Nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 2 đặc điểm lâm sàng, tuýp huyết thanh, gen độc lực và gen đề kháng kháng sinh

MỞ ĐẦUStreptococcus pneumoniae phế cầu - PC là một trong những vi khuẩn thường gặp nhất gây bệnh ở trẻ em bao gồm bệnh phế cầu không xâm lấn BPCKXL viêmtai giữa, viêm xoang, viêm phổi và

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS PHẠM THỊ MINH HỒNG

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quảnêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳcông trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Võ Thị Minh Tuyền

trọng cám ơn nhóm nghiên cứu OUCRU bao gồm cô PGS TS Ngô Thị Hoa, nghiêncứu viên Huỳnh Xuân Yến đã phân tích gen và cung cấp kết quả hỗ trợ cho nghiêncứu của tôi Đồng thời tôi cũng xin trân trọng cám ơn quý thành viên của nhóm nghiêncứu 26ZN trong Dự Án Nghiên Cứu trên được tài trợ bởi Pfizer đã hỗ trợ tôi trongviệc thực hiện nghiên cứu này.

3.7 Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 85

4.1 Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 884.2 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 894.3 Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 954.4 Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 104

CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

ADH Antidiuretic Hormone Hóc môn chống bài niệu

ALT Alanine Aminotransferase

ANSRP The Asian Network for

Surveillance of Resistant Pathogens

Mạng lưới giám sát Tác nhânKháng thuốc châu Á

AST Aspartate Aminotransferase

BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể

CDC Centers for Disease Control and

CRP C-Reactive Protein Protein phản ứng viêm C

CRT Capillary Refill Time Thời gian phục hồi mao mạchCT-scan Computed Tomography scan Chụp cắt lớp điện toán

EEG Electroencephalography Điện não đồ

Hib Haemophilus influenzae tuýp b

IDSA The Infectious Diseases Society of

MDR Multidrug Resistant Đa kháng thuốc

MIC Minimum Inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ

NCPAP Nasal Continous Positive Airway

Pressure

Thở áp lực dương liên tục qua mũi

PBP Penicillin-binding proteins Protein liên kết với penicillin

PC Streptococcus pneumoniae Phế cầu

PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại gen

PCV Pneumococcal Conjugated

Vaccines

Vắc xin phế cầu cộng hợp

PEEP Positive End Expiratory Pressure Áp lực dương cuối thì thở ra

PNC Penicillin

PPSV Pneumococcal Polysaccharide

Vaccin

Vắc xin polysaccharide phế cầu

PSCC The Pediatric Sepsis Consensus

SIRS Systemic Inflammatory Response

Syndrome

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

SSC 2020 Surviving Sepsis Campaign

International Guidelines for theManagement of Septic Shock andSepsis Associated Organ

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

VMMP Viêm mủ màng phổi

VMNM Viêm màng não mủ

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.Yếu tố nguy cơ nhiễm PC xâm lấn 9

Bảng 1.2 Các yếu tố độc lực chính của PC 12

Bảng 1.3 Triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong viêm phổi PC 19

Bảng 1.4 Tần suất biến chứng tại phổi trong viêm phổi phế cầu 21

Bảng 1.5 Đặc điểm khác biệt giữa TDMP dịch tiết và TDMP dịch thấm 25

Bảng 2.1 Bảng biến số thu thập 47

Bảng 2.2: Độ nặng của viêm phổi 54

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 58

Bảng 3.2 Tiền căn sản khoa của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 59

Bảng 3.3 Tình trạng dinh dưỡng 59

Bảng 3.4 Tình trạng chủng ngừa 59

Bảng 3.5 Bệnh nền ở trẻ nhiễm khuẩn phế cầu 60

Bảng 3.6 So sánh các đặc điểm giữa 2 nhóm bệnh phế cầu không xâm lấn và xâm lấn 61

Bảng 3.7 Triệu chứng lâm sàng của viêm phổi PC 62

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm máu của viêm phổi phế cầu 63

Bảng 3.9 Đặc điểm hình ảnh học của viêm phổi PC 64

Bảng 3.10 Đặc điểm điều trị của viêm phổi PC 64

Bảng 3.11 Triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết PC 67

Bảng 3.12 Đặc điểm cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em 68

Bảng 3.13 Đặc điểm điều trị của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em 69

Bảng 3.14 Triệu chứng lâm sàng của viêm màng não PC 71

Bảng 3.15 Đặc điểm cận lâm sàng của viêm màng não PC ở trẻ em 71

Bảng 3.16 Đặc điểm điều trị của viêm màng não PC ở trẻ em 73

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ học và lâm sàng với tỉ lệ kháng kháng sinh 76

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tuýp huyết thanh phế cầu với bệnh cảnh lâm sàng và tỉ lệ tử vong 79

Bảng 3.19 Tỉ lệ kháng kháng sinh của các tuýp huyết thanh phế cầu 80

Bảng 3.21 Các gen kháng kháng sinh truyền ngang 85Bảng 3.22 Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em 85Bảng 3.23 So sánh các đặc điểm dịch tễ và lâm sàng giữa 2 nhóm trẻ tử vong và xuấtviện 86

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - HÌNH – SƠ ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Tần suất BPCXL ở trẻ dưới 5 tuổi từ năm 1998 – 2015 7

Biểu đồ 1.2 Phân bố nhiễm khuẩn hô hấp dưới toàn cầu theo tuổi năm 2016 8

Biểu đồ 3.1 Lý do nhập viện của viêm phổi PC 62

Biểu đồ 3.2 Lý do nhập viện của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em 66

Biểu đồ 3.3 Các ổ nhiễm khuẩn của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em 66

Biểu đồ 3.4 Lý do nhập viện của viêm màng não PC ở trẻ em 70

Biểu đồ 3.5 Kháng sinh đồ của phế cầu 75

Hình 1.1 Mô hình cắt ngang thành tế bào PC 5

Hình 1.2 Các yếu tố độc lực chính của PC 14

Hình 3.1 Phân bố tuýp huyết thanh theo bệnh cảnh 77

Hình 3.2 Mối tương quan di truyền giữa các chủng và phân bố gen độc lực 81

Hình 3.3 So sánh số lượng gen độc lực giữa 2 nhánh di truyền 82

Hình 3.4 Tỷ lệ hiện diện các gen kháng kháng sinh 83

Hình 3.5 Phân bố gen kháng kháng sinh và đột biến điểm tương ứng trên từng chủng 84

Sơ đồ 2-1 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu 46

Sơ đồ 3-1: Các bước phân tích kết quả nghiên cứu 57

MỞ ĐẦU

Streptococcus pneumoniae (phế cầu - PC) là một trong những vi khuẩn thường

gặp nhất gây bệnh ở trẻ em bao gồm bệnh phế cầu không xâm lấn (BPCKXL) (viêmtai giữa, viêm xoang, viêm phổi) và bệnh phế cầu xâm lấn (BPCXL) (nhiễm khuẩnhuyết, viêm màng não, viêm tủy xương, viêm khớp, viêm màng ngoài tim, viêm màngphổi, viêm màng bụng) Hầu hết các tuýp huyết thanh đều có thể gây bệnh, tuy nhiêncác nhiễm khuẩn do PC phần lớn là do một số tuýp thường gặp gây ra: 4, 6B, 9V, 14,18C, 19F, 23F trong vắc xin PC cộng hợp 7 tuýp huyết thanh (PneumococcalConjugated Vaccines – PCV); thêm 3 tuýp: 1, 5, 7F trong PCV10; thêm 3 tuýp: 3,6A, 19A trong PCV13; thêm 11 tuýp trong vắc xin polysaccharide PC 23(Pneumococcal Polysaccharide Vaccin – PPSV): 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F,

20, 22F, 33F 1,2 Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy sau giai đoạn tiêm vắc xintrong cộng đồng có sự xuất hiện các tuýp huyết thanh gây bệnh không nằm trong vắcxin đã sử dụng 3-5

Gen liên quan đến độc lực của chủng PC gây bệnh nặng đã được tác giả Obolskibáo cáo vào năm 2019 6 Tác giả đã định được 43 gen độc lực từ 378 chủng PC gây

bệnh nặng từ 3 nước Anh, Mỹ và Ireland, trong đó ilvE liên quan đến nhiễm khuẩn tại phổi, lytB liên quan đến khả năng gắn kết vào tế bào hầu họng, gen sinh H2O2 liên

quan đến gây hư hỏng DNA, tế bào chết theo chương trình, gen pspC giúp PC xâm nhập vào tế bào đường hô hấp trên và hàng rào máu não Các gen độc lực lytA, nanA, pavA, pcpA, pht (A, B, D, E), ply, psp (A, C) được thấy trên 137 chủng 22F gây bệnh

viêm phổi nặng ở Canada 7

Gen kháng thuốc của chủng PC gây bệnh cũng được khảo sát và cập nhật từnhiều nước trên thế giới (Mỹ, Nhật, Peru, Canada) bao gồm đột biến chèn hay thay

thế amino acid hay đột biến dẫn đến kháng erythromycin (rplD69-KG-70 và 23SRNA A2061G); cotrimoxazole (folP và folA I100L); ciprofloxacin và levofloxacin (parC

và gyrA); ripamicin (rpoB); và hiện diện của gen pbp1a, có thể truyền ngang, gây

kháng meropenem Hiện diện của gen đột biến trên gen pbp gây giảm nhạy cảm với

penicillin (PNC) 7-9

Tại Việt Nam, bốn nghiên cứu về viêm phổi tại khoa Hô Hấp 1 bệnh viện NhiĐồng 2 từ năm 2013 đến năm 2020 cho thấy PC là tác nhân gây bệnh chiếm tỷ lệ từ20% đến 46,3% 10,11,12,13 Báo cáo năm 2012 cho thấy 70% các tuýp huyết thanh gâybệnh nghiêm trọng có trong vắc xin PCV7 Có ít nhất 88% chủng phân lập từ mũihầu của trẻ em khu vực phía Nam Việt Nam có kiểu hình kháng với PNC vàerythromycin 14 Tuy nhiên, đặc điểm lưu hành các chủng có tuýp huyết thanh, tìnhhình đề kháng kháng sinh và sự phân bố các gen độc lực của PC chưa được cập nhậtthường xuyên

Từ năm 2014, vắc xin PC PCV10 được đưa vào chương trình tiêm chủng tựnguyện tại Việt Nam Như vậy, đặc điểm lâm sàng của các bệnh lý gây ra do PC, sựlưu hành các chủng có tuýp huyết thanh gây bệnh, gen độc lực và gen đề kháng khángsinh là như thế nào sau khi PCV10 được đưa vào tiêm chủng tại Việt Nam? Chúngtôi tiến hành nghiên cứu này nhằm cập nhật đặc tính gây bệnh của các tuýp huyếtthanh lưu hành, gen độc lực và gen kháng thuốc của PC, góp phần vào quyết địnhđiều trị kháng sinh theo kinh nghiệm cho những bệnh lý do PC gây ra Nghiên cứunày là một nhánh của nghiên cứu hợp tác giữa bệnh viện Nhi Đồng 2 và Đơn VịNghiên Cứu Lâm Sàng Đại Học Oxford (OUCRU)

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Nhiễm khuẩn PC ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2018 đến tháng9/2021 có đặc điểm lâm sàng, tuýp huyết thanh, gen độc lực và gen đề kháng khángsinh như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, tuýp huyết thanh, gen độc lực và gen đề khángkháng sinh của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 01/2018 –09/2021

Mục tiêu cụ thể

1 Xác định tỉ lệ, trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng vàđiều trị của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em trong 4 bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết

PC, viêm phổi PC, viêm mủ màng phổi PC, viêm màng não PC

2 Xác định tỷ lệ các tuýp huyết thanh PC gây bệnh và phân bố theo biểu hiệnlâm sàng trong 4 bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết PC, viêm phổi PC, viêm mủmàng phổi PC, viêm màng não PC

3 Xác định các gen độc lực của PC

4 Xác định gen kháng thuốc của PC

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.1 Hình thái, cấu trúc và phương thức lây truyền

PC là vi khuẩn gram dương gây bệnh nhiễm khuẩn cấp tính ở người, cư trú tạiđường hô hấp trên, có thể phân lập từ hầu họng của 5 – 90% người khỏe mạnh 15 PC

có hình dạng mũi mác, xếp từng đôi, đôi khi có dạng cầu đơn hoặc dạng chuỗi, yếmkhí tùy nghi, tán huyết alpha 1,15 Tế bào PC được cấu tạo từ 3 lớp từ ngoài vào trong:lớp vỏ bao polysaccharide, thành tế bào và màng tế bào (Hình 1.1) PC phát triển tốttrong môi trường carbon dioxide 5% với catalase trên đĩa thạch Trong phòng thínghiệm, PC được phát hiện bằng sự nhạy cảm với optochin và bị ly giải bởi muốimật

Hình 1.1.Mô hình cắt ngang thành tế bào PC 1

PC là tác nhân gây bệnh ở người Người là nguồn chứa duy nhất của PC PCđược lây truyền chủ yếu trực tiếp từ người sang người thông qua các giọt bắn củađường hô hấp Thời kì lây bệnh chưa rõ, nhưng sự lây truyền có thể xảy ra kéo dài

Vỏ baoLipoteichoic acidPeptidoglycan

Lớp phospholipid

nước

khi tác nhân gây bệnh còn hiện diện trong dịch tiết đường hô hấp 1,15,16 Thời kì ủbệnh tùy thuộc vào loại bệnh, thường ngắn từ 1 đến 3 ngày 16 Bệnh phế cầu xâm lấn(BPCXL) thường xảy ra vào mùa đông và đầu xuân khi tần suất bệnh hô hấp tăngcao Các yếu tố như gia đình đông người và nhiễm siêu vi hô hấp góp phần vào sựlây truyền của tác nhân này 17.

1.1.2 Dịch tễ

Tình trạng mang PC không triệu chứng (còn gọi là người lành mang trùng) ởvùng mũi họng thường gặp ở trẻ em (20 – 50%) so với người lớn (5 – 20%) 1 Hơn90% trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi từng mang PC ở vùng mũi họng Hầu hết đường hôhấp trên ở người khỏe mạnh mang nhiều tuýp huyết thanh PC khác nhau Một ngườithường mang một tuýp huyết thanh PC trong một khoảng thời gian dài (45 ngày đến

6 tháng) 17,18 Việc mang một tuýp ở vùng mũi họng không phải luôn luôn tạo ra miễndịch tại chỗ hay toàn thân để bảo vệ sau này với tuýp đó Tỷ lệ mang PC đạt đỉnhtrong 1 - 2 năm đầu đời và giảm dần sau đó Tỷ lệ mang trùng cao nhất ở các nơi sốngtập thể, vào mùa đông, thấp nhất vào mùa hạ Tình trạng mang PC vùng mũi họngthường gặp ở những trẻ đi học, với tần suất 21 – 59 % trong các nghiên cứu 17,19

PC là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất trong nhiễm khuẩn ở trẻ

em, bao gồm: viêm tai giữa, viêm xoang, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm màngphổi, viêm màng não, viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm trùng, viêm màng ngoàitim, viêm phúc mạc, v.v Tổ chức Y tế Thế giới (The World Health Organization -WHO) ước tính rằng nửa triệu trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế giới tử vong do PC,hầu hết xảy ra ở các nước đang phát triển 20 Một phân tích gần đây tại Hoa Kỳ ướctính bệnh PC xảy ra khoảng 4 triệu đợt bệnh, với 445.000 ca nhập viện và 22.000 ca

tử vong hàng năm Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ(Centers for Disease Control and Prevention – CDC), viêm tai giữa cấp là biểu hiệnlâm sàng phổ biến nhất của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em cần điều trị kháng sinh ngoạitrú, chiếm 24% đến 31% 21 Các biến chứng của viêm tai giữa do PC có thể bao gồmviêm xương chũm và viêm màng não 21 Nhiễm khuẩn huyết không rõ ổ vào là biểu

hiện lâm sàng xâm lấn phổ biến nhất của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em dưới 2 tuổi, chiếmkhoảng 40% các BPCXL ở nhóm tuổi này Viêm phổi – nhiễm khuẩn huyết chiếm25% đến 30% 21 Với sự giảm dần của bệnh xâm lấn do Haemophilus influenzae tuýp

b (Hib), PC đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây viêm màng não do vi khuẩn ở trẻ

em dưới 5 tuổi tại Hoa Kỳ Trước khi sử dụng thường quy PCV, trẻ nhũ nhi có tỷ lệmắc bệnh viêm màng não do PC cao nhất, khoảng 10 ca trên 100.000 trẻ

Biểu đồ 1.1 Tần suất BPCXL ở trẻ dưới 5 tuổi từ năm 1998 – 2015 21Theo CDC, sau sự ra đời của PCV7 vào năm 2000, BPCXL đã giảm đáng kể ởtrẻ em <5 tuổi Trước khi có PCV7, tỷ lệ BPCXL ở trẻ em < 5 tuổi do các tuýp trongPCV7 là khoảng 80 ca trên 100.000 dân, hầu hết do các tuýp huyết thanh 4, 6B, 9V,

14, 18C, 19F, 23F Sau khi PCV7 ra đời, tỷ lệ mắc bệnh do 7 tuýp huyết thanh này

đã giảm đáng kể xuống dưới 1 ca trên 100.000 dân vào năm 2007 (Biểu đồ 1.1) 16,17,21.Tuy nhiên, năm 2005, BPCXL bắt đầu tăng trở lại do các tuýp huyết thanhkhông nằm trong PCV7, đặc biệt là tuýp 19A Hiện tượng thay đổi tuýp huyết thanhgây bệnh còn gọi là sự chuyển đổi tuýp huyết thanh Năm 2010, khi PCV13 ra đời ởHoa Kỳ, BPCXL đã giảm đáng kể do ngăn ngừa thêm nhiều tuýp mới, kể cả tuýp19A Tuy nhiên, tuýp 19A vẫn là nguyên nhân quan trọng gây viêm màng não Kỉnguyên vắc xin ngừa PC không những đã làm giảm tỷ lệ mắc BPCXL mà còn tạo

được miễn dịch cộng đồng thông qua hiệu quả làm giảm số người lành mang nhữngtuýp PC độc lực cao.

Nhiễm khuẩn PC xảy ra trên toàn thế giới với tần suất cao hơn ở trẻ nhỏ, ngườigià, và người suy giảm miễn dịch, gây ra nhiều bệnh cảnh lâm sàng nặng nề 1,17,21.Trẻ trai thường gặp hơn trẻ gái Các chủng tộc có liên quan đến nguy cơ nhiễm PCbao gồm người Mỹ gốc Ấn, người Alaska, người Mỹ gốc Phi 21 Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi

có hệ miễn dịch chưa trưởng thành kèm tần suất mang trùng cao có thể là nguyênnhân dẫn đến sự nhạy cảm với vi khuẩn PC và làm giảm hiệu quả bảo vệ của vắc xin.Trẻ có nguy cơ nhiễm PC khi có các tình trạng bệnh lý đi kèm như bệnh hồng cầuhình liềm, vô lách, giảm bổ thể, giảm kháng thể, HIV, bệnh lý ác tính như bạch cầucấp, lymphoma, bệnh lý tim, phổi, thận mạn tính (đặc biệt hội chứng thận hư), dòdịch não tủy, cấy ghép ốc tai (Bảng 1.1) Theo CDC, những trẻ này có nguy cơ mắcBPCXL cao hơn 50 lần so với những trẻ cùng tuổi mà không có các tình trạng trên(5000 đến 9000/100.000 trẻ) 21 Ngoài ra, trẻ dưới 5 tuổi ở các nhà trẻ có nguy cơnhiễm PC cao hơn các trẻ khác (khoảng 2 lần) 17,21 Bệnh do PC thường xảy ra lẻ tẻnhưng cũng có thể lan rộng từ người sang người qua tiếp xúc giọt bắn từ đường hôhấp PC là tác nhân quan trọng trong viêm phổi vi khuẩn thứ phát trên bệnh nhânnhiễm cúm Trong thời kì dịch cúm, hầu hết tử vong do viêm phổi vi khuẩn, và PC làtác nhân vi khuẩn được phân lập nhiều nhất (Biểu đồ 2) 1

Biểu đồ 1.2 Phân bố nhiễm khuẩn hô hấp dưới toàn cầu theo tuổi năm 2016 1

Tuổi (Năm)

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới toàn cầu (DALY trên 100,000 dân theo tuổi)

Chú thích: Biểu đồ thể hiện gánh nặng bệnh tật theo tuổi do nhiễm khuẩn hôhấp dưới, đặc biệt là viêm phổi PC, dựa trên dữ liệu DALY năm 2016 từ Viện Đolường và Đánh giá Sức khỏe (Institute for Health Metrics and Evaluation).

DALY: Số năm sống được điều chỉnh theo mức độ bệnh tật

Influenza: cúm

Pneumococcal pneumonia: viêm phổi PC

H influenzae type B pneumonia: viêm phổi do Hib

Respiratory syncytial virus pneumonia: viêm phổi do vi rút hợp bào hô hấp

Bảng 1.1.Yếu tố nguy cơ nhiễm PC xâm lấn 22

1 Đặc biệt là bệnh tim bẩm sinh tím và suy tim

2 Bao gồm hen nếu được điều trị corticoid đường uống liều cao

Không suy giảm miễn dịch Bệnh tim mạn tính1

Bệnh phổi mạn tính2Đái tháo đường

Dò dịch não tủyCấy ghép ốc taiKhông có lách hoặc lách mất

Suy giảm miễn dịch Nhiễm HIV

Suy thận mạn, hội chứng thận hưĐiều trị thuốc ức chế miễn dịch, bức xạ, baogồm ung thư, bạch cầu cấp, lymphoma,Hodgkin; hoặc ghép tạng đặc và tế bào gốc

Suy giảm miễn dịch bẩm sinh3

3 Bao gồm giảm lympho bào B hoặc lympho bào T; giảm bổ thể, đặc biệt C1, C2, C3

và C4; các bệnh lý về đại thực bào, ngoại trừ bệnh u hạt mạn

1.1.3 Tuýp huyết thanh

Hiện nay, có khoảng 100 tuýp huyết thanh PC được phát hiện và phân loại dựatrên lớp vỏ polysaccharide đặc hiệu 2,15,23 Khi các tuýp phản ứng chéo với cùng mộtkháng huyết thanh, chúng được phân thành một nhóm huyết thanh Các tuýp huyếtthanh khác nhau có khuynh hướng gây ra các bệnh cảnh khác nhau với các độ nặngkhác nhau

Lớp vỏ polysaccharide nằm bên ngoài tế bào là yếu tố độc lực quan trọng nhất,giúp PC gây bệnh bằng cách bám dính vào tế bào kí chủ tạo nên đáp ứng viêm, bảo

vệ PC khỏi hệ miễn dịch kí chủ Lớp vỏ ức chế sự thực bào của tế bào miễn dịch tựnhiên, ngăn cản thụ thể và bổ thể nhận diện, thoát khỏi sự bắt giữ của tế bào đa nhântrung tính Các tuýp huyết thanh PC được bao bởi lớp polysaccharide đóng vai tròsinh bệnh đặc hiệu cho tuýp Chẳng hạn như, tuýp 1 được tìm thấy trong BPCXL có

tỷ lệ tử vong thấp hơn, trong khi tuýp 3 liên quan đến sự cư trú vùng mũi họng vàbệnh nặng tử vong Một số tuýp huyết thanh nhất định (1, 5 và 7) có khả năng đượctìm thấy ở những bệnh nhân bị BPCXL cao gấp 60 lần so với các tuýp huyết thanhkhác (3, 6A và 15) thường được phân lập từ những người không có triệu chứng Ngoài

ra, có một mối tương quan nghịch đáng kể giữa BPCXL và tỷ lệ mang các tuýp huyếtthanh vùng mũi họng; các tuýp huyết thanh thường được phân lập nhất từ những bệnhnhân bị BPCXL là các tuýp huyết thanh ít được phân lập nhất từ những người lànhmang trùng và ngược lại

Lớp vỏ polysaccharide ức chế các cơ chế loại bỏ vi khuẩn của kí chủ (lớp nhầy,

vi nhung mao) rất cần cho sự cư trú của PC Lớp vỏ này mang điện tích âm do thànhphần polysaccharide có tính axít và chứa nhóm phosphat Lớp nhầy và tế bào thựcbào của cơ thể cũng mang điện tích âm Chính vì vậy, thông qua lực tĩnh điện, PCthoát khỏi sự bắt giữ của hệ miễn dịch kí chủ

Độc lực của PC tăng lên nhờ khả năng thay đổi lớp vỏ Đột biến các gen trong

tổng hợp vỏ polysaccharide (cps) thúc đẩy quá trình chuyển đổi tuýp huyết thanh Sự

chuyển đổi huyết thanh trong các dòng PC ngày càng tăng lên thông qua sự tái tổ hợphay đa kiểu hình dưới áp lực chọn lọc vắc xin và kháng sinh Hiện nay, chuyển đổituýp huyết thanh là vấn đề sức khỏe quan trọng vì các tuýp huyết thanh không đượcchủng ngừa chiếm tỷ lệ cao hơn so với trước khi các vắc xin được sử dụng Tuy nhiên,

các đột biến tạo gen mới hoặc sự gãy vỡ của gen cps có thể tạo ra những dòng không

có vỏ Sự chuyển đổi huyết thanh và các dòng không có vỏ cùng nhau tạo nên gánhnặng ở các nhóm tuổi nguy cơ cao (nhũ nhi và người cao tuổi)

Dựa trên phân loại tuýp huyết thanh PC và khả năng gây bệnh nặng của mỗituýp, vắc xin PC được sản xuất chống lại các tuýp đặc hiệu Các loại vắc xin đã đượcsản xuất bao gồm PCV7, PCV10, PCV13 và PPSV23 17,21 Thành phần các tuýp huyếtthanh được chủng ngừa, đối tượng chủng ngừa và lịch trình tiêm chủng khác nhaugiữa Việt Nam và Hoa Kỳ (xem phụ lục 2, phụ lục 3, phụ lục 4) Từ khi PCV13 đượcđưa vào sử dụng tại Hoa Kỳ, BPCXL gây ra bởi các tuýp trong PCV13 đã giảm 90%

ở trẻ 21,24 PPSV23 có hiệu quả bảo vệ trong 50 – 70% trường hợp ở người cao tuổi

Sự giảm này đã được duy trì và chưa có sự tăng lên của bệnh do tuýp không đượcchủng ngừa gây ra 21 Vắc xin đã làm giảm mạnh các BPCXL, đặc biệt là viêm phổicộng đồng ở trẻ nhỏ và người cao tuổi Mặc dù đã có ít nhất 100 tuýp huyết thanhđược xác định nhưng những loại vắc xin hiện có chỉ bảo vệ khỏi 14–25% trong sốnày Một mối quan tâm khác là 3–19% các nhiễm khuẩn PC do PC không có vỏ màcác vắc xin hiện tại không có hiệu quả bảo vệ khỏi chúng 25 Do đó, sự phát triển liêntục không ngừng của vắc xin là rất cần thiết để ngăn ngừa bệnh PC ở trẻ em lẫn ngườicao tuổi

1.1.4 Gen độc lực

Giống như nhiều chủng vi khuẩn khác, PC mang nhiều cấu trúc và protein bềmặt đồng thời sản xuất các độc tố gây hại cho kí chủ, đóng vai trò quan trọng trongsinh bệnh học (Hình 1.2) Các yếu tố độc lực này tác động bằng cách cản trở trực tiếp

đáp ứng miễn dịch bảo vệ của kí chủ hoặc gián tiếp thông qua liên kết với các thụ thể

bề mặt các tế bào kí chủ, qua đó gây rối loạn trong hoạt hóa đáp ứng miễn dịch vàthanh thải PC, cho phép chúng bám dính vào tế bào kí chủ, làm giảm khả năng loại

bỏ PC và điều hòa sự xâm nhập vào bên trong tế bào biểu mô 26 Các yếu tố độc lựcchính của PC đã được mô tả một cách đầy đủ (Bảng 1.2, 1)

Cho đến nay, có tổng cộng 12 gen liên quan đến độc lực được phát hiện bằngphản ứng khuếch đại gen (Polymerase Chain Reaction – PCR) sử dụng các đoạn mồi

đã được công bố bao gồm vỏ polysaccharide (cps2A), autolysin (lytA), protein bề mặt

PC A (pspA), protein gắn kết choline A (cbpA), neuraminidase (nanA), chất bắt giữ sắt (piaA), Plysin (ply), phân tử bám dính bề mặt PC A (psaA), yếu tố bám dính của

PC và độc lực A (pavA), pyruvate oxidase (spxB), serine protease cần nhiệt độ cao A (htrA) và protease caseinolytic (clpP) 27 28

Độc lực PC mạnh dần nhờ khả năng tạo vật chất di truyền mới thông qua biếnđổi gen và tái tổ hợp gen 29 Khảo sát sự đa dạng về gen của PC là quan trọng khôngchỉ giúp hiểu rõ độc lực của chúng mà còn phát triển điều trị, chế tạo vắc xin hiệuquả Khoảng 4000 bộ gen của PC đã được giải mã, với độ dài khoảng 2 – 2.2 triệu pb29,30 Mặc dù có hơn 2000 gen đã được tìm thấy, các gen mới vẫn được phát hiệnthường xuyên Sự đa dạng về số lượng gen và các loại gen đóng vai trò trong việcbiểu hiện độc lực của các dòng PC 29 Donati và cs mô tả tính ngày càng đa dạng của

PC nhờ sự tiến hóa không ngừng của chúng trong các môi trường kí chủ khác nhau

31 Người mang trùng có thể ảnh hưởng đến sự biến đổi gen

Bảng 1.2 Các yếu tố độc lực chính của PC 1

Vỏ Polysaccharide Bao ngoài

thành tế bào

 Thoát khỏi chất nhầy ở mũi

 Ức chế thực bào của các tế bàomiễn dịch bẩm sinh

 Thoát khỏi bạch cầu trung tính

 Ức chế bổ thể và nhận biết bởi cácglobulin miễn dịch

 Bám dính và cư trú vòm họngPneumolysin Độc tố trong

 Bảo vệ khỏi hệ thống bổ thể

 Giúp bám dính tế bào biểu mô

 Giảm lắng đọng kháng thểPhân tử bám dính bề mặt

PC (PsaA)

Bề mặtthành tế bào

 Vận chuyển Mg & Zn vào bào tương

 Hỗ trợ xâm lấn biểu mô trong giađoạn xâm chiếm hầu họng

Protein gắn kết cholin

CbpA

Bám trênthành tế bào

 Giúp bám vào thụ thể tế bào chủ

 Quan trọng đối với sự nhận diện của

tế bào chủThúc đẩy sự cư trú tại hầu họngCác protein bề mặt

không phân loại

Bề mặtthành tế bào

 Phân tử bám dính

 Ức chế bổ thể

 Kiểm soát viêm và ảnh hưởng trênsản xuất cytokine

Pili Bề mặt tế

bào

 Hỗ trợ bám dính và cư trú trên tếbào biểu mô hầu họng

 Ức chế thực bàoNeurominidase (nanA) Trên thành

Khoang ngoài plasmic

Neuraminidase Lớp peptidoglygan

Pneumolysin

IgA protease

Bacteriocin Autolysin

LytA

1.1.5 Gen kháng thuốc

Tất cả các chủng PC đều nhạy cảm với penicillin (PNC) cho đến khi bùng phát

PC kháng kháng sinh xảy ra ở Nam Phi vào cuối những năm 1970 32 Kể từ đó, PC

đã dần kháng một số loại kháng sinh, bao gồm: beta-lactam, macrolides vàlincosamides, tetracyclines, trimethoprim-sulfamethoxazole, glycopeptides (vancomycin),fluoroquinolon Việc lạm dụng kháng sinh khiến vi khuẩn trở nên kháng thuốc Các

vi khuẩn kháng thuốc có thể sống sót sau khi điều trị kháng sinh, phát triển, nhân lên

và chia sẻ các gen kháng kháng sinh với nhau Tất cả các chủng PC phân lập từ trẻ bịnhiễm khuẩn nặng nên được kiểm tra tính nhạy cảm với kháng sinh, xét nghiệm cácchủng PC đa kháng phổ biến

Tính đề kháng kháng sinh của PC là một vấn đề sức khỏe quan trọng, với 15 –30% PC được phân lập trên thế giới là đa kháng (Multidrug Resistant - MDR): kháng

>= 3 loại kháng sinh 17, đặc biệt đối với các β-lactam, macrolide và fluoroquinolones.Một nghiên cứu được báo cáo bởi Mạng lưới Giám sát Tác nhân Kháng thuốc Châu

Á (The Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cho thấy tỷ lệ PC đakháng chung là 59,3% (59,4% và 57,5% ở PC phân lập ngoài màng não và màngnão), với tỷ lệ đa kháng cao nhất là 83,3 % ở Trung Quốc 33 Các type huyết thanh6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F và 23F là các type huyết thanh phổ biến nhất liên quan đến

sự đề kháng PNC Trong giai đoạn 1998-1999 và 2007-2008 (tức là trước và sau sửdụng PCV7, nhưng trước khi thay thế PCV7 bằng PCV13 vào năm 2010), tỷ lệ PCkháng PNC và các kháng sinh khác phân lập từ trẻ dưới 5 tuổi BPCXL đã giảm 64%

34 Trong năm 2007 - 2008, sáu kiểu huyết thanh được thêm vào trong PCV13 (đặcbiệt tuýp huyết thanh 19A) chiếm 97% gây BPCXL kháng với PNC ở trẻ em dưới 5tuổi, cho thấy khả năng giảm tỷ lệ BPCXL kháng PNC khi sử dụng PCV13 thườngquy Giám sát từ tám bệnh viện trẻ em ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ các chủng phân lậpkhông nhạy cảm với PNC và ceftriaxone giảm sau khi PCV13 được đưa vào sử dụng

35

Tháng 1 năm 2008, Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (Clinical andLaboratory Standards Institute) công bố sửa đổi điểm cắt nhạy cảm của PC với PNCqua đáp ứng của PC với PNC trong các nghiên cứu lâm sàng, mặc dù giảm nhạy cảmtrong phòng thí nghiệm Do đó, định nghĩa về kháng PNC đã thay đổi, phần lớn PCđược xem là nhạy với PNC Tại Hoa Kỳ, 25–50% các chủng PC hiện đã kháng vớiPNC; đề kháng tương đối (MIC = 0,1-1,0 µg / mL) phổ biến hơn đề kháng mức độcao (MIC = 2,0 µg / mL) Đề kháng với cefepime, cefotaxime và ceftriaxone ở 25%

số chủng phân lập Hơn 30% PC phân lập kháng với trimethoprimsulfamethoxazole(TMP-SMX); Kháng levofloxacin thấp nhưng cũng đã được báo cáo Hiện chưa thấy

PC đề kháng với vancomycin, nhưng những PC dung nạp được vancomycin bị tiêudiệt với tốc độ chậm hơn đã được báo cáo và những PC này có thể dẫn đến kết cụclâm sàng xấu hơn Linezolid là một chất kháng khuẩn oxazolidinone có hoạt tínhchống lại các tác nhân Gram dương đa kháng, bao gồm cả PC, đã được sử dụng trongđiều trị viêm phổi, viêm màng não và viêm tai giữa nặng do PC đa kháng Tuy nhiên,việc sử dụng thuốc này bị hạn chế do suy tủy và chi phí cao, và tình trạng khánglinezolid của PC đã được báo cáo

Sự đề kháng của PC với PNC, cefotaxime và ceftriaxone được xác định bằngnồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cũng như hội chứng lâm sàng PC được xem là nhạycảm, trung gian hoặc kháng kháng sinh khác nhau dựa trên các điểm cắt MIC cụ thể.Đối với bệnh nhân viêm màng não do PC, các chủng nhạy cảm với PNC có MIC

≤0,06 µg / mL, và các chủng kháng PNC có MIC ≥0,12 µg / mL Đối với những bệnhnhân bị nhiễm khuẩn PC không phải viêm màng não, các điểm cắt cao hơn; các chủngnhạy cảm với PNC có MIC ≤2 µg / mL, và các chủng kháng PNC có MIC ≥8 µg /

mL Đối với bệnh nhân bị viêm màng não, các chủng nhạy cảm với cefotaxime vàceftriaxone có MIC ≤0,5 µg / mL, và các chủng kháng thuốc có MIC ≥2,0 µg / mL.Đối với những bệnh nhân mắc bệnh PC khuẩn không phải viêm màng não, điểm cắtcao hơn; các chủng nhạy cảm với cefotaxime và ceftriaxone có MIC ≤1 µg / mL, vàcác chủng kháng thuốc có MIC ≥4 µg / mL

Các yếu tố nguy cơ kháng với PNC đã được kiểm tra trong một nghiên cứu quansát tiền cứu trên 844 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết PC 36 Hai yếu tố nguy cơ đượctìm thấy là có ý nghĩa thống kê bao gồm: (1) sự hiện diện của tình trạng suy giảmmiễn dịch (nhiễm HIV, cắt lách, bệnh ác tính huyết học, rối loạn tự miễn hoặc cấyghép hoặc hóa trị trong vòng bốn tuần trước đó), (2) được điều trị kháng sinh trước

đó (được định nghĩa là việc sử dụng thuốc kháng sinh trong hơn 1 ngày trong ba thángqua)

Một vấn đề quan trọng khác là tác động của việc sử dụng kháng sinh trong cộngđồng đối với tỷ lệ đề kháng kháng sinh Trong một nghiên cứu, mối liên quan giữa

kê đơn kháng sinh ngoại trú và tình trạng đề kháng giữa các chủng phân lập gâyBPCXL từ năm 1996 đến 2003 được đưa ra 37 Những nơi có tỷ lệ kê đơn kháng sinhcao có tỷ lệ PC kháng kháng sinh đó cao hơn trong BPCXL Việc kê đơncephalosporin và macrolide có liên quan đến PC kháng PNC, PC đa kháng và nhiễmtuýp huyết thanh 19A (tuýp huyết thanh 19A thường đa kháng) Những dữ liệu nàycho thấy rằng các mô hình kê đơn kháng sinh ngoại trú góp phần vào mô hình khángthuốc tại địa phương

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các chủng kháng thuốc có thể được tạo rathông qua việc truyền các chủng đã kháng thuốc (kháng sơ cấp) hoặc bằng cách chọnlọc các đột biến tạo kháng thuốc do điều trị không đầy đủ (kháng thứ cấp) Sự truyềnngang vật liệu di truyền giữa các vi khuẩn có ảnh hưởng lớn nhất đến sự lây truyềnkháng thuốc Là một chủng có thể biến đổi, cơ chế của PC đa kháng liên quan đếncác gen khác nhau đối với các loại kháng sinh khác nhau Sự đề kháng của PC đốivới β-lactam chủ yếu là do đột biến gen mã hóa protein liên kết với PNC (PBP)

(pbp1A, pbp2X và pbp2B) làm giảm ái lực của kháng sinh Các cơ chế kháng thuốc không qua PBP khác, bao gồm đột biến ở ciaH và cpoA mã hóa histidine protein

kinase và glycosyltransferase làm giảm nhạy cảm với piperacillin / cefotaxim Đồngthời, các chủng PC có khả năng kháng macrolid được phát hiện có liên quan đến hai

cơ chế chính: thay đổi cấu trúc đích bằng cách methyl hóa ribosome được mã hóa bởi

gen ermB và bơm kháng sinh ra ngoài được mã hóa bởi mefA 38

1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Theo CDC, các thể lâm sàng của các bệnh nhiễm khuẩn do PC bao gồm BPCXL(nhiễm khuẩn ở các vị trí vô trùng bao gồm viêm tủy xương, nhiễm khuẩn huyếtkhông ngõ vào, viêm phổi có nhiễm khuẩn huyết, viêm khớp nhiễm trùng và viêmmàng não) đến các BPCKXL như viêm phổi không nhiễm khuẩn huyết, viêm tai giữa

và viêm xoang 21 Trong đó, viêm phổi, viêm mủ màng phổi (VMMP), nhiễm khuẩnhuyết, viêm màng não là các bệnh cảnh thường gặp gây ra tử vong và gánh nặng bệnhtật ở trẻ em trên toàn thế giới

1.2.1 Viêm phổi PC mắc phải tại cộng đồng.

Viêm phổi được định nghĩa là tình trạng viêm nhu mô phổi, là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu trên toàn cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi, ước tính khoảng 920.000 ca tửvong mỗi năm 39 Hơn 99% trường hợp tử vong do viêm phổi là ở các nước có thunhập thấp và trung bình, trong đó tỷ lệ tử vong cao nhất do viêm phổi xảy ra tại cácnước kém phát triển ở Châu Phi và Nam Á 17,40

Trong viêm phổi do vi khuẩn, tác nhân gây bệnh thường gặp tùy theo độ tuổi

PC là vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất ở trẻ em từ 3 tuần tuổi đến 4 tuổi 41 Tại Mỹ,tần suất viêm phổi PC ở trẻ em đã giảm sau khi thay thế PCV7 bằng PCV13 và tuýphuyết thành phần gây viêm phổi PC đã thay đổi từ khi PCV7 được sử dụng thườngquy trong lịch tiêm chủng Các tuýp huyết thanh không nằm trong PCV7, bao gồm 1,

3, 5, 7F và 19A, được phân lập nhiều hơn, đặc biệt trên trẻ viêm phổi có biến chứng.Tuy nhiên, từ 2014 – 2017, 50 trong 119 (42%) PC phân lập từ trẻ nhập viện bị viêmphổi từ 8 bệnh viện khác nhau là các tuýp PCV13 theo tổ chức nghiên cứu giám sát

PC ở trẻ em đa trung tâm tại Mỹ (the United States Pediatric MulticenterPneumococcal Surveillance Study Group); tuýp 19A và 3 là thường gặp nhất 2,42

1.2.1.1 Sinh bệnh học

Đường hô hấp dưới có một số cơ chế bảo vệ chống lại nhiễm khuẩn, bao gồm

cơ chế thanh thải của chất nhầy, lông chuyển, đại thực bào, globulin A, và làm sạch

đường hô hấp dưới - trong trường hợp không bị nhiễm khuẩn - là vô trùng, chủ yếuthông qua các nghiên cứu dựa trên nuôi cấy Tuy nhiên, việc sử dụng các kỹ thuậtkhông phụ thuộc vào nuôi cấy gần đây, bao gồm các phương pháp giải trình tự cao,cho thấy rằng đường hô hấp dưới có chứa các cộng đồng vi sinh vật đa dạng Các môhình khái niệm gần đây hơn cho rằng viêm phổi là kết quả của sự phá vỡ hệ sinh thái

hô hấp dưới phức tạp, nơi tương tác giữa các mầm bệnh gây viêm phổi tiềm ẩn, cáccộng đồng vi sinh vật thường trú và hệ thống miễn dịch của kí chủ 41 Viêm phổi PCthường xảy ra khi PC cư trú trong khí quản xâm nhập vào phổi, nhưng cũng có thể làkết quả của việc PC xâm nhập trực tiếp nhu mô phổi sau khi gây nhiễm khuẩn huyết

1.2.1.2 Biểu hiện lâm sàng

Trong một nghiên cứu hồi cứu ở 254 trẻ và người trẻ (< 1 tháng – 26 tuổi) bịviêm phổi PC (xác định qua cấy máu hoặc dịch màng phổi) cho thấy triệu chứng vàdấu hiệu thường gặp nhất và tần suất của chúng như sau 43:

Bảng 1.3 Triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong viêm phổi PC 43

1.2.1.3 Biểu hiện cận lâm sàng

Sinh hóa: viêm phổi do vi khuẩn thường liên quan đến số lượng bạch cầu tăngcao, trong khoảng 15.000-40.000 / mm3, bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu thế

Viêm phổi không điển hình do C pneumoniae hoặc M pneumoniae khó phân biệt

với viêm phổi PC trên cơ sở dựa trên xét nghiệm và X quang ngực; mặc dù viêm phổi

PC có liên quan đến số lượng bạch cầu, tốc độ lắng hồng cầu, procalcitonin và CRPcao hơn, nhưng vẫn có sự chồng chéo đáng kể 41

X quang ngực: PC có thể gây viêm phổi thùy hoặc viêm phế quản phổi PC làtác nhân thường gặp nhất gây viêm phổi tròn (round pneumonia) Tuy nhiên, khôngđặc hiệu do viêm phổi tròn còn có thể do vi khuẩn khác gây ra như Streptococci,

Haemophilus influenzae, Staphylococci, Mycoplasma pneumoniae Hình ảnh thâm

nhiễm trên phim X quang ngực hỗ trợ chẩn đoán viêm phổi; có thể phát hiện biếnchứng như tràn dịch màng phổi X quang phổi đơn độc không xác định chính xác cănnguyên của viêm phổi, cần phối hợp với các đặc điểm lâm sàng khác của bệnh

Siêu âm có độ nhạy cao và đặc hiệu trong chẩn đoán viêm phổi ở trẻ em bằngcách xác định tình trạng đông đặc, tràn dịch, tràn khí, khí phế quản đồ Khi so sánhvới chụp X-quang ngực, siêu âm ngực nhận diện 73,5% đông đặc phổi được xác nhậnbởi chụp X-quang ngực, với khoảng 27% kết quả âm tính giả 96% trẻ em bị viêmphổi được phát hiện dưới siêu âm Tuy nhiên, với kết quả từ cỡ mẫu nhỏ, cần đượcnghiên cứu thêm Độ tin cậy của siêu âm trong chẩn đoán viêm phổi rất phụ thuộcvào người dùng, điều này đã hạn chế việc sử dụng rộng rãi siêu âm trong thực hànhlâm sàng

1.2.1.4 Chẩn đoán

Chẩn đoán viêm phổi PC nên được xem xét khi trẻ có các biểu hiện về hô hấp,đặc biệt là ho, thở nhanh, thở co lõm ngực và khám phổi bất thường, giảm oxy máukết hợp với hình ảnh thâm nhiễm trên phim X quang WHO sử dụng thở nhanh (≥ 60lần/phút ở trẻ <2 tháng; ≥ 50 lần/phút ở trẻ từ 2 tháng đến 12 tháng; ≥ 40 lần/phút ởtrẻ từ 1 đến 5 tuổi; và ≥ 20 lần/phút ở trẻ ≥5 tuổi) là để xác định viêm phổi ở trẻ em

có ho hoặc khó thở

Nguyên nhân gây viêm phổi thường khó xác định vì lấy mẫu trực tiếp mô phổixâm lấn và hiếm khi được thực hiện Việc cấy vi khuẩn trong các mẫu đàm hoặcđường hô hấp trên của trẻ em thường không phản ánh chính xác nguyên nhân gâynhiễm khuẩn đường hô hấp dưới 41

1.2.1.5 Biến chứng

Ở trẻ điều trị ngoại trú, viêm phổi PC thường không gây biến chứng, phục hồihoàn toàn về cấu trúc và chức năng phổi Tuy nhiên, ở trẻ viêm phổi PC nhập viện,các biến chứng ước tính khoảng 40 – 70% (Bảng 1.4) 42,44,45

Bảng 1.4 Tần suất biến chứng tại phổi trong viêm phổi phế cầu 42,44,45

Sau PCV, viêm phổi có biến chứng có liên quan với thời kì sốt dài hơn trướcnhập viện (5 so với 2 ngày), thời gian nhập viện dài hơn (12 so với 5 ngày) và thờigian điều trị kháng sinh dài hơn (21 so với 14 ngày) Bệnh đồng mắc (bệnh hồng cầuhình liềm) thường gặp hơn ở trẻ viêm phổi không biến chứng hơn trẻ viêm phổi cóbiến chứng (52% so với 23%) Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn-virút giống nhau giữa trẻviêm phổi có biến chứng và không có biến chứng (khoảng 25%) 42.

1.2.1.6 Điều trị

Nguyên tắc điều trị:

- Hỗ trợ hô hấp

- Điều trị đặc hiệu: kháng sinh

- Điều trị nâng đỡ: hạ sốt, giảm ho, đảm bảo dinh dưỡng, nước và điện giải

Kháng sinh ( xem Phụ lục 6 Kháng sinh trong điều trị viêm phổi PC)

Đối với những trẻ bị bệnh nhẹ không cần nhập viện, nên dùng amoxicillin Khitần suất PC kháng PNC cao, nên dùng amoxicilin liều cao (90 mg/kg/ngày, chia haiđến ba lần mỗi ngày) trừ khi dữ liệu địa phương cho thấy tỷ lệ kháng thuốc thấp Cáclựa chọn thay thế điều trị bao gồm cefuroxim và amoxicillin/clavulanate

Điều trị theo kinh nghiệm đối với viêm phổi nghi ngờ do vi khuẩn ở trẻ nhậpviện đòi hỏi phương pháp tiếp cận dựa trên dịch tễ học địa phương, tình trạng tiêmchủng của trẻ và các biểu hiện lâm sàng tại thời điểm nhập viện Ở những vùng không

có tần suất lưu hành PC kháng PNC cao, trẻ đã được chủng ngừa đầy đủ chống lại

Hib, PC và không bị bệnh nặng nên được tiêm ampicillin hoặc PNC G Đối với những

trẻ không đáp ứng các tiêu chí này, có thể sử dụng ceftriaxone hoặc cefotaxime

Thời gian điều trị kháng sinh tối ưu cho bệnh viêm phổi chưa được xác định rõràng trong các nghiên cứu có kiểm chứng Tuy nhiên, kháng sinh nói chung nên đượctiếp tục cho đến khi bệnh nhân khỏi bệnh trong 72 giờ, và tổng thời gian không được

ít hơn 10 ngày (hoặc 5 ngày nếu sử dụng azithromycin) Thời gian điều trị ngắn hơn(5-7 ngày) cũng có thể có hiệu quả, đặc biệt đối với trẻ em được điều trị ngoại trú,

nhưng cần nghiên cứu thêm Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng việc giảm nồng độprocalcitonin huyết thanh đã tăng trước đó xuống mức tuyệt đối (0,1-0,25 µg/L) cóthể giúp xác định thời điểm ngừng điều trị.

1.2.2 Viêm mủ màng phổi PC

1.2.2.1 Dịch tễ

VMMP là sự tích tụ mủ trong khoang màng phổi, thường liên quan đến viêmphổi do PC 46 VMMP thường gặp nhất ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ Mặc dù tỷ lệ viêmphổi do vi khuẩn đã giảm nhưng tỷ lệ tràn dịch màng phổi (DMP) cận viêm phổi lạităng lên Điều này có thể liên quan đến sự đổi sang tác nhân có độc lực cao hơn saukhi PCV7 được sử dụng, do các tuýp huyết thanh không có trong vắc xin VMMPxảy ra ở 5–10% trẻ em bị viêm phổi do vi khuẩn và lên đến 86% trẻ em bị viêm phổihoại tử 46,47

Ở Mỹ, tần suất tràn dịch / VMMP tăng từ 2.1 / 100.000 trẻ trong năm 1997 –

1999 đến đạt đỉnh 3.6 / 100.000 trẻ trong năm 2006 đến năm 2009, sau đó hạ xuống

2 / 100.000 trẻ năm 2011 đến 2013 Sự tăng giảm này được giải thích do sự thay đổitần suất VMMP do PC Sau sự ra đời của PCV7 năm 2000 ở Mỹ, tỷ lệ nhập viện doviêm phổi PC giảm, nhưng tỷ lệ VMMP phế cầu vẫn tiếp tục tăng, có thể do PCV7không bao phủ được nhiều tuýp huyết thanh PC độc lực mạnh 48 Khi vaccin PVC13

ra đời, tỷ lệ nhập viện vì viêm phổi PC và VMMP do phế cầu giảm đáng kể Xuhướng này cũng được thấy ở các quốc gia sử dụng PCV13 42

Năm 2008, Nyambat B và cs khảo sát VMMP ở trẻ em và người lớn tại Châu

Á, cho thấy tần suất VMMP cấy PC dương tính trong DMP ở Việt Nam là 0.5%(3/665) trong giai đoạn từ 1996 – 2005 Các loại huyết thanh 1, 19A, 3, 14 và 7F chủyếu là nguyên nhân của viêm phổi biến chứng và VMMP 47

Hơn 90% PC gây viêm phổi biến chứng nhạy với penicillin Trước đó, PC khángcephalosporin và penicillin gây ra một tỷ lệ đáng kể các ca viêm phổi hoại tử và tràn

mủ màng phổi ở một số cộng đồng

1.2.2.2 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng

Các triệu chứng và dấu hiệu ban đầu chủ yếu là của viêm phổi do vi khuẩn Trẻđược điều trị bằng kháng sinh có thể có khoảng cách vài ngày giữa giai đoạn viêmphổi và khi có dấu hiệu VMMP

Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là sốt kéo dài, mệt mỏi, chán ăn, ho, đaungực và khó thở, tím tái, nôn ói hoăc đau bụng Trẻ có thể nằm nghiêng về bên tràn

mủ để ép ngực lại giúp giảm đau Triệu chứng thực thể đa dạng từ thở nhanh đến suy

hô hấp Thở nông do đau màng phổi Sốt, ho hiện diện gần như trong 90% Có thể cósốc nhiễm trùng Khám lồng ngực có thể thấy vẹo cột sống nhẹ, do trẻ nghiêng vềphía tràn dịch Ngoài ra, khám thấy gõ đục, giảm phế âm, và tiếng cọ màng phổi 49.Hầu hết trẻ có tăng bạch cầu, CRP, VS Những xét nghiệm này hữu ích trongviệc phân biệt giữa tác nhân vi khuẩn và các tác nhân gây viêm phổi khác, tuy nhiên

có sự trùng lắp và không thể phân biệt một cách tin cậy Tăng tiểu cầu thứ phát (>500.000 /µL) thường gặp; chiếm 93% trẻ Tiểu cầu tăng lên đến đỉnh ở thời điểm 2 -

3 tuần của bệnh và giảm về bình thường sau 2 – 3 tuần 50 Ngoài ra, nhiễm khuẩn do

PC có thể có biến chứng hội chứng tán huyết ure huyết 51

1.2.2.3 Chẩn đoán

X-quang ngực là xét nghiệm hình ảnh học ban đầu Trên X-quang, tất cả cáctràn DMP đều có biểu hiện giống nhau, nhưng khi không có sự dịch chuyển của dịchtheo tư thế cho thấy có VMMP khu trú 46 Mức khí dịch trong khoang màng phổi gợi

ý tràn khí màng phổi, thủng tạng rỗng, dò phế quản màng phổi Nếu lượng dịch trungbình nhiều, đặc biệt là dịch không tự do, siêu âm được chỉ định sau đó để xác định tincậy lượng dịch, bản chất dịch, và đánh giá sự khu trú, vách hóa CT không thườngquy trong đánh giá VMMP ở trẻ em và sử dụng CT giới hạn cho những trường hợplâm sàng gợi ý viêm phổi hoại tử hoặc áp xe phổi hay để loại các nguyên nhân gâytràn dịch khác

Phân tích DMP nhằm chẩn đoán VMMP, bao gồm cấy, nhuộm Gram DMP, xét

trên nhuộm Gram, pH < 7,20 và có > 100.000 bạch cầu trung tính / µL 46 Số lượngbạch cầu nhân trên 50.000 / µL đặc hiệu cho VMMP, nhưng số lượng tế bào có thể

từ 10.000 – 50.000 trong giai đoạn sớm của bệnh Cấy DMP phải luôn được thực hiện

để giúp xác định vi sinh vật gây bệnh Sử dụng các phương pháp nuôi cấy tiêu chuẩn,

có thể được xác định được tác nhân tối đa trong 60% trường hợp Kết quả cải thiệnđáng kể khi sử dụng đồng thời các kỹ thuật khuếch đại axit nucleic Phân tích sinhhóa DMP gợi ý tràn DMP dịch tiết trong VMMP, tuy nhiên, hướng dẫn của PIDS–IDSA hiện nay không khuyến cáo thực hiện phân tích sinh hóa DMP vì kết quả ít khiảnh hưởng đến kế hoạch điều trị 46

Cấy máu nên được chỉ định cho tất cả trẻ với tràn DMP và đôi lúc sẽ giúp íchtrong việc xác định tác nhân nếu cấy DMP âm tính Cấy máu dương tính trong 2 - 20

% trường hợp VMMP Kết quả này có thể ảnh hưởng bởi điều trị kháng sinh trướcđó

Bảng 1.5 Đặc điểm khác biệt giữa TDMP dịch tiết và TDMP dịch thấm 41

nhiễm H influenzae và PC Mủ màng phổi có thể tổ chức hóa thành một “lớp vỏ”

dày, làm hạn chế sự giãn nở của phổi gây sốt và cong vẹo cột sống tạm thời 46

1.2.2.5 Điều trị

Mục tiêu điều trị VMMP là làm vô trùng màng phổi và phục hồi chức năng bìnhthường của phổi Điều trị bao gồm kháng sinh toàn thân và chọc hút, dẫn lưu khoangmàng phổi ban đầu bằng thuốc tiêu sợi huyết; nếu không cải thiện, VATS được chỉđịnh Phẫu thuật bóc màng phổi được chỉ định nếu tiêu sợi huyết và VATS khônghiệu quả Nếu VMMP được chẩn đoán sớm, điều trị bằng kháng sinh kết hợp với chọchút màng phổi có thể khỏi hoàn toàn Việc lựa chọn kháng sinh phải dựa trên tínhnhạy cảm của tác nhân vi sinh Đáp ứng lâm sàng trong VMMP chậm và có thể cầndùng kháng sinh toàn thân trong 4 tuần Nhỏ thuốc kháng sinh vào khoang màng phổikhông cải thiện kết quả 46

1.2.3 Viêm màng não PC

Viêm màng não là một trong những bệnh nhiễm khuẩn xâm lấn nghiêm trọng

nhất do PC gây ra Cùng với N meningitidis, PC là vi khuẩn phổ biến nhất gây ra bệnh viêm màng não ở trẻ em sau giai đoạn sơ sinh kể từ khi vắc xin Hib cộng hợp

được sử dụng rộng rãi Tại Hoa Kỳ và các quốc gia sử dụng PCV7 trong chương trìnhtiêm chủng mở rộng từ năm 2000, tỷ lệ viêm màng não do PC cũng giảm đáng kể, từ8,2 ca trên 100.000 dân năm 1998-1999 xuống còn 0,59 ca trên 100.000 dân năm2004-2005 52

Các triệu chứng điển hình bao gồm sốt, cổ gượng, nhức đầu hoặc thay đổi trigiác, tâm thần Trẻ sơ sinh có thể quấy khóc, thóp phồng và co giật Trẻ lớn hơn biểu

hiện nổi bật là nôn mửa và các dấu hiệu thần kinh khu trú Bệnh có thể tiến triểnnhanh đến hôn mê và tử vong trong vòng 24 giờ sau khi phát bệnh.

Chẩn đoán xác định thường được thực hiện (> 90%) bằng cách phân lập được

PC từ dịch não tủy Đặc trưng, có tăng bạch cầu đa nhân trung tính, tỷ lệ glucose dịchnão tủy / glucose huyết thanh thấp (<0,6), và mức protein cao

Với điều trị kháng sinh kịp thời và các biện pháp hỗ trợ khác, tỷ lệ mắc và tửvong do viêm màng não PC có thể giảm đáng kể Tiên lượng xấu có thể được dự đoánbởi sự hiện diện của glucose dịch não tủy thấp, rối loạn tri giác và sốc khi khởi bệnh.Hiện nay, tỷ lệ tử vong ở trẻ em mắc bệnh là dưới 10%; tuy nhiên, các di chứng thầnkinh lâu dài (ví dụ, mất thính giác, co giật, suy giảm khả năng vận động hoặc nhậnthức) vẫn được ghi nhận ở 20% đến 50% trẻ sống sót 53

Nguy cơ mắc viêm màng não PC tăng lên ở trẻ em bị dò dịch não tủy bẩm sinhhoặc mắc phải, như xoang màng cứng thắt lưng, khiếm khuyết sọ não hoặc đườnggiữa mặt, lỗ dò ở tai giữa hoặc tai trong, hoặc dò dịch não tủy do hậu quả của vỡ/gãynền sọ hoặc xương khác của sọ Nguy cơ viêm màng não PC tăng hơn 30 lần ở trẻđược cấy ghép ốc tai Nguy cơ mắc viêm màng não tăng lên ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

bị nhiễm khuẩn huyết 52

1.2.3.1 Sinh bệnh học

Sau khi xâm nhập vào trong máu từ đường hô hấp tạo tình trạng du khuẩn huyết,

PC xâm nhập vào màng não và khoang dưới nhện gây bệnh cảnh viêm màng não mủ(VMNM) PC cũng có thể gây viêm màng não từ ổ nguyên phát là viêm phổi, viêmnội tâm mạc, viêm tắc tĩnh mạch, hoặc xâm nhập trực tiếp từ các ổ viêm xoang, viêmtai giữa

Để xâm nhập qua hàng rào máu não cần số lượng vi khuẩn cao trên ngưỡng.Các yếu tố của PC bao gồm lớp vỏ đóng vai trò quan trọng trong sự vượt qua hàngrào máu não nhờ các cơ chế dịch chuyển xuyên tế bào, cận tế bào và con ngựa thànhTrojan (chỉ các tế bào thực bào bị nhiễm khuẩn) PC xâm nhập vào dịch não tủy(DNT) qua đám rối màng mạch của não thất bên và màng não, sau đó di chuyển đến

DNT trong khoang dưới nhện Tại đây, vì nồng độ bổ thể và các kháng thể trong DNTkhông nhiều, PC sinh sôi nhanh chóng.

PC vào DNT tăng sinh, giải phóng các yếu tố độc lực, kích hoạt phản ứng viêm,gây tăng bạch cầu trong DNT Phản ứng viêm ở màng não làm tăng tính thấm hàngrào máu não và làm thoát nhiều chất từ máu vào DNT như albumin, các chất điệngiải, tế bào bạch cầu lympho và đa nhân trung tính Phản ứng viêm còn gây viêm tắcmạch máu não – màng não, gây tăng đông, phù não, tăng áp lực nội sọ và giảm tướimáu não, góp phần dẫn đến tử vong hoặc di chứng thần kinh nặng nề 54

1.2.3.2 Biểu hiện lâm sàng

Sự khởi phát của viêm màng não cấp tính có hai kiểu chủ yếu Thông thường,trẻ biểu hiện sốt vài ngày kèm theo các triệu chứng đường hô hấp trên hoặc đườngtiêu hóa, sau đó là các dấu hiệu nhiễm khuẩn thần kinh trung ương không đặc hiệu,như bứt rứt, li bì Bệnh cảnh nặng hơn nhưng ít phổ biến hơn là khởi phát đột ngộtsốc, ban xuất huyết, đông máu nội mạch lan tỏa, rối loạn tri giác, dẫn đến hôn mêhoặc tử vong trong vòng 24 giờ

Các đặc điểm lâm sàng của viêm màng não vi khuẩn ở trẻ em thay đổi, và khôngđặc hiệu Ở trẻ nhỏ, triệu chứng bao gồm sốt, hạ thân nhiệt, đừ, kích thích, bú kém,nôn ói, tiêu chảy, triệu chứng đường hô hấp trên, co giật, hay thóp phồng Ở trẻ lớn,các triệu chứng có thể bao gồm sốt, nhức đầu, sợ ánh sáng, buồn nôn, nôn mửa, lúlẫn, lơ mơ, hoặc bứt rứt 52,54

Sự kích thích màng não biểu hiện qua dấu cổ gượng, đau lưng, dấu Kernig vàdấu Brudzinski Ở trẻ em, đặc biệt ở những trẻ dưới 12-18 tháng tuổi, các dấu hiệuKernig và Brudzinski thường không hiện diện

Các biểu hiện của TALNS thường bao gồm nhức đầu, nôn ói, thóp phồng hoặckhe khớp sọ giãn, liệt vận nhãn, tăng huyết áp với nhịp tim chậm, ngưng thở hoặctăng thông khí, gồng mất vỏ/duỗi mất não, trạng thái hoàng hôn, hôn mê