Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6 axetyl 5 hiđroxi 4 metylcumarin

VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN

Giới thiệu sơ lược về coumarin

Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-

Tính chất vật lý : Chất rắn , tnc

0C= 68-71 0 C, t 0 s= 298- 302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom

Cumarin là một hợp chất tự nhiên có mặt trong nhiều loại thực vật, đặc biệt là trong đậu Tonka, cỏ Vanilla, cỏ Xa điệp, cỏ ngọt, cây thuốc lá và củ cây Nghệ vàng Với mùi hương ngọt ngào, cumarin đã được sử dụng làm hương liệu và tạo mùi cho nước hoa từ năm 1882.

Cumarin không có tính kháng đông, nhưng nó được sử dụng trong ngành dược phẩm như một tiền chất để tổng hợp các thuốc kháng đông giá trị như đicumarrin và warfarin, thông qua quá trình tổng hợp 4-hiđroxicumarin.

Các phương pháp tổng hợp vòng comarin

1.1.2.1 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin

Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,

104] Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et 3 N [5, 36, 136]:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn

1.1.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel

Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3

[31, 39, 133] Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong - đicacbonyl [6]:

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel sử dụng sóng điện từ với các dẫn xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat, dưới sự xúc tác của piperiđin, đạt hiệu suất cao từ 55-96% và thời gian phản ứng ngắn từ 1-10 phút.

Ngoài việc sử dụng các bazơ yếu như piperiđin làm xúc tác trong phản ứng Knoevenagel, hiện nay chất lỏng ion (Ionic liquid) được áp dụng vừa làm xúc tác vừa là dung môi Chất lỏng ion có ưu điểm là thân thiện với môi trường và có khả năng tái sử dụng nhiều lần.

Một ví dụ điển hình về việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion, cụ thể là TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat), trong phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic.

X= H, OMe; R 1 =CO 2 Me, CO 2 Et hoặc hoặc hoặc

1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]

Phản ứng Wittig là quá trình tương tác giữa anđehit salixylic và (cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, thường được thực hiện trong dung môi điphenyl ete với xúc tác bazơ mạnh như CH3ONa Hiệu suất của phản ứng này đạt từ 87-92%.

Công trình [84] đã tổng hợp thành công gravelliferon, balsamiferon và 6,8-diprenylumbelliferon, các hợp chất tự nhiên chứa vòng cumarin với dược tính cao, bằng cách sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các phosphoran Phản ứng bắt đầu tương tự như phản ứng Wittig, sau đó diễn ra chuyển vị kép theo kiểu Claisen-Cope.

1.1.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky

Phản ứng Reformatsky là quá trình tương tác giữa α-halogen este và kim loại kẽm, dẫn đến việc tạo ra hợp chất cơ kẽm Hợp chất này sau đó phản ứng với dẫn xuất của anđehit salixylic để hình thành β-hiđroxi este Tiếp theo, β-hiđroxi este sẽ trải qua vòng hóa nội phân tử và tách nước, tạo ra dẫn xuất cumarin Phản ứng thường được thực hiện trong các dung môi như diethyl ether, THF hoặc toluen khan.

57] Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:

1.1.2.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann

Phản ứng Pechmann là phương pháp tổng hợp vòng cumarin phổ biến nhất do nguyên liệu đơn giản và hiệu suất cao Phương pháp này tổng hợp dẫn xuất cumarin từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl, sử dụng xúc tác là axit H2SO4 đặc hoặc axit Lewis như AlCl3, BiCl3 để tạo ra dẫn xuất cumarin thế ở vị trí số 4.

Phản ứng loại này phụ thuộc vào cấu trúc phenol và loại xúc tác, diễn ra trong các điều kiện khác nhau Đối với phenol đơn giản, mặc dù cần điều kiện khắc nghiệt, phản ứng vẫn đạt hiệu suất tốt Ngược lại, với phenol có khả năng phản ứng cao như resorcinol, phản ứng có thể thực hiện trong điều kiện nhẹ nhàng nhưng vẫn đảm bảo hiệu suất cao.

Đối với các dẫn xuất cumarin khác, phương pháp tổng hợp yêu cầu sử dụng axit formylaxetic hoặc este, mặc dù những hợp chất này không bền và không dễ dàng có sẵn trên thị trường Tuy nhiên, axit formylaxetic có thể được tạo ra trong quá trình phản ứng khi kết hợp axit malic và axit sunfuric ở nhiệt độ trên 100°C Ngay sau khi được sinh ra, các axit formylaxetic sẽ tham gia vào quá trình ngưng tụ Pechmann Một ví dụ điển hình là tổng hợp umbelliferone, mặc dù hiệu suất của phản ứng này tương đối thấp.

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác như nitrobenzen, xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3 … [33, 103] cũng cho kết quả rất tốt:

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy 2 Cl 2 làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:

Vai trò xúc tác của CuPy 2 Cl 2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với

Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87]

Nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng các xúc tác rắn như H3PMo12O40, H3PW12O40 và H4SiW12O40 có thể được sử dụng hiệu quả trong phản ứng tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxicoumarin (đạt hiệu suất 80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%) Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-benzocumarin, các xúc tác này lại cho hiệu suất thấp hơn.

1.1.2.6 Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122] đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác CuOAc:

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt 84-95% [53]:

NaH, THF or toluen chuyển vị Baker Venkataraman

VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10 1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no

Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit

R: Ar, alkyl, alkenyl R': alkyl, Ar, OR''

Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic

Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton

1 Ar COCH 3 Ar 3 Ar 3 NH 2

Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic

có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:

R - CHO CH 3 COCH 2 COOH R 1 NH 2

Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu  -hiđroxixeton

trong sự có mặt của I 2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]

Từ  -bromxeton và anđehit 10 1.2.1.7 Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton  ,  - không no 11

RCOCH 2 Br + R 1 CHO MW RCOCH = CH - R 1

1.2.1.7 Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton  ,  - không no

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:

1.2.1.8 Từ  -iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng nhận được các xeton ,- không no với hiệu suất tốt Đây là phương pháp mới và thuận lợi để tổng hợp xeton ,- không no [50]:

Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn

+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,

SeO2 hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ

+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3 và NaIO4…

Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

Phương pháp oxi hóa Seagusa

Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl (trimetyl silyl clorua)

Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của Pd(II)

Cơ chế phản ứng như sau:

Nhóm tác giả [23] đã nhận được xeton ,–không no với hiệu suất đạt 90% nhờ phương pháp này:

Từ clorua axit và ankin

Từ clorua axit và anken

Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti

Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit

Bu2Sn(OMe)2/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm với hiệu suất (20-89%):

Bu 2 Sn(OMe) 2 , MeOH THF, 30 O C, 24h R

Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb

Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit

R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hoặc dị vòng thơm Phản ứng này là phương pháp tổng hợp phổ biến nhất, mang lại kết quả tốt cho việc tổng hợp các xeton α,β–không no Cơ chế của phản ứng này rất quan trọng trong quá trình tổng hợp hóa học.

Phản ứng ngưng tụ croton là quá trình kết hợp giữa một anđehit và một metyl xeton, có sự tham gia của chất xúc tác là axit hoặc bazơ Quá trình này dẫn đến việc loại bỏ một phân tử nước, tạo ra xeton α,β–không no.

Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu diễn theo sơ đồ:

RCOCH 3 + R'CHO RCOCH 2 H RCOCH = CHR' + H 2 O

C OH xúc tác R' xúc tác

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin và tách nước tạo xeton ,–không no) [4], nhưng nhìn chung xúc

Tác bazơ là loại hợp chất phổ biến nhất nhờ vào điều kiện phản ứng đơn giản và khả năng tham gia vào nhiều loại phản ứng, bao gồm cả metyl xeton chưa no, thơm và dị vòng Tốc độ của các phản ứng này phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế và hiệu ứng không gian.

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

Giai đoạn tấn công của nucleophin và quá trình tách nước phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau Trong môi trường bazơ, tốc độ tấn công của nucleophin sẽ gia tăng khi có sự hiện diện của nhóm hút electron như NO2.

Tốc độ phản ứng của anđehit trong môi trường bazơ bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế trong nhân thơm, với các nhóm hút electron như Cl, Br làm tăng tốc độ, trong khi các nhóm đẩy electron như CH3, OCH3, OH lại làm giảm tốc độ Tuy nhiên, tốc độ dehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo chiều ngược lại, dẫn đến việc tốc độ chung của phản ứng ít bị ảnh hưởng bởi nhóm thế.

Nếu tốc độ cộng nucleophin và quá trình đehiđrat hóa tương đương, việc thêm nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ tăng tốc độ đehiđrat hóa nhưng giảm tốc độ cộng hợp Trong trường hợp này, giai đoạn (1) trở thành giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng, chịu ảnh hưởng lớn từ các nhóm thế Ngược lại, nếu nhóm thế hút electron được đưa vào nhân thơm anđehit, sẽ có những tác động khác đến phản ứng.

Tốc độ dehiđrat hóa giảm, dẫn đến việc xác định giai đoạn quyết định của phản ứng Ở giai đoạn này, ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế trở nên không đáng kể.

Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no

Xeton ,-không no có công thức tổng quát:

Hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β- không no bền vững hơn so với các xeton không no không liên hợp Điều này chủ yếu là do ở điều kiện thường, các xeton này tồn tại dưới 3 dạng cộng hưởng khác nhau.

Mặc dù các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ, nhưng chúng vẫn giúp giải thích các tính chất hóa học và momen lưỡng cực của các xeton α,β-không no.

Hệ liên hợp C=C và C=O trong xeton α,β-không no mang lại màu sắc đặc trưng ở điều kiện thường, đồng thời thể hiện các tính chất của anken và xeton Phản ứng cộng của chúng có thể diễn ra theo nhiều kiểu khác nhau như cộng 1,2, 1,4 và 3,4, tùy thuộc vào tác nhân phản ứng và cấu trúc của xeton Trong luận văn này, chúng tôi chỉ trình bày một số phản ứng cơ bản và tập trung vào phản ứng của xeton α,β-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin, guaniđin và o-phenylenđiamin, những phản ứng này được áp dụng để chuyển hóa xeton α,β-không no.

1.2.2.1 Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)

Hợp chất cacbonyl không no có khả năng phản ứng khử thành hợp chất cacbonyl no khi có điều kiện thích hợp Các tác nhân thường được sử dụng trong quá trình này bao gồm Na/C2H5OH, Zn/CH3COOH và [(Ph3P)CuH]6.

C 6 H 5 - CH = CH - COCH 3 Zn/CH 3 COOH

 Phản ứng halogen hoá theo cơ chế cộng AE cho dẫn xuất ,- đihalogen:

CH 2 = CH -COCH 3 + Br 2 CH 2 Br - CHBr -COCH 3

Phản ứng epoxi hóa liên kết 3,4 của xeton α,β-không no có thể được thực hiện một cách chọn lọc với hiệu suất cao từ 75-95% trong lò vi sóng bằng tác nhân ure-hidro peoxit (UHP) Phản ứng này diễn ra theo cơ chế cộng syn.

 Phản ứng với điazoankan nhận được hỗn hợp đồng phân lập thể của dẫn xuất 1H-pirazolin với hiệu suất đạt 70-80% [69]:

 Phản ứng Diels-Alder : Phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và đienophin Ở đây xeton ,-không no đóng vai trò là đienophin, vì nhóm

CO hút electron nên phản ứng này thuận lợi về mặt năng lượng [47]:

Phản ứng trimetyl-photphit ((CH3O)3P) trong dung môi AcOH ở 40 o C trong thời gian 30-40 giờ đã tạo ra các hợp chất -xeto-photphonat với hiệu suất đạt từ 72,5% đến 99,3%.

Phản ứng của hiđrosunfua (H2S) với xeton α,β - không no đầu tiên diễn ra qua quá trình cộng vào liên kết 3,4 của xeton, tạo ra dẫn xuất α-thiolpropenon chứa nhóm SH Nhóm này sau đó tấn công vào liên kết 3,4 của một phân tử xeton α,β - không no thứ hai, dẫn đến việc hình thành sản phẩm trung gian Sản phẩm này tiếp tục tự ngưng tụ và khép vòng, tạo ra các dẫn xuất tetrahiđrothiopiranol.

Phản ứng tạo -inđolylxeton diễn ra khi xeton ,-không no kết hợp với inđol ở vị trí 1,2 dưới sự xúc tác của Bi(OTf) 3 hoặc axit Bronsted như [PyN(CH 2 ) 4 SO 3 H][p-CH 3 PhSO 3 ], dẫn đến việc thu được các dẫn chất -inđolylxeton với hiệu suất từ 77-97%.

Các xeton α,β-không no có nhóm -OH và nhóm -CO–CH=CH- ở vị trí ortho trên nhân thơm có khả năng tham gia phản ứng khép vòng nội phân tử, dẫn đến việc hình thành các hợp chất tương tự flavon.

Trong giai đoạn đầu của phản ứng, nhóm -OH cộng hợp vào liên kết 3,4 của xeton α,β-không no, tạo ra hợp chất trung gian giống flavanon Hợp chất trung gian này sau đó bị S ngắt lấy hiđro, dẫn đến sự hình thành các hợp chất tương tự flavon.

1.2.2.2 Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)

 Phản ứng cộng với hợp chất cơ magiê:

 Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH 4 kết hợp với CeCl3 [65, 68]:

Phản ứng có tính chọn lọc cao với nhóm CO xeton tạo thành ancol tương ứng:

 Phản ứng với thiosemicacbazit nhận được các dẫn xuất 1,3,4- thiađiazol Phản ứng bắt đầu với sự tấn công của nhóm NH 2 có tính nucleophin

Quá trình số hóa được thực hiện bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên, liên kết C=O tạo ra các dẫn xuất hiđrazon tương ứng Sau đó, hiđrazon sẽ thực hiện vòng hóa nội phân tử dưới sự hiện diện của piriđin.

Ngoài ra, nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng khác như ngưng tụ, tách, loại thế

 Cộng HX vào vị trí 1,4 sản phẩm này không bền nên đồng phân hóa thành sản phẩm cộng 1,2

 Cộng hợp chất cơ kim:

The reaction of 1,3-diarylpropen-1-one with urea yields 4,6-diaryl-3,4-dihydropyrimidinone This compound can be oxidized by selenium to produce 4,6-diaryl-2(1H)-pyridinone derivatives, achieving yields of 46-70%.

CH CH Ar' EtOH/EtONa Ar CH

 Phản ứng với 2-aminothiophenol : Các dẫn chất 2,4-điaryl-1,5-

Bezothiazepin có thể được tổng hợp hiệu quả thông qua phản ứng giữa xeton α,β-không no và 2-aminothiophenol Phản ứng này yêu cầu có mặt chất xúc tác axit hoặc bazơ để đạt được hiệu suất tốt.

 Phản ứng với dẫn xuất phenylhiđrazin thành dẫn xuất 2-pirazolin tương ứng a Phản ứng:

Ar - COCH = CH -A r' H 2 N - NH - Ar''

Phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin được thực hiện hiệu quả trong dung môi etanol hoặc metanol khan, với axit axetic là xúc tác chính Việc sử dụng natri axetat trong axit axetic hoặc áp dụng chiếu xạ siêu âm có thể làm tăng hiệu suất phản ứng từ 76% lên 96% khi nồng độ NaCH3COO tăng.

Cơ chế phản ứng tổng hợp pirazolin từ xeton ,-không no và dẫn xuất phenylhiđrazin lần đầu tiên được đưa ra năm 1958 [120] như sau:

H 2 N - NH - Ar'' Ar C CH = CH - Ar'

Ar - C - CH = CH -Ar'OH

Tốc độ phản ứng của phenylhiđrazin phụ thuộc vào gốc Ar, Ar’ và Ar’’, đạt giá trị cực đại ở một pH nhất định Nếu pH quá thấp, khả năng phản ứng sẽ giảm do tạo muối, trong khi pH quá cao làm giảm khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl trong xeton Ngoài ra, tốc độ phản ứng cũng bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng không gian và bản chất của nhóm thế liên kết với nhân thơm trong các dẫn xuất phenylhiđrazin.

Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2- amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

1.2.3.1 Phổ của xeton  ,  - không no

Xeton α,β- không no tồn tại ở ba dạng cộng hưởng, và sự hiện diện của các dạng này ảnh hưởng đến tần số dao động cũng như độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử và nhóm nguyên tử trong phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR.

Phổ hồng ngoại của xeton  ,  -không no: CH= trong nhóm vinyl nằm trong vùng 995- 960cm -1 Sự xuất hiện băng sóng này chứng tỏ rằng cấu

Nhóm vinyl ở dạng trans có tần số C=C (liên hợp) trong khoảng 1640-1590 cm⁻¹, với cường độ yếu hơn băng sóng của nhóm CO Băng sóng này thường bị lẫn với dao động hoá trị của nhóm C=O và dao động của C=C trong nhân thơm Tần số C=O (liên hợp) nằm trong khoảng 1685-1665 cm⁻¹, và vị trí của băng sóng hấp thụ này phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế gắn với nhân thơm Nhóm thế đẩy electron ở nhân thơm kết hợp với nhóm vinyl làm tăng sự liên hợp, dẫn đến việc giảm tần số của CO.

Phổ tử ngoại của các xeton α, β -không no thường xuất hiện 3-4 cực đại hấp thụ trong các vùng 210-225 nm, 245-314 nm, 300-315 nm và 355 nm, đặc biệt khi có nhóm thế là nhân thơm.

Cực đại hấp thụ trong vùng sóng dài nhất (355-415 nm) là điểm quan trọng, với hệ số tắt phân tử lgε=3,90-4,70 cho thấy nguồn gốc chuyển mức năng lượng π-π* của cromophore trong hệ liên hợp toàn phân tử Vị trí của cực đại này chịu ảnh hưởng lớn từ bản chất của nhóm thế ở nhân thơm; khi nhóm thế gắn vào hai đầu của hệ liên hợp làm tăng sự phân cực của nhóm cacbonyl, điều này sẽ dẫn đến sự tăng lên của λmax do hệ liên hợp được kéo dài hơn.

Phổ khối lượng của các xeton , -không no thường có píc ion phân tử mạnh và xuất hiện các píc tương ứng với các mảnh phân tử phân cắt theo nhiều hướng khác nhau, đặc biệt là mảnh từ sự phân cắt liên kết C cacbonyl -Cvinyl Ngoài ra, trong phổ MS của các xeton này còn ghi nhận píc (M-H) +.

Phổ 1 H-NMR của các xeton  ,  -không no: Xuất hiện đôi doublet với dạng hiệu ứng mái nhà trong khoảng 6,5-7,2 ppm [1] với J,0-16,0 Hz Sự xuất hiện của hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy cấu hình nhóm vinyl ở dạng trans Giá trị chuyển dịch hóa học của hai proton này phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế và bản chất nhân thơm

Phổ 13 C-NMR của các xeton  ,  -không no: Nguyên tử cacbon trong nhóm cacbonyl trong xeton ,-không no thường cộng hưởng ở trường yếu nhất với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng 180-212ppm [1]

1.2.3.2 Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin

Phổ hồng ngoại của C=N (pirazolin) nằm trong khoảng 1690-1640 cm-1, với cường độ biến đổi và thường khó phân tích do sự lẫn lộn với các băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=C và C=O Ngoài ra, dao động hóa trị của các nhóm CH no thường được biểu hiện qua hai đến ba băng sóng ở khoảng 2960 cm-1.

Phổ tử ngoại của các hợp chất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin thường xuất hiện 2-3 cực đại ở các bước sóng 210-230, 250-305 và 310-365 nm Cực đại thứ ba chỉ xuất hiện khi hai phía của hệ liên hợp là nhân phenyl hoặc indol thế Ba cực đại này cũng được quan sát thấy trên phổ UV của xeton α,β-không no Không có sự xuất hiện của cực đại thứ tư, có thể do hình thành vòng pirazolin đã làm mất hệ liên hợp toàn phân tử, dẫn đến việc không thấy cực đại này trên phổ.

Phổ khối lượng cho thấy sự xuất hiện của píc ion phân tử với cường độ đủ lớn để quan sát Bên cạnh đó, các píc cũng phản ánh sự phân cắt của các liên kết như C5-Ar (hợp phần anđehit), N1-C5, N2-C3, tạo ra ion kiểu Ar’CH  CH2CH2Ar, cùng với sự phân cắt của liên kết N-N và N-Ar’’ (hợp phần hiđrazin thế).

Phổ 1 H-NMR: CH2(Ha, Hb) ở (2,84 – 4,21ppm), đều có dạng doublet of doublets, JHa,0-18,0; 5,0-5,5;11,0-12,0 Hz và JHb,0-18,0; 5,0-5,5; 2,5- 3,0 Hz CH (Hc) (5,28 - 5,60 ppm), doublet of doublets, JHc= 11,0-12,0; 2,5- 3,0 Hz [54, 66, 75, 77, 82]

Phổ 13 C-NMR: Ca,b ở (38,8 – 42,0 ppm ), Ccở (57,7 - 59,1 ppm) [2]

1.2.3.3 Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

Phổ hồng ngoại cho thấy sự xuất hiện của NH2 trong khoảng 3400-3350 cm-1 và C=N ở 1640-1645 cm-1 Tuy nhiên, băng sóng này thường bị che phủ bởi các băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=C, đặc biệt là C=O.

Dị vòng pirimiđin không nhóm thế có hai băng sóng hấp thụ quan trọng ở bước sóng 243 nm (lg=3,5) và 280 nm (lg=2,6) Việc đưa vào các nhóm thế trong dị vòng pirimiđin sẽ làm thay đổi vị trí cực đại hấp thụ, trong khi các nhóm kéo dài mạch liên hợp sẽ khiến max dịch chuyển về phía sóng dài.

Phổ 1 H-NMR : NH2 ở gần 5,5 – 8,5 ppm [107], vị trí này thay đổi nhiều phụ thuộc vào cấu tạo cụ thể từng chất và dung môi đo

1.2.3.4 Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin

Phổ hồng ngoại: [98] N-H ở 3400-3415 cm -1 , C=N ở 1610-1620 cm -1

Phổ 1 H-NMR: Proton ở 1-N cộng hưởng ở dạng doublet 2 J=3,00,3

The proton at 3-CH2 resonates as a doublet of doublets with coupling constants of 2J = 6 ± 0.2 Hz, 3J cis = 3.7 ± 0.3 Hz, and 3J trans = 7.0 ± 0.3 Hz Additionally, the proton at 2-H typically displays a doublet of doublets resonance signal.

3J cis =3,70,3 Hz và 3 J trans =7,00,3 Hz [98]

Phổ 13 C-NMR [111]: C-3 ở 64,48- 67,99 ppm và C-2 ở 36,14-37,75 ppm Cũng theo [111], việc phân biệt dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin với 3,4-đihiđroquinoxalin dựa vào sự khác nhau C-3 giữa chúng, trong khi C-

3 ở vòng 1,5-benzođiazepin 65,0 ppm thì C-3 ở vòng 3,4-đihiđroquinoxalin

Phổ khối lượng ngoài píc ion phân tử còn ghi nhận các píc ion mảnh, chủ yếu là sự phân tách của các tiểu phân như  CH3 và  Ar’ (hợp phần anđehit), cũng như Ar’CH=CH2.

Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển hóa

1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton  ,  -không no

Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton ,-không no đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [7, 78]

Xeton α,β-unsaturated compounds exhibit a broad spectrum of antibacterial activity, particularly against Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Citrobacter, and Salmonella, as well as Gram-positive bacteria like Staphylococcus aureus.

Các xeton α, β-không no có tác dụng kháng khuẩn bằng cách ức chế quá trình sao chép ADN của vi khuẩn mà không làm ảnh hưởng đến sự sao chép ADN ở người.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng xeton α,β-không no và các dẫn xuất của chúng có tác dụng chống lao, chống HIV và đặc biệt là chống ung thư Nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự cho thấy một số xeton α,β-không no có khả năng kích hoạt pha II đối với enzym trao đổi chất, với nhóm cacbonyl α,β-không no là yếu tố quyết định hoạt tính chính.

Nghiên cứu thử nghiệm hoạt tính gây độc tố tế bào (in vitro) với hai dòng ung thư gan người (Hep-2) và phổi (LU) cho thấy xeton ,- không no từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on và p-nitrobenzanđehit có kết quả dương tính Hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt trắng Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng kháng u (++) theo tiêu chuẩn của H Itokawa (1989) Đặc biệt, với liều 4mg/kg, xeton này có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85%.

1.2.4.2 Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin Đã có rất nhiều báo cáo công bố về hoạt tính sinh học của 2-pirazolin: Ức chế sự phát triển của khối u [109], thuốc làm giảm hoạt động của hệ miễn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên cho thấy cơ thể có khả năng kháng nhiều loại vi khuẩn và nấm khác nhau Ngoài ra, nó còn có tác dụng chống co giật, chống viêm, chống ung thư, chống đái tháo đường và chống trầm cảm.

1.2.4.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin

Pirimiđin là một dị vòng quan trọng trong sinh học, có mặt trong các axit nucleic, do đó đang thu hút nhiều sự chú ý trong nghiên cứu Nó nổi bật với khả năng diệt nấm, diệt cỏ dại, chống virut HIV và ức chế sự phát triển của khối u.

1.2.4.4 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin

Benzođiazepin và các dẫn xuất của nó là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng với nhiều tính chất trị liệu và dược lý Chúng được sử dụng phổ biến trong các lĩnh vực như thuốc chống co giật, chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm và gây mê Gần đây, các dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu cho một số bệnh lý như ung thư, nhiễm siêu vi và rối loạn tim mạch Ngoài ra, dẫn xuất benzođiazepin còn có giá trị thương mại, được ứng dụng làm thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh.

 Đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp xeton ,- không no, song các xeton ,- không no chứa dị vòng cumarin còn ít được đề cập đến

Các xeton α,β- không no đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình chuyển hóa hóa học, đặc biệt trong việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng như pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin, những hợp chất này đều sở hữu hoạt tính sinh học nổi bật.

31 THỰC NGHIỆM 31 2.1 Sơ đồ tổng hợp

Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon

Trong đó Ar là: C 6 H 5 , 4-ClC 6 H 4 , 3-ClC 6 H 4 , 4-CH 3 C 6 H 4 , 2-Thienyl, 4- OHC6H4,

Để tổng hợp sản phẩm, tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin và anđehit thơm theo tỷ lệ mol 1:1 trong dung môi etanol, với 4-6 giọt piperiđin làm xúc tác trong khoảng 20-40 giờ Sản phẩm thường tách ra ngay trong quá trình đun, sau đó lọc lấy kết tủa và tinh chế nhiều lần trong dung môi thích hợp như etanol hoặc DMF cho đến khi sắc ký bản mỏng silicagel cho kết quả một vết tròn, gọn.

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon

Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

Hỗn hợp phản ứng bao gồm các hợp chất Ar như C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-OHC6H4, và 3-NO2C6H4 Quá trình đun hồi lưu diễn ra trong khoảng 30-40 giờ, kết hợp 10^-3 mol xeton α,β-không no với 10^-3 mol o-phenylenđiamin trong dung môi etanol tuyệt đối, sử dụng 5 làm xúc tác.

Bảy giọt axit axetic băng được tách ra, sau đó được lọc hút và kết tinh trong dung môi phù hợp Quá trình này đảm bảo rằng trên bản mỏng silicagel chỉ xuất hiện một vết gọn gàng và tròn.

Bảng 2.2 Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl- 4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihidro-1H-1,5-benzođiazepin

Phổ IR (, cm -1 ) Phổ MS

Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

Ar bao gồm các hợp chất như 4-BrC6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-OHC6H4 và 4-CH3O-3-OHC6H3 Hỗn hợp chứa 10^-3 mol xeton α,β-không no và 10^-3 mol o-aminothiophenol được đun hồi lưu trong 30-40 giờ trong dung môi etanol tuyệt đối, với 5-7 giọt axit axetic băng làm xúc tác Sản phẩm thu được sẽ được lọc hút và kết tinh trong dung môi thích hợp cho đến khi trên bản mỏng silicagel chỉ xuất hiện một vết gọn và tròn.

Bảng 2.3 Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl- 4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin

Phổ IR (, cm -1 ) Phổ MS

Xác định các tính chất vật lí

Sắc ký bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagel 60

F 254 tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức)

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo theo phương pháp mao quản với máy xác định nhiệt độ nóng chảy GALLENKAMP hoặc STUART SMP3

Phổ hồng ngoại của các chất đo ở dạng ép viên với KBr được thực hiện trên máy Impact 410-Nicolet hoặc máy GX-Perkin Elmer-USA Các thí nghiệm này được tiến hành tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam, cũng như Khoa Hóa học của trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội.

2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC) được thực hiện trên máy Bruker Avance 500 MHz tại Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam, với dung môi chính là đimetylsunfoxit-d6 (d6-DMSO) và một số ít trường hợp sử dụng clorofom (CDCl3).

Phổ MS của các hợp chất được đo trên máy 5989B Hewlett – Packard Mass spectrometer, LC-MSD-Trap-SL tại Viện Hóa học -Viện Khoa học và

Công nghệ Quốc gia Việt Nam đã được áp dụng trong một số nghiên cứu, sử dụng máy phân giải cao Micromass AutoSpec Premier Instrument (WATERS, USA) và LC-MS (OBBITRAP-XL-USA) tại Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.

Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã thực hiện kiểm tra khả năng kháng khuẩn và chống nấm của các sản phẩm nghiên cứu tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh thuộc Bệnh viện 19-8 của Bộ Công an.

Nồng độ chất thử nghiệm 5 mg/1 ml (hoặc 5 ml) DMF (Đimetylfomamit)

Chủng loại khuẩn thuộc Gr (-) : Klebsiella pneumoniae (K.p )

Chủng loại khuẩn thuộc Gr (+) : Staphylococcus epidermidis (S.e) Chủng loại nấm men : Candida albicans (C a)

Phương pháp thử nghiệm kháng vi sinh vật được quy định trong dược điển Việt Nam bao gồm việc hòa tan 5 mg mẫu chất trong 1 ml (hoặc 5 ml) dung môi DMF Sau đó, vi khuẩn được cấy trên nền thạch và nhỏ vào các lỗ đục với các thể tích 50, 100 và 150 μl Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá dựa trên đường kính của vòng tròn vô khuẩn (mm).

38 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin

Sau khi kết tinh, các chất được kiểm tra độ tinh khiết qua nhiệt độ nóng chảy, sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-hexan-axeton tỉ lệ 5:2 và các phương pháp phổ Kết quả cho thấy các hợp chất thu được có độ tinh khiết cao và khác biệt với các xeton ,- không no ban đầu Thông tin về điều chế, tính chất vật lý, phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối lượng (MS) của các benzođiazepin cũng được ghi nhận.

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II

C:\LTQ Orbitrap\ \t_8\BE3_120824160948 8/28/2012 4:32:43 PM BE3

R e la ti ve Ab u n d a n ce

Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II

Cấu trúc của các benzođiazepin đã được xác nhận thông qua phân tích phổ 1H NMR Trên phổ 1H NMR, tín hiệu một cặp đôi doublet biến mất, cho thấy hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton α,β- không no Đồng thời, các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của ba proton trong vòng benzođiazepin xuất hiện, với hai proton Ha và Hb cộng hưởng tại (3,16-3,54 ppm) và proton Hc.

(5,10-5,61 ppm) Trên phổ 1 H NMR của các hợp chất đều thấy xuất hiện tín

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên cho thấy hiệu singlet hoặc doublet (J: 3-5,5 Hz) đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của proton nhóm NH trong khoảng 6,40-6,60 ppm Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin được trình bày chi tiết trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1 H NMR của các benzođiazepin (dung môi DMSO – d 6 )

Trong bảng 3.1, không có tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH trong hợp phần cumarin của các chất tổng hợp Điều này có thể do proton của nhóm C5-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm C=N trên vòng diazepin, dẫn đến tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu, khiến nó không được ghi nhận trên phổ đồ (chỉ ghi đến 13 ppm).

Trên phổ 13 C NMR của các hợp chất tổng hợp, tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương được ghi nhận đầy đủ ở các vùng thích hợp Để xác định chính xác các tín hiệu này, chúng tôi đã thực hiện ghi phổ HMBC và HSQC cho chất II.

Tín hiệu của các nguyên tử cacbon được trình bày ở Bảng 3.2

Hình 3.3: Phổ 1 H NMR của hợp chất II

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzođiazepin (δ: ppm, DMSO)

Hình 3.4 : Phổ 13 C NMR của hợp chất II

Hình 3.5 : Một phần phổ HSQC của hợp chất II

Hình 3.6 : Một phần phổ HMBC của hợp chất II

Hình 3.7 : Một phần phổ HMBC của hợp chất II

Các dữ kiện từ phổ IR, 1 H NMR, 13 C NMR, HSQC, HMBC và các thông tin vật lý đã xác nhận cấu trúc của các hợp chất benzođiazepin tổng hợp.

Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-

Theo phương pháp 2.5, sản phẩm thu được được kết tinh để thu các chất rắn, sau đó kiểm tra độ tinh khiết bằng cách đo nhiệt độ nóng chảy và sử dụng sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-hexan-axeton tỉ lệ 5:2 Kết quả cho thấy các hợp chất có độ tinh khiết cao và đặc điểm khác biệt so với các xeton ,- không no ban đầu Thông tin về điều chế, tính chất vật lý, phổ hồng ngoại (IR) và phổ khối lượng (MS) của các benzothiazepin cũng được ghi nhận.

Trên phổ hồng ngoại (IR) của các chất tổng hợp, có sự xuất hiện của các đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm cacbonyl lacton trong khoảng 1740-1713 cm-1, dao động C-H thơm từ 3211-2996 cm-1, và nhóm OH tại 3376 cm-1.

Phổ MS cho các ion phân tử hoàn toàn khớp với công thức dự kiến, đồng thời các píc của các ion mảnh đặc trưng cũng phù hợp với sơ đồ phân mảnh đã được trình bày (Bảng 2.3).

Trên phổ 1H NMR của benzothiazepin, tín hiệu một cặp đôi doublet biến mất, cho thấy hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton α,β- không no Đồng thời, xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của ba proton no trong vòng benzothiazepin, với hai proton Ha; Hb cộng hưởng ở (2,86-3,78 ppm) và proton Hc ở (5,19-5,64 ppm) Dữ liệu phổ 1H NMR của benzothiazepin được trình bày trong Bảng 3.3.

Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’

Bảng 3.3: Dữ kiện phổ 1 H NMR của các benzothiazepin (dung môi DMSO

Trong hợp phần cumarin của các chất tổng hợp, không thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH, điều này có thể do proton của nhóm C5-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên tử N của nhóm C=N trên vòng thiazepin Kết quả là tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía trường yếu, dẫn đến việc không ghi nhận được tín hiệu trên phổ đồ (chỉ ghi đến 13 ppm).

Trên phổ 13 C NMR của các hợp chất tổng hợp, tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương được ghi nhận rõ ràng ở các vùng phù hợp Để xác định chính xác các tín hiệu này, chúng tôi đã thực hiện ghi phổ HMBC và HSQC cho chất II’.

Tín hiệu của các nguyên tử cacbon được trình bày ở Bảng 3.4

Hình 3.9: Phổ 1 H NMR của hợp chất II’

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13 C NMR của các benzothiazepin (δ: ppm,

Hình 3.10 Phổ 13 C-NMR của chất II’

Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’

Hình 3.12 : Một phần phổ HMBC của chất II’

Các dữ kiện về phổ IR, 1 H NMR, 13 C NMR, HSQC, và HMBC, cùng với các dữ kiện vật lý đã được xác định, đã khẳng định cấu trúc của các hợp chất chứa dị vòng benzothiazepin được tổng hợp.

Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được

Chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số dẫn xuất benzođiazepin tại Phòng nghiên cứu vi sinh, Bệnh viện 19-8 Bộ Công an nhằm định hướng ứng dụng của các hợp chất tổng hợp.

Nồng độ chất thử nghiệm: 2mg/5ml DMF (Đimetylfomamit)

Chủng loại khuẩn: Trực khuẩn Gr(-): Escherichia coli (E.c) Cầu khuẩn Gr(+): Staphylococus epidermidis (S.e) Nấm men: Candida Albicans (C.a)

Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo độ lớn của đường kính vòng tròn vô khuẩn (theo mm) Kết quả được giới thiệu ở Bảng 3.5

Bảng 3.5 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin Hợp chất

Các hợp chất benzođiazepin tổng hợp thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm đáng kể, với hiệu quả rõ rệt đối với cả chủng vi khuẩn Gram dương (Gr +) và Gram âm (Gr -), cũng như nấm men.

1 Xuất phát từ resoxinol, axit axetic và ZnCl 2 đã tổng hợp được 2,4- đihiđroxiaxetophenon, mà từ hợp chất này sau khi thực hiện phản ứng đóng vòng với etylaxetoaxetat với xúc tác AlCl 3 khan đã tổng hợp được 6-axetyl-5- hiđroxi-4-metylcumarin

2 Từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin bằng phản ứng ngưng tụ với các anđehit thơm đã nhận được 9 xeton ,- không no

3 Xuất phát từ các xeton ,- không no này đã tổng hợp được 07 hợp chất benzođiazepin và 07 hợp chất benzothiazepin chưa thấy mô tả trong các tài liệu tham khảo

4 Đã thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 6 hợp chất benzođiazepin tổng hợp được cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn và chống nấm tương đối tốt với các chủng đem thử

5 Cấu tạo các 14 sản phẩm tổng hợp được đã được xác định nhờ các dữ liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Hồng Huấn (2012),

Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin đã được trình bày trong báo cáo khoa học tại Hội thảo Hóa dược toàn quốc năm 2012 Kết quả nghiên cứu được công bố trong Tạp chí Hóa học, Tập 50(5A), trang 131-135, cung cấp cái nhìn sâu sắc về tiềm năng ứng dụng của các hợp chất này trong lĩnh vực hóa dược.

2 Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hồng Huấn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư (2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’- metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học đã nhận đăng

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1 Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ trong nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất bản Giáo dục,

2 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22,

3 Phạm văn Hoan, Vũ Quốc Trung, Bạch Thị Tâm (2009), Phân tích phổ NMR của một số phân tử pinazolin, Tạp chí Hóa học, T.47, số

4 Nguyễn Ngọc Thanh, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, Hà Nội

5 Phan Tống Sơn, Trần Quốc sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ sở Hóa học hữu cơ, tập II, Nhà suất bản Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội

6 Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học các hợp chất dị vòng, nhà suất bản Giáo dục, Hà Nội

7 Nguyễn Minh Thảo (1994), Luận án tiến sỹ khoa học Hóa học,

Trường Đại học Tổng hợp Hà Nội, Hà Nội

8 Nguyễn Minh Thảo (2007), Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của một số ,- không no có chứa nhân dị vòng: Idol, furan, cumarin, quinolin, Báo cáo kết quả thực hiện đề tài trọng điểm cấp Đại học Quốc gia hà Nội Hà Nội

9 Nguyễn Quyết Tiến, Petnehazy Imre (2001), Tổng hợp một số hợp chất chứa vòng phốtpho của chalcol, Tuyển tập các công trình Công

Số hóa tài liệu bởi Trung tâm Học liệu thuộc Đại học Thái Nguyên, trình bày về khoa học và công nghệ Hóa Hữu cơ trong khuôn khổ hội nghị toàn quốc lần thứ hai, trang 97-99.

10 Thái Doãn Tĩnh (1999), Giáo trình cơ sở Lí thuyết Hóa học Hữu cơ

Nhà xuất bản Khoa học $ Kỹ thuật, Hà Nội

11 Nguyễn Đình Triệu (2001), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong

12 Nguyễn Văn Vinh (2007), Góp phần nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số dẫn xuất axetylcumarin, Luận văn thạc sỹ Khoa học Hóa học, Trường Đại học KHTN-ĐHQGHN, Hà Nội, trang 29-33

13 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Văn Vinh, Trần Quốc Toàn, Nguyễn Đức Chỉnh, Đồng Thị Duyên Tạp chí Hoá học T.47 (1), trang 22,

14 Ahn J H and et al (2004), synthesis and DP-IV inhibition of cyano- pyrazoline derivartives as potent anti-dianbetic agents,

15 Abdel Wahab SI, Abdul AB, Alazubairi AS, Mohamed Elhassan M, Mohan S (2009) In vitro ultramorphological assessment of apoptopsis induced.j Biomed Biotechnol 2009: 769568

16 Alcalde E., Pérez-Garcia L., Dinarés I., Frigola J (1991), An efficient synthesis of 2-vinylbenzenzimidazole from 1-(2(benzimidazol-2- ylethyl)pyridinium salts using an anion-exchange resin, J Org Chem.,

17 Alcido A., and et al (2004), Microwave-Accelerated Epoxidation of

,–Unsaturated Letones with Urea-Hydrogen peroxide, Letters in Organic Chemistry, 47-49

18 Allred G Dliebeskind L S (2006) Copper-mediated Cross-Coupling of oranostannanes whit Oranic Iodides at or Below Room – Temperature, J A Chem Soc., Vol 118, pp.2748-2749

Organic Syntheses, Coll Vol 3, pp.280-282, (1955)

20 Bansal E., Srivatsava V M., Kumar A (2001), Synthesis and anti- inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-(–aminonapthyl)- 2-pyranolines and –(substitute daminoethyl)amidonaphthalenes, Eur J Med 36,81-92

21 Batta A E., and et al, (2007), Wittig Reactions in Water Media Employing Stabilized Ylides with Aldehydes Synthesis of ,– Unsaturated Esters from Mixing Aldehydes ,– Bromoesters, and

Ph3P in Aqueous NaHCO3, J Org Chem., 72,5244-5259

22 Boruah R C., Skibo E B (1993), A Mechanistic study of 2- vinylbenzimidazole formation from 2–(2’-haloethyl)benzimidazoles Synthesis of highly electron-rich vynylic compounds by general base and psecific acid-general base catalysis, J Org Chem., 58, 7797-

23 Braccio M D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E

(2001), Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5- benzodiazepine derivatives as nevitrapine analogues, Eur J Med Chem.,

24 Braccio M D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E., Eur J Med Chem., 36, 935-949, 2001

25 Brower W.G., Ferlauer E.E., and Bell A.R., (1990), US Pat, 4, 979, Chem abstr, 114, 185539w, (1991)

26 Buckle D.R., Pinto.I.L (1991), Comprehensive Organic Synthesis,

27 Buckle D.R., Pinto.I.L (1991), Comprehensive Organic Synthesis,

28 budziszbE(2004), phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem., 179,

29 Bye A., King H K (1970), The biosynthesis of 4-hidroxycumarin and dicumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius, Biochemical Juornal 117,237-245

30 Chebanov V A., Desenko S M., and Gurley T W (2008), Azaheterocycles based on ,–unsaturated carbonyls, Springer- Verlag Berlin heidelbeg, pp.71-74

31 Chen L., and Li C J (2004), A Remarkably Efficient Coupling of acid Cholrides with Alkynes in Wwater, Org Lett., 6,3151

32 Chen Y.L., Lu C M., Lee S J., Kuo D H., Chen I L., Wang T.C., Tzeng C.C (2005), Synthesis, antiproliferative, and vasorrelaxing evaluations of coumarin ,–methylene--butyrolactones Bioorganic

33 Chuan- Ji Yu and Chen-Jiang Liu (2009), Conjugate Addition of Indoles to ,–Unsaturated Ketones Using a Bronted Acid Ionic Liquid as ab Efficient Catalyst, Moleculer, 14(9), 3222-3228

34 Costantino, L.; rastelli, G.; gamberini, M C.; Vinson, J A.; Bose, P.; Iannone, A.; Staffieri, M,; Antolini, L.; Corso, A D.; Mura, U.; Albasini, A (1999), 1-benzopyran-4-one antioxidants as aldose reductase inhibitors J Med Chem, 42, 1881-1893

35 Creaven B S., Egan D A., Kavanagh K., Mc Cann M., Noble A., Thati B., Walsh M (2006), Synthesis, characterization and

The article discusses the antimicrobial activity of various substituted coumarin-3-carboxylatosilver(I) complexes This research is published in Inorganica Chimica Acta, Volume 359, pages 3976-3984 The findings highlight the potential applications of these silver complexes in combating microbial infections, contributing valuable insights to the field of medicinal chemistry.

36 Curti C., Gellis A., and vanelle P (2007), Synthesis of ,– Unsaturated Ketones as Chalcone Analogues via SRN1 Mechaism,

37 Dasgupta et al (1969), coumarins and related compounds-VII: A direct synthesis of dihydrolapachennole, Tetrahedron., Vol.25, pp.4207-4209

38 Del Hfazza D., Hinecke M G (1981), Reaction of ,– unsaturated ketones with hydrogen sulfide-Oxo sulfides or tetrahydrothiopyranols? J Or Chem, 46, 128-134

39 Desai R D., Hamid S A (1937), Synthesis 2-methyl-6-ethyl-7- hydroxy-chromone and its derivatives, Indian Acad Sci., 6A, 287

40 Donelly et al (1968), Dalbergia Species-VI: The occurrence of melannein in the genus dalbergia, Tetrahedron, Vol.24, pp.2617-

41 Duntitz J D (1957), The crystal structures of copper dipyridine dichloride and the violet form of cobalt dipyridine dichloride, Acta Cryst., 10, 307

42 Eddarir S., Cotelle N., Bakkour Y., and Rolando C (2003), An efficient synthesis of chalcones based on the Suzuki reaction,

43 Eugene H Woodruff., (1994), 4-methylcoumatin, Organic Syntheses, Coll Vol 3, p.581(1995); Vol.24p.69

44 Franca Bigi et al (1999), Montmorillonite KSF as an Inorganic, Water Stable, and Reusable Catalyst for the Knoevenagel Syntheesis

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn of coumarin-3-carboxylic Acids, J Org Chem., Vol.64, pp 1033-

45 Ganguly A K., Kaur S., Mahata P K., Biswas D., Pramanik B N., Chan T M (2005), Synthesis and properties of 3-acyl--pyrones, a novel class of flavones and chromones, Tetrahedron Lett 46, 4119

46 Gu Y., Zhang J., Duan Z., Deng G (2005), Pechmann Reaction in Non-Chloroaluminate Acidic Ionic Liquids ander Solvent-Free Conditions, Adv Synth Catal., 347, 512-516

47 Gupta R., Gupta N., and Jain A (2010), Improved synthesis of chalcones and pyrazolines under altrasonic irradiation, Indian Juornal of Chemistry, Vol 49B, pp.351-355

48 Hamdi N., Saoud M., Romesosa A., Hassen R B (2008), Synthesis, Spectroscopic and Antibacterial Invertigations of New Hydroxy Ethers and Heterocyclic Coumarin Derivatives, J.Heterocyclic, 45, 1835-1841

49 Harborne J B, Wiliams C A (2010), Advances in flavonoid research since 1992, Phytochemistry, 55, 481

50 Haris R.C., and Stralay J M (1974), US Patt 1,537,757, Chem, Abstr., 73,100054w, (1986)

52 Hasimoto S., Komesima N., Koga K (1979), Asymmetric Diels- Ander reaction catalysed by chiral alkoxyaluminium dichorid, J Chem Soc, Chem Commun, pp 437-438

53 Holla B S., Mahalinga M., Poojary B., Ashock M., and Asberali P.M (2006), Synthesis os pyzazolines promosted by Amberlyst-1,5- catalyst, Indian Juornal of Chemistry, Vol.45B,pp.568-571

54 Holla B S., Asberali P.M., Shivananda M.K., (2000), Studies on arylfuran derivatives: Part X Synthesis and antibacterial properties of arylfuryl- 2 -pyrazolines, Farmaco, 55, 256

55 Ji S J., Takahashi E., Takahashi T.T., and Horiuchi C.A (1999), Synthesis of ,–Unsaturated ketone from ,-iodo ketone using photoirradiation, Tetrahedron Letters, Vol.40, Issue 52, pp.9263-

56 Iohn et al (1961), Notes Use of Cation Exchanger Resins in Organic Reaction I The Von Pechmann Reaction, J, Org Chem., Vol 26, pp.240-242

57 Jung J C., Min J P., Park O S (2001), A highly practical route to 2-methylchromones from 2-axetoxybenzoic acids, Synth Commun.,

58 KalininA V.,  Silva A J M., Lopes C C., Lopes R S C., Snieclus V (1998), Directed ortho metalation-cross coupling linhks

Carbamoyl rendition of the baker-venkataraman rearrangement Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarin, tetrahedron, Lett., 39, 4995-4998

59 Kamble R R, Subha B S., Bhadregowda D G (2008), Expedition synthesis of 1,3,4-oxadiazole derivatives via sydnones, J Serb Chem Soc 73, 131-138

60 Karthikeyan M.S., Holla B.S., Kumari N.S., (2007), Synthesis and antimicrobial studies on novel chloro-fluorine containing hydroxy pyrazolines, Eur J Med Chem 42,30-36

61 Kartz L.E., and Gay W.A., (1982), US Pat, 4, 352806; Chem Abstr,

62 khandekar A.C., Khadilkar M M (2002), Pechmann Reachtion in chloroaluminate Ionic Liquid, Synlett, 152

63 Kimura, M.; Hosaka, K (1987), Kokait Takai Tokkyo, IP 85-214584 19850930; Chem Abstr., 107, 236511, (1987)

64 Klemm L H., Bauer G M., (1958)., The Reformatsky Reaction in Syntheses of  , -diarylalkanoic Acids and Related Compuounds.,

65 Kloch Kove I.N., and Anis’kov A.A (2009), Intramnolecular heterocyclization of ,-unsaturated ketone thiosemicarbarzones,

(1990), Conjugate reduction of plifunctionl ,-unsaturated carbonyl compounds using [ (Ph 3P)CuH] 6 Compatibility with halogen, sulfonate, and -oxygen and sufur substituents,

67 Lacova M., Loos D., Furdik M., Matulova M., and E1-Shaaer H.M

(1998), Synthesis anf Reactions of New 4-Oxo-4H-benzopyran-3- carboxaldehydes ContainingHydroxy Group or 2-oxopyran Cycles,

68 Levái A (2005), Synthesis or chlorinated 3,5-diaryl-2-pyrazolines by the reaction of chlorohalcones with hydrazines, Arkivoc ix, 344

69 Levái A Toth G Szolloky A (1982), Synthesis of chromeno, 1- thiochromeno-and related benzothiazepines, Stud Org Chem (Amsterdam), Vol Date (1981), 11 (Flavonoids Bioflavonoids), 41-

70 Li J.T., Zang X.H., Lin Z P (2007), An inproved synthesis of 1,3,5- triaryl-2-pyrazolines in axetic acid aqueous solution under ultrasound irradiation, Beilstein J Org Chem Vol.3,pp 1

71 Liang B., Huang M., You Z., Xiong Z., Lu K., Fathi R., Chen J., Yang Z (2005), Pd-catalyzed Copper-Free Carbonylative Sonogashira Reaction of Aryl Iodides with Ankynes for synthesis os Ankynyl Ketones and Flavones by Usinh Water as a Solvent, J Org> Chem., 70, 6097-6100

72 Luche J L (1978), Lanthanides in oganic chemistry 1 Selective 1,2 reductions of conjugated ketones, J Am Soc., 100(7); 2226-2227

73 Madkour H M F (1993), reactions with 2-methyl-8-phenyl- benzopiran-4-one anf Its derivatives., Rev Roum Chim., 38, 1117-

74 Magdy A I, Tarik E A, Youssef A A, and yassin A G, (2001),

Synthesis and chemical reactivity of 2-methylchromones, Arkivoc, (i) 98-135

75 Mahoney W.S., Brestenky M M., Stryker J M (1998), Selective hydride-madiated conjugate reduction of ,-unsaturated carbonyl compounds using [ (Ph 3P)CuH] 6 , J Am Chem Soc., 110,291

76 Makarova N V., Zemtsova M N., and Moiseev I K (2003), Synthesis of heterocyclic Compounds trom -Aminovinyl Ketones of the Adamantane Series pp 613-615(3), Chemmistry of Heterocyclic Compounds, Vol.39,N 0 5

77 Maleki B., Azarifar D., Moghaddam M K., Hojati S F., Gholizade M.H, and Salehabadi H (2009), Synthesis and characterization of a series of -1,3,5-trisubsituted-2-pyrazolines derivatives using

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn methanoic acid under thermal condition, J Serb Chem Soc 74(12)

78 Manaev V P., and Vais A L (1995), New method for the synthesis of 2 -aminopyrimidines, Chemistry of Heterocyclic Compounds,

79 Manna F., Chimenti F., Fioravanti R., Bolasco A., Secsi D., Chimenti P., Ferlini C., and Scambia G., (2005), Synthesis of some pyrazole derivatives and preliminary in vestigation of their affinity binding to P-glycoprotein, Biorg Med Chem Lett, 15, 4632-4635

80 Martinez-Utnilla R., Marianda M A (1981), Photochemistry of 5- aryl-2(3H)-furanones A new route to the synthesis of chromones,

81 Matsushima A., Oda M., Kawachi Y (1989), Quinolizenes and lodolizines Part 16 Synthesis of pyrrolo[3,2,1-ij ] quinolin-4- ones with Porential Fungicidal Activity, I Heteocyclic Chem., 26,

82 McClure J Ư., Harborne J B., Mabry T J., Marbry H (1975), The Flavonoids Eds, Chpman and Hall: London, p.970

83 Merlzzi V., Hargrave K D., Labadia M., Grozinger K., Skoog

M., Wu J C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S., Science, 250, 1411-

84 Merlzzi V., Eckner K D., Labadia M., Grozinger K., Skoong M., Wu

L C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S (1990), Inhibition of HIV-1 replication by a nonnucleoside reverse transciptase inhibitor Science,

85 Nagakawa K., Hanbara H., Matsushita K (1998), 1-butyl Lithioacetate on -ortho-Hydroxyphenones Providing 2-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn methylchloromones, an Easy Access to Khenllin Heterocycles, 27,

86 Nakamura Y., and et al (2004), A tropical ginger sesquiterpene, activates phase II drug metabolizing enzymes FEBS Lett., 272(1-3):

87 Nixon N S., Scheimann F (1993), Heterocyclic syntheses with allene-1,3-dicarboxylic asters and acids: new xhromene, chromone, quinoline, -pyrone and xoumarin syntheses, Tetrahedron Lett.,

88 Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Ukawa K., Kanno M., Sanno Y

(1975), Synthesis and structure-activity relation of 3-(4-oxo-4H-1- benzopyran-3)acrylic acids, a new series of antiallergic substances, and some related conpounds, J Med Chem., 18,34

89 Norie M, Matthew W K, and David R L (2007), Synghtesis of Acyclic ,-unsaturated Ketones via Pd(II)-Catalyzed Intermolecular reaction of Alkylnamides and Anlkenes., J Am Chem Soc., 129(8):

90 Okabe M., Sun R C., and Zenchoff G B (1991), Synthesis of 1- (2,3-dideoxy-2-fluoro--D-threo-pentofuranosyl)cytosine (F-ddC) A promising agent for the treatment of acquired inmmune deficiency syndrome, J Org Chem., 56,4393

91 Okamoto Y (1971), Ritsumeikan Daigak Rikogaku Kenkyusho

92 Ozdemir., Kandilici, HB., Calis, U., Bilgin, AA (2007), Synthesis and Studies on Antidepressant and Anticonvulsant Activites of Some 3-(2-furyl)-pyrazoline Derivatives Eur J Med Chem, 42, 373-3379

93 Patre R E., Shet J B., Parameswaran P S., and Tilve S G (2009), Cascade Witig reaction-double Claisen and Cope rearrangements: one-pot synthesis of diprenylated coumarins gravelliferone, balsamiferone, and 6,8-diprenylumbelliferone, Tetrahedron Lett,

94 Perkin W H(Jr) (1868), on the hydride of aceto-Salicyl, J Chem Soc., 21,181

95 Pinilla E., Torres M R., Claramunt R M., Sanz D., Prakash R., Singh S P., Elguero J., Alkorta I (2006), The structure of 2,3- dihydro-3-(2,4-dioxo-6-methylpyran-3-ylidine)-2-(2-nitrobenzyl)- 1,4-benzothiazine and the problem of orthogonal interactions,

96 Potda M K., Mohile S S., and Salunkhe M M (2001), Coumarin syntheses via Pechmann condensationin Lewis acidic chloroaluminate ionic liquid Tetrahedron Lett., 42, 9285-9287

97 Prakash O., and et al (2005), Study of the reaction of chalcone analogs of dehydroacetic acid and o-aminothiophenol: synthesis and structute\\re of 1,5-benzothiazepiness and 1,4-benzothiazines,

98 Prasad Y R., Lakshmana R A., Murali L., Pravi K (2005), synthesis and antidepressant activity of some 1,3,5-triphenyl-2- pyzarolines and 3-(2’’-hydroxynaphtalen-1’’-yl)-1,5-diphenyl-2- pyrazolines, Biorg Med, Chem Lett 15, 5030-5034

99 Prichard W W (1948), Hydroquinondiacetate, Organic Syntheses, Coll Vol 3, p 4529(1995); Vol.28,p.68

100 Puchala F A., Belaj., Bergman J., and kapp C.O (2001), On the reaction of 3,4-dihydropyrimidones with nitric acid Preparation and

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn x-ray structure analysis of a stable nitrolic acid, J Heterocyclic Chem., 38, 1345-1352

101 Rajitha B., Kumar V N., Someshwar P., Madhav J V., Reddy P N., and Reddy Y T (2006), Dipyridine copper chloride catalyzed coumarin synthesis via Pechmann condensation under convetional heating and microwave irradiation Arkivoc(xii), 23-27

Ranu B C and Rana R (2006) explored the use of ionic liquids as catalysts and reaction mediums, presenting a simple, efficient, and environmentally friendly procedure for the Knoevenagel condensation of both aliphatic and aromatic carbonyl compounds Their research, published in the European Journal of Organic Chemistry, highlights the advantages of utilizing task-specific basic ionic liquids in organic synthesis.

103 Reddy A V., and et al (2003), Bismuth triflate catalyzed conjugate addition of indoles to ,-enones, Tetrehedron Lett., 44, 6257-6260

104 Reisenweber G., and et al, (1995), Preparation of ,-unsaturated

105 Revanasiddappa B C., Rao R N., Subrahamannyam E V S., and Satyanararayana D (2010), Synthesis and Biological Evaluation of some Novel 1,3,5-trisubstituted Pyzarolines, E-juornal of Chemistry,

106 Rodriguez R., Insuaty B., Abonia R., and Quiroga J (2004), preparation of some light-sensitive 2-nitrophenyl-2,3-dihydro-1H- benzodiazepines, Arkivoc (xiii), 67-71

107 Rosa M C., and et al (2006), The reaction of o-phenylenediamine with ,-unsaturated carbonyl compounds, Arkivoc (xiv), 35-45

108 Salim S Sabri., Ahmad Q., Hussenin., Farouk H., Al-Hajjar (1985), Reactions of ,-unsaturated Ketones with urea Synthesis and

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn spectral properties of 2(1H)-pyrimidinone derivatives, J Chem Eng

109 Sanjeeva K., Jurkowska-Kowalczyk E (1974), Ann Soc Chim Polon, Vol.48, p.2287

110 Sanjeeva R Cherkupally., Purnachanadra R., Gurrala., Nagaraj A., and Srinivas A (2008), Synthesis and biological study of novel methylen-bis- benzofuranyl-[1,5 -benzothiazepines, Org Commun ]

111 Sharp J T., Katritzky A R., Rees C., W, Comprehensive Heterocyclic

Chemistry on CD ROM Pergamon, Vol 1, pp 595-615, and references cited therein, 1997

In their 1938 study, Sethna, Ahah, and Shah introduced aluminium chloride as a novel reagent for condensing β-ketonic esters with phenols The research, published in the Journal of Chemical Society, detailed the successful condensation of methyl β-resorcylic acid and resacetophenone with ethyl acetoacetate, highlighting the potential applications of aluminium chloride in organic synthesis.

113 Shaabani A., Ghadari R., Rahmati A., and Rezayan A H (2009), Coumarin Synthiesis via Knovenagel Condensation Reaction in

1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetramethylguanidium trifluoroacetate Ionic Liquid, J Iran Chem Soc Vol.6, N 0 4, pp.710-714

114 Sharp J T., Katritzky A R., Rees C., W (1997), In Seven-membered rings with two or more heteroatoms, Comprehensive Heterocyclic Chemistry on CD ROM Per gamon, Vol.1, pp 595-615, and reperences cited therein

115 Smith P J., Dimmock J.R., and Taylor W.G (1971), Mass spectrometry of some Nuclear Substituted Styryl Ketones, Canadian

116 Solanke A., and et al (2009), Chalcones, Pyrazolines and aminopyrimidines as antibacterial agents, Indian Journal of Chemistry Vol.48B, pp 1442-1446

117 Solankee A, and et al (2007), Synthesis and Studies of some novel s- triazine based aminopyrimidines, isoxazoles and 1,5- benzodiazepines, Indian Journal of Chemistry, Vol.46B, pp 1707-

118 Taylor E., Patel H., Kmar H (1992), Synthesis of pyrazolo 3,4- pyrimidine analogues of the potent agent N-4-2-2-amino-3H-oxo- 7H- pyrolo-2,3-pyriidin-5-ylethylbenzoyl-L-glutamic acid,

119 Teixeira S., Siquet C., Alves C., Boal I., Marques P., Borges F., Lima JLFC., Reis S (2005), Structure-property Studies on the Antioxodant Antivity of Flavonoids Present in Diet, Free Rad Biol

120 Tjiou E M., lhoussaaine E G., Frucchier A (2005), 1 H and 13 C NMR identification of unexpected 3,4-dihydroquinoxalines in the syntheses of 1,5-benzodiazepine derivatives, Magn Reson Chem.,

121 Torviso R., Mansilla D., Belizan A., Alesso E., Moltrasio G., Vaszquez P., Pizzo L., Blanco M., and Casceres C (2008), Catalytic activity of Keggin heteropolycompounds in the Pechmann reaction,

122 Toth G., Szollosy A., Levai A., Ducdeck H (1982), Oxazwpines and thiazepines XIII Conformational analysis of 2,3- dihydrobenzothiazepine derivaives, Org Magn Resonace, 20, 133-

123 T.X.Ohshima, Y Talita, R Shimizu, S.Zong, D.Shibasaki, (2002) J

124 Utpal Boruah, Anil Saika and Bomesh Borual (2005), A new protocol for synthesis of ,-unsaturated ketones using Zirconium tretracloride under microwave irradiation, Indian Journal of Chemistry, Vol.44B, pp 2523-2526

125 Vanden Eynde J J., Labuche N., Van Haverbeke Y., and Tietze L

(2003), Polymer-assisted synthesis of ethyl 2-amino-4,6- diarylpyrimidine-5-carboxyllates Ackivoc, (vv), 22-28

126 Venkataraman in Zechmeister (1959), Progress in the Chemistry of Organic natural Products, Vol 17, p2

127 Vukicévíc R D., Joksovic., Konstantinovíc S., Mảkovíc Z., and Mihailovíc M Lj (1998), Use of asacrificial aluminum anode in the acylation of some olefins., Bull Chem Jpm., 71, 899-904

128 Wagner H., Lacaille-Doboiss M A Flavonoids and Bioflavonoids1995-proceedings of the International Bioflavonoidd Synthesium Antus S Gbor M., Vetschera K., Eds., Akademiai aaaaaakiad., budapest, (1996); p, 53

129 Watanabe M., Koike H., Ishiba T., Okada T., Seo S., and Hirai K

(1997), Synthesis and Biological Antivity of methanesulfonamide pyrimidine and N-methanesulfonyl pyrrole-Substituted 3,5-dihydtoxy- 6-heptenoates, a Novel Series of HMG-CoA Reductase Inhibitors,

130 Wiley R.H., Jarboe C H., Hayes F N., Hansbury F., Nielsen J T., Callahan P X., Sellars M.C (1958), 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline for use scintillation solutes J Org Chem., 23:732

131 Wheeler T S (1952), Flavone, Organic Syntheses, Coll Vol 4, p.478 (1963); Vol 32, p.72

132 Yamamoto Y., Kirai N (2008), Synthesis of 4-arylcoumarin via Cu- Catalyzed hydroarylation with Arylboronic Acids, Org Lett., 10, 5513-5516

133 Yanagisawa A., Goudu R., Arai T (2004), selective Synthesis of ,- Unsatuted Ketones by Dibutyltin Dimethoxide-Catalyzed Condensation of Aldehydes with Trichloacetates, Org Lett., 6, 4281-

134 Yavari et al (1998), A New and Efficene Route to 4- Carboxymethylcoumarins Mediated by Vynyltriphenylphosphonium Salt Tetrahedron Lett., Vol.39, pp 2391-2392

135 Y Ito, T.Hirao, T.Sacgura, (1978) J.Org Chem., T.43, 1011

136 V.L.Pavia, G.m.Lamaman, G.S.Kris, (2000) ’’ Introduction to spectrocopy’’ Second edition, New Jork, p.200-202

* Dữ kiện phổ của các chất trong dãy benzothiazepin

* Dữ kiện phổ của các chất trong dãy benzođiiazepin

Hình 1 Phổ IR của hợp chất I’

Hình 2 Phổ 1 H NMR của hợp chất I’

Hình 3 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất I’

Hình 4 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất I’

Hình 5 Phổ 13 C NMR của hợp chất I’

Hình 6 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất I’

Hình 7 Phổ MS của hợp chất I’

Hình 8 Phổ IR của hợp chất III’

Hình 9 Phổ 1 H NMR của hợp chất III’

Hình 10 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất III’

Hình 11 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất III’

Hình 12 Phổ IR của hợp chất IV’

Hình 13 Phổ 1 H NMR của hợp chất IV’

Hình 14 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất IV’

Hình 15 Phổ 13 C NMR của hợp chất IV’

Hình 16 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất IV’

Hình 17 Phổ MS của hợp chất IV’

Hình 18 Phổ IR của hợp chất V’

Hình 19 Phổ 1 H NMR của hợp chất V’

Hình 20 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất V’

Hình 21 Phổ 13 C NMR của hợp chất V’

Hình 22 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất V’

Hình 23 Phổ MS của hợp chất V’

Hình 24 Phổ IR của hợp chất VI’

Hình 25 Phổ 1 H NMR của hợp chất VI’

Hình 26 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất VI’

Hình 27 Phổ 13 C NMR của hợp chất VI’

Hình 28 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất VI’

Hình 29 Phổ MS của hợp chất VI’

Hình 30 Phổ IR của hợp chất VII’

Hình 31 Phổ 1 H NMR của hợp chất VII’

Hình 32 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất VII’

Hình 33 Phổ MS của hợp chất VII’

Hình 34 Phổ IR của hợp chất I

Hình 35 Phổ 1 H NMR của hợp chất I

Hình 36 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất I

Hình 37 Phổ 13 C NMR của hợp chất I

Hình 38 Phổ MS của hợp chất I

Hình 39 Phổ IR của hợp chất III

Hình 40 Phổ 1 H NMR của hợp chất III

Hình 41 Phổ 13 C NMR của hợp chất III

Hình 42 Phổ IR của hợp chất IV

Hình 43 Phổ 1 H NMR của hợp chất IV

Hình 44 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất IV

Hình 45 Phổ 13 C NMR của hợp chất IV

Hình 46 Phổ MS của hợp chất IV

Hình 47 Phổ IR của hợp chất V

Hình 48 Phổ 1 H NMR của hợp chất V

Hình 49 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất V

Hình 50 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất V

Hình 51 Phổ MS của hợp chất V

Hình 52 Phổ IR của hợp chất VI

Hình 53 Phổ 1 H NMR của hợp chất VI

Hình 54 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất VI

Hình 55 Phổ 13 C NMR giãn của hợp chất VI

Hình 56 Phổ MS của hợp chất VI

Hình 57 Phổ IR của hợp chất VII

Hình58 Phổ 1 H NMR của hợp chất VII

Hình 59 Phổ 1 H NMR giãn của hợp chất VII

Tiêu đề	Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6 axetyl 5 hiđroxi 4 metylcumarin
Tác giả	Nguyễn Hồng Huấn
Người hướng dẫn	GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo, NCS. Dương Ngọc Toàn
Trường học	Đại học Thái Nguyên
Chuyên ngành	Hóa học
Thể loại	Luận văn thạc sĩ
Năm xuất bản	2013
Thành phố	Thái Nguyên

Định dạng
Số trang	149
Dung lượng	8,32 MB