, xeton không cho phản ứng Prins

IX Phenol

Có thể áp dụng một số cách tổng hợp ancol cho phenol, chẳng hạn phản ứng thủy phân dẫn xuất ArX (X: SO3H, Cl, Br, I) theo cơ chế benzyn hay thủy phân este hoặc ete của phenol (ete của phenol dễ bị thủy phân hơn ete ancol)

Bên cạnh đó cũng có một số phương pháp riêng để tổng hợp phenol như sau:

- Thủy phân muối diazoni: ArN2+ + H2O → ArOH

Cơ chế ở đây là SE1, với sự tạo thành cacbocation rất kém bền Ar+

- Khử hóa quinon

OH-

Hầu hết các chất khử thông dụng đều có thể tham gia được phản ứng này

cơ chế SN1 hay SN2 như sau:

Hoặc có thể theo một cơ chế SN2 hai lần như sau:

ROH2+ ROSO2OH ROR

Phản ứng chỉ hiệu quả khi tổng hợp ete đối xứng Với diol có thể tạo ete vòng, ổn định nhất là các vòng 5, 6, 7 cạnh

Tuy nhiên do có nhiều hạn chế nên phản ứng tách nước ancol không được sử dụng nhiều trong thực tiễn mà chủ yếu là phương pháp tổng hơp ete theo Williamson như sau:

RX + RO- ROR’ (X: Cl Br, I, OSO2OR)

Phản ứng không cho hiệu suất cao với dẫn xuất halogen bậc 2 và 3 do dễ xảy ra phản ứng tách E Phản ứng được dùng nhiều để bảo vệ chức ancol bằng clometylmetylete (nhóm MOM)

RO- + CH3OCH2Cl ROCH2OCH3 (ROMOM)

Ancol cũng cho phản ứng với diazometan để cho metyl ete với hiệu suất cao:

ROH

SN2