đặc điểm lâm sàng , cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức

Các tự khángthể này được cho là bắt nguồn từ các trung tâm mầm tăng sản trong tuyến ức2,3.Tuyến ức là một tuyến kiểm soát chức năng miễn dịch, có vai trò quan trọng đến cơ chế bệnh sinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN LÊ TRUNG HIẾU

.

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II “Đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức” là công trình nghiêncứu của cá nhân tôi Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công

bố trong bất kỳ công trình nào khác

TP.Hồ Chí Minh, ngày 02 tháng 11 năm 2022

Người cam đoan

Vũ Thị Thúy

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ x

DANH MỤC HÌNH xi

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tóm lược lịch sử của bệnh nhược cơ 3

1.2 Bệnh nhược cơ 4

1.3 Vai trò của tuyến ức trong bệnh nhược cơ 17

1.4 Phẫu thuật cắt tuyến ức trên người bệnh nhược cơ 21

1.5 Các nghiên cứu liên quan 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 30

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 38

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 41

.

3.2 Kết cục sau phẫu thuật tuyến ức 52

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 60

4.2 Kết cục sau phẫu thuật tuyến ức 76

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 81

KẾT LUẬN 82

KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu

PHỤ LỤC 2: Phân loại u tuyến ức theo WHO 2015

PHỤ LỤC 3: Tác dụng tương đương của corticoide

PHỤ LỤC 4: Bệnh án minh họa

PHỤ LỤC 5 : Danh sách người bệnh tham gia nghiên cứu

PHỤ LỤC 6: Quyết định y đức

Bệnh viện Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh

KTC Khoảng tin cậy

Kháng thể kháng LRP4Anti MuSK Ab Anti Muscle- Specific tyrosine Kinase Antibody – Kháng thể kháng

MuSKCMAP Compound Muscle Action Potential - Điện thế hoạt động toàn phầnCSR Complete Stable Remission – Hồi phục hoàn toàn ổn định

CT SCAN Computed Tomography SCAN– Hình ảnh cắt lớp vi tính

ELISA Enzyme-Linked Immunosorben Assay - Xét nghiệm miễn dịch hấp

thụ liên kết với EnzymeEOMG Early-Onset Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ khởi phát sớmFcRn Neonatal Fc receptor - Thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh

FDA Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý dược và thực

phẩm (Hoa Kỳ)FDC Follicular Dendritic Cell - Tế bào đuôi gai trong nang tuyến ức .

GC Germinal Centre - Trung tâm mầm

GMG Generalized Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ toàn thân

HAID Human Autoimmune Diseases – Bệnh tự miễn ở người

IVIg Intravenous Immune Globulin - Truyền immune globulin tĩnh mạchLOMG Late-Onset Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ khởi phát muộn

MG Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ

MGFA Myasthenia Gravis Foundation of America – Hiệp hội nhược cơ Hoa

KỳMHC Major Histocompatibility Complex - Phức hợp tương hợp mô chínhMRI Magnetic Resonance Imaging – Hình ảnh cộng hưởng từ

mRNA messenger Ribonucleic Acid – Acid Ribonucleic thông tin

mTEC medullary Thymic Epithelial Cell - Tế bào biểu mô tủy tuyến ứcOMG Ocula Myasthenia Gravis – Bệnh nhược cơ thể mắt

OR Odds Ratio – Tỉ số số chênh

PE Plasma Exchange – Thay huyết tương

PVS Perivascular Space - Khoảng quanh mạch

RNS Repetitive Nerve Stimulation - Kích thích thần kinh lặp lại

RyR Ryanodine Receptor – Thụ thể Ryanodine

SFEMG Single Fiber Electromyography - Điện cơ sợi đơn

SNMG Seronegative Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ có xét nghiệm

huyết thanh âm tínhSPMG Seropositive Myasthenia Gravis - Bệnh nhược cơ có xét nghiệm

huyết thanh dương tính

TMC Thymic Myoid Cell - Tế bào cơ tủy tuyến ức

VGCC Voltage-Gated Calcium Channel – Kênh Calci phụ thuộc điện thếVGKC Voltage-Gated Potassium Channel – Kênh Kali phụ thuộc điện thếVGSC Voltage-Gated Sodium Channel – Kênh Natri phụ thuộc điện thếWHO World Health Organization - Tổ Chức Y Tế Thế Giới

.

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân độ nặng lâm sàng của MGFA 7

Bảng 1.2: Đặc điểm của tuyến ức liên quan bệnh nhược cơ 21

Bảng 3.1: Tuổi trong nhóm có u tuyến ức và không có u tuyến ức 42

Bảng 3.2: Tỉ lệ người bệnh nhược cơ khởi phát muộn và sớm trong nhóm có u và không có u tuyến ức 43

Bảng 3.3: Tỉ lệ giới tính trong nhóm nhược cơ khởi phát sớm 44

Bảng 3.4: Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đến lúc phẫu thuật 45

Bảng 3.5: Số ngày nằm viện phẫu thuật cắt tuyến ức 45

Bảng 3.6: Nồng độ AChR Ab trong nghiên cứu 48

Bảng 3.7: Tỉ lệ chính xác của CT Scan lồng ngực so với giải phẫu bệnh 51

Bảng 3.8: Tỉ lệ chính xác của MRI lồng ngực so với giải phẫu bệnh 51

Bảng 3.9: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin sau 06 tháng phẫu thuật so với khi xuất viện 53

Bảng 3.10: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin sau 12 tháng phẫu thuật 54

Bảng 3.11: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng phẫu thuật so với khi xuất viện 55

Bảng 3.12: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng giữa nhóm có u và nhóm không có u tuyến ức 55

Bảng 3.13: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng so với khi xuất viện của nhóm có u tuyến ức 56

Bảng 3.14: Mức độ sử dụng corticoide sau 06 tháng so với khi xuất viện của nhóm không có u tuyến ức 56

Bảng 3.15: Mức độ sử dụng thuốc corticoide sau 12 tháng phẫu thuật 56

Bảng 3.16: Mức độ sử dụng thuốc corticoide sau 12 tháng giữa nhóm có u và không

có u tuyến ức 57

Bảng 3.17: Tỉ lệ các kết cục lâm sàng khi xuất viện và sau 06 tháng phẫu thuật 57

Bảng 3.18: Tỉ lệ kết cục lâm sàng nhóm có u và không có u tuyến ức sau 06 tháng phẫu thuật 58

Bảng 3.19: Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng khi xuất viện và sau 12 tháng phẫu thuật 58

Bảng 3.20: Tỉ lệ kết cục lâm sàng nhóm có u và không có u tuyến ức sau 12 tháng phẫu thuật 59

Bảng 4.1: Độ tuổi ở người bệnh nhược cơ có u và không có u tuyến ức trong các nghiên cứu 60

Bảng 4.2: Tỉ lệ giới tính nữ của bệnh nhược cơ trong các nghiên cứu 62

Bảng 4.3: Tỉ lệ phân bố theo giới tính trong nhóm có u và không có u tuyến ức 63

Bảng 4.4: Phân độ MGFA khi nhập viện trong các nghiên cứu 67

Bảng 4.5: Tỉ lệ loại u tuyến ức trong các nghiên cứu 74

Bảng 4.6: Tỉ lệ thuyên giảm triệu chứng sau 06 tháng phẫu thuật 79

Bảng 4.7: Tỉ lệ thuyên giảm triệu chứng sau 12 tháng phẫu thuật 80

.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi trong nhóm có u tuyến ức và không có u tuyến ức 42

Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ giới tính trong nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ giới tính trong nhóm nhược cơ khởi phát muộn và sớm 44

Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ phân độ theo MGFA khi nhập viện 46

Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ phân độ MGFA khi xuất viện 47

Biểu đồ 3.6: Kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật cắt tuyến ức 49

Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ kết quả giải phẫu bệnh trong nhóm có u tuyến ức 49

Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ kết quả giải phẫu bệnh trong nhóm không có u tuyến ức 50

Biểu đồ 3.9: Mức độ sử dụng thuốc pyridostigmin khi xuất viện 52

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ hướng dẫn chẩn đoán bệnh nhược cơ 16

Sơ đồ 2.1: Qui trình nghiên cứu 37 .

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tự kháng thể liên quan bệnh nhược cơ 11Hình 1.2: Kích thích thần kinh lặp lại ở tần số 3 Hz ghi trên cơ gian cốt 1 12Hình 1.3: Mô hình hai bước trong sinh bệnh học gây bệnh nhược cơ của tuyến ức 18Hình 1.4: Hình ảnh tăng sản nang lympho tuyến ức trên người bệnh nhược cơ khởiphát sớm 19

MỞ ĐẦU

Bệnh nhược cơ ở người thiếu niên hoặc trưởng thành phần lớn là do rối loạn tựmiễn mắc phải của khớp thần kinh - cơ Các tự kháng thể lớp immunoglobulin G1(IgG1) và immunoglobulin G3 (IgG3) tấn công các thụ thể acetylcholine(Acetylcholine Receptor - AChR), cố định bổ thể và giảm dần số lượng AChR theothời gian đóng vai trò quan trọng về sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ1 Các tự khángthể này được cho là bắt nguồn từ các trung tâm mầm tăng sản trong tuyến ức2,3.Tuyến ức là một tuyến kiểm soát chức năng miễn dịch, có vai trò quan trọng đến

cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ, tuyến ức có thể cung cấp các thông tin sai cho

sự phát triển của tế bào miễn dịch, cuối cùng dẫn đến hệ thống miễn dịch tấn công tếbào, mô của chính cơ thể và tạo ra các tự kháng thể làm suy giảm dẫn truyền tại khớpthần kinh - cơ gây triệu chứng yếu cơ dao động trong ngày Hơn 75% người bệnhnhược cơ có bất thường tuyến ức trong đó có tăng sản nang lympho tuyến ức (ThymicLymphoid Follicular Hyperplasia -TLH), u tuyến ức4 Về mặt lý thuyết, cắt tuyến ứcgiúp loại bỏ nguồn tự kháng thể, loại bỏ nguồn chứa tế bào B tiết ra kháng thể và sửachữa rối loạn điều hòa miễn dịch từ đó giúp cải thiện triệu chứng bệnh nhược cơ.Trong thực hành lâm sàng, phẫu thuật cắt tuyến ức là can thiệp điều trị cần xem xét

ở tất cả các người bệnh nhược cơ toàn thân có hiện diện kháng thể kháng AChR, sauphẫu thuật bệnh phẩm được khảo sát mô học để hỗ trợ chẩn đoán, cũng như giúp tiênlượng bệnh nhược cơ (đặc biệt trên các người bệnh có u tuyến ức)5,6 Nghiên cứu củatác giả De Roxas Ranhel và cộng sự7 cho thấy những người bệnh nhược cơ có u tuyến

ức và không có u tuyến ức được phẫu thuật cắt tuyến ức thì tỉ lệ thuyên giảm triệuchứng cao hơn so với người bệnh nhược cơ không phẫu thuật cắt tuyến ức, không có

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục lâm sàng giữa người bệnh nhược cơ có utuyến ức và không có u tuyến ức sau khi cắt tuyến ức (p = 0,29) Tuy nhiên, nghiêncứu của nhóm tác giả Seyfari Benyamin và cộng sự8 ghi nhận người bệnh nhược cơkhông có u tuyến ức có kết cục lâm sàng tốt hơn sau khi cắt tuyến ức Nghiên cứucủa tác giả Al-Bulushi Ahmed và cộng sự9 kết luận rằng phẫu thuật cắt tuyến ức có .

thể làm giảm nhu cầu dùng thuốc của người bệnh và giảm mức độ nghiêm trọng củabệnh nhược cơ bất kể tuổi tác, giới tính, mức độ nặng, thời gian bị bệnh, loại mô họctuyến ức với thời gian theo dõi kéo dài trên 2 năm.

Từ những kết quả của những nghiên cứu trên, chúng tôi đặt ra câu hỏi liệu phẫuthuật cắt tuyến ức có giúp làm giảm mức độ sử dụng thuốc điều trị nhược cơ ở thờiđiểm sớm hơn (06 tháng và 12 tháng) sau phẫu thuật tuyến ức, nhóm người bệnhnhược cơ có u tuyến ức có kết cục lâm sàng sau phẫu thuật cắt tuyến ức như thế nào

so với nhóm không có u tuyến ức, loại mô học tuyến ức nào hay gặp trên người bệnhnhược cơ, giá trị của chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ lồng ngực giúp chẩnđoán sang thương tuyến ức như thế nào ? Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuật tuyến ức” vớicác mục tiêu cụ thể:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhược cơ có phẫu thuậttuyến ức

2 Khảo sát kết cục sau 06 tháng, 12 tháng phẫu thuật cắt tuyến ức

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tóm lược lịch sử của bệnh nhược cơ

Lịch sử của bệnh nhược cơ (Myasthenia Gravis - MG) nhìn chung phát triển quabốn giai đoạn:1868 - 1930, 1930 - 1960, 1960 - 1990 và 1990 - đến nay10

Trong thời kỳ đầu (1868 - 1930): các đặc điểm lâm sàng của bênh nhược cơ đãđược xác định, khái niệm kích thích thần kinh lặp lại (Repetitive Nerve Stimulation -RNS) đã xuất hiện, không có tiến bộ đáng chú ý nào trong điều trị bệnh

Vào thời kỳ thứ hai (1930 - 1960): acetylcholin được phát hiện là chất dẫn truyềntại khớp thần kinh - cơ, RNS được sử dụng như một xét nghiệm cho chẩn đoán bệnhnhược cơ Bản chất tự miễn của bệnh nhược cơ đã được xem xét Điểm nổi bật củathời kỳ này là việc sử dụng các thuốc kháng men cholinesterase và bắt đầu thực hiệnphẫu thuật cắt tuyến ức trong điều trị bệnh nhược cơ

Thời kỳ thứ ba (1960 - 1990): có thể coi là thời kỳ mang lại nhiều đổi mới đối vớibệnh nhược cơ Các cơ chế miễn dịch quan trọng (phân lập được AChR, phát hiện rakháng thể kháng AChR (anti acetylcholine receptor antibody - AChR Ab) đã đượclàm rõ và bản chất tự miễn của bệnh nhược cơ đã được chứng minh Các phương thứcđiều trị giúp thay đổi tiên lượng của bệnh nhược cơ, bao gồm thở máy áp lực dương,corticoide cũng như thay huyết tương (Plasma Exchange -PE), truyền immuneglobulin tĩnh mạch (Intravenous Immune Globulin - IVIg) và azathioprine đã đượcđưa vào sử dụng

Thời kỳ thứ tư ( từ 1990 đến nay): đã đạt được nhiều tiến bộ hơn về miễn dịch học,bao gồm cả việc phát hiện ra kháng thể kháng MuSK (Anti Muscle Specific tyrosineKinase Antibody - MuSK Ab), kháng thể kháng LRP4 (Anti Low density lipoproteinReceptor related Protein 4 Antibody - LRP4 Ab) Nhiều phương pháp cải tiến phẫuthuật cắt tuyến ức được nghiên cứu và áp dụng Các loại thuốc mới xuất hiện và nhiềuthử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện Các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị có giátrị đã được xuất bản5,6

.

1.2 Bệnh nhược cơ

Bệnh nhược cơ là một bệnh qua trung gian miễn dịch mắc phải thường gặp nhấtcủa khớp thần kinh - cơ, sự gắn kết của những tự kháng thể nhắm vào các protein ởmàng sau khớp nối, đặc biệt là lên các AChR, khiến cho sự dẫn truyền tại khớp thầnkinh - cơ bị gián đoạn Bất thường dẫn truyền tại khớp thần kinh - cơ này gây biểu lộlâm sàng dưới hình thức các triệu chứng yếu cơ dao động trong ngày ở một hay nhiềunhóm cơ (nhóm cơ vận nhãn, nhóm cơ hầu họng, cơ tứ chi, cơ hô hấp) và phụ thuộc

sự hoạt động hay nghỉ ngơi của các nhóm cơ này

Chẩn đoán hướng tới bệnh nhược cơ dựa vào triệu chứng lâm sàng (TCLS) phùhợp bệnh nhược cơ và xác định chẩn đoán dựa vào kết quả xét nghiệm huyết thanhhọc và khảo sát điện sinh lý11,12 Hiện nay đã có nhiều phương thức điều trị có hiệuquả đối với bệnh nhược cơ bằng cách phối hợp các liệu pháp điều trị bao gồm: khángmen cholinesterase, điều hòa miễn dịch nhanh, ức chế miễn dịch kéo dài và phẫuthuật cắt tuyến ức Lựa chọn điều trị là cá nhân hóa và phụ thuộc vào tuổi, mức độnặng của bệnh, kết quả khảo sát hình ảnh học tuyến ức

Bệnh nhược cơ xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng có xu hướng đạt đỉnh điểm vào thậpniên thứ hai và thứ ba (nữ chiếm ưu thế) và vào thập niên thứ sáu đến thứ tám (namgiới chiếm ưu thế)13,14

Biểu hiện lâm sàng

Bệnh nhược cơ có đặc điểm lâm sàng là yếu cơ và mỏi cơ đơn thuần có tính chấtdao động trong ngày, triệu chứng thường xấu hơn khi cuối ngày hoặc khi gắng sức

Sự dao động về triệu chứng yếu cơ là đặc điểm quan trọng để phân biệt bệnh nhược

cơ với các bệnh lý khác gây yếu cơ Khi mô tả lâm sàng của người bệnh nhược cơ,bác sĩ sẽ dựa vào các nhóm cơ bị yếu để đánh giá mức độ yếu cơ

- Yếu các nhóm cơ vận nhãn là triệu chứng thường gặp trên người bệnhnhược cơ gồm sụp mi, nhìn đôi

- Các nhóm cơ vùng cổ và tay chân gồm yếu cơ ngửa cổ và cơ gấp cổ, các cơ

tứ chi (thường ưu thế yếu gốc chi hơn ngọn chi)

- Yếu các nhóm cơ hầu họng gây ra các triệu chứng nói khó, nuốt khó Đây

là một yếu tố tăng nguy cơ viêm phổi hít cho người bệnh nhược cơ

cơ thể mắt (Ocula Myasthenia Gravis - OMG) với các triệu chứng chỉ khu trú tại cácnhóm cơ vùng mắt và bệnh nhược cơ toàn thân (Generalized Myasthenia Gravis –GMG) với các triệu chứng ở các nhóm cơ toàn thân Sinh lý bệnh của OMG cũnggiống như GMG nhưng độ nhạy của các xét nghiệm chẩn đoán và điều trị có thể khácnhau giữa các dạng lâm sàng này.

1.2.1.1 Diễn tiến lâm sàng của bệnh nhược cơ

❖ Các triệu chứng xuất hiện trong giai đoạn khởi phát bệnh nhược cơ

Mặc dù bệnh nhược cơ có thể gây ra yếu ở bất kỳ nhóm cơ xương nào nhưngvẫn có các biểu hiện đặc trưng thường thấy khi khởi phát bệnh nhược cơ như:

- Hơn 50% người bệnh nhược cơ có các triệu chứng khởi phát ở mắt với sụp

mi và / hoặc nhìn đôi15 Trong số những người bệnh OMG khi khởi phát thìhơn một nửa sẽ phát triển thành GMG trong vòng hai năm15 Không có yếu

tố rõ ràng nào dự đoán OMG sẽ trở thành GMG

- Khoảng 15% người bệnh có các triệu chứng hầu họng gồm nói khó, nuốtkhó, nhai yếu

- Dưới 5% người bệnh có triệu chứng yếu cơ gốc chi đơn thuần Các triệuchứng ít gặp hơn gồm yếu cơ vùng cổ, yếu cơ hô hấp và yếu cơ ngọn chi

❖ Trong giai đoạn tiến triển của triệu chứng

- Ban đầu triệu chứng có thể thoáng qua và tự thuyên giảm trong nhiều tuần,tuy nhiên sau đó triệu chứng nặng hơn và kéo dài Các triệu chứng mớithường xuất hiện sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng sau đó

- Sự tiến triển của bệnh thường đạt đỉnh điểm trong vòng vài năm sau khởiphát (thường trong vòng 2-3 năm)15,16 Khi có yếu cơ hô hấp có thể gây suy

hô hấp đe doạ tính mạng bởi cơn nhược cơ Tỉ lệ người bệnh nhược cơ có .

ít nhất một cơn nhược cơ từ 10% đến 20%17, nguy cơ hàng năm bị cơnnhược cơ ở người bệnh nhược cơ là khoảng 2% đến 3% Cơn nhược cơ cóthể do nhiều yếu tố thúc đẩy, thường là do nhiễm trùng18 Khoảng 13% đến20% người bệnh có cơn nhược cơ là biểu hiện đầu tiên của bệnh nhược cơ,trong số này nhiều người bệnh không xác định được yếu tố thúc đẩy19 Hầuhết các cơn nhược cơ xảy ra trong vài năm đầu tiên sau khi được chẩn đoánmắc bệnh nhược cơ, đây là giai đoạn bệnh hoạt động mạnh nhất.

❖ Các giai đoạn lâm sàng của bệnh nhược cơ

Dựa vào tiến triển của bệnh nhược cơ, trong thực hành lâm sàng thường ghinhận có ba giai đoạn của bệnh:

- Giai đoạn hoạt động: được đặc trưng bởi các triệu chứng dao động nhiềunhất và các triệu chứng nghiêm trọng nhất thường xảy ra trong năm đến bảynăm sau khi khởi phát Hầu hết các cơn nhược cơ xảy ra trong thời kỳ này

- Giai đoạn ổn định: trong giai đoạn này các triệu chứng ổn định nhưng vẫntồn tại, có thể trở nên nặng hơn do nhiễm trùng, giảm thuốc điều trị

- Giai đoạn thuyên giảm: hầu hết người bệnh cải thiện sau khi điều trị, khi đóbệnh thuyên giảm có thể xảy ra, người bệnh hết triệu chứng khi điều trịbằng thuốc, hoặc thậm chí có thể ngừng dùng thuốc hoàn toàn

1.2.1.2 Tiên lượng bệnh nhược cơ

Tiên lượng của bệnh nhược cơ thay đổi tùy theo mức độ nghiêm trọng của triệuchứng và đáp ứng với điều trị Các yếu tố liên quan đến tiên lượng xấu ở người bệnhnhược cơ bao gồm: nhiều đợt cấp của bệnh, có các triệu chứng hầu họng nặng, có cơnnhược cơ, có u tuyến ức, khởi phát bệnh khi trên 50 tuổi20,21

Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, bệnh nhược cơ có thể làm tăng tỉ lệ tử vong Trongmột nghiên cứu dựa trên dân số Đan Mạch, tỉ lệ tử vong chung tăng lên đáng kể đốivới các người bệnh nhược cơ có tự kháng thể kháng AChR dương tính so với nhómchứng phù hợp từ dân số chung22.Tuy nhiên, các nghiên cứu khác gần đây không tìmthấy tỉ lệ tử vong tăng lên, có lẽ do việc quản lý bệnh tốt hơn với ngày càng nhiều cácliệu pháp miễn dịch điều trị bệnh hiệu quả có sẵn23

1.2.1.3 Phân loại bệnh nhược cơ

Hiện nay có nhiều cách phân loại các thể bệnh, phân loại độ nặng của bệnh nhược

cơ Ngoài phân loại dựa vào biểu hiện các triệu chứng của bệnh như OMG hay GMG.Dựa vào tuổi khởi phát, bệnh nhược cơ còn được phân thành bệnh nhược cơ khởiphát sớm (Early onset Myasthenia Gravis - EOMG) có khởi phát dưới 50 tuổi (nữgặp nhiều hơn nam) và bệnh nhược cơ khởi phát muộn (Late onset Myasthenia Gravis

- LOMG) có khởi phát từ 50 tuổi trở lên (nam nhiều hơn nữ)13,14,24

Phân loại độ nặng bệnh nhược cơ của hiệp hội Bệnh Nhược Cơ Hoa Kỳ(Myasthenia Gravis Foundation of America - MGFA) thường xuyên áp dụng trongthực hành lâm sàng hàng ngày cũng như cho đối tượng người bệnh trong nghiên cứucủa chúng tôi Nhóm cơ có mức độ yếu nặng nhất của người bệnh được sử dụng đểđánh giá phân loại lâm sàng MGFA, phân loại này có 5 độ (bảng 1.1)

Bảng 1.1: Phân độ nặng lâm sàng của MGFA

qua ống thông dạ dày nhưng chưa cần đặt nội khí quản

V Phải đặt nội khí quản để duy trì đường thở

“Nguồn: MGFA, 2000” 25

.

1.2.2.1 Xét nghiệm huyết thanh học trong bệnh nhược cơ

Đối với hầu hết người bệnh có các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhược cơ, chẩnđoán xác định bệnh bằng sự hiện diện của 1 trong 3 kháng thể: AChR Ab, MuSK Ab,LRP4 Ab Do đó xét nghiệm các tự kháng thể kháng các thụ thể ở khớp thần kinh -

cơ là một xét nghiệm không thể thiếu trong việc chẩn đoán xác định, phân nhómngười bệnh nhược cơ, hướng dẫn lựa chọn liệu pháp ức chế miễn dịch cũng như gópphần lựa chọn người bệnh phẫu thuật cắt tuyến ức Mỗi loại tự kháng thể trong bệnhnhược cơ có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và dịch tễ học riêng biệt

Hiện nay, xét nghiệm phát hiện AChR Ab và MuSK Ab trong huyết thanh đã thựchiện thường qui cho chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ LRP4 Ab được xét nghiệmkhi 02 kháng thể trên âm tính và khảo sát điện sinh lý cũng âm tính nhưng lâm sàngvẫn gợi ý bệnh nhược cơ Tại BVĐHYD TPHCM, thực hiện xét nghiệm thường quiAChR Ab cho tất cả người bệnh có lâm sàng hướng tới bệnh nhược cơ Xét nghiệmMUSK Ab nếu có kết quả AChR Ab âm tính hoặc khi có kết quả AChR Ab dươngtính nhưng lâm sàng vẫn nghi ngờ khả năng liên quan MUSK Ab Xét nghiệm LRP4

Ab hiện nay chưa liên kết thực hiện tại BVĐHYD TPHCM

❖ Kháng thể kháng thụ thể Acetylcholine

Năm 1936, hai nhà khoa học Loewi (người Úc) và Dale (Vương Quốc Anh) đãđược trao giải Nobel vì phát hiện ra AChR trong khớp thần kinh - cơ làm tiền đề cho

- AChR Ab hiện diện ở 80% đến 90% người bệnh nhược cơ.

- Các tự kháng thể phản ứng với một kháng nguyên cụ thể là AChR

- Tình trạng bệnh có thể được gây ra khi đưa các tự kháng thể này sang môhình động vật, tạo ra tình trạng lâm sàng tương tự

- Việc tiêm nhiều lần kháng nguyên của người bệnh nhược cơ vào các loàikhác sẽ tạo ra mô hình bệnh tương tự

- Ở cấp độ tế bào, AChR Ab gây ra rối loạn chức năng ở khớp thần kinh - cơbằng cách: ngăn chặn sự liên kết ACh với AChR, liên kết chéo với AChR,đồng thời kích hoạt sự phá hủy AChR qua trung gian bổ thể

Kháng thể này liên quan chủ yếu globulin miễn dịch cố định bổ thể lớp G1 (IgG1)

và lớp G3 (IgG3) hoạt động thông qua sự hoạt hóa bổ thể Giữa các người bệnh khácnhau thường có rất ít sự giống nhau về các phân nhóm AChR Ab có nghĩa là các tếbào lympho B sản xuất AChR Ab cũng không đồng nhất, một phần là do sự khôngđồng nhất của các thụ thể Thụ thể của cơ xương bao gồm năm tiểu đơn vị khác nhau,chúng liên kết với nhau để tạo thành kênh ion xuyên màng Các thụ thể này khác nhaugiữa các người bệnh, giữa các nhóm cơ trên cùng một người bệnh Sự không đồngnhất này có ý nghĩa quan trọng đối với việc điều trị liên quan ức chế miễn dịch.AChR Ab dương tính ở khoảng 85% người bệnh GMG, 40% - 55% người bệnhOMG Tăng sinh tuyến ức thường gặp trong bệnh nhược cơ có AChR Ab dương tính.Người bệnh nhược cơ có u tuyến ức AChR Ab dương tính lên tới 98% - 100%, giúp

hỗ trợ trong chẩn đoán u tuyến ức, có giá trị tiên đoán âm khi xét nghiệm AChR Ab

âm tính bằng phương pháp điện di miễn dịch phóng xạ là 99,7%26

Hiệu giá AChR Ab cao đặc hiệu hơn hiệu giá thấp trong chẩn đoán bệnh nhược

cơ27 Tuy nhiên, hiệu giá kháng thể tương quan không tốt với mức độ bệnh giữa cácngười bệnh Người bệnh có hiệu giá kháng thể thấp hoặc thậm chí âm tính có thể cótriệu chứng lâm sàng nặng hơn so với người bệnh có hiệu giá kháng thể cao, do đó .

việc theo dõi nồng độ AChR Ab hay các kháng thể khác chưa được khuyến cáo trongtheo dõi đáp ứng điều trị bệnh nhược cơ28 Trong cùng một người bệnh, nồng độkháng thể giảm xuống khi điều trị miễn dịch thành công hoặc cải thiện lâm sàng Xétnghiệm AChR Ab có thể dương tính giả trong các tình huống sau đây: bệnh tế bàothần kinh vận động (3% - 5%), hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton (5%), viêm cơ(< 1%) Một số bệnh như viêm đường mật tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớpdạng thấp đang điều trị bằng penicillamine, u tuyến ức không có nhược cơ, ngườithân cấp một (cha, mẹ, con, anh chị em ruột) của người bệnh nhược cơ cũng cho kếtquả AChR Ab dương tính27.

Đây là xét nghiệm huyết thanh được thực hiện đầu tiên, thường qui ở các ngườibệnh có lâm sàng bệnh nhược cơ và nên thực hiện xét nghiệm trước khi bắt đầu điềutrị các thuốc ức chế miễn dịch

❖ Kháng thể kháng MuSK

Năm 2001, MuSK Ab lần đầu tiên được xác định là nguyên nhân gây ra bệnhnhược cơ29 Đây là kháng thể liên quan chủ yếu globulin miễn dịch G4 (IgG4), khônghoạt hóa bổ thể30 Khoảng 38% - 50% người bệnh GMG có AChR Ab âm tính sẽ cóMuSK Ab dương tính Các người bệnh OMG hầu hết có MuSK Ab âm tính Đa sốngười bệnh nhược cơ có AChR Ab dương tính thì có MuSK Ab âm tính Tuy nhiên,khoảng 11% người bệnh nhược cơ dương tính cả hai loại kháng thể này31

Người bệnh có MuSK Ab dương tính biểu hiện lâm sàng hầu hết là GMG, xảy rabất kỳ độ tuổi, ưu thế ở nữ Triệu chứng mắt và hầu họng phối hợp bao gồm: nhìnđôi, sụp mi, nói khó32, không có triệu chứng OMG đơn độc (triệu chứng tại mắtthường đối xứng, ít trầm trọng, ít dao động so với người bệnh có AChR Ab dươngtính), biểu lộ lâm sàng thường là yếu cơ hô hấp và / hoặc cơ gốc chi, đặc biệt là cơngửa cổ33 Nhóm người bệnh hiện diện MuSK Ab có bệnh lý tuyến ức thấp hơn rấtnhiều so với AChR Ab dương tính và vai trò của cắt tuyến ức là không rõ, ít đáp ứngvới ức chế men cholinesterase, đáp ứng tốt với thay huyết tương và ức chế miễn dịch.Rituximab thường được sử dụng như liệu pháp ức chế miễn dịch đầu tay do các triệuchứng có thể không cải thiện với các liệu pháp ức chế miễn dịch có hiệu quả đối vớinhững người bệnh nhược cơ dương tính hoặc âm tính với AChR Ab5

Đây là xét nghiệm huyết thanh bổ sung được thực hiện để chẩn đoán xác định bệnhnhược cơ cho những người có các đặc điểm lâm sàng của nhược cơ nhưng có AChR

Ab âm tính vì có đến 10% người bệnh nhược cơ có MuSK Ab dương tính

Hình 1.1: Tự kháng thể liên quan bệnh nhược cơ

“Nguồn: Richman David, 2015” 37

và MuSK Ab âm tính sẽ có LRP4 Ab dương tính35 Người bệnh nhược cơ có LRP4

Ab dương tính thường khởi phát trẻ hơn, ưu thế ở nữ, biểu lộ lâm sàng nhẹ hơn Giốngnhư nhóm người bệnh có MUSK Ab dương tính, nhóm này dường như cũng không

có mối liên quan bệnh sinh tuyến ức, đặc biệt là u tuyến ức36 Hầu hết người bệnhnhược cơ có LRP4 Ab dương tính cải thiện triệu chứng với liệu pháp ức chế miễndịch đầu tay cho bệnh nhược cơ35 Đây là xét nghiệm chỉ thực hiện sau khi các xét .

nghiệm AChR Ab và MuSK Ab âm tính trên người bệnh có lâm sàng phù hợp bệnhnhược cơ để giúp chẩn đoán xác định bệnh.

1.2.2.2 Khảo sát điện sinh lý

Khảo sát điện sinh lý với kích thích lặp lại và điện cơ sợi đơn có giá trị trong chẩnđoán xác định bệnh nhược cơ trên nhóm người bệnh có xét nghiệm kháng thể liênquan trong huyết thanh âm tính

có sự tụt giảm biên độ CMAP hơn 10% ở lần kích thích thứ 4 hoặc 5 so với lần kíchthích thứ 1

RNS có độ nhạy 75% đến 80% ở người bệnh GMG, 50% ở người bệnh OMG38

Để tối ưu hóa độ nhạy của RNS nên ngưng thuốc kháng men cholinesterase trước 12giờ thực hiện RNS

Hình 1.2: Kích thích thần kinh lặp lại ở tần số 3 Hz ghi trên cơ gian cốt 1 A: RNS ở tần số 3 Hz trên người bình thường

B: RNS ở tần số 3 Hz trên người bệnh nhược cơ.

“Nguồn: David Preston, 2020” 39

❖ Khảo sát điện cơ sợi đơn

Eric Stålberg và các đồng nghiệp đã phát triển khảo sát điện cơ sợi đơn (Single

fiber electromyography - SFEMG) và được xem như một xét nghiệm chẩn đoán điện

sinh lý quan trọng của bệnh nhược cơ vào đầu năm 197010

SFEMG sử dụng điện cực kim với vùng khảo sát 25µm ghi điện thế hoạt động củahai tế bào sợi cơ cùng được chi phối bởi cùng một sợi trục vận động Sự thay đổi thờigian của điện thế hoạt động thứ hai so với điện thế hoạt động thứ nhất được gọi là độbồn chồn (jitter) Bất kỳ rối loạn nào làm giảm yếu tố an toàn của sự dẫn truyền quakhớp thần kinh - cơ sẽ gây tăng độ bồn chồn Độ bồn chồn hiện diện trên 10% trong

20 cặp điện thế hoạt động được khảo sát là bất thường Độ bồn chồn bất thường thìkhông đặc hiệu cho bệnh nhược cơ Độ bồn chồn có thể bất thường trong các bệnh lýnhư: bệnh tế bào thần kinh vận động, hội chứng nhược cơ Lambert–Eaton và các rốiloạn khác của khớp thần kinh - cơ, bệnh cơ Tuy nhiên độ bồn chồn sẽ đặc hiệu chobệnh nhược cơ khi các bệnh lý trên được loại trừ bằng khảo sát điện cơ kim tiêuchuẩn SFEMG nên thận trọng ở người có tiêm botulinum, vì độ bồn chồn có thể tồntại 01 năm sau tiêm, thậm chí ở cả các nhóm cơ xa vị trí tiêm40

Đây là phương pháp chẩn đoán điện sinh lý có độ nhạy cao nhất trong chẩn đoánbệnh nhược cơ SFEMG dương tính trên 90% người bệnh GMG38, 85% - 95 %

ở người bệnh OMG41 Để tăng độ nhạy lên tối đa thì nên khảo sát các cơ ở chi vàmặt, ngưng các thuốc kháng men cholinesterase trước 24 giờ

1.2.2.3 Khảo sát hình ảnh học

Bên cạnh các cận lâm sàng giúp chẩn đoán xác định bệnh nêu trên, khảo sát hìnhảnh học tuyến ức là cần thiết trên tất cả người bệnh nhược cơ mới được chẩn đoán đểđánh giá tuyến ức và u tuyến ức, vị trí tuyến ức, từ đó góp phần trong việc lập kếhoạch điều trị, theo dõi cho người bệnh X- quang ngực không giúp đánh giá tăng sảnhay tồn dư tuyến ức do đa số tuyến ức có kích thước nhỏ Hình ảnh cắt lớp vi tính(Computed Tomography Scan - CT Scan) và hình ảnh cộng hưởng từ (MagneticResonance Imaging - MRI) lồng ngực đặc biệt quan trọng trong đánh giá trung thấttrước trên tất cả người bệnh nhược cơ, có giá trị cao trong phát hiện u tuyến ức42. .

Hơn 75% người bệnh nhược cơ có AChR Ab dương tính có bất thường tuyến ức,trong đó 85% là tăng sản tuyến ức, 15% là u tuyến ức4 Sự hiện diện của tăng sảntuyến ức trên các hình ảnh học, giải phẫu bệnh có liên quan đến lợi ích của việc cắttuyến ức, nhưng các kỹ thuật hình ảnh thông thường (chụp cắt lớp vi tính và cộnghưởng từ thường qui) không phân biệt được mô tăng sản với mô bình thường hay môteo của tuyến ức một cách đáng tin cậy Việc cần thiết phải có các khảo sát hình ảnhMRI với các xung khuếch tán, xung bậc hóa học đang hứa hẹn mang lại những kếtquả đáng khích lệ trong chẩn đoán các tổn thương của tuyến ức43.

Trong những người bệnh có u tuyến ức có khoảng 50% người bị bệnh nhược cơ44.Bệnh nhược cơ có thể xem là rối loạn cận ung của u tuyến ức Các khối u ngoài tuyến

ức có thể gây triệu chứng nhược cơ: ung thư phổi tế bào nhỏ, u hạch Hodgkin nhưng

đó không phải là bệnh nhược cơ do đó không nhất thiết tìm kiếm u ngoài tuyến ứctrên người bệnh nhược cơ, kể cả người bệnh lớn tuổi Người bệnh nhược cơ có MuSK

Ab và LRP4 Ab dương tính thường không cần khảo sát hình ảnh trung thất vì u tuyến

ức và các bất thường tuyến ức khác không liên quan đến các tự kháng thể này45

Hướng dẫn chẩn đoán bệnh nhược cơ

Người bệnh có lâm sàng gợi ý đến triệu chứng của bệnh nhược cơ có thể chẩn đoánxác định bệnh dựa vào xét nghiệm các tự kháng thể liên quan, chẩn đoán điện sinh lýtheo sơ đồ 1.1

1.2.3.1 Dựa vào kết quả xét nghiệm huyết thanh học

Dựa trên các kết quả xét nghiệm tự kháng thể sẽ giúp phân nhóm người bệnh nhược

cơ thành nhóm có xét nghiệm huyết thanh dương tính và nhóm có huyết thanh âmtính Mặc dù độ nhạy của các kháng thể này khác nhau tùy theo thể bệnh (GMG hayOMG), nhưng độ đặc hiệu của chúng trong chẩn đoán bệnh nhược cơ là rất cao (99%đối với AChR Ab)

❖ Nhóm người bệnh nhược cơ có xét nghiệm huyết thanh dương tính

Nhóm người bệnh nhược cơ có xét nghiệm huyết thanh dương tính (Seropositivemyasthenia gravis - SPMG) chiếm khoảng 90% người bệnh GMG11 Người bệnh nàychỉ cần có dương tính với một trong ba xét nghiệm AChR Ab, MuSK Ab, LRP4 Ab

Người bệnh nhược cơ có LRP4 Ab dương tính còn được gọi là bệnh nhược cơ

"huyết thanh âm tính kép - double seronegative", dùng để chỉ những người bệnhkhông có AChR Ab và MuSK Ab

❖ Nhóm người bệnh nhược cơ có xét nghiệm huyết thanh âm tính

Nhóm người bệnh nhược cơ có xét nghiệm huyết thanh âm tính (Seronegativemyasthenia gravis - SNMG) chiếm tỉ lệ khoảng 6% - 12% người bệnh nhược cơ Đây

là những người bệnh có xét nghiệm huyết thanh âm tính với cả 03 loại AChR Ab,MuSK Ab, LRP4 Ab

Triệu chứng mắt đơn thuần thường gặp hơn trong SNMG, có tiên lượng tốt hơnsau khi điều trị46 Có thể có đáp ứng điều trị tương tự như SPMG với pyridostigmin,thay huyết thương, IVIg, corticoide, ức chế miễn dịch khác

Trong tương lai, các kỹ thuật xét nghiệm mới về kháng thể giúp làm giảm tỉ lệSNMG (khoảng 50% SNMG có AChR Ab ái lực thấp dương tính) Ngoài ra, xétnghiệm AChR Ab có thể xét nghiệm lần hai sau 6 đến 12 tháng nếu xét nghiệm lầnmột âm tính để phát hiện chuyển đổi huyết thanh dương tính ở khoảng 15% ngườibệnh nhược cơ ban đầu có xét nghiệm huyết thanh âm tính47

1.2.3.2 Dựa vào khảo sát điện sinh lý:

Chẩn đoán điện sinh lý có hai vai trò quan trọng trên người bệnh nhược cơ

- Thứ nhất là giúp chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ trên nhóm người bệnh

có xét nghiệm huyết thanh âm tính

- Thứ hai là giúp xác nhận lại chẩn đoán bệnh nhược cơ trên lâm sàng. .

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ hướng dẫn chẩn đoán bệnh nhược cơ

“Nguồn: Bird Shawn, 2022” 48

1.3 Vai trò của tuyến ức trong bệnh nhược cơ

Tuyến ức nằm trong trung thất trước phía sau xương ức, là tuyến lớn nhất ở trẻ em.Tuyến ức phát triển dần cho đến tuổi dậy thì sau đó giảm kích thước và được thay thếbằng chất béo, cho tới hiện nay chức năng của tuyến ức chưa được hiểu rõ một cáchđầy đủ Tuyến ức có vai trò quan trọng trong bệnh nhược cơ, được xem là nguồn sảnxuất kháng nguyên có thể gây ra bệnh tự miễn này

Vai trò của tuyến ức trên người bệnh nhược cơ không có u tuyến ức

Bất thường tuyến ức trên những người bệnh nhược cơ không có u tuyến ức là dochứa một số lượng nhỏ các tế bào cơ tủy Các tế bào cơ tủy này được phân biệt bằngcác vân, đây là những tế bào duy nhất được biết đến hiện nay có biểu hiện AChRhoàn chỉnh trên bề mặt của chúng ngoài tế bào cơ Các tế bào cơ tủy liên kết chặt chẽvới các tế bào đuôi gai biểu lộ kháng nguyên, tế bào T giúp đỡ và tế bào B sản xuấtkháng thể trong các nang lympho tuyến ức Ngoài ra, các tế bào biểu mô vùng tủytuyến ức (medullary thymic epithelial cells - mTEC) tạo ra các tiểu đơn vị AChRkhông gấp lại có ý nghĩa như các tế bào T giúp đỡ Sau đó, các tế bào T tấn côngAChR trên các tế bào cơ tủy và tạo ra các trung tâm mầm (Germinal Centre - GC)thâm nhiễm trong tuyến ức tăng sản, nơi lắng đọng của bổ thể liên quan với các tếbào cơ tủy Quá trình tự tạo miễn dịch hoàn thành khi các kháng thể trong các GCbiệt hóa để nhận ra AChR trên tế bào cơ49,50 Do đó, tất cả các yếu tố cần thiết để sảnxuất và thúc đẩy tự tạo miễn dịch đều nằm trong mô tuyến ức tăng sinh51

Sự trình diện kháng nguyên của các tế bào tuyến ức chủ yếu thông qua các phân

tử lớp II của phức hợp tương hợp mô chính (major histocompatibility complex MHC) có thể bất thường ở người bệnh nhược cơ Đặc biệt, sự biểu hiện quá mức củacathepsin V, một trong những enzym chịu trách nhiệm phân cắt chuỗi bất biến trongtrình diện kháng nguyên của phân tử MHC lớp II, đã được ghi nhận trong mô tuyến

-ức của người bệnh nhược cơ không có u và có u tuyến -ức52 Tăng sản xuất enzym này

có trong cả mô tuyến ức tân sinh cũng như trong mô tuyến ức bị viêm Protein .

cathepsin V không tăng trong mô tuyến ức của người bệnh có u tuyến ức nhưng không

bị bệnh nhược cơ

Hình 1.3: Mô hình hai bước trong sinh bệnh học gây bệnh nhược cơ của tuyến

ức

“Nguồn: Marx Alexander và cộng sự, 2021” 2

Trong hình 1.3 mô tả 02 bước của quá trình sinh bệnh học trên người bệnh nhược

cơ không có u tuyến ức

- Bước 1: tế bào T tái hoạt hóa với AChR được mồi (không rõ yếu tốt kíchgợi) bởi các tế bào biểu mô vùng tủy tuyến ức, kích thích tế bào B tạo racác kháng thể có ái lực thấp với AChR

- Bước 2: các tự kháng thể này liên kết với các tế bào cơ tủy tuyến ức (thymicmyoid cell - TMC) có biểu hiện AChR, kích hoạt bổ thể và gây giải phóngphức hợp AChR - kháng thể từ TMC và được xử lý bởi các tế bào đuôi gaigần đó, liên kết với các tế bào đuôi gai trong nang tuyến ức (Folliculardendritic cell - FDC) Cuối cùng, phản ứng trong GC làm cho tương bào tạo

ra tự kháng thể kháng AChR ái lực cao Người ta vẫn chưa biết liệu các

và tương quan với việc sản xuất các tự kháng thể kháng AChR ái lực cao Các phảnứng trong TFH có thể tự tồn tại trong EOMG nếu:

(i) AChR vẫn tồn tại trong TMC bị tổn thương do bổ thể nhưng không biến mất,(ii) Tế bào T điều hòa tuyến ức bị tổn hại về mặt chức năng54,

(iii) các tế bào trình diện kháng nguyên biểu hiện thụ thể giống Toll ( Toll-likereceptor - TLR) được biểu hiện quá mức trong tuyến ức người bệnh nhược cơ hoạtđộng bất thường55 Cuối cùng, các tế bào T và B tự hoạt hóa lan truyền ra vùng ngoại

vi, từ đó đưa ra giả thuyết, dòng chảy của phức hợp kháng thể - AChR có nguồn gốc

từ cơ đến các hạch bạch huyết trong khu vực và các tế bào T điều hòa tuyến ức bị suygiảm chức năng vẫn tồn tại ở EOMG ngay cả sau khi cắt tuyến ức56

Hình 1.4: Hình ảnh tăng sản nang lympho tuyến ức trên người bệnh nhược cơ

khởi phát sớm

“Nguồn: Marx Alexander và cộng sự, 2021” 2

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Hình 1.4 có nhuộm Hematoxylin-eosin cho thấy các vùng vỏ sẫm màu được phânđịnh rõ ràng, các vùng nhuộm sáng màu mở rộng với sự hợp nhất của vùng tủy vàkhoảng quanh mạch có hai nang lympho chứa trung tâm mầm.

Trên người bệnh EOMG sản xuất tự kháng thể bên trong tuyến ức cao hơn bênngoài tuyến ức nên tuyến ức được cho là nguồn chính của quá trình tự miễn trongEOMG, đây là lý do ủng hộ cho việc cắt tuyến ức sớm trên người bệnh không có utuyến ức TFH không gây ra các triệu chứng tại chỗ TFH thông qua cơ chế tự miễngây ra các triệu chứng toàn thân Đây cũng là cơ chế giải thích tại sao sau cắt tuyến

ức hiệu quả điều trị không có tức thì, AChR Ab vẫn còn dương tính và tiếp tục cầndùng thuốc ức chế miễn dịch để cải thiện triệu chứng bệnh

Vai trò của tuyến ức trên người bệnh nhược cơ có u tuyến ức

Vai trò của u tuyến ức trong sinh bệnh miễn dịch là chưa rõ ràng49 Không rõ tạisao một số người bệnh có u tuyến ức lại có bệnh nhược cơ trong khi những ngườibệnh khác thì không57 Bệnh nhược cơ liên quan u tuyến ức (Thyoma AssociatedMyasthenia Gravis –TAMG) là một bệnh tự miễn do u tuyến ức phổ biến nhất (30%–40%)58 Trong u tuyến ức, các tế bào T giúp đỡ được tự hoạt hóa gây kích thích tếbào B tạo ra các tự kháng thể kháng AChR Sau đó, phức hợp tự kháng thể - AChR

đi vào tuần hoàn, hiện diện trong các hạch bạch huyết sẽ duy trì tình trạng TAMGngay cả sau khi cắt bỏ u tuyến ức Hơn nữa, tế bào lympho T không được tìm thấytrong giải phẫu mô học của u tuyến ức, chúng hoạt động thông qua cơ chế hiệu ứng,chúng cũng có thể liên kết với AChR Cũng như các AChR, liên kết tế bào T là khôngđồng nhất Đây chính là những lý do người bệnh nhược cơ có u tuyến ức, sau khi cắttuyến ức vẫn cần được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch

Không giống như trong EOMG, trên 80% người bệnh u tuyến ức có tự kháng thểvới các kháng nguyên như titin, thụ thể Ryanodine (Ryanodine Receptor - RyR) vànhững chất trung hòa các cytokine như interferon loại I và interleukin-1259 Nhữngchất chống lại cơ này được cho là do thiếu các tế bào cơ tủy tuyến ức trong u tuyến

ức58 và / hoặc do biểu hiện của AChR, titin và RyR trong tế bào biểu mô tuyến ức tân

sinh Như vậy, ngoài AChR Ab, người bệnh bị u tuyến ức còn có tự kháng thể khángtitin hoặc RyR Trong số người bệnh nhược cơ, sự hiện diện của các kháng thể khángtitin là yếu tố dự đoán có khối u biểu mô tuyến ức (độ nhạy 69% đến 80% và độ đặchiệu 90% đến 100%)60 Người bệnh LOMG không có u tuyến ức cũng có thể có khángthể kháng titin hoặc RyR và sự hiện diện của những kháng thể này có thể liên quanđến tiên lượng xấu hơn61,62

Bảng 1.2: Đặc điểm của tuyến ức liên quan bệnh nhược cơ

Tuổi khởiphát

Tỉ lệNam/ Nữ

Bệnh họctuyến ức

Tế bào cơtủy

EOMG AChR < 50 1:3 Trung tâm

mầm lạc chỗ

Số lượngbình

thườngLOMG AChR ± Tinin,

cytokine, RYR

≥50 2:1 Teo đét Giảm số

lượngTAMG AChR ± Tinin

cytokine, RYR

Mọi lứatuổi (trungbình 50)

1:1 Ung thư

tuyến ức

Không có

“Nguồn: Marx Alexander và cộng sự, 2021” 2

1.4 Phẫu thuật cắt tuyến ức trên người bệnh nhược cơ

Những tiến bộ trong miễn dịch học và phát triển công nghệ dược đã cho ra đời một

số thuốc sinh học mới cung cấp liệu pháp miễn dịch chọn lọc, chuyên biệt có ít tácdụng phụ hơn và bắt đầu tác dụng nhanh chóng hơn Eculizumab là một trong nhữngtác nhân mới thuộc nhóm ức chế bổ thể đã được chấp thuận để điều trị GMG khángtrị, Zilucoplan và Ravulizumab là các thuốc khác trong nhóm này đang trong các thửnghiệm lâm sàng Các chất ức chế thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh giúp ngăn cản quá trình táisản xuất immunoglobulin và làm giảm nhanh mức độ kháng thể, trong đóEfgartigimod là một thuốc ức chế thụ thể Fc ở trẻ sơ sinh (Neonatal Fc receptor –Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

FcRn) gần đây đã được FDA phê duyệt vào tháng 12 năm 2021 để điều trị GMG cóAChR Ab dương tính, thuốc làm giảm nồng độ IgG tổng thể, bao gồm cả AChR Abbất thường có trong MG; Rozanolixizumab, Nipocalimab và Batoclimab là nhữngthuốc khác đang được phát triển trong các thử nghiệm lâm sàng Trong số các mụctiêu mới phát triển, các chất ức chế interleukin 6 như Satralizumab có nhiều triểnvọng và hiện đang được đánh giá Các liệu pháp tiên tiến khác bao gồm các tế bào Tbiến đổi gen để nhận ra các thụ thể kháng nguyên chimeric (chimeric antigenreceptors - CAR) và thụ thể tự kháng thể chimeric (chimeric autoantibody receptors

- CAAR) giúp điều trị bệnh nhược cơ Những thuốc này có thể cung cấp khả năngthuyên giảm lâu dài và bền vững, nhưng vẫn đang trong giai đoạn đánh giá rất sớm.Cấy ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) chophép thiết lập lại miễn dịch và giúp bệnh thuyên giảm lâu dài, nhưng thường liênquan đến tác dụng toàn thân nghiêm trọng Trong khi điều trị bệnh nhược cơ đangvượt ra khỏi các tác nhân thông thường hướng tới các sinh phẩm trúng đích chuyênbiệt liên quan cơ chế bệnh sinh nhưng lại thiếu các bằng chứng về liều bắt đầu, duytrì, cách thức chuyển thuốc, giảm liều, tính an toàn lâu dài nên cần phải nghiên cứuđánh giá thêm Với những lo ngại này và gánh nặng tài chính tăng cao của các thuốcmới có thể cản trở việc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng trong tương lai gần63, đặc biệt

là các nước đang phát triển như Việt Nam Do đó, việc điều trị nhược cơ tại Việt Namvẫn thực hiện theo các khuyến cáo đồng thuận quốc tế5, hội thần kinh Hoa Kỳ6 trongthực hành lâm sàng, việc phẫu thuật cắt tuyến ức được xem xét là một trong nhữngbiện pháp điều trị trên người bệnh nhược cơ Cắt tuyến ức đã được công nhận là mộtphương pháp điều trị bệnh nhược cơ từ những năm 1940 Người bệnh nhược cơ cóchỉ định phẫu thuật cắt tuyến ức được chia thành: nhóm người bệnh có u tuyến ức vànhóm người bệnh không có u tuyến ức

Nhóm người bệnh nhược cơ không có u tuyến ức

Phẫu thuật cắt tuyến ức trên người bệnh nhược cơ không có u tuyến ức với giảthuyết là cắt nguồn tạo tự kháng thể chính, từ đó là giúp cải thiện lâm sàng, giảmthiểu yêu cầu sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, giảm các lần nhập viện do đợt triệu

chứng lâm sàng nặng lên Cắt tuyến ức không nên được thực hiện trong trường hợpcác triệu chứng bệnh nhược cơ chưa được kiểm soát tốt Các triệu chứng của bệnhnhược cơ nên được kiểm soát tốt về hô hấp, giảm liều corticoide xuống mức thấp nhấttrong tình trạng lâm sàng cho phép để giảm nhiễm trùng sau phẫu thuật và giúp maulành vết thương Tất cả người bệnh nhược cơ cần được đánh giá toàn diện trước phẫuthuật bởi các bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ gây mê, bác sĩ chuyên khoa thần kinh Hiệu quảsau phẫu thuật không có được nhanh chóng, thường hiệu quả chậm sau nhiều năm vàkhông phải là điều trị khỏi bệnh

Nên thực hiện phẫu thuật cắt tuyến ức trong vòng 03 năm, đặc biệt là năm đầu tiênsau chẩn đoán bệnh nhược cơ5,6,56 Ở những người bệnh bị giảm chức năng hô hấpnhẹ có hoặc không có khó nuốt kéo dài mặc dù đã điều trị bằng pyridostigmin và ứcchế miễn dịch thì nên dùng một đợt IVIg liều 2g mỗi kg cân nặng trong 2 đến 5 ngàyhoặc PE với 3 đến 7 chu kỳ trong 7 đến 14 ngày trước phẫu thuật Thời gian điều trị

PE hay IVIg nên kết thúc một tuần trước phẫu thuật để có hiệu quả tốt ưu và kéo dàitrong suốt thời gian chu phẫu cũng như các rối loạn đông máu sau PE hồi phục5,64,65.Lựa chọn người bệnh phẫu thuật cắt tuyến ức trên nhóm người bệnh nhược cơkhông có u tuyến ức là cá nhân hóa kết hợp thêm các yếu tố bao gồm tuổi, biểu lộlâm sàng là GMG hay OMG, tình trạng xét nghiệm huyết thanh học, đáp ứng củangười bệnh với các liệu pháp điều trị nhược cơ không phẫu thuật5,6 Hiệu quả cắttuyến ức ở 2 nhóm AChR Ab dương tính và âm tính là như nhau sau ít nhất 3 nămtheo dõi66 Không khuyến cáo cắt tuyến ức ở người bệnh nhược cơ có MuSK Ab hoặcLRP4 Ab dương tính mà không có u tuyến ức33

1.4.1.1 Bệnh nhược cơ toàn thân có AChR Ab dương tính

Phẫu thuật cắt tuyến ức như một phương pháp điều trị bệnh nhược cơ không có utuyến ức có bằng chứng mạnh nhất ở những người bệnh GMG có AChR Ab dươngtính Đối với hầu hết những người bệnh này, phẫu thuật cắt tuyến ức được khuyếncáo để cải thiện triệu chứng lâm sàng, giảm thiểu các yêu cầu về liệu pháp miễn dịch,giảm các đợt cấp và số lần nhập viện Bằng chứng về lợi ích lâu dài của việc phẫuBản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

thuật cắt tuyến ức ở nhóm người bệnh này dựa trên các phân tích gộp của các nghiêncứu quan sát67 cũng như kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đơn đa trungtâm56 Thử nghiệm “Thymectomy Trial in Nonthymomatous Myasthenia GravisPatients Receiving Prednisone Therapy” (được gọi tắt là thử nghiệm MGTX) đã sànglọc gần 7000 người bệnh để thu nhận 126 người bệnh (từ 18 đến 65 tuổi; tuổi trungbình khoảng 33 tuổi) có GMG với AChR Ab dương tính và thời gian khởi bệnh dưới

5 năm Các người bệnh được chỉ định ngẫu nhiên để phẫu thuật cắt tuyến ức kèm vớiprednisone cách ngày hoặc chỉ uống prednisone cách ngày đơn thuần Nghiên cứucho thấy phẫu thuật cắt tuyến ức cải thiện kết quả lâm sàng trong thời gian 3 nămtheo dõi ở người bệnh GMG không có u tuyến ức56 Nhóm người bệnh GMG cóAChR Ab dương tính phẫu thuật cắt tuyến ức là an toàn, giảm nhu cầu điều trị miễndịch và tăng khả năng đạt được các triệu chứng lui bệnh trong thời gian ba năm Cácphân tích gộp được công bố trước và sau thử nghiệm MGTX cũng cho thấy rằng việcphẫu thuật cắt tuyến ức có liên quan đến sự thuyên giảm và cải thiện của bệnh nhược

cơ Trong một đánh giá hệ thống năm 2016 gồm 22 nghiên cứu hồi cứu về ngườibệnh nhược cơ không có u tuyến ức, tỉ số chênh để đạt được sự thuyên giảm khi cắttuyến ức so với điều trị bảo tồn (dùng thuốc đơn thuần) là 2,44 (KTC 95% 1,91 -3,12); tỉ lệ gộp của người bệnh thuyên giảm khi cắt tuyến ức là 31% so với 15% củađiều trị bảo tồn67 Một phân tích gộp tiếp theo bao gồm thử nghiệm MGTX và 18nghiên cứu đã đưa ra kết luận tương tự rằng: cắt tuyến ức có thể được coi là hiệu quảtrong điều trị bệnh nhược cơ không có u tuyến ức, với tỉ lệ thuyên giảm cao hơn sovới nhóm điều trị không phẫu thuật68, hiệu quả sau khi phẫu thuật cắt tuyến ức có vẻgần như tương đương ở nhóm người bệnh nhược cơ có triệu chứng nhẹ, trung bình

và nặng Tuy nhiên kết quả của một đánh giá hệ thống về 18 nghiên cứu hồi cứu chothấy rằng người bệnh bệnh nhược cơ có triệu chứng nhẹ trước phẫu thuật có nhiềukhả năng thuyên giảm hơn so với những người bệnh có triệu chứng nặng69

Đối với người bệnh GMG trên 65 tuổi không có u tuyến ức thường không chỉ địnhcắt tuyến ức do người lớn tuổi có nhiều khả năng bị teo tuyến ức, điều này cho thấyvai trò gây bệnh của tuyến ức ít hơn và nguy cơ phẫu thuật tăng lên khi tuổi cao Mặc

dù không có giới hạn độ tuổi cụ thể nào được đưa ra để cắt tuyến ức, các đồng thuận

và hướng dẫn khuyên không nên cắt tuyến ức cho người bệnh từ 65 tuổi trở lên, dựatrên lo ngại rằng rủi ro của việc cắt tuyến ức cao hơn lợi ích tiềm năng trong độ tuổinày Tuy nhiên, có quan điểm cho rằng tuổi cao không phải là loại trừ hoàn toàn và

đề xuất tiếp cận cá nhân hóa dựa trên đánh giá rủi ro và lợi ích của từng người bệnh

1.4.1.2 Nhóm người bệnh nhược cơ toàn thân có xét nghiệm huyết thanh âm tính

Dựa theo các đồng thuận quốc tế về hướng dẫn điều trị bệnh nhược cơ cập nhậtnăm 20215 việc phẫu thuật cắt tuyến ức được đặt ra trên những người bệnh GMG cóSNMG đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn về phẫu thuật tương tự như GMG có AChR

Ab dương tính (tuổi, mức độ nhược cơ) Tuy nhiên, bằng chứng chứng minh lợi íchcủa việc cắt tuyến ức đối với người bệnh GMG có SNMG còn hạn chế (số lượngngười bệnh ít, không đủ điều kiện cho thử nghiệm MGTX) Một nghiên cứu đoàn hệhồi cứu của nhóm tác giả Guillermo và cộng sự trên hai nhóm AChR Ab dương tính

và âm tính, cho thấy tỉ lệ đáp ứng tương tự nhau sau khi cắt tuyến ức với thời giantheo dõi tối thiểu là ba năm66

Nhóm người bệnh nhược cơ có u tuyến ức

Khoảng 10% - 15% bệnh nhược cơ liên quan đến u tuyến ức, tất cả người bệnhnày có chỉ định phẫu thuật cắt trọn tuyến ức bất kể tình trạng kháng thể và phân loạinhược cơ là OMG hay GMG, do đây là chỉ định liên quan ung thư hơn là do bệnhnhược cơ Bệnh nhược cơ được xem là một biểu hiện cận ung và ảnh hưởng 50%người bệnh có u tuyến ức do đó cần đánh giá biểu lộ lâm sàng của nhược cơ, xétnghiệm AChR Ab cho tất cả người bệnh đã xác nhận hoặc nghi ngờ u tuyến ức

Dù dữ liệu còn hạn chế, bệnh nhược cơ kèm u tuyến ức có xu hướng biểu lộ lâmsàng nặng hơn tại thời điểm chẩn đoán bệnh và không đáp ứng lâm sàng tốt với cắttuyến ức như những người bệnh không có u tuyến ức70 Chẩn đoán và điều trị kịp thời

u tuyến ức là quan trọng nhưng không thay thế được điều trị triệu chứng của bệnhnhược cơ (do nguy cơ suy hô hấp) nên xem xét các điều trị tác dụng nhanh với IVIgBản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

hoặc PE nếu cần phẫu thuật sớm71 Kết hợp hóa trị và xạ trị theo giải phẫu bệnh hoặckhi tình trạng người bệnh không thể cắt bỏ được u tuyến ức.

1.5 Các nghiên cứu liên quan

Nghiên cứu 1:

Tên nghiên cứu: “Clinical outcome of thymectomy in myasthenia gravis patients:

A report from Iran”8

Tác giả: Seyfari Benyamin và cộng sự8

Mục tiêu: nghiên cứu kết quả của việc cắt tuyến ức trong điều trị, phục hồi và kiểmsoát các triệu chứng của những người bệnh nhược cơ

Kết quả:

Hồi cứu từ năm 2011 đến 2016, có 47 người bệnh nhược cơ có phẫu thuật cắt tuyến

ức tham gia nghiên cứu, trong đó có 26 nam và 21 nữ với tuổi trung bình là 33,0 ±4,6 tuổi Tuổi trung bình của người bệnh là 36,2 ở nam và 29,7 ở nữ (p = 0,041) 47người bệnh đều được khảo sát CT Scan lồng ngực cho thấy khối choán chỗ trongtrung thất ở 40 người bệnh (85,1%)

Người bệnh nữ có tuổi trẻ hơn tại thời điểm phẫu thuật, thời gian từ lúc chẩn đoánđến lúc phẫu thuật cắt tuyến ức ở người bệnh nữ ngắn hơn so với nam Người bệnhnhược cơ không có u tuyến ức có kết cục lâm sàng tốt hơn sau khi cắt tuyến ức.Kết luận: nghiên cứu này cho thấy kết cục lâm sàng tốt hơn khi cắt tuyến ức ởnhững người bệnh nhược cơ có kết quả CT Scan lồng ngực bình thường, tuyến ứcbình thường hoặc teo Thực hiện cắt tuyến ức trong thời gian sớm hơn sau khi chẩnđoán bệnh là có lợi Hơn nữa, ở những người bệnh nhược cơ không bị u tuyến ứccũng có kết cục khả quan

Nhận xét: nghiên cứu này cho thấy bằng chứng ủng hộ việc sử dụng phương phápcắt tuyến ức qua xương ức để cải thiện khả năng hồi phục của người bệnh nhược cơ

và giảm nhu cầu điều trị bằng thuốc Phẫu thuật sớm sau chẩn đoán bệnh và các yếu

tố khác như: dưới 30 tuổi, không có u tuyến ức, giới tính nữ có liên quan tiên lượng

Non-Tác giả: De Roxas Ranhel và cộng sự7

Mục tiêu: nghiên cứu này mô tả bệnh cảnh lâm sàng và kết cục lâm sàng ở nhómngười bệnh nhược cơ có cắt tuyến ức so với nhóm không cắt tuyến ức, nhóm có utuyến ức so với nhóm không có u tuyến ức tại bệnh viện đa khoa Philippine

Kết quả:

Từ năm 2009 đến năm 2014, tổng cộng 69 hồ sơ người bệnh nhược cơ phẫu thuậttuyến ức và 16 người bệnh nhược cơ không phẫu thuật cắt tuyến ức đã được nghiêncứu Các đặc điểm nhân khẩu học, cách tiếp cận phẫu thuật và kết quả mô bệnh học

đã được thu thập

Kết cục lâm sàng sau 6 tháng hoặc 1 năm theo dõi cũng được thu thập và phânnhóm theo các yếu tố sau: (1) thuyên giảm hoàn toàn, (2) thuyên giảm dược lý, (3)không thay đổi lâm sàng, (4) các triệu chứng xấu đi, (5) tử vong Đa số người bệnh

là giới nữ (68%) với tuổi trung bình là 39,8 tuổi và thời gian có triệu chứng nhược cơtrung bình là 21 tháng 54,1% người bệnh có độ II theo MGFA và 48,2% trong sốnày có biểu hiện yếu cơ toàn thân 60,8% người bệnh sau phẫu thuật có thuyên giảmhoàn toàn hoặc thuyên giảm về mặt dược lý so với 12,5% người bệnh không cắt tuyến

ức (p<0,001) Không có sự khác biệt có ý nghĩa về kết cục lâm sàng giữa người bệnhnhược cơ có u tuyến ức và không có u tuyến ức sau khi cắt tuyến ức (p=0,29)

Kết luận: nghiên cứu này cho thấy cả người bệnh nhược cơ có u tuyến ức và không

có u tuyến ức được phẫu thuật cắt tuyến ức có tỉ lệ thuyên giảm hoàn toàn ổn định vàthuyên giảm về mặt dược lý cao hơn so với người bệnh không phẫu thuật

Nhận xét: nghiên cứu này có đa số người bệnh là nữ trẻ <50 tuổi Phân loại MGFAđược sử dụng để đánh giá tình trạng lâm sàng Nghiên cứu chỉ ra rằng không có sựBản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.