Đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm cấp của viên nang cứng chứa cao khô từ bài thuốc cổ truyền cao hy thiêm trên động vật thực nghiệm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THUỲ LINH ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CẤP CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA CAO KHÔ TỪ BÀI THUỐC CỔ TRUYỀN CAO HY THIÊM TRÊN ĐỘNG

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THUỲ LINH

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CẤP CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA CAO KHÔ TỪ BÀI THUỐC CỔ TRUYỀN CAO HY THIÊM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2023

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CẤP CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA CAO KHÔ TỪ BÀI THUỐC CỔ TRUYỀN CAO HY THIÊM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.2018.Y Người hướng dẫn: 1 TS TRẦN THỊ VÂN ANH

2 ThS NGUYỄN VĂN KHANH

Hà Nội – 2023

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em trong suốt 5 năm học cũng như đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện làm khóa luận

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Dược lý đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện đề tài nghiên cứu này

Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ, ThS Nguyễn Văn Khanh và ThS Đặng Kim Thu và đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và

giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành Khoá luận

Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè

đã quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện Khóa luận

Mặc dù đã hết sức cố gắng, nhưng kiến thức và kinh nghiệm của tôi còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để Khóa luận tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện hơn

Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2023

Sinh vên

Nguyễn Thuỳ Linh

NSAIDS Các thuốc kháng viêm không steroid

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số mô hình chống viêm, giảm đau trên thực

nghiệm

14

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về tác dụng chống viêm giảm đau

của thảo dược trong và ngoài nước

15

Bảng 3.1 Kết quả định lượng Kirenol, darutosid và darutigenol

trong mẫu cao Hy thiêm dùng để đóng nang

28

Bảng 3.2 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao Hy thiêm 29

B Bảng 3.3 Ảnh hưởng của Cao Hy thiêm (CHT) tới trung bình

tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột tại các thời điểm sau gây

viêm (n = 10)

31

Bảng 3.4 Tỷ lệ (%) giảm phù chân chuột so với nhóm chứng

bệnh của nhóm tham chiếu và các nhóm dùng Cao Hy thiêm

(CHT)

32

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của Cao Hy Thiêm lên số cơn quặn đau

của chuột nhắt trắng trong 30 phút sau tiêm acid acetic (n =10)

33

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm NSAIDS 8

Hình 1.6 Các ent-pimarane diterpenoid phân lập từ cây Hy

thiêm

18

Hình 1.7 Các ent-kaurant diterpenoid phân lập từ cây Hy thiêm 19

Hình 3.1 Sắc ký đồ HPLC của hỗn hợp chất chuẩn Kirenol (1),

Darutosid (2), Darutigenol (3) (A), mẫu trắng (B), mẫu thử Hy

thiêm (C)

28

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ ảnh hưởng của Cao Hy Thiêm (CHT)

tới thể tích bàn chân chuột tại các thời điểm sau gây viêm

(n = 10)

30

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ số cơn đau quặn của các lô nghiên cứu

đo được ở mỗi khoảng thời gian 5 phút sau tiêm acid acetic

(n=10)

34

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 - TỔNG QUAN 3

1.1.Viêm 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Nguyên nhân gây viêm 3

1.1.3 Phân loại viêm 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 5

1.1.5 Thuốc chống viêm 7

1.2 Đau 10

1.2.1 Định nghĩa 10

1.2.2 Phân loại cảm giác đau 11

1.2.3 Receptor với cảm giác đau 11

1.2.4 Các thuốc giảm đau 12

1.3 Tổng quan về các mô hình chống viêm giảm đau được nghiên cứu trên động vật thực nghiệm 14

1.4 Tổng quan về bài thuốc Cổ truyền Hy Thiêm 15

1.4.1 Tình hình nghiên cứu thảo dược có tác dụng chống viêm, giảm đau 15

1.4.2 Bài thuốc Hy Thiêm 16

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Nguyên vật liệu 21

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.2 Thuốc đối chứng và hoá chất dùng trong nghiên cứu 21

2.1.3 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 21

2.1.4 Động vật sử dụng trong nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Định lượng kirenol, darutosid và darutigenol trong cao khô Hy thiêm 23

2.2.2 Nghiên cứu độc tính cấp 24

2.2.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp 25

2.2.4 Nghiên cứu tác dụng giảm đau 27

2.2.5 Xử lý số liệu 27

Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Kết quả định lượng Kirenol, darutosid và darutigenol trong mẫu cao dùng để đóng nang 28

3.2 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp 28

3.3 Kết quả nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp 30

3.4 Kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau cấp 32

Chương 4 - BÀN LUẬN 35

4.1 Về độc tính cấp 35

4.2 Tác dụng chống viêm cấp 35

4.3 Tác dụng giảm đau 36

KẾT LUẬN 38

KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO

MỞ ĐẦU

Viêm vừa là phản ứng tự vệ và thích nghi của cơ thể nhằm phá hủy hoặc loại trừ các vật lạ khi chúng xâm nhập vào cơ thể, vừa là phản ứng bệnh lý vì quá trình viêm gây ra tổn thương, hoại tử, rối loạn chức năng cơ quan có thể

ở mức độ rất nặng nề, nguy hiểm [1]

Viêm và đau thường đi song hành cùng nhau và gây ra rất nhiều khó chịu cho người bệnh, đây cũng là những triệu chứng thường gặp trong nhiều bệnh cảnh Trên lâm sàng, có thể dùng nhiều nhóm thuốc khác nhau để ức chế, làm giảm các triệu chứng này như: các thuốc giảm đau, chống viêm NSAIDs hay nhóm thuốc giảm đau morphin Bên cạnh những lợi ích của những nhóm thuốc trên thì đi cùng với nó là những tác dụng không mong muốn có thể kể đến như: xuất huyết tiêu hóa, kích ứng, viêm loét, tổn thương gan, thận, tim mạch, phản ứng quá mẫn [2]

Do đó, việc tìm kiếm các thuốc mới (có nguồn gốc y học cổ truyền) hay những biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa các tác dụng không mong muốn của thuốc tân dược là điều rất có ý nghĩa Nền y học cổ truyền Việt Nam tồn tại những vị thuốc: Chè dây, Bạch truật, Địa liền, Ngải cứu [3] đã được chứng minh có tác dụng chống viêm, giảm đau Cụ thể hơn, có thể kể đến một số bài thuốc cổ truyền cũng đã được chứng minh có tác dụng giảm đau, chống viêm như: Hòe hoa tán, Quy tỳ thang hay Thiên cốt đan [4] kế thừa bài thuốc nghiệm phương của đồng bào dân tộc dao đỏ, bao gồm các vị thuốc: Dóng xanh, Hy thiêm, Thổ phục linh, Ngưu tất, Dây đau xương có công dụng hoạt huyết, khu phong trừ thấp, điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp cấp và mạn

Hy Thiêm là một vị thuốc nam mọc nhiều ở nhiều tỉnh phía Bắc từ Cao Bằng tới Nghệ An và các tỉnh Tây Nguyên [5] Cây được dùng để dùng trị phong thấp, tê bại nửa người, đau nhức xương khớp, kinh nguyệt không đều, mụn nhọt lở ngứa, rắn cắn, ong đốt Trong y học Trung Quốc, hy thiêm được dùng phối hợp với các cây thuốc khác để điều trị ung thư và chảy máu não kèm theo chứng liệt [6] Ở Ấn Độ, hy thiêm được coi là có tác dụng chữa các vết hoại thư và đau nhức [7] Với mong muốn tận dụng được một loại dược liệu

có tác dụng chữa nhiều bệnh, sẵn có của Việt Nam, đề tài “Đánh giá tác dụng

giảm đau, chống viêm cấp của viên nang cứng chứa cao khô từ bài thuốc cổ truyền Cao Hy Thiêm trên động vật thực nghiệm” được thực hiện với các mục

tiêu như sau:

1 Nghiên cứu được độc tính cấp của viên nang cứng chứa cao khô

Hy Thiêm trên động vật thực nghiệm

2 Đánh giá được tác dụng chống viêm, giảm đau cấp của viên nang cứng chứa cao khô Hy Thiêm trên động vật thực nghiệm

Chương 1 - TỔNG QUAN 1.1.Viêm

1.1.1 Định nghĩa

Viêm vừa là phản ứng tự vệ và thích nghi của cơ thể nhằm phá hủy hoặc loại trừ các vật lạ khi chúng xâm nhập vào cơ thể, vừa là phản ứng bệnh lý vì quá trình viêm gây ra tổn thương, hoại tử, rối loạn chức năng cơ quan có thể

ở mức độ rất nặng nề, nguy hiểm [1]

1.1.2 Nguyên nhân gây viêm

Có rất nhiều nguyên nhân gây viêm Mọi nguyên nhân dẫn đến tổn thương và làm chết một lượng tối thiểu tế bào tại chỗ đều có thể gây viêm tại

chỗ đó Có thể xếp thành 2 nhóm lớn [8] :

1.1.2.1 Nguyên nhân bên ngoài

- Cơ học: từ xây xát nhẹ tới chấn thương nặng gây phá hủy tế bào và

mô, làm phóng thích ra những chất gây viêm nội sinh

- Vật lý: nhiệt độ quá cao hay quá thấp làm thoái hóa protid tế bào gây tổn thương enzym; tia quang tuyến, tia xạ (UV, X) do tạo ra các gốc tự do gây

phá hủy một số enzym oxy hóa, còn gây tổn thương ADN

- Hóa học: các acid, kiềm mạnh, các chất hóa học khác (thuốc trừ sâu,

các độc tố ) gây hủy hoại tế bào hoặc phong bế các hệ enzym chủ yếu

- Sinh học: là nguyên nhân phổ biến nhất gồm virus, vi khuẩn, ký sinh

trùng…[8]

1.1.2.2 Nguyên nhân bên trong

Có thể gặp như thiếu oxy tại chỗ, hoại tử mô, xuất huyết, rối loạn thần kinh dinh dưỡng (tắc mạch) Ngoài ra, viêm có thể bị gây ra do phản ứng kết hợp kháng nguyên – kháng thể như viêm cầu thận, viêm trong hiện tượng Arthus [8]

1.1.3 Phân loại viêm

Có nhiều cách phân loại, mỗi cách phân loại đưa lại một lợi ích riêng [8] Theo diễn biến chia ra viêm cấp và viêm mạn

1.1.3.1 Viêm cấp

- Khi thời gian diễn biến ngắn (vài phút – vài ngày) Dịch chứa nhiều protein huyết tương và xuất ngoại nhiều bạch cầu đa nhân trung tính [8]

- Trong viêm cấp, có đáp ứng tức thời và sớm với tổn thương Viêm cấp

có 3 hiện tượng cấu thành: làm giãn mạch, do đó tăng lượng máu tới ổ viêm; thay đổi cấu trúc trong mạch vi tuần hoàn, cho phép các protein huyết tương ra khỏi mạch máu; di tản bạch cầu từ vi tuần hoàn và tích tụ chúng vào nơi tổn thương Những thành phần trên gây sưng, nóng đỏ trong viêm cấp [8]

1.1.3.2 Viêm mạn

- Thời gian diễn biến kéo dài từ vài ngày đến hàng tháng, hoặc năm

- Viêm mạn tính có thể bắt đầu ngay từ đầu, nhưng đa số là do viêm cấp chuyển sang Do vậy biểu hiện của viêm mạn tính gồm:

+ Tiết dịch, nhưng sưng, đỏ và nóng thì không rõ rệt, hoặc không có + Hiện tượng chủ yếu là quá sản tế bào và xơ hóa của chất căn bản + Chức năng mô và cơ quan ít bị ảnh hưởng, hoặc chỉ suy giảm chậm chạp

+ Hiện tượng huy động bạch cầu vẫn còn, nhưng không lớn, tình trạng tăng bạch cầu trung tính không rõ rệt; tuy vẫn có thực bào tại ổ viêm nhưng không mạnh mẽ

- Điều kiện để một viêm cấp tính chuyển thành viêm mạn tính là:

+ Yếu tố gây viêm còn tồn tại (vi khuẩn không bị tiêu diệt hết, dị vật chưa được loại trừ triệt để, hoặc tiếp tục tạo mới )

+ Bạch cầu hạt trung tính và đại thực bào tiếp tục tới ổ viêm nhưng không

đủ sức loại trừ hẳn yếu tố gây bệnh mà chỉ duy trì thế cân bằng

+ Có sự thâm nhiễm và tham gia của lympho bào tại ổ viêm

+ Có sự thâm nhập và tham gia hàn gắn của các tế bào sợi non ở rìa ổ viêm

- Viêm hạt: một số tác nhân trong viêm mạn tính tạo ra hình ảnh tổn thương đặc trưng gọi là viêm u hạt (bệnh lao, hủi, giang mai, bệnh do bụi ) Các u hạt

là tập hợp các đại thực bào đã bị thay đổi hình dạng gọi là “tế bào dạng biểu mô”, thường được vây quanh bằng một vòng đai lympho bào

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1 Hiện tượng biến đổi tại ổ viêm [8]

1.1.4.1 Rối loạn tuần hoàn tại ổ viêm:

Xảy ra sớm và dễ nhận thấy nhất ngay khi yếu tố gây viêm tác động lên cơ thể:

- Rối loạn vận mạch

Hiện tượng co mạch xảy ra sớm và ngắn nhất, có tính phản xạ, do dây thần kinh co mạch hưng phấn làm các tiểu động mạch co lại Là tiền đề cho chuỗi phản ứng dây chuyền tiếp theo: giãn tiểu động mạch, tạo sự sung huyết động mạch [9,10] Tiếp theo là giải phóng các enzym từ lysosom của tế bào chết, các hóa chất trung gian có hoạt tính từ mastocyt và bạch cầu hay các sản phẩm hoạt động thực bào của bạch cầu, các cytokin (TNF, IL-1, PAF ) Đặc biệt là sự có mặt của nitric oxide NO do NOsynthetase của các tế bào viêm Biểu hiện bên ngoài tại ổ viêm là hiện tương sưng, nóng, đỏ, đau [8]

Khi quá trình thực bào bắt đầu yếu đi đưa đến giảm sung huyết động mạch, chuyển dần sang sung huyết tĩnh mạch giúp dọn sạch ổ viêm, chuẩn bị cho quá trình sửa chữa - cô lập ổ viêm, ngăn sự lan rộng của tác nhân gây bệnh Giai đoạn ứ máu xảy ra tiếp sau đó với vai trò tăng cường sự sửa chữa và cô lập ổ viêm [8]

Ổ viêm

Rối loạn tuần hoàn Rối loạn chuyển hoá Tổn thương mô

- Tạo dịch rỉ viêm

Là các sản phẩm xuất tiết tại ổ viêm, xuất hiện ngay từ khi sung huyết động mạch Nhìn chung dịch gồm hai thành phần chính: từ máu thoát ra (nước, muối, albumin, globulin, kháng thể chống lại tác nhân viêm, fibrinogen, hồng cầu, tiều cầu và chủ yếu là bạch cầu) Thành phần thứ hai gồm các chất mới được hình thành: histamin, serotonin, acetylcholin, các kinin huyết tương (gây giãn mạch, đau), leukotaxin làm tăng tính thấm mạch và hóa ứng động bạch cầu (C5a bổ thể, PAF đại thực bào), leucotrien, sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic, các cytokin IL- 1, 6, 8 từ đại thực bào và tế bào nội mô hoạt hóa; chất gây sốt (gồm IL-1, PG, TNF-α), các acid nhân có tác dụng kích thích sản xuất bạch cầu, tái tạo mô và tăng sinh kháng thể Dịch rỉ viêm có tính chất bảo

vệ nhưng nếu lượng quá nhiều sẽ gây chèn ép mô xung quanh gây đau nhức [8]

- Bạch cầu xuyên mạch

Khi tính thấm thành mạch tăng, có sự thoát mạch, máu chảy chậm, lúc

đó bạch cầu rời khỏi dòng trục, tiến về phía ngoại vi tới trườn theo vách mạch bám dính và xuyên mạch Ngoài ra còn có vai trò của đại thực bào được hoạt hóa, tiết thêm các chất gây hóa ứng động mạnh và xa hơn, kéo đại thực bào, bạch cầu trung tính tới những mạch quanh ổ viêm Ở hầu hết các viêm cấp, giai đoạn đầu chủ yếu là bạch cầu trung tính (6 - 24 giờ đầu) tiếp theo là monocyt (24 - 48 giờ sau đó) cuối cùng là lympho [8]

- Bạch cầu thực bào

Khi bị thực bào thì có 5 khả năng có thể xảy ra: tác nhân bị tiêu đi nhờ các cơ chế phụ thuộc và không phụ thuộc oxy (gặp trong đa số trường hợp) Không bị tiêu hủy mà tồn tại lâu trong tế bào như bụi than trong thực bào ở phổi; tác nhân có thể bị nhả ra mà tế bào thực bào không chết; nó không bị tiêu hủy mà có thể theo thực bào đi nơi khác gây những ổ viêm mới (lao mạn tính)

Nó cũng có thể làm chết thực bào như vi khuẩn lao hay liên cầu [8]

1.1.4.2 Rối loạn chuyển hóa

Tại ổ viêm quá trình oxy hóa tăng làm tăng nhu cầu oxy nhưng sự sung huyết động mạch chưa đáp ứng kịp Do vậy, pH sẽ tiến tới giảm, từ đó kéo theo hàng loạt những rối loạn chuyển hóa của glucid, lipid và protid [8]

1.1.4.3 Tổn thương mô

Có hai loại tổn thương tại ổ viêm [8]:

- Tổn thương tiên phát: phụ thuộc cường độ của nguyên nhân gây viêm

mà gây hoại tử tế bào ít hay nhiều

- Tổn thương thứ phát: do những rối loạn tại ổ viêm, phụ thuộc vào cường

độ của nguyên nhân và mức độ phản ứng của cơ thể Phản ứng của cơ thể tuy

có tác dụng khu trú và loại trừ yếu tố gây bệnh nhưng tùy mức độ lại gây ra ứ máu, tạo ra nhiều chất gây thiểu dưỡng, tổn thương, hoại tử tế bào

1.1.4.4 Tăng sinh mô và tế bào

Ngay trong giai đoạn đầu đã có tăng sinh tế bào (bạch cầu đa nhân trung tính, rồi đơn nhân và lympho bào) Về cuối, sự tăng sinh vượt mức hoại tử khiến ổ viêm được sửa chữa Các mô của cơ quan viêm có thể được tái sinh đầy đủ nên cấu trúc và chức năng cơ quan được phục hồi; nếu không được như

vậy thì một phần nhu mô bị thay thế bằng mô xơ (sẹo) [8]

Nguyên bào xơ (fibroblast) giữ một vai trò chủ yếu trong quá trình hàn gắn vết thương Chúng chịu tác động bởi cytokin IL-4, TNF-α, các yếu tố sinh trưởng với C5a và LTB4 Trên bề mặt chúng có những thụ thể tiếp nhận các protein khung đỡ (collagen I, II, III, fibronectin, tropoelastin, elastin) Các yếu

tố trên điều hòa sự phân triển nguyên bào xơ và bài tiết các protein khung đỡ

là cơ sở hình thành mô sẹo thay thế cho nhu mô tổn thương, làm lành vết thương [8]

1.1.5 Thuốc chống viêm

Trên cơ sở những hiểu biết về viêm người ta xác định các thuốc chống viêm phải làm giảm hoặc đối lập các chất trung gian hóa học trong phản ứng viêm Các thuốc chống viêm thông thường được chia thành 2 nhóm [10]:

1.1.5.1 Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

Đây là nhóm thuốc được sử dụng phổ biến hiện nay NSAIDs gồm nhiều nhóm thuốc có cấu trúc hóa học khác nhau nhưng đều có các tác dụng chung là giảm đau, hạ sốt, chống viêm, chống kết tập tiểu cầu với những mức độ khác

nhau [10]

Phospholipit màng

(-) Glucocorticoid Axit arachidonic (-)

(+) Thuốc chống viêm

(-) kinh điển (-) (-)

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm NSAIDS [11]

Các nhóm thuốc thường dùng:

- Dẫn xuất của acid salicylic: Trên lâm sàng thường dùng là aspirin, tác

dụng chống viêm chỉ xuất hiện với liều ≥ 3g/ ngày, tác dụng hạ sốt và giảm đau chỉ với liều 500mg/ lần (trong 1- 4 giờ) [10]

Khi dùng kéo dài có thể gây hội chứng “salicyle”, trong một số trường hợp có thể gặp dấu hiệu đặc ứng, mày đay, phù quinck, hen, xuất huyết dạ dày

- Nhóm indol: Dẫn xuất thường gặp là indomethacin, sulindac và

etodolac Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison 2- 4 lần, mạnh hơn phenylbutazon 20- 80 lần, tác dụng trên tất cả các giai đoạn của viêm Etodolac có tác dụng ưu tiên trên COX-2 Trong điều trị không

Endotoxin Cytokines Mitogen

dùng indomethacin để hạ sốt đơn thuần vì có nhiều độc tính: rối loạn tiêu hóa, loét dạ dày, nhức đầu (20 – 50% số người dùng thuốc) [10]

- Nhóm acid enolic - dẫn xuất oxicam: Đại diện là piroxicam,

tenoxicam và meloxicam ưu điểm là chống viêm mạnh (ức chế COX,

proteoglycanase và colagenase của mô sụn) Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh, t/2 dài (2 – 3 ngày), nên có thể dùng một lần trong ngày Thuốc dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và vào thần kinh nên giảm được nhiều tai biến [10]

- Nhóm dẫn xuất acid propionic: Có tác dụng giảm đau ở liều thấp và

chống viêm ở liều cao hơn So với aspirin, indomethacin nhóm này có ít tác dụng phụ trên tiêu hóa hơn, nên được dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính

[10]

- Nhóm dẫn xuất của acid phenylacetic: Hiện chỉ dùng duy nhất

diclofenac (Voltaren, Arthrotec, Cambia ) Thuốc có t/2 ngắn (1 – 2 giờ), nhưng tích lũy ở dịch bao khớp do đó được chỉ định trong viêm khớp mạn tính, ngoài ra còn dùng giảm đau (cơ, sau mổ, đau bụng kinh) Ưu điểm của nhóm

thuốc này là ít tác dụng phụ trên tiêu hóa, đôi khi gặp viêm gan và vàng da [10]

- Thuốc NSAIDs loại ức chế chọn lọc COX-2: Có tác dụng ức chế chọn

lọc trên COX-2, nên tác dụng chống viêm mạnh, đồng thời ức chế COX-1 yếu nên các tác dụng phụ trên tiêu hóa, máu, thận, cơn hen giảm đi rõ rệt, chỉ còn gặp khoảng 0,1- 1% Tuy nhiên sử dụng các coxib làm tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch, gây tai biến đột quỵ Do đó mà một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường [10]

1.1.5.2 Nhóm thuốc chống viêm loại steroid

Các thuốc thuộc nhóm này đều có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và

ức chế miễn dịch Tuy nhiên, các tác dụng này chỉ đạt được khi nồng độ cortisol trong máu cao hơn nồng độ sinh lý, đó là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị: hội chứng cushing, xuất huyết tiêu hóa, suy thượng thận [10]

Về mặt chống viêm glucocorticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn của quá trình viêm và không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm

Hình 1.3 Vị trí tác dụng của thuốc chống viêm [11]

1.1.5.3 Các nhóm thuốc chống viêm khác

Thuốc chống sốt rét (nhóm 4- aminoquinolein) là nhóm thuốc dùng để điều trị sốt rét, tuy vậy thuốc cũng có tác dụng chống viêm do làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm

Do đó thuốc có thể được dùng điều trị lupus ban đỏ, viêm đa khớp dạng thấp

Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs): Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin

Thuốc kháng TNF-α (etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab), thuốc ức chế IL-6 (tocilizumab), thuốc ức chế IL-1 (anakinra, rilonacept, Canakinumab), thuốc ứcchế lympho bào B (rituximab), thuốc ức chế lympho bào T (abatacept)

Đau là một cơ chế bảo vệ của cơ thể Cảm giác đau xuất hiện tại một vị trí nào đó khi bị tổn thương, tạo nên đáp ứng nhằm loại trừ tác nhân gây đau [13]

1.2.2 Phân loại cảm giác đau

Có nhiều cách phân loại [14,15] :

- Theo cơ chế: Đau do cảm thụ thần kinh, do nguyên nhân thần kinh, do

căn nguyên tâm sinh lý

- Theo thời gian và tính chất: Đau cấp tính và đau mạn tính

- Theo cảm nhận: Đau nhói, đau rát, đau nội tạng

1.2.2.1 Phân loại đau theo thời gian và tính chất

- Đau cấp tính: Là đau mới xuất hiện, có cường độ mạnh mẽ, đây là một dấu hiệu báo động hữu ích Bao gồm: đau sau phẫu thuật, đau sau chấn thương hay bỏng

- Đau mạn tính: Là chứng đau dai dẳng, tái đi tái lại nhiều lần Nó làm

cơ thể bị phá hoại về thể lực và cả về tâm lý – xã hội Đau mạn tính bao gồm: đau lưng và cổ, đau cơ, đau sẹo, đau do nguyên nhân thần kinh… Người ta ấn định giới hạn phân cách đau cấp và mạn tính là giữa 3 và 6 tháng

1.2.3 Receptor với cảm giác đau

- Vị trí: có ở da và các mô khác là các đầu tự do của dây thần kinh Chúng được phân bố rộng trên lớp nông của da và ở các mô bên trong: màng xương, thành động mạch, mặt khớp, màng não Các mô nằm sâu có ít receptor đau nhưng nếu các mô này bị đau mạn tính thì vẫn gây cảm giác đau nhờ hiện tượng cộng kích thích [16]

- Các loại receptor: Hầu hết các receptor đau tiếp nhận mọi loại kích thích (cơ học, nhiệt, hóa học) nhưng cũng có những receptor nhạy cảm hơn với nhiệt độ hay hóa học (bradykinin, serotonin, histamin, ion K , các acid, acetylcholin, các enzym phân giải protein) Prostaglandin làm tăng cảm giác đau do gây các hiệu ứng phụ, các tác nhân hóa học đóng vai trò quan trọng trong cơ chế đau mạn tính, đau sâu do mô bị tổn thương [13]

- Nhìn chung, các receptor đau với hóa học và nhiệt nhận cảm cảm giác đau cấp, còn tất cả ba loại receptor với đau đều nhận cảm giác đau mạn tính [13]

- Có nhiều tác nhân gây đau nhưng có thể quy thành 3 nhóm gây đau: do tổn thương mô, do thiếu oxy mô hoặc do co cơ [13]

1.2.4 Các thuốc giảm đau

1.2.4.1 Thuốc giảm đau ngoại vi:

Ngoài các thuốc NSAIDs (như đã trình bày ở trên) thì còn có một số thuốc khác như sau [10]:

Dẫn xuất para aminophenol

- Acetaminophen (Paracetamol): Có cường độ và thời gian tác dụng tương tự aspirin về giảm đau và hạ sốt Trên thực nghiệm paracetamol có tác dụng chống viêm nhưng phải dùng liều cao nên tăng nguy cơ gây tổn thương gan do vậy mà trên lâm sàng chỉ dùng hạ sốt và giảm đau

Ở liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ Tuy nhiên khi dùng liều cao (>10g), sau 24 giờ gây hoại tử tế bào gan

Dẫn xuất acid heteroaryl acetic: ketorolac

Tác dụng giảm đau mạnh hơn so với aspirin, tác dụng chống viêm chỉ vừa phải Được dùng để giảm đau sau mổ ( theo đường tiêm)

1.2.4.2 Thuốc giảm đau trung ương: morphin và các dẫn xuất

Thuốc giảm đau loại morphin có chung một đặc tính là gây nghiện nên không

kê đơn quá 7 ngày [10] Nhóm thuốc này bào gồm:

- Opiat: là các dẫn xuất của thuốc phiện, có tính chất giống như morphin

- Opioid: là các chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống morphin hoặc gắn được vào các receptor của morphin

- Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt

là vỏ não Một số trung tâm bị ức chế (đau, hô hấp, ho), trong khi có trung tâm lại bị kích thích (đồng tử, nôn)

- Các thuốc trong nhóm dẫn xuất của morphin: thebain, dionin, diclodid, eucodal có tác dụng giảm đau tương tự như morphin

+ Fentanyl: tác dụng chủ yếu trên receptor μ, giảm đau mạnh hơn morphin 100 lần, tác dụng nhanh, kéo dài 1-2 giờ Một số chế phẩm: sulfentanil, alfentanil

+ Propoxyphen: tác động chủ yếu trên receptor μ, tác dụng giảm đau chỉ bằng 1/2 – 2/3 codein nên chỉ dùng cho giảm đau nhẹ và trung bình

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của thuốc tê [11]

+ Tác dụng: mất cảm giác tại chỗ dùng theo thứ tự: đau, lạnh, nóng, xúc giác nông, xúc giác sâu Khi hết thuốc tác dụng phục hồi theo chiều ngược lại Khi thuốc vào được vòng tuần hoàn gây tác dụng toàn thân (kích thích, bồn chồn, run cơ, nhược cơ, liệt hô hấp…) Có thể gặp dị ứng đặc biệt với nhóm

mang nối ester

1.3 Tổng quan về các mô hình chống viêm giảm đau được nghiên cứu trên động vật thực nghiệm

Bảng 1.1 Một số mô hình chống viêm, giảm đau trên thực nghiệm

1 Gây phù chân chuột bằng

Carrageenin [17]

Đánh giá tác dụng chống viêm cấp

Thể tích, độ dày chân chuột, khả năng ức chế phản ứng phù

2 Gây viêm tai bằng dầu

croton [18]

Đánh giá tác dụng chống viêm cấp

Độ dày, trọng lượng tai, mức độ ức chế viêm giữa các lô

3 Gây u hạt bằng amiant [4] Đánh giá tác

dụng chống viêm mạn

Trọng lượng u hạt

4 Mô hình mâm nóng (hot

plate) [19]

Đánh giá tác dụng giảm đau trung ương

Thời gian phản ứng với kích thích nhiệt

5 Mô hình Tail-flick (vẫy

đuôi) [20]

Đánh giá tác dụng giảm đau trung ương

Thời gian phản ứng của chuột với nguồn nhiệt

6 Phương pháp rê kim [17] Đánh giá tác

dụng giảm đau ngoại biên

Lực tác động và thời gian tác động

7 Gây đau quặn bằng acid

acetic [4]

Đánh giá tác dụng giảm đau ngoại biên

Số cơn đau quặn theo từng khoảng thời gian

1.4 Tổng quan về bài thuốc Cổ truyền Hy Thiêm

1.4.1 Tình hình nghiên cứu thảo dược có tác dụng chống viêm, giảm đau

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về tác dụng chống viêm giảm đau của

thảo dược trong và ngoài nước

Nghệ, Gừng, Hương thảo,

Lưu ly, Hoa anh thảo, Vuốt

quỷ

Chống viêm 2016 Mona Ghasemian và CS [22]

Vỏ cây liễu trắng, Vỏ cây

thông biển, Nghệ, Trà xanh

Cao lỏng Tiêu thống phong

Tuệ Tĩnh

Hạ acid uric máu

và chống viêm giảm đau

2017 Phạm Thị Kim Chi [25]

Cà gai leo, Thổ phục Linh,

Cốt khi củ, Dây gắm

Chống viêm cấp và mạn theo kiểo corticoid, giảm đau

2017 Nguyễn Ngọc Thược [26]

Hoàng bá, Sinh địa, Tri

mẫu, Bạch thược và các

dược liệu khác

Giảm đau theo cả

cơ chế trung ương

và ngoại biên

2022 Nguyễn Thị Thanh Hà và CS

[27]

1.4.2 Bài thuốc Hy Thiêm

1.4.2.1 Đặc điểm thực vật của cây Hy Thiêm

Cây Hy thiêm có tên khoa học là Sigesbeckia orientalis L., Thuộc họ Cúc Asteraceae (Hình 5) [ 5,28]

Tên gọi khác: cỏ đĩ, nụ áo rìa, hy tiên, hy kiểm thảo [ 5,28 ]…

Cây thảo, sống hàng năm, cao 30 - 90 cm, phân nhiều cành nằm ngang,

có lông tuyến [6] Lá mọc đối, cuống ngắn, hình 3 cạnh hay thuôn hình quả trám, dài 4-10cm, rộng 3- 6cm, đầu lá nhọn, phía cuống cũng thót lại, mép có răng cưa

Cụm hoa hình có cuống dài 1 - 2 cm, mảnh, có lông, là một đầu có đường kính 6 – 7 cm Có 2 loại lá bắc không đều nhau: Lá bắc ngoài hình thìa dài 9 -10mm, mọc toả ra thành hình sao, có lông dính, các lá bắc trong dài 5mm, hợp thành một tổng bao tất cả đều mang lông tuyến dính [7].Quả bế đen hình trứng, 4-5 cạnh dài 3mm, rộng 1mm Mùa ra hoa: tháng 4-5 đến tháng 8-9, mùa quả: tháng 6-10 [6]

Hình 1.5 Cây Hy Thiêm (Sigesbeckia orientalis)

1.4.2.2 Phân bố, sinh thái:

Hiện có 2 loài ở Việt Nam là hy thiêm và hy thiêm núi [7]

Hy thiêm phân bố ở vùng có khí hậu cận nhiệt đới và nhiệt đới: Trung Quốc, Nhật Bản, Thái lan, Lào, Indonesia, Philippines Ở Việt Nam, cây phân

bố chủ yếu ở vùng núi và trung du phía Bắc như Hà Giang, Lai Châu, Sơn La, Lào Cai, Tuyên Quang, Bắc Cạn, Lạng Sơn, Hoà Bình, Nghệ An, Thanh Hoá [7]

1.4.2.3 Thu hái và chế biến

Phần trên mặt đất của cây được thu hái vào tháng 4 – 6 lúc cây sắp ra hoa hoặc mới có ít hoa Cắt cây có nhiều lá, loại bỏ lá sâu, lấy phần ngọn dài

khoảng 30 – 50 cm đem phơi hay sấy khô [6,29]

1.4.2.3 Tính vị quy kinh – Công dụng

Vị đắng, tính hàn, hơi có độc, quy vào hai kinh can và thận [6] Hy Thiêm

có tác dụng khu phong thấp, lợi gân cốt, giảm đau đồng thời có tác dụng giảm độc, an thần, hoạt huyết [6] Do đó nó sử dụng khá phổ biến trong đông y để điều trị phong thấp, tê bại, khớp sưng nóng đỏ và đau nhức, mụn nhọt

1.4.2.4 Thành phần hoá học

Thành phần hoá học chủ yếu trong cây Hy Thiêm là diterpenoid (ent kaurant và ent – pimarant), ngoài ra còn có các sesquiterpen lacton,dẫn xuất geranylnerol, flavonoid và một số hợp chất khác như sterol và dẫn xuất của nó [ 30,31]

Hình 1.6 Các ent-pimarane diterpenoid phân lập từ cây Hy thiêm

Các ent-kaurant diterpenoid: Từ nghiên cứu của Yang Y và cộng sự phân lập từ phân đoạn ethyl acetat toàn bộ cây hy thiêm thu được các ent-kaurant

diterpenoid [34]