Nghiên cứu điều chế chất lỏng ion khung imidazolium và pyridium dùng trong tổng hợp một số trung gian indanone và tetralo

Trong đề tài này, chúng tôi điều chế 2 loại chất lỏng ion khung imidazolium và pyridinium với anion là trifluoromethansulfonat triflat làm dung môi cho phản ứng acil hóa đóng vòng Friede

BÁO CÁO NGHI ỆM THU

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CHẤT LỎNG ION

KHUNG IMIDAZOLIUM VÀ PYRIDIUM DÙNG TRONG TỔNG HỢP MỘT SỐ TRUNG GIAN

BÁO CÁO NGHI ỆM THU

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM VÀ PYRIDIUM DÙNG TRONG TỔNG HỢP MỘT SỐ TRUNG GIAN

INDANON VÀ TETRALON

CƠ QUAN QUẢN LÝ CƠ QUAN CHỦ TRÌ

(Kýtên/ đóngdấuxácnhận) (Kýtên/đóngdấuxácnhận)

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

THÁNG 4/ 2015

Trang

TÓM TẮT 1

ABSTRACT 2

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 3

DANH MỤC CÁC BẢNG 4

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 5

CHƯƠNG I Mở Đầu 6

CHƯƠNG II Tổng Quan 8

2.1 Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử 8

2.2 Chất lỏng ion 10

2.2.1 Lịch sử 10

2.2.2 Cơ cấu 12

2.2.3 Phân loại 13

2.2.4 Phuong pháp điều chế 15

2.2.5 Ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ 16

2.3 Triflat kim loại 17

CHƯƠNG 3 Thực nghiệm 19

3.1 Hóa chất 19

3.2 Thiết bị 19

3.3 Thực nghiệm tổng quát 20

3.3.1 Điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf 20

3.3.2 Điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf 20

3 3.3 Xử lý sản phẩm sau phản ứng 20

3.4 Nhận danh sản phẩm 22

CHƯƠNG 4 Nghiên cứu 24

4.1 Mục đích nghiên cứu 24

4 2 Điều chế chất lỏng ion [BMI]Otf và [BPy]OTf 25

4.3 Khảo sát ảnh hưởng của các xúc tác triflat khác nhau trên phản ứng acyl hóa nội phân tử acid 4-phenilbutiric 27

4 4 Khảo sát ảnh hưởng của cơ cấu chất nền acid carboxilic 28

4.5 Thu hồi và tái sử dụng hệ xúc tác 31

CHƯƠNG 5 Kết luận 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC CÓ LIÊN QUAN

TÓM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Chất lỏng ion nhận được sự quan tâm đặc biệt của các nhà khoa học trong 2 thấp niên gần đây nhờ vào những đặc tính ưu việt so với dung môi truyền thống Trong

đề tài này, chúng tôi điều chế 2 loại chất lỏng ion khung imidazolium và pyridinium với anion là trifluoromethansulfonat (triflat) làm dung môi cho phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts nội phân tử xúc tác triflat kim loại Phản ứng được thực hiện trong điều kiện chiếu xạ vi sóng, acid 3-phenilpropionic và acid 4-phenilbutiric được sử dụng làm chất nền Sản phẩm của phản ứng là 1-indanon và 1-tetralon tương ứng với các acid đã chọn, các sản phẩm này là trung gian quan trọng trong điều chế hoạt chất donepezil hydrochloride và ABT-200 Qui trình phản ứng xanh

do hệ xúc tác triflat trong chất lỏng ion được thu hồi và tái sử dụng qua 4 lần với hoạt tính xúc tác giảm đi không đáng kể, sản phẩm phụ sinh ra trong quá trình này chỉ là nước, mà nước thì an toàn và thân thiện với môi trường

SUMMARY OF RESEARCH CONTENT

Ionic liquids have been received special attention in last two decades.Many papers have been focused on the use of ionic liquids (ILs) as a green alternative to volatile organic solvents They are non-volatile or have very low vapor pressure, exhibit high thermal stability, dissolve a range of organic and inorganic compounds and can

be recovered easily Metal triflates in ionic liquids are an efficient catalytic system for Friedel-Crafts acylation because it could be easily recovered and reused without significant loss of the catalytic acitivity.In this research, 1-tetralone and 1-indanones are important intermediates for the preparation of pharmaceuticalsfor synthesis of ABT-200 (depressant treatment) and donepezil hydrochloride (Alzheimer treatment) were prepared via the intrammolecular Friedel-Crafts acylation of 3-phenylpropionic acid and 4-phenylbutyric acid under green condition The metal triflates in ionic liquids are recovered and reused up to three times without significant loss of the catalytic acitvity

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất lỏng

ion 13

Bảng 2.2: So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống 14

Bảng 4.1 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf 25

Bảng 4.2 Phản ứng điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf 26

Bảng 4.3 Ảnh hưởng của các xúc tác triflat khác nhau đến hiệu suất phản ứng điều chế 1-tetralon 27

Bảng 4.4 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nội phân tử trên các chất nền khác nhau 29

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Sơ đồ 2.1 Qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống 8

Sơ đồ 2.2 Cải tiến qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống 8

Sơđồ 2.3: Thu hồitriflatkimloại 17

Sơđồ 4.1 Qui trìnhđiềuchếchấtlỏng ion vàcetonvòng 24

Sơđồ 4.2.Phươngtrìnhphảnứngđiềuchếchấtlỏng ion [BMI]OTfvà [BPy]OTf 25

Sơđồ 4.3.Điềuchế donepezil 27

Sơđồ 4.4 Thu hồivàtáisửdụngtriflat terbiumtrongchấtlỏng ion [BMI]OTf 29

Hình 2.1: Sốlượngcôngtrìnhxuấtbảnvềchấtlỏng ion từnăm 1986 đến 2006 9

Hình 2.2: Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4 12

Hình 2.3:Cấutạotriflat 17

Chương 1 Mở đầu

Tổng hợp dược phẩm theo phương pháp hóa học xanh là hướng đi đang được chú trọng phát triển trên thế giới Áp dụng các nguyên tắc hóa học xanh làm giảm thiểu các nguy hại có thể xảy ra trong quá trình sản xuất, an toàn với môi trường và tăng cao hiệu năng kinh tế nhằm cho ra thị trường những dược phẩm phục vụ cho con người

Chất lỏng ion nhận được sự quan tâm đáng kể của các nhà khoa học trong hai thập niên trở lại đây trong lĩnh vực làm môi trường phản ứng và làm chất xúc tác Sở dĩ như vậy là vì chất lỏng ion có những đặc tính ưu việt như: là muối nhưng nhiệt độ nóng chảy thấp, không có áp suất hơi bão hòa, khoảng hòa tan rộng, có thể thiết kế

tùy vào mục đích muốn sử dụng

Ngành công nghiệp dược phẩm tạo ra rất nhiều sản phẩm phục vụ cho các hoạt động chăm sóc sức khỏe của nhân loại Tuy nhiên, để tạo ra những sản phẩm có độ tinh khiết cao này, qui trình tổng hợp phải trải qua nhiều bước, sử dụng nhiều hóa chất và dung môi độc hại làm ô nhiễm môi trường Qui trình tổng hợp 1-indanon và 1-tetralon bằng phản ứng acil hóa Friedel-Crafts đóng vòng nội phân tử cũng gặp phải những trở ngại nghiêm trọng về môi trường như: xúc tác clorur nhôm truyền thống dùng với lượng lớn (2 đương lượng mol) dễ bị phân hủy, không thu hồi và tái

sử dụng được sau phản ứng, bên cạnh đó chất nền truyền thống là clorur acid cũng không thân thiện với môi trường do sinh ra sản phẩm phụ là HCl và ngay cả qui trình điều chế ra các clorur acid này từ acid carboxilic tương ứng cũng vướng phải trở ngại nghiêm trọng do phải sử dụng clorur thionil sinh ra sản phẩm phụ là SO2 và HCl

Do đó, vấn đề cấp thiết là phải tìm ra qui trình đơn giản, hữu hiệu và thân thiện với môi trường để tổng hợp ra 2 trung gian quan trọng này Ý tưởng xanh hóa phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử trực tiếp từ acid carboxilic tương ứng được nghĩ đến

như là qui trình xanh và ngắn nhất để tổng hợp Sản phẩm phụ sinh ra từ phản ứng này chỉ là nước hoàn toàn vô hại với môi trường

Xúc tác triflat kim loại được biết đến như là acid Lewis thế hệ mới, xúc tác chỉ cần dùng từ 5-10% mol và dễ dàng thu hồi, tái sử dụng được Triflat kim loại trong chất lỏng ion là hệ xúc tác hữu hiệu cho phản ứng acil hóa liên phân tử Đó là cơ sở để chúng tôi điều chế chất lỏng ion và kết hợp cùng triflat kim loại để điều chế 1-indanon và 1-tetralon

Chương 2 Tổng quan

2.1 Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử

Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts đóng vòng nội phân tử được nghiên cứu vào khoảng năm 1935 để điều chế 1-tetralon, phản ứng tiến hành qua 2 giai đoạn: giai đoạn 1 là điều chế clorur acid từ acid carboxilic tương ứng và giai đoạn 2 là tiến hành đóng vòng từ clorur acid này để tạo ra sản phẩm mong muốn theo Sơ đồ 1.1

O OH

Sơ đồ 2.1 Qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống

Đây là qui trình điều chế 1-tetralon cho hiệu suất cao, tuy nhiên vấn đề môi trường lại là một trở ngại lớn Xúc tác clorur nhôm dùng 2 đương lượng mol nhưng không thể thu hồi được sau phản ứng, khí độc là SO2và HCl đòi hỏi thiết bị phải chịu ăn mòn tốt, hệ thống hấp thu khí thải vừa phức tạp vừa sản sinh ra thêm chất thải Một

số qui trình cải tiến được đưa ra nhưng không chú trọng vấn đề môi trường (Sơ đồ 2).2

O OH

Sơ đồ 2.2 Cải tiến qui trình điều chế 1-tetralon truyền thống

Do đó, cần tìm qui trình phản ứng đơn giản hơn, giảm thiểu giai đoạn trung gian và tạo ra ít chất thải độc hại sau phản ứng

Sau đây là một số công trình nghiên cứu trên thế giới nhằm cải tiến qui trình thực hiện phản ứng để thu được hiệu suất cao hơn và giảm chất thải độc hại

Năm 1981, Premasagar và cộng sự tiến hành sử dụng acid metansulfonic để đóng vòng tạo 1-indanon và 1-tetralon trực tiếp từ acid 3-phenilpropionic và 4-phenilbutiric thu được hiệu suất từ 20-90% tùy thuộc vào điều kiện phản ứng.3

Năm 1991, Yamato và cộng sự tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Crafts từ clorur acid tương ứng, xúc tác sử dụng là Nafion-H cho hiệu suất tốt nhưng thời gian phản ứng kéo dài từ 12 giờ đến vài ngày.4

Friedel-Năm 2003, Cui và cộng sự tiến điều chế một số dẫn xuất 1-tetralonthông qua phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử từ acid dẫn xuất của acid 4-phenilbutiric sử dụng xúc tác là Bi(NTf2)3 và triflat kim loại Tuy nhiên, thời gian phản ứng kéo dài

từ 7 – 15 giờ và phải dùng một lượng lớn dung môi hữu cơ cho phản ứng.5

Năm 2004, nhóm nghiên cứu của Cui và cộng sự cũng đã tiến hành phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất của 1-indanon từ những acid 3-phenilpropionic tương ứng, phản ứng được xúc tác bởi Tb(OTf)3 cho hiệu suất tốt Tuy nhiên, thời gian phản ứng dài, cần dùng dung môi hữu cơ độc hại và đi kèm là sản phẩm phụ của quá trình tự súc hợp của 2 phân tử indanon tạo thành sản phẩm aldol hóa.6

Năm 2007, Lan và cộng sự tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts để tạo indanon, xúc tác sử dụng là acid Bronsted đa-dị (heteropoly acid), hiệu suất phản ứng thu được từ 50 – 70%.7

Năm 2008, nhóm nghiên cứu của Polo và cộng sự đã tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ acid carboxilic để tạo thành indanon dưới sự hiện diện của xúc tác NbCl5, tác giả phát hiện ra rằng, NbCl5 vừa đóng vai trò chuyển acid carboxilic thành clorur acid và đồng thời làm xúc tác cho phản ứng đóng vòng.8

Tóm lại, có nhiều công trình nghiên cứu về phản ứng acil hóa đóng vòng Crafts để tạo thành trung gian 1-indanon và 1-tetralon dùng trong dược phẩm Tuy nhiên, vấn đề đặt ra là phải tìm một xúc tác nào đó vừa hữu hiệu và ít tạo ra chất thải sau phản ứng để phù hợp với lời kêu gọi từ cộng đồng thế giới về “Hóa học và phát triển bền vững”

Friedel-2.2 Chất lỏng ion

2.2.1 L ịch sử

Chất lỏng ion (ionic liquids – viết tắt là IL và còn được gọi bằng những tên gọi khác như muối nóng chảy ở nhiệt độ phòng, muối hữu cơ lỏng,…) đang nhận được sự quan tâm của các nhà khoa học từ đầu những năm 1990, trong khi trước đây chỉ sử dụng trong lĩnh vực điện hóa.9Sự tăng vọt các công trình xuất bản trong những năm gần đây là minh chứng cụ thể cho sự phát triển của chất lỏng ion

Hình 2.3:Số lượng công trình xuất bản về chất lỏng ion từ năm 1986 đến 2006.10

Cho đến nay chưa có thống kê cụ thể nhưng số bài báo liên quan đến chất lỏng ion theo dữ liệu tra từ SciFinder lên đến hàng chục nghìn bài báo Chất lỏng ion được nhiều sự quan tâm nhờ mang những tính chất độc đáo như điểm chảy thấp, gần như không có áp suất hơi, không cháy, độ dẫn điện cao, là một loại dung môi mới và được xem như là một dung môi thiết kế (designer solvents) bởi tính chất hóa lý có thể được thay đổi khi thay đổi cation, anion hay thay thế nhóm R để chất lỏng ion

có thể được biến đổi cho phù hợp với yêu cầu của phản ứng.11-16 Do đó, chất lỏng ion được ứng dụng đa đạng không chỉ trong điện hóa làm chất điện giải lý tưởng cho pin (độ dẫn điện cao, ổn định)17, 18 mà còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực

khác nhau như: dung môi cho các phản ứng hữu cơ và xúc tác để làm tăng vận tốc phản ứng,19-28tăng độ chọn lọc đồng phân,29-31tách sản phẩm dễ dàng,31, 32tái tạo xúc tác,33, 34 dung môi cho quá trình ly trích,35, 36 xúc tác sinh học cho các phản ứng enzim,36, 37xúc tác chuyển pha,36, 38chất hoạt động bề mặt,10

Lĩnh vực nghiên cứu về chất lỏng ion bắt đầu từ khi Paul Walden báo cáo về tính chất vật lý của nitrat etilamonium [EtNH3]NO3có điểm chảy từ 13-14 oC được điều chế bằng cách trung hòa etilamin với HNO3 đậm đặc (1914).39 Đây được xem như

là bước đánh dấu khởi đầu cho sự khám phá ra một loại chất lỏng mới được gọi là chất lỏng ion Nhưng bài báo của ông lúc đó chưa thôi thúc được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học như trong thời gian gần đây

Sau hai thập niên im lặng, đến năm 1934, nghiên cứu sử dụng chất lỏng ion là các muối halogenur của các baz có chứa nitrogen (như clorur 1-benzilpiridinium, clorur 1-etilpiridinium) khi trộn lẫn với celuloz tại nhiệt độ trên 100 oC, celuloz bị hòa tan

và trở thành một dạng hoạt động phù hợp cho các phản ứng hóa học như eter hóa, ester hóa Nhờ đó, nó được ứng dụng trong sản xuất sợi chỉ, film,…Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng chất lỏng ion ứng dụng trong công nghiệp.40

Năm 1948, chất lỏng ion là hỗn hợp của bromur 1-etilpiridium và AlCl3 được tổng hợp, hỗn hợp này ở thể lỏng tại nhiệt độ phòng (thậm chí thấp hơn).41Năm 1978, nhóm Osterioung nghiên cứu chi tiết về tính chất vật lý và hóa học của chất lỏng ion

là hỗn hợp củaclorur 1-butilpiridinium và AlCl3 Từ đây, bắt đầu những nghiên cứu sâu hơn về chất lỏng ion, ứng dụng làm chất điện giải cho pin.42

Sự nỗ lực nghiên cứu và phát triển làm thấp điểm chảy của chất lỏng ion dẫn tới khám phá năm 1982 của Wilkes và Hussey khi trộn lẫn muối clorur 1,3-dialkilimidazolium với AlCl3 tạo thành chất lỏng ion có độ bền cao hơn, độ nhớt thấp Chất lỏng ion dựa trên vòng imidazolium được sự quan tâm nhiều do những đặc tính mà bản thân IL có được: dễ chuyển đổi, bền trong điều kiện acid mạnh và đun nóng, mật độ điện tích thấp nhờ hệ thống vòng hương phương nên dễ dàng điều chế chất lỏng ion có điểm chảy thấp từ vòng imidazolium Do đó, khoảng hóa lỏng

của IL rộng hơn nhiều Chất lỏng ion trên đều chứa AlCl3, tùy vào lượng AlCl3 này

mà chất lỏng ion sẽ có điểm chảy khác nhau và mangtính acid, baz hay trung tính.43

So với các dung môi thông thường, nhược điểm của chất lỏng ion thế hệ thứ nhất là khó tinh chế, nhạy với hơi ẩm, bất kỳ dấu vết của hơi ẩm sẽ phá hủy chất lỏng ion Khắc phục nhược điểm này, năm 1992, chất lỏng ion bền trong không khí và hơi ẩm (thế hệ thứ 2) đã được điều chế bằng cách thay thếanion AlCl4- bằng các anion khác như trifluorometansulfonat (CF3SO3-), nitrat (NO3-), hexafluorophosphat (PF6-), tetrafluoroborat (BF4-),…44Nhờ đó, số lượng chất lỏng ion trở nên đa dạng, ứng dụng nhiều hơn trong công nghiệp do không cần phải bảo vệ chất lỏng ion trong môi trường trơ Ngày càng nhiều nghiên cứu về chất lỏng ion được tiến hành và ứng dụng rộng rãi trong hóa học không chỉ là chất điện giải trong pin mà còn sử dụng thay cho dung môi hữu cơ, dung môi cho quá trình ly trích, dầu bôi trơn,…

2.2 2 Cơ cấu

Chất lỏng ion có cơ cấu gần giống với phức chất, gồm cation có nguồn gốc hữu cơ, anion có thể có nguồn gốc vô cơ hay hữu cơ, điểm chảy thấp dưới nhiệt độ sôi của nước (100 oC) Nhiệt độ này không có ý nghĩa vật lý hay hóa học nhưng đã được dùng cho đến nay (do ngay từ đầu ông Paul Walden- người tìm ra chất lỏng ion đầu tiên- đã đề xuất).36, 39 Đây là một định nghĩa độc đoán phụ thuộc vào nhiệt độ Nhiệt

độ giới hạn này giúp tách biệt với muối vô cơ đơn giản nóng chảy ở nhiệt độ cao như NaCl nóng chảy ở 900 oC, LiCl 780 oC

Tên chất lỏng ion = tên anion + tên cation

N N

BF4

Hình 2.4: Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4

2.2 3 Phân loại

Nếu dựa trên cation thì IL có 3 nhóm chính:

 Nhóm cation amonium tứ cấp, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazolium, morpholinium, oxazolidium, pirolidinium, piperidinium, amonium, piperazinium, piridinium, với nguyên tử mang điện dương (hay một phần điện tích dương) là nitrogen (N)

 Nhóm cation phosphonium với nguyên tử mang điện tích dương là phosphor (P)

 Nhóm cation sulfonium với nguyên tử mang điện tích dương là lưu huỳnh (S)

B ảng 2.3: Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất

Br Bromur

CH3C6H4SO3 Tosilat

N S O

O

CF3S

O

O

Lactat

R1, R2, R3, R4= alkil, aril, ester, eter, ceton…

So sánh một số tính chất của chất lỏng ion với các dung môi hữu cơ, qua đó cho thấy tính chất ưu việt của chất lỏng ion

B ảng 2.4: So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống10

Số lượng Khoảng 600 loại Số lượng rất lớn do khả năng kết hợp của cation

và anion

Áp suất hơi Tuân theo phương trình Clausius–Clapeiron Hầu như không có áp suất hơi trong điều kiện

thường

Giá cả Thường rẻ Đắt hơn từ 2 đến 100 lần dung môi hữu cơ thông

thường

2.2 4 Phươngphápđiềuchế 10

Có 4 phương pháp điều chế chất lỏng ion:

1 Hoán vị anion (A): Đây là phương pháp sử dụng nhiều nhất trong tổng hợp của IL, ứng dụng sản xuất alkilimidazolium trong công nghiệp Trao đổi hoán vị anion thường làm cho các sản phẩm IL điều chế được bị lẫn các tạp chất như halogenur (Cl-

, Br-) còn lại sau phản ứng hoán vị anion, vì vậy gây khó khăn cho việc loại bỏ, đặc biệt đối với các IL ưa nước

X O

O O

2.2 5 Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

RTIL (chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng) được sử dụng với hiệu quả tốt như dung môi trong nhiều phản ứng hữu cơ như phản ứng Heck, phản ứng ghép cặp Tsuiji-Trost, phản ứng ghép cặp chéo, phản ứng đóng vòng, hidrogen hóa, oxid hóa, hidroformil hóa, phản ứng Diels-Alder, ester hóa, tổng hợp indolvà như là dung môi cho các xúc tác sinh học IL chứa anion cloroaluminat (AlCl4-) là acid Lewis mạnh và đã được sử dụng rất thành công để thay thế cho AlCl3 trong sự acil hóa Friedel-Crafts.10