Tổng Quan
Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử
Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nội phân tử đã được nghiên cứu từ năm 1935 để tổng hợp 1-tetralon Quá trình này diễn ra qua hai giai đoạn: giai đoạn đầu tiên là tổng hợp clorur acid từ acid carboxilic tương ứng, và giai đoạn thứ hai là thực hiện phản ứng đóng vòng từ clorur acid để tạo ra sản phẩm mong muốn, như được mô tả trong Sơ đồ 1.1.
Qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống mang lại hiệu suất cao nhưng gặp phải vấn đề môi trường nghiêm trọng Việc sử dụng xúc tác clorur nhôm với 2 đương lượng mol không thể thu hồi sau phản ứng, cùng với khí độc SO2 và HCl, yêu cầu thiết bị phải có khả năng chống ăn mòn tốt Hệ thống hấp thu khí thải không chỉ phức tạp mà còn tạo ra thêm chất thải Mặc dù có một số qui trình cải tiến, nhưng chúng vẫn chưa chú trọng đến vấn đề môi trường.
Sơ đồ 2.2 Cải tiến qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống
Do đó, cần tìm qui trình phản ứng đơn giản hơn, giảm thiểu giai đoạn trung gian và tạo ra ít chất thải độc hại sau phản ứng
Nhiều nghiên cứu toàn cầu đã được thực hiện nhằm cải thiện quy trình phản ứng, với mục tiêu nâng cao hiệu suất và giảm thiểu chất thải độc hại.
In 1981, Premasagar and colleagues utilized methanesulfonic acid to directly synthesize 1-indanone and 1-tetralone from 3-phenylpropionic acid and 4-phenylbutyric acid, achieving yields ranging from 20% to 90% depending on the reaction conditions.
Năm 1991, Yamato và cộng sự thực hiện phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts sử dụng clorur acid tương ứng và xúc tác Nafion-H, đạt hiệu suất cao mặc dù thời gian phản ứng kéo dài từ 12 giờ đến vài ngày.
Năm 2003, Cui và cộng sự đã điều chế các dẫn xuất 1-tetralon thông qua phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử từ acid dẫn xuất của acid 4-phenilbutiric, sử dụng xúc tác Bi(NTf2)3 và triflat kim loại Tuy nhiên, quá trình này tốn nhiều thời gian, kéo dài từ 7 đến 15 giờ, và yêu cầu một lượng lớn dung môi hữu cơ.
Năm 2004, nhóm nghiên cứu của Cui và cộng sự đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất của 1-indanon từ acid 3-phenilpropionic, sử dụng Tb(OTf)3 làm chất xúc tác, đạt hiệu suất cao Tuy nhiên, quá trình này gặp phải một số hạn chế như thời gian phản ứng kéo dài, cần sử dụng dung môi hữu cơ độc hại, và sản phẩm phụ từ phản ứng aldol hóa giữa hai phân tử indanon.
In 2007, Lan and colleagues conducted a Friedel-Crafts cyclization reaction to synthesize indanone, utilizing a multi-functional Bronsted acid as a catalyst, achieving a reaction yield of 50-70%.
Năm 2008, nhóm nghiên cứu của Polo và cộng sự đã thực hiện phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ acid carboxilic để tổng hợp indanon với sự hỗ trợ của xúc tác NbCl5 Họ phát hiện rằng NbCl5 không chỉ chuyển đổi acid carboxilic thành clorur acid mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc xúc tác cho phản ứng đóng vòng Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts có thể tạo ra các trung gian như 1-indanon và 1-tetralon, có ứng dụng trong dược phẩm Tuy nhiên, thách thức hiện nay là tìm kiếm một xúc tác hiệu quả và ít tạo ra chất thải, nhằm đáp ứng yêu cầu của cộng đồng toàn cầu về "Hóa học và phát triển bền vững".
Chất lỏng ion
Chất lỏng ion (ionic liquids - IL) đã thu hút sự chú ý của các nhà khoa học từ đầu những năm 1990, trước đây chủ yếu được ứng dụng trong lĩnh vực điện hóa Sự gia tăng đáng kể số lượng công trình nghiên cứu trong những năm gần đây chứng minh sự phát triển mạnh mẽ của chất lỏng ion, được biết đến với các tên gọi khác như muối nóng chảy ở nhiệt độ phòng hay muối hữu cơ lỏng.
Hình 2.3: Số lượng công trình xuất bản về chất lỏng ion từ năm 1986 đến 2006 10
Chất lỏng ion đang thu hút sự chú ý lớn trong cộng đồng nghiên cứu với hàng chục nghìn bài báo được công bố Với những tính chất độc đáo như điểm chảy thấp, áp suất hơi gần như không có, không cháy và độ dẫn điện cao, chất lỏng ion được xem là dung môi thiết kế có thể biến đổi theo yêu cầu của phản ứng bằng cách thay đổi cation, anion hoặc nhóm R Ứng dụng của chất lỏng ion rất đa dạng, từ việc làm chất điện giải lý tưởng cho pin đến sử dụng trong các phản ứng hữu cơ, xúc tác, tách sản phẩm, tái tạo xúc tác, ly trích và xúc tác sinh học cho các phản ứng enzyme.
Lĩnh vực nghiên cứu chất lỏng ion bắt đầu từ báo cáo của Paul Walden về tính chất vật lý của nitrat etilamonium [EtNH 3 ]NO 3, có điểm chảy từ 13-14 °C, được tạo ra bằng cách trung hòa etilamin với HNO3 đậm đặc vào năm 1914 Sự phát hiện này được coi là khởi đầu cho việc khám phá chất lỏng ion, mặc dù lúc bấy giờ chưa thu hút được nhiều sự quan tâm từ các nhà khoa học như hiện nay.
Sau hai thập niên im lặng, vào năm 1934, nghiên cứu đầu tiên về việc sử dụng chất lỏng ion, cụ thể là các muối halogenur của các baz chứa nitrogen như clorur 1-benzilpiridinium và clorur 1-etilpiridinium, đã được thực hiện Khi trộn lẫn với celuloz ở nhiệt độ trên 100 °C, celuloz bị hòa tan và trở thành dạng hoạt động cho các phản ứng hóa học như eter hóa và ester hóa Nhờ vào nghiên cứu này, chất lỏng ion đã được ứng dụng trong sản xuất sợi chỉ và film, đánh dấu bước tiến quan trọng trong ngành công nghiệp.
Năm 1948, chất lỏng ion đầu tiên được tổng hợp từ hỗn hợp bromur 1-etilpiridium và AlCl3, tồn tại ở thể lỏng ngay cả ở nhiệt độ phòng Đến năm 1978, nhóm nghiên cứu Osterioung đã khám phá tính chất vật lý và hóa học của chất lỏng ion khác, cụ thể là hỗn hợp clorur 1-butilpiridinium và AlCl3 Những nghiên cứu này đã mở ra hướng đi mới cho việc ứng dụng chất lỏng ion làm chất điện giải trong pin.
Nỗ lực nghiên cứu và phát triển đã dẫn đến khám phá quan trọng vào năm 1982 của Wilkes và Hussey, khi họ trộn muối clorur 1,3-dialkilimidazolium với AlCl3 để tạo ra chất lỏng ion với độ bền cao và độ nhớt thấp Chất lỏng ion dựa trên vòng imidazolium thu hút sự quan tâm nhờ vào các đặc tính nổi bật như khả năng chuyển đổi dễ dàng, tính bền vững trong môi trường acid mạnh và nhiệt độ cao, cũng như mật độ điện tích thấp Điều này cho phép chế tạo chất lỏng ion có điểm chảy thấp từ vòng imidazolium, mở rộng khoảng hóa lỏng của IL Chất lỏng ion này chứa AlCl3, và điểm chảy của nó có thể thay đổi tùy thuộc vào lượng AlCl3, từ đó xác định tính acid, baz hay trung tính của chất lỏng ion.
Chất lỏng ion thế hệ thứ nhất gặp khó khăn trong việc tinh chế và nhạy cảm với hơi ẩm, khiến chúng dễ bị hỏng Để khắc phục nhược điểm này, năm 1992, chất lỏng ion thế hệ thứ hai đã được phát triển với khả năng bền vững trong không khí và hơi ẩm bằng cách thay thế anion AlCl4- bằng các anion khác như trifluorometansulfonat (CF3SO3-), nitrat (NO3-), hexafluorophosphat (PF6-), và tetrafluoroborat (BF4-) Sự phát triển này đã làm đa dạng hóa loại chất lỏng ion, mở rộng ứng dụng trong công nghiệp mà không cần bảo vệ trong môi trường trơ Nghiên cứu về chất lỏng ion ngày càng tăng, ứng dụng trong hóa học không chỉ giới hạn ở vai trò chất điện giải trong pin mà còn thay thế dung môi hữu cơ, dung môi cho quá trình ly trích, và dầu bôi trơn.
Chất lỏng ion có cấu trúc tương tự phức chất, bao gồm cation hữu cơ và anion có thể là vô cơ hoặc hữu cơ, với điểm chảy thấp hơn 100°C Mặc dù nhiệt độ này không mang ý nghĩa vật lý hay hóa học, nó vẫn được sử dụng từ khi Paul Walden, người phát hiện ra chất lỏng ion đầu tiên, đề xuất Định nghĩa này mang tính chất độc đoán và phụ thuộc vào nhiệt độ, giúp phân biệt với các muối vô cơ đơn giản như NaCl và LiCl, có nhiệt độ nóng chảy cao hơn nhiều.
Tên chất lỏng ion = tên anion + tên cation
Hình 2.4: Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF 4
Nếu dựa trên cation thì IL có 3 nhóm chính:
Nhóm cation amonium tứ cấp là nhóm phổ biến nhất, bao gồm các cation như imidazolium, morpholinium, oxazolidium, pirolidinium, piperidinium, amonium, piperazinium và piridinium Các cation này đều có nguyên tử nitrogen (N) mang điện dương hoặc một phần điện tích dương.
Nhóm cation phosphonium với nguyên tử mang điện tích dương là phosphor (P)
Nhóm cation sulfonium với nguyên tử mang điện tích dương là lưu huỳnh (S)
Bảng 2.3: Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất lỏng ion 10, 36
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 = alkil, aril, ester, eter, ceton…
So sánh một số tính chất của chất lỏng ion với các dung môi hữu cơ, qua đó cho thấy tính chất ưu việt của chất lỏng ion
Bảng 2.4: So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống 10
Tính chất Dung môi hữu cơ Chất lỏng ion
Số lượng rất lớn do khả năng kết hợp của cation và anion Khả năng ứng dụng Đơn chức năng Đa chức năng
Khả năng xúc tác Hiếm Phổ biến và có thể điều khiển
Tính triền quang Hiếm Phổ biến và có thể điều khiển Áp suất hơi Tuân theo phương trình
Hầu như không có áp suất hơi trong điều kiện thường Khả năng bốc cháy Thường dễ cháy Thường không cháy
Khả năng dung môi hóa Yếu Mạnh
Giá cả Thường rẻ Đắt hơn từ 2 đến 100 lần dung môi hữu cơ thông thường Độ nhớt/cP Thấp Cao (21–500 cP)
Có 4 phương pháp điều chế chất lỏng ion:
1 Hoán vị anion (A): Đây là phương pháp sử dụng nhiều nhất trong tổng hợp của IL, ứng dụng sản xuất alkilimidazolium trong công nghiệp Trao đổi hoán vị anion thường làm cho các sản phẩm IL điều chế được bị lẫn các tạp chất như halogenur (Cl - , Br - ) còn lại sau phản ứng hoán vị anion, vì vậy gây khó khăn cho việc loại bỏ, đặc biệt đối với các IL ưa nước
2 Phản ứng của baz với acid Bronsted (B)
3 Alkil hóa trực tiếp alkilimidazol (C)
4 Phương pháp carbonat (D): Việc sử dụng carbonat dimetil (DMC) như một tác nhân metil hóa thay thế halogenur alkil tránh được sự hiện diện của halogenur trong sản phẩm IL và các tạp chất khác
2.2.5 Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ
RTIL (chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng) là một dung môi hiệu quả cho nhiều phản ứng hữu cơ như phản ứng Heck, ghép cặp Tsuiji-Trost, ghép cặp chéo, đóng vòng, hidrogen hóa, oxi hóa, hidroformil hóa, phản ứng Diels-Alder, ester hóa và tổng hợp indol, cũng như cho các xúc tác sinh học IL chứa anion cloroaluminat (AlCl4-) là acid Lewis mạnh, đã được sử dụng thành công để thay thế AlCl3 trong acil hóa Friedel-Crafts.
Triflat kim loại
Triflat kim loại bao gồm hai thành phần chính là cation và anion triflat Cation thường là kim loại, trong khi anion là nhóm rút điện tử mạnh, được biểu thị bằng công thức TfO-.
Sử dụng triflat kim loại xúc tác cho các phản ứng hữu cơ mang lại hiệu suất cao trong thời gian ngắn, vượt trội hơn so với các acid Lewis khác, vốn thường có hiệu suất thấp và thời gian phản ứng dài hơn.
Triflat hoạt động hiệu quả trong cả dung môi hữu cơ và nước, cho phép kết hợp dễ dàng với nhiều phương pháp Hóa học Xanh như siêu âm, vi sóng và chất lỏng ion Điều này mang lại hiệu suất cao và rút ngắn thời gian phản ứng so với các phương pháp truyền thống.
Triflat nổi bật với khả năng tái sử dụng dễ dàng từ hỗn hợp sản phẩm, tan tốt trong nước hơn so với các dung môi hữu cơ Gần như 100% triflat được thu hồi sau khi phản ứng kết thúc, cho phép sản phẩm hòa tan trong lớp hữu cơ, trong khi triflat lại tan tốt trong nước Chỉ cần loại bỏ nước, xúc tác này có thể được sử dụng cho các phản ứng tiếp theo.
Sơ đồ 2.3: Thu hồi triflat kim loại
Lớp hữu cơ Lớp nước
Triflat khi tái sử dụng vẫn giữ được hoạt tính ổn định và không giảm đáng kể Chất này bền, không độc hại và chưa có tài liệu nào chứng minh khả năng gây bệnh của xúc tác triflat kim loại Trong vai trò chất xúc tác, triflat không gây ô nhiễm môi trường và an toàn trong phản ứng hóa học Với nhiệt độ nóng chảy cao từ 200-300 C, triflat hoàn toàn thân thiện với môi trường.
Kể từ khi được áp dụng vào tổng hợp hữu cơ năm 1972, triflat kim loại đã trở thành chủ đề nghiên cứu quan trọng với hàng trăm công trình và bài báo đăng trên các tạp chí uy tín Với tính chất thân thiện với môi trường, xúc tác triflat kim loại đang được sử dụng rộng rãi trong nhiều phản ứng, đặc biệt là trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts để tạo nối C-C trong tổng hợp hữu cơ.
Thực nghiệm
N-Metilimidazol (Sigma-Aldrich), 1-bromobutan (Sigma-Aldrich), litium triflat
Acid 3-phenilpropanoic, acid 4-phenilbutanoic, acid 3-(3,4- dimetoxiphenil)propanoic (Sigma-Aldrich)
Acetonitril, piridin, dietil eter, natrium sulfat, natrium hidrocarbonat (Xilong)
Hóa chất mua về tiến hành sử dụng ngay mà không cần các biện pháp tinh chế nào khác
Cân điện tử Startous GP-1530P
Lò vi sóng chuyên dùng Discover CEM (USA)
Máy cô quay chân không Heidolph Laborora 4001
Máy sắc kí khí Agilent Hewlett Packard 680 Series II:
- Cột mao quản: ZB-5MS: 30m x 250 m x 0.25 m
- Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 300 o C
- Chế độ tiêm mẫu : split, tỉ lệ 10:1
- Tốc độ dòng khí mang N 2 : 1 mL/ phút
Máy GC-MS Agilent: GC7890A–MS: 5975C
- Đầu dò MS Agilent Technologies 5975 C (MS source 230 o C, MS quad 150 oC)
- Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 300 o C
- Áp suất tiêm mẫu: 4.73 psi/phút
- Lưu lượng dòng: 0.32315 mL/phút
- Tốc độ trung bình: 10.219 cm/giây
- Tổng tốc độ dòng: 6.5547 mL/phút
3.3.1 Điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf
Cho hỗn hợp gồm 1-metilimidazol (0.4105 g, 5 mmol) và 1-bromobutan (0.6850 g,
Để thực hiện thí nghiệm, cho 5 mmol vào ống phản ứng chuyên dụng cho lò vi sóng và bịt kín bằng nắp Teflon Tiến hành chiếu xạ hỗn hợp ở nhiệt độ 80 độ C trong 20 phút Sau đó, thêm 0.78 g LiOTf (5 mmol) vào ống vi sóng và tiếp tục chiếu xạ hỗn hợp.
Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh đến nhiệt độ phòng và hòa tan trong 5 mL dung môi acetonitrin Sau đó, dịch lọc được lọc qua cột celit và thu hồi dung môi dưới áp suất kém, thu được sản phẩm thô Sản phẩm này được rửa nhiều lần với dietil eter (10 x 5 mL) và tiếp tục thu hồi dung môi dưới áp suất kém để đạt được sản phẩm tinh khiết [BMI]OTf với khối lượng 1.3824 g và hiệu suất 96% Độ lặp lại của quy trình thí nghiệm được thực hiện ba lần với hiệu suất lần lượt là 95%, 96% và 96%.
3.3.2 Điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf
Cho vào ống vi sóng hỗn hợp gồm piridin (0.3955 g, 5 mmol) và 1-bromobutan (0.6850 g, 5 mmol) Bịt kín ống bằng nắp Teflon và tiến hành chiếu xạ hỗn hợp ở
Hỗn hợp được chiếu xạ ở 130 o C trong 15 phút, sau đó thêm 0.78 g LiOTf và tiếp tục chiếu xạ trong 20 phút Sau phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh về nhiệt độ phòng và hòa tan trong 5 mL dung môi acetonitril Tiến hành lọc qua cột celit, dịch lọc thu hồi dung môi dưới áp suất kém để thu được sản phẩm thô Sản phẩm sau đó được rửa nhiều lần với dietil eter (10 x 5 mL) và tiếp tục thu hồi dung môi dưới áp suất kém để đạt được sản phẩm tinh khiết.
[BPy]OTf (1.2687 g, hiệu suất 89%) Độ lặp lại của qui trình thí nghiệm trong 3 lần với hiệu suất là 89%, 89% và 90%
3.3.3 Xử lý sản phẩm sau phản ứng
Kết thúc phản ứng, để nguội ống vi sóng đến nhiệt độ phòng, hòa tan hỗn hợp trong
Dung dịch 5 mL acetonitril được lọc qua cột Celit chứa dung môi hòa tan ion, giữ lại muối LiBr không tan Sau khi lọc, dung dịch được cô quay để thu hồi dung môi và rửa hỗn hợp bằng dietil eter (10 x 5 mL) để loại bỏ chất nền Phần nước rửa được kiểm tra bằng GC cho đến khi không còn chất nền Sau đó, dung môi được cô quay để thu được sản phẩm tinh khiết [BMI]OTf và [BPy]OTf, được thử nghiệm với bạc nitrat để xác định không còn ion Br- Cuối cùng, sản phẩm được cân và tính toán hiệu suất cô lập Sản phẩm được định danh bằng các phương pháp phân tích thích hợp.
3.3.4 Qui trình phản ứng đóng vòng nội phân tử Friedel-Crafts
Cân vào ống vi sóng 1 mmol chất nền (0.150 g acid 3-phenilpropanoic, 0.164 g acid
Trong nghiên cứu này, các hợp chất bao gồm 4-phenylbutanoic acid (0.210 g), 3,4-dimethoxyphenylpropanoic acid (0.1 mmol), và Tb(OTf)3 (0.0606 g) được sử dụng trong phản ứng với chất lỏng ion (0.1 g) ở nhiệt độ và thời gian khảo sát Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp được làm nguội và hòa tan trong 30 mL diethyl ether, sau đó rửa bằng NaHCO3 bão hòa và nước Hỗn hợp ether được làm khan bằng Na2SO4, lọc, cô quay để thu hồi dung môi Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột với hệ dung môi n-hexane/ethyl acetate (tỉ lệ 10:0 đến 9:1), cho ra 1-tetralone, 1-indanone và 5,6-dimethoxy-1-indanone tinh khiết Sản phẩm được xác định bằng GC-MS, 1H và 13C NMR Hiệu suất cao nhất đạt được ở 220 °C trong 30 phút với 1-tetralone (0.1299 g, 89%), 1-indanone (0.1082 g, 82%) và 5,6-dimethoxy-1-indanone (0.2015 g, 91%).
3 lần với sai số hiệu suất 1% cho cả 3 sản phẩm
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.00 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
HR-ESI-MS (M–OTf) m/z (%) [C 8 H 15 N 2 ] + : 139.1239 (tính toán: 139.1229), [CF3SO 3 ] - : 148.9511 (tính toán : 148.9514)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 4.67 (t, J 7.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4
ESI-MS (M–OTf) m/z (%) [C9H14N] + : 136.1142 (tính toán:136.1126), [CF3SO3] - : 148.9511 (tính toán: 148.9514)
Sản phẩm đóng vòng nội phân tử
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63–7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t,
Nghiên cứu
Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là tổng hợp và xác định cấu trúc của hai loại chất lỏng ion khung imidazolium và pyridinium kết hợp với anion triflat Chúng tôi sử dụng các chất lỏng ion này làm dung môi để tổng hợp các ceton vòng như 1-indanon (4), 1-tetralon (5) và 5,6-dimetoxi-1-indanon (6), các hợp chất này có ứng dụng quan trọng làm trung gian trong lĩnh vực dược phẩm thông qua phản ứng đóng vòng nội phân tử của acid 3-phenilpropionic (1) và acid 4-phenil butiric.
Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện hóa học xanh, sử dụng kích hoạt bằng vi sóng và xúc tác triflat kim loại trong môi trường chất lỏng ion Nghiên cứu này cũng xem xét ảnh hưởng của cấu trúc chất nền đến độ phản ứng cũng như khả năng thu hồi và tái sử dụng của hệ xúc tác Các phản ứng điều chế được thực hiện theo Sơ đồ 4.1.
Sơ đồ 4.1 Qui trình điều chế chất lỏng ion và ceton vòng
4.2 Điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf và [BPy]OTf
Hai chất lỏng ion 1-butil-3-metilimidazolium trifluorometansulfonat [BMI]OTf và 1-butilpyridinium trifluorometansulfonat [BPy]OTf được tổng hợp qua quá trình chiếu xạ bằng vi sóng, bao gồm hai giai đoạn Giai đoạn đầu là phản ứng butil hóa N-metilimidazol và pyridin với n-butil bromur trong điều kiện không dung môi Giai đoạn tiếp theo là phản ứng hoán vị anion với litium triflat để tạo ra sản phẩm mong muốn.
So với các nghiên cứu trước, phương pháp này cho phép điều chế [BMI]OTf và [BPy]OTf với hiệu suất cao trong thời gian ngắn và điều kiện phản ứng êm dịu Quan trọng hơn, phương pháp đã giúp tránh sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại và hạn chế lượng thừa tác chất Kết quả nghiên cứu cho từng chất lỏng ion [BMI]OTf và [BPy]OTf được trình bày trong Bảng 4.1 và 4.2.
Sơ đồ 4.2 Phương trình phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf và [BPy]OTf
Bảng 4.1 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Hiệu suất toàn phần (%) Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút) Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút)
Trong nghiên cứu về chất lỏng ion [BMI]OTf, chúng tôi đã thiết lập điều kiện phản ứng ở giai đoạn một với nhiệt độ 80 o C và thời gian chiếu xạ 20 phút cho tất cả các thí nghiệm Ở giai đoạn hai, khi thay đổi điều kiện phản ứng, chúng tôi ghi nhận hiệu suất tối đa đạt 96% tại 100 o C trong 20 phút Việc giảm nhiệt độ xuống 80 o C hoặc kéo dài thời gian phản ứng lên 30 phút tại 100 và 120 o C đều dẫn đến giảm hiệu suất sản phẩm [BMI]OTf Từ các kết quả này, có thể kết luận rằng phản ứng hoán vị anion là phản ứng thuận nghịch, với [BMI]OTf là sản phẩm động học và [BMI]Br là sản phẩm nhiệt động lực học Sự khác biệt về tính baz yếu giữa anion TfO - và anion Br đã ảnh hưởng đến khả năng hình thành liên kết ion với cation N-metilimidazolium.
Bảng 4.2 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf
Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Hiệu suất toàn phần (%) Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút) Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút)
Trong nghiên cứu về chất lỏng ion [BPy]OTf, chúng tôi đã cố định nhiệt độ phản ứng ở 130 o C và thời gian chiếu xạ 15 phút cho giai đoạn một Ở giai đoạn hai, khi thực hiện hoán vị anion, phản ứng đạt hiệu suất tối đa 89% tại 130 o C trong 20 phút Khi giảm nhiệt độ phản ứng (TN 6-8), hiệu suất sản phẩm [BPy]OTf giảm gần như tuyến tính Điều này cho thấy phản ứng hoán vị anion là thuận nghịch, với [BPy]OTf là sản phẩm động học và [BPy]Br là sản phẩm nhiệt động lực học.
4.3 Khảo sát ảnh hưởng của các xúc tác triflat khác nhau trên phản ứng acyl hóa nội phân tử acid 4-phenilbutiric
Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử Friedel-Crafts của acid 4-phenilbutiric đã được nghiên cứu để đánh giá vai trò của xúc tác triflat, cụ thể là Tb(OTf)3 với tỷ lệ 10% mol so với chất nền Điều kiện phản ứng được thiết lập ở 220 °C trong 30 phút, sử dụng dung môi [BMI]OTf và [BPy]OTf, cho sản phẩm 1-tetralon với hiệu suất cao (89% và 87%, TN 6 và 15) Tuy nhiên, mọi nỗ lực nhằm rút ngắn thời gian, giảm nhiệt độ hoặc lượng xúc tác đều không thành công, dẫn đến hiệu suất 1-tetralon thấp hơn đáng kể.
Bảng 4.3 Ảnh hưởng của các xúc tác triflat khác nhau đến hiệu suất phản ứng điều chế 1-tetralon
TN Triflat Chất lỏng ion Hiệu suất cô lập (%)
Áp dụng điều kiện phản ứng tối ưu với xúc tác Tb(OTf)3 cho thấy hiệu suất cao khi kết hợp với 13 kim loại triflat khác, như thể hiện trong Bảng 4.3 Ba xúc tác lanthanide khác là Gd(OTf)3, Tm(OTf)3, và Yb(OTf)3 cũng đạt hiệu suất đóng vòng nội phân tử trên 80% khi sử dụng với chất lỏng ion [BMI]OTf Hơn nữa, khi kết hợp bốn triflat này với chất lỏng ion [BPy]OTf, hiệu suất 1-tetralon dao động từ 78% đến 87%, cho thấy triển vọng khả quan trong nghiên cứu.
La(OTf)3, Ce(OTf)3, Nd(OTf)3, Pr(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3 và Er(OTf)3 cùng với các triflat kim loại khác thể hiện hoạt tính trung bình, với hiệu suất hình thành dao động 1-tetralon dao động từ 54% đến 79%.
Bài nghiên cứu sẽ tập trung vào bốn xúc tác triflat hiệu quả cao nhất, bao gồm Tb(OTf)3, Tm(OTf)3, Yb(OTf)3 và Gd(OTf)3, để khảo sát hoạt tính của chúng trên các chất nền khác nhau trong các thí nghiệm tiếp theo.
4.4 Khảo sát ảnh hưởng của cơ cấu chất nền acid carboxilic
Trong loạt thí nghiệm, chúng tôi duy trì nhiệt độ và thời gian phản ứng ở 220 °C trong 30 phút Ngoài acid 4-phenilbutiric, chúng tôi khảo sát khả năng đóng vòng nội phân tử acil hóa Friedel-Crafts với acid 3-phenilpropinoic và acid 3-(3,4-dimetoxiphenil)propionic Kết quả cho thấy sự đóng vòng năm nội phân tử của acid 3-phenilpropionic kém ưu đãi hơn so với sự đóng vòng sáu nội phân tử của acid 4-phenilbutiric, với hiệu suất sản phẩm 1-tetralon luôn cao hơn sản phẩm 1-indanon Nghiên cứu này nổi bật với tính chọn lọc cao, sản phẩm 1-indanon không tiếp tục tự aldol hóa thành các sản phẩm khác Đối với acid 3-phenilpropionic, khi không sử dụng chất lỏng ion, hầu như không thu được sản phẩm, và hiệu suất giảm đáng kể nếu sử dụng phương pháp truyền thống Việc thay thế chất lỏng ion bằng dung môi hữu cơ kém phân cực cũng làm giảm hiệu suất phản ứng Kết quả cho thấy phản ứng này được ưu đãi ở nhiệt độ cao, và việc sử dụng chất lỏng ion kết hợp với chiếu xạ vi sóng đã rút ngắn thời gian phản ứng.
Bảng 4.4 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nội phân tử trên các chất nền khác nhau
TN Chất nền Triflat Chất lỏng ion Sản phẩm Hiệu suất a
Trong nghiên cứu này, hiệu suất cô lập của Gd(OTf)3 đạt 80% Quá trình chiếu xạ vi sóng được thực hiện ở nhiệt độ 180°C trong 30 phút, không sử dụng chất lỏng ion Ngoài ra, phương pháp gia nhiệt truyền thống được áp dụng ở 220°C trong cùng khoảng thời gian 30 phút.
Acid 3-(3,4-dimetoxiphenil)propionic (3) có cấu trúc với hai nhóm thế metoxi, giúp tăng hoạt tính và cải thiện hiệu suất phản ứng đóng vòng, gần tương đương với acid 4-phenilbutiric Điều này đặc biệt rõ ràng khi sử dụng ba xúc tác Tb(OTf) 3, Tm(OTf) 3 và Gd(OTf) 3 Vai trò của hai nhóm metoxi đã giúp giảm thiểu các vấn đề về lập thể trong phản ứng đóng vòng năm.
Nghiên cứu này cho thấy phản ứng acil hóa nội phân tử của hợp chất 3 với hệ xúc tác triflat trong chất lỏng ion đạt được tính chọn lọc cao, khác với các nghiên cứu trước đó thường tạo ra hỗn hợp hai sản phẩm đồng phân Chúng tôi chỉ thu được sản phẩm duy nhất là 5,6-dimetoxi-1-indanon, một trung gian quan trọng trong tổng hợp donepezil hidroclorur, thuốc điều trị bệnh Alzheimer Nghiên cứu không chỉ có ý nghĩa khoa học mà còn thực tiễn, cải tiến quy trình tổng hợp donepezil hidroclorur bằng cách thu được trung gian với độ chọn lọc tuyệt đối và giảm thiểu sản phẩm phụ Quy trình này còn giúp tránh phản ứng phụ demetil hóa thường gặp trong tổng hợp hữu cơ với các chất nền có nhóm metoxi.
Sơ đồ 4.3 Điều chế donepezil
4.5 Thu hồi và tái sử dụng hệ xúc tác
Khả năng thu hồi và tái sử dụng hệ xúc tác Tb(OTf)3/[BMI]OTf được đánh giá qua phản ứng acil hóa nội phân tử Friedel-Crafts với ba chất nền dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng Nhờ vào độ hòa tan cao trong chất lỏng ion [BMI]OTf, Tb(OTf)3 có thể được thu hồi gần như hoàn toàn Sau khi rửa nhiều lần với dietil eter để loại bỏ chất nền và sản phẩm hữu cơ, hỗn hợp Tb(OTf)3/[BMI]OTf được đông khô ở 80 oC trong 90 phút, sẵn sàng cho việc tái sử dụng.
Sơ đồ 4.4 Thu hồi và tái sử dụng triflat terbium trong chất lỏng ion [BMI]OTf
Hiệu suất tạo thành 4 Hiệu suất tạo thành 5 Hiệu suất tạo thành 6
Kết luận 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Bài viết trình bày quy trình tổng hợp chất lỏng ion khung imidazolium và pyridinium với anion triflat thông qua phương pháp chiếu xạ vi sóng Phương pháp này mang lại hiệu quả cao và tiết kiệm thời gian, cho phép điều chế chất lỏng ion mà không cần sử dụng dung môi hay lượng dư các tác chất phản ứng Hiệu suất phản ứng đạt mức cao, đồng thời quá trình cô lập và tinh chế chất lỏng ion diễn ra dễ dàng.
Chất lỏng ion điều chế kết hợp với triflat kim loại đã được thương mại hóa, đóng vai trò xúc tác cho phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts, mang lại những kết quả khả quan.
Nghiên cứu từ 14 loại triflat kim loại kết hợp với chất lỏng ion đã xác định được 4 loại triflat kim loại có hoạt tính cao trong phản ứng điều chế 1-tetralon Phản ứng này diễn ra nhanh chóng và không tạo ra sản phẩm phụ, khác với một số nghiên cứu trước đây.
Chúng tôi đã tổng hợp thành công ba hợp chất, bao gồm 1-indanon, 1-tetralon và 5,6-dimetoxi-1-indanon, với 5,6-dimetoxi-1-indanon là trung gian quan trọng trong việc điều chế donepezil, một loại thuốc hiệu quả cho việc điều trị Alzheimer Tất cả ba hợp chất này được điều chế dễ dàng với hiệu suất cao, chỉ trong thời gian tối đa 30 phút.
Hệ xúc tác triflat kim loại và chất lỏng ion cho phép thu hồi và tái sử dụng qua bốn lần với hoạt tính xúc tác giảm đi không đáng kể Nghiên cứu này trình bày quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1-indanon và 1-tetralon, trong đó sản phẩm phụ chỉ là nước, an toàn và vô hại cho môi trường Việc tái sử dụng xúc tác nhiều lần với hoạt tính ổn định rất có ý nghĩa trong sản xuất thực tiễn, phù hợp với tiêu chí phát triển hóa học xanh và bền vững toàn cầu.
Qui trình tổng hợp toàn phần donepezil từ acid 3,4-dimetoxiphenilpropionic đang được chúng tôi tiến hành trong qui mô phòng thí nghiệm
1 Martin, E L.; Fieser, L F., α-Tetralone Org Synth 1935, 15, 77
3 Premasagar, V.; Palaniswamy, V A.; Eisenbraun, E J., Methanesulfonic acid catalyzed cyclization of 3-arylpropanoic and 4-arylbutanoic acids to 1- indanones and 1-tetralones J Org Chem 1981, 46, 2974-2976
4 Yamato, T.; Hideshima, C.; Prakash, G K S.; Olah, G A., Organic reactions catalyzed by solid superacids 5 Perfluorinated sulfonic acid resin (Nafion-H) catalyzed intramolecular Friedel-Crafts acylation J Org Chem 1991, 56, 3955-
5 Cui, D.-M.; Kawamura, M.; Shimada, S.; Hayashi, T.; Tanaka, M., Synthesis of 1-tetralones by intramolecular Friedel–Crafts reaction of 4-arylbutyric acids using Lewis acid catalysts Tetrahedron Letters 2003, 44, 4007-4010
6 Cui, D.-M.; Zhang, C.; Kawamura, M.; Shimada, S., Synthesis of 1- indanones by intramolecular Friedel–Crafts reaction of 3-arylpropionic acids catalyzed by Tb(OTf) 3 Tetrahedron Lett 2004, 45, 1741-1745
7 Lan, K.; Shan, Z X., Synthesis of 1‐indanones via intramolecular cyclodehydration of 3‐arylpropionic acids catalyzed by heteropoly acid as heterogeneous Catalyst Synth Commun 2007, 37, 2171-2177
8 Polo, E C.; Silva-Filho, L C d.; Silva, G V J d.; Constantino, M G., Sớntese de 1-indanonas atravộs da reaỗóo de acilaỗóo de Friedel-Crafts intramolecular utilizando NbCl 5 como ácido de Lewis Quim Nova 2008, 31, 763-
9 Gorlov, M.; Kloo, L., Ionic liquid electrolytes for dye-sensitized solar cells
10 Wasserscheid, P.; Welton, T., Ionic Liquids in Synthesis Wiley-VCH:
11 Sharifi, A.; Abaee, M S.; Rouzgard, M.; Mirzaei, M., Ionic liquid [omim][NO 3 ], a green medium for room-temperature synthesis of benzothiazinone derivatives in one pot Green Chem Lett Rev 2012, 5, 649-698
12 Khurana, J M.; Chaudhary, A., Efficient and green synthesis of 4H-pyrans and 4H-pyrano[2,3-c] pyrazoles catalyzed by task-specific ionic liquid [bmim]OH under solvent-free conditions Green Chem Lett Rev 2012, 5, 633-638
13 Ignat'ev, N V.; Barthen, P.; Kucheryna, A.; Willner, H.; Sartori, P., A convenient synthesis of triflate anion ionic liquids and their properties Molecules
14 Sawant, A D.; Raut, D G.; Darvatkar, N B.; Salunkhe, M M., Recent developments of task-specific ionic liquids in organic synthesis Green Chem Lett
15 Sandhu, J S., Recent advances in ionic liquids: green unconventional solvents of this century: part I Green Chem Lett Rev 2011, 4, 289-310
16 Holbrey, J D.; Seddon, K R., The phase behaviour of 1-alkyl-3- methylimidazolium tetrafluoroborates; ionic liquids and ionic liquid crystals J Chem Soc., Dalton Trans 1999, 2133-2140
17 Jeon, J.; Kim, H.; Goddard, W A.; Pascal, T A.; Lee, G.-I.; Kang, J K., The role of confined water in ionic liquid electrolytes for dye-sensitized solar cells J Phys Chem Lett 2012, 3, 556-559
18 Belhocine, T.; Forsyth, S A.; Gunaratne, H Q N.; Nieuwenhuyzen, M.; Puga, A V.; Seddon, K R.; Srinivasan, G.; Whiston, K., New ionic liquids from azepane and 3-methylpiperidine exhibiting wide electrochemical windows Green Chem 2011, 13, 59-63
19 Fauzi, A H M.; Amin, N A S., An overview of ionic liquids as solvents in biodiesel synthesis Renew Subt Energ Rev 2012, 16, 5770-5786
20 Hardacre, C.; Katdare, S.; Milroy, D.; Nancarrow, P.; Rooney, D.; Thompson, J., A catalytic and mechanistic study of the Friedel–Crafts benzoylation of anisole using zeolites in ionic liquids J Catal 2004, 227, 44-52
21 Alleti, R.; Oh, W S.; Perambuduru, M.; Afrasiabi, Z.; Sinn, E.; Reddy, V P., Gadolinium triflate immobilized in imidazolium based ionic liquids: a recyclable catalyst and green solvent for acetylation of alcohols and amines Green Chem
22 Chavan, S S.; Sharma, Y O.; Degani, M S., Cost-effective ionic liquid for environmentally friendly synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones Green Chem Lett Rev 2009, 2, 175-179
23 Al-Zaydi, K M.; Nhari, L M.; Borik, R M.; Elnagdi, M H., Green technologies in organic synthesis: self-condensation of enamines, enaminones and enaminoesters under microwave irradiation in ionic liquid Green Chem Lett Rev
24 Attri, P.; Pal, M., Simple ammonium ionic liquid catalyses the 1,5- benzodiazepine derivatives under mild conditions Green Chem Lett Rev 2010, 3, 249-256
25 Aupoix, A.; Pégot, B.; Vo-Thanh, G., Synthesis of imidazolium and pyridinium-based ionic liquids and application of 1-alkyl-3-methylimidazolium salts as pre-catalysts for the benzoin condensation using solvent-free and microwave activation Tetrahedron 2010, 66, 1352-1356
26 Balaskar, R S.; Gavade, S N.; Mane, M S.; Shingare, M S.; Mane, D V., Morpholinium bisulfate [morH][HSO 4 ]-promoted O, S, and N-acylation at room temperature Green Chem Lett Rev 2011, 4, 91-95
27 Das, S.; Majee, A.; Hajra, A., A convenient synthesis of coumarins using reusable ionic liquid as catalyst Green Chem Lett Rev 2011, 4, 349-353
28 Kundu, D.; Majee, A.; Hajra, A., Task-specific ionic liquid catalyzed efficient microwave-assisted synthesis of 12-alkyl or aryl-8,9,10,12- tetrahydrobenzo[a]xanthen-11-ones under solvent-free conditions Green Chem Lett Rev 2011, 4, 205-209
29 Mo, J.; Xu, L.; Xiao, J., Ionic liquid-promoted, highly regioselective Heck arylation of electron-rich olefins by aryl halides J Am Chem Soc 2005, 127, 751-
30 Smith, K.; Liu, S.; El-Hiti, G A., Regioselective mononitration of simple aromatic compounds under mild conditions in ionic liquids Ind Eng Chem Res
31 Olivier-Bourbigou, H.; Magna, L.; Morvan, D., Ionic liquids and catalysis: Recent progress from knowledge to applications Appl Catal A: Gen 2010, 373, 1-
32 Petit, S.; Azzouz, R.; Fruit, C.; Bischoff, L.; Marsais, F., An efficient protocol for the preparation of pyridinium and imidazolium salts based on the Mitsunobu reaction Tetrahedron Lett 2008, 49, 3663-3665
33 Parvulescu, V I.; Hardacre, C., Catalysis in ionic liquids Chem Rev 2007,
34 Pinto, R M A.; Salvador, J A R.; Le Roux, C., Metal triflates combined with caffeine based imidazolium salts: A new family of highly efficient and reusable catalysts Catal Commun 2008, 9, 465-469
35 Roth, M., Partitioning behaviour of organic compounds between ionic liquids and supercritical fluids J Chromatogr A 2009, 1216, 1861-80
36 Hallett, J P.; Welton, T., Room-temperature ionic liquids: solvents for synthesis and catalysis 2 Chem Rev 2011, 111, 3508-76
37 Jain, N.; Kumar, A.; Chauhan, S.; Chauhan, S M S., Chemical and biochemical transformations in ionic liquids Tetrahedron 2005, 61, 1015-1060
38 Martins, M A.; Frizzo, C P.; Moreira, D N.; Zanatta, N.; Bonacorso, H G., Ionic liquids in heterocyclic synthesis Chem Rev 2008, 108, 2015-2050
39 Walden, P., Molecular weights and electrical conductivity of several fused salts Bull Acad Sci St Petersburg 1914, 405-422
41 Hurley, F H Electrodeposition of aluminum, U.S Patent 2,446,331 1948
42 Gale, R J.; Gilbert, B.; Osteryoung, R A., Raman spectra of molten aluminum chloride: 1-butylpyridinium chloride systems at ambient temperatures
43 Wilkes, J S.; Levisky, J A.; Wilson, R A.; Hussey, C L., Dialkylimidazolium chloroaluminate melts: A new class of room-temperature ionic liquids for electrochemistry, spectroscopy and synthesis Inorg Chem 1982, 21,
44 Wilkes, J S.; Zaworotko, M J., Air and water stable 1-ethyl-3- methylimidazolium based ionic liquids J Chem Soc., Chem Commun 1992, 965-
45 Kobayashi, S.; Sugiura, M.; Kitagawa, H.; Lam, W W.-L., Rare-earth metal triflates in organic synthesis Chem Rev 2002, 102, 2227-2302
46 Luo, S.; Zhu, L.; Talukdar, A.; Zhang, G.; Mi, X.; Cheng, J.-P.; Wang, P G., Recent advances in rare earth-metal triflate catalyzed organic synthesis in green media Mini-Rev Org Chem 2005, 2, 177-202
47 Roux, C L.; Dubac, J., Bismuth(III) chloride and triflate: Novel catalysts for acylation and sulfonylation reactions Synlett 2002, 181-200
48 Effenberger, F.; Epple, G., Trifluoromethanesulfonic-carboxylic anhydrides, highly active acylating agents Angew Chem Internat Edit 1972, 11, 299-300
49 Sartori, G.; Maggi, R., Advances in Friedel-Crafts Acylation Reactions: Catalytic and Green Processes Taylor & Francis: Boca Raton, 2010
50 Rao, R J R.; Bhujanga Rao, A K S.; Murthy, Y L N., Efficient and industrially viable synthesis of donepezil Synth Commun 2007, 37, 2847-2853
51 Simões, M C R.; Viegas, F P D.; Moreira, M S.; Silva, M d F.; Riquiel,
M M.; Rosa, P M d.; Castelli, M R.; Santos, M H d.; Soares, M G.; Viegas, C., Donepezil: An important prototype to the design of new drug candidates for Alzheimer’s disease Mini-Rev Med Chem 2014, 14, 2-19
52 Su, W.; Jin, C., One‐Step Reaction of Friedel–Crafts Acylation and Demethylation of Aryl‐Methyl Ethers Catalyzed by Ytterbium(III) Triflate
53 Tran, P H.; Hansen, P E.; Nguyen, H T.; Le, T N., Erbium trifluoromethanesulfonate catalyzed Friedel–Crafts acylation using aromatic carboxylic acids as acylating agents under monomode-microwave irradiation
An Efficient and Green Synthesis of 1-Indanone and 1-Tetralone via Intramolecular Friedel–Crafts Acylation Reaction
Phuong Hoang Tran, [a] Vy Hieu Huynh, [a] Poul Erik Hansen, [b] Duy-Khiem Nguyen Chau, [a] and Thach Ngoc Le* [a]
Abstract: Metal-triflate-catalyzed intramolecular Friedel–
The study presents an environmentally friendly method for the acylation of 3-arylpropanoic and 4-arylbutanoic acids using triflate-anion ionic liquids under monomodal microwave irradiation This efficient synthetic approach yields cyclic ketones in a short reaction time Additionally, the catalytic metal triflate can be easily recovered and reused multiple times, maintaining its catalytic performance.
The intramolecular Friedel–Crafts acylation is a useful method for synthesizing pharmaceutical products [1,2] 1-Indanones and
1-tetralones are usually obtained by the intramolecular Frie- del–Crafts acylation of 3-arylpropanoyl chloride and 4-arylbuta- noyl chloride, respectively, by using strong Lewis acids [3–5]
Lewis acids, while effective, must be used in excess and cannot be recycled after aqueous work-up, making them less sustainable Acyl chlorides are also not environmentally friendly due to the corrosive byproducts generated during their preparation In contrast, the direct Friedel–Crafts cyclization of carboxylic acids is favored for its simplicity and the production of water as the only nontoxic byproduct However, traditional methods still require excess Lewis or Brønsted acids, which are non-reusable Metal triflates have emerged as efficient and eco-friendly catalysts for Friedel–Crafts acylation, with recent studies highlighting their effectiveness in using carboxylic acids as acylating agents, particularly for intramolecular reactions.
5–10% catalytic loading, the requirement for volatile organic solvents and long reaction times are current shortcomings [28,29]
For the past twenty years, ionic liquids have gained significant attention as viable alternatives to volatile organic solvents Recent studies have extensively explored the Friedel–Crafts acylation process catalyzed by metal triflates in these ionic liquids This article presents preliminary findings on the intramolecular Friedel–Crafts acylation utilizing various metal triflates in 1-butyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate ([bmim]OTf) and 1-butylpyridinium trifluoromethanesulfonate ([bupy]OTf) ionic liquids, conducted under monomodal microwave irradiation.
In our research, we synthesized two ionic liquids, [bmim]OTf and [bupy]OTf, using monomodal microwave irradiation through a two-step reaction process The first step involved the butylation of 1-methylimidazole and pyridine with butyl bromide, with optimal conditions determined at 80°C for 20 minutes for 1-methylimidazole and 130°C for 15 minutes for pyridine The second step consisted of anion metathesis, where bromide ions were replaced by triflate ions using LiOTf This method enabled the rapid and efficient preparation of [bmim]OTf and [bupy]OTf, achieving excellent total yields compared to previous reports.
Scheme 1 Synthesis of triflate-anion ionic liquids.
University of Science, VNU-HCM
227 Nguyen Van Cu St., Dist 5, Ho Chi Minh City (Viet Nam)
Department of Science, Systems and Models
Roskilde University, POB 260, Roskilde 4000 (Denmark)
ORCID(s) from the author(s) for this article is/are available on the WWW under http://dx.doi.org/10.1002/ajoc.201402274.
In a study published in the Asian Journal of Organic Chemistry, researchers demonstrated a method that efficiently minimizes the use of excess reactants and organic solvents in chemical reactions, achieving results within a short timeframe.
The microwave-assisted, triflate-catalyzed intramolecular
The Friedel–Crafts acylation of 4-phenylbutanoic acid serves as a model reaction to demonstrate the significant role of synthesized ionic liquids as eco-friendly reaction media Tb(OTf)3 was selected as a typical catalyst, utilized at a loading of 10 mol% in relation to 4-phenylbutanoic acid, and the reaction was conducted at a temperature of 220°C.
30 min, [bmim]OTf- and [bupy]OTf-mediated intramolecular
Friedel–Crafts cyclization afforded the desired product 1-tetra- lone in excellent isolated yields (89 % and 87%, respectively).
All attempts to reduce the reaction time, temperature, or the catalyst loading led to lower yields.
The optimized conditions were then applied to thirteen other metal triflates in order to study their catalytic scope in
[bmim]OTf The results are listed in Table 2 Along with
Tb(OTf) 3 , three other lanthanide triflates also showed good cat- alytic performance with the yield of 1-tetralone exceeding
The study revealed that lanthanide triflates such as La(OTf)3, Ce(OTf)3, Nd(OTf)3, Pr(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, and Er(OTf)3 exhibited moderate catalytic activity, yielding 1-tetralone in amounts ranging from 54% to 79% In contrast, control experiments utilizing TfOH instead of lanthanide triflates resulted in a lower yield of 1-tetralone due to the formation of self-aldol condensation byproducts.
The four metal triflates, Tb(OTf) 3 , Tm(OTf) 3 , Yb(OTf) 3 , and
Gd(OTf) 3 , that gave good yields (over 80%) were chosen to study of the intramolecular Friedel–Crafts acylation of other substrates The catalytic activity of all these metal triflates in
Friedel–Crafts cyclization of 3-phenylpropanoic acid and 3-(3,4- dimethoxyphenyl)propanoic acid in both [bmim]OTf and
[bupy]OTf media was good.
1-Indanone, derived from the cyclization of 3-phenylpropanoic acid, was produced in a slightly lower yield than its six-membered counterpart, 1-tetralone Encouragingly, no self-aldol condensation byproduct was detected in the final product The absence of ionic liquids resulted in no product formation, and conventional heating yielded significantly lower results compared to microwave irradiation Notably, the ionic liquid [bmim]OTf demonstrated superior performance as a green reaction medium compared to traditional solvents like C6H5Cl.
Unlike 3-phenylpropanoic acid, the reaction of 3-(3,4-dime- thoxyphenyl)propanoic acid (3) containing two activating me-
Table 1 Microwave-assisted synthesis of [bmim]OTf and [bupy]OTf.
Table 2 Microwave-assisted intramolecular Friedel–Crafts acylation catalyzed by metal triflates in triflate-anion ionic liquids [a]
En- try Substrate Catalyst Ionic liquids Product Yield [b] [%]
The reaction conditions involved using 1 mmol of substrate, 0.1 mmol of metal triflate, and 0.1 g of ionic liquids, with a control experiment utilizing TfOH consisting of 1 mmol of 4-phenylbutanoic acid and 1 mmol of TfOH in either [bmim]OTf (0.1 g) or a solvent-free setup The isolated yield indicated the amount of product obtained, with the remaining material being unreacted starting material The reactions were conducted under various microwave irradiation conditions, including 180°C for 30 minutes, 120°C for 10 minutes, and 150°C for 10 minutes, as well as a reaction without ionic liquid and conventional heating at 220°C for 30 minutes.
