TỔNG QUAN
Siêu lọc cầu thận
Sự hình thành nước tiểu bắt đầu từ quá trình siêu lọc cầu thận, nơi dịch lọc được tạo ra mà không có các protein cần thiết cho cơ thể Tuy nhiên, nước tiểu khác với dịch lọc này, vì sau khi qua cầu thận, dịch lọc tiếp tục di chuyển qua các phần khác nhau của ống thận Hệ thống mạch máu dày đặc xung quanh ống thận đóng vai trò quan trọng trong việc tái hấp thu hoặc bài tiết thêm các chất từ ống thận vào mạch máu.
Độ lọc cầu thận
1.2.1 Định nghĩa Độ lọc cầu thận (ĐLCT) là tổng các độ lọc cầu thận của các đơn vị thận hoạt động, là thể tích dịch được lọc từ mao mạch cầu thận qua bao Bowman trong một đơn vị thời gian, ĐLCT được xem là một chỉ số chức năng thận [13],[16].
1.2.2 Trị số bình thường của độ lọc cầu thận
Các báo cáo trong nước trên những người trẻ trưởng thành về độ lọc cầu thận: theo Nguyễn Thị Lệ (2007) khi đánh giá ĐLCT bằng độ thanh lọc creatinin
Trong nghiên cứu về độ thanh thải creatinine trong 24 giờ (Clcr24h), nhóm tuổi 18-29 và 30-39 cho thấy kết quả tương đối ổn định, với giá trị trung bình dao động từ 111,60±9,48 đến 117,89±10,17 ml/phút/1,73m² da Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Trần Thị Bích Hương, trong đó ở nhóm tuổi 20-30, độ thanh thải creatinine trung bình là 107±17 ml/phút/1,73m² da cho nam và 109±14 ml/phút/1,73m² da cho nữ.
Độ lọc cầu thận (ĐLCT) trung bình là 108±17 ml/phút/1,73m² da, với giới hạn dao động từ 63 đến 150 ml/phút/1,73m² da cho cả nam và nữ Nghiên cứu của Trần Thái Thanh Tâm (2017) trên 119 người Việt Nam khỏe mạnh từ 21-65 tuổi cho thấy ĐLCT dựa vào Clcr24h là 96,9±10 ml/phút/1,73m² da và mGFR là 99,8±8,3 ml/phút/1,73m² da.
Theo các nghiên cứu quốc tế, độ lọc cầu thận (ĐLCT) trung bình ở nam giới là 130±18 ml/phút và ở nữ giới là 120±14 ml/phút Smith đã thực hiện đo ĐLCT bằng độ thanh lọc inulin ở những người bình thường nhập viện để nghiên cứu, với kết quả cho thấy GFR dao động từ 113 đến 137 ml/phút, trung bình là 122 ml/phút.
Sau một năm tuổi, trẻ em có dung tích phổi tối đa (ĐTLCT) tương đương với người trưởng thành Tuy nhiên, sau tuổi 40, ĐTLCT bắt đầu giảm với tốc độ trung bình 10 ml/phút trong mỗi 10 năm Sự giảm sút này diễn ra theo tuổi tác, được thể hiện qua các công thức nghiên cứu.
- Người dưới 45 tuổi: ĐLCT = 124,9 – (0,37 x tuổi).
- Người trên 45 tuổi: ĐLCT = 153 – (1,07 x tuổi).
1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ lọc cầu thận
Độ lọc cầu thận (GFR) là số lượng dịch lọc qua cầu thận trong một phút của cả hai thận Ở người bình thường, lượng dịch lọc đạt khoảng 180 lít trong 24 giờ, tuy nhiên, hơn 99% lượng dịch này được tái hấp thu ở các ống thận, dẫn đến chỉ còn khoảng 1 lít đến 1,5 lít nước tiểu được tạo ra.
GFR (tốc độ lọc cầu thận) không thể đo trực tiếp trên người, mà được đánh giá thông qua độ thanh lọc của một chất đánh dấu qua thận GFR khá ổn định khi đo nhiều lần trong điều kiện giống nhau ĐLCT (độ lọc cầu thận) thay đổi theo nhịp sinh học, với ĐLCT buổi chiều cao hơn 10% so với giữa đêm, có thể liên quan đến lượng protein và hoạt động thể chất ĐLCT cũng phụ thuộc vào tuổi, giới và kích thước cơ thể, với trẻ em có ĐLCT tương đương người lớn khi được 1-2 tuổi Tuy nhiên, sau 40 tuổi, ĐLCT bắt đầu giảm do sự suy giảm số lượng nephron theo tuổi tác, đặc biệt ở người từ 60-70 tuổi trở lên Việc hiệu chỉnh ĐLCT theo diện tích da 1,73m² giúp giảm thiểu sự biến động giữa người trưởng thành và trẻ em.
Trong thời kỳ mang thai, sự thay đổi hormone progesteron và tắc nghẽn cơ học dẫn đến sự gia tăng kích thước của thận, cũng như sự giãn nở của hệ ống góp, đài thận, bể thận và niệu quản Đường kính lòng thận (ĐLCT) bắt đầu tăng từ những ngày đầu của thai kỳ, đạt mức tối đa trong ba tháng đầu và duy trì đến khi sinh, sau đó sẽ trở về mức bình thường ngay sau khi sinh.
Hình 1.1: Cầu thận và màng lọc cầu thận
“Nguồn: Guyton-Textbook of Medical Physiology, 2018” [49]
Độ thanh lọc creatinin và độ lọc cầu thận
1.3.1 Creatinin huyết thanh và độ thanh lọc creatinin
Creatinin là một hợp chất nhỏ với trọng lượng phân tử 113 daltons và bán kính phân tử 0,3nm, gần như đáp ứng đầy đủ các tiêu chí của một chất lọc lý tưởng qua thận để đo tỷ lệ lọc cầu thận (GFR).
Creatinin được sản xuất từ cơ và không gắn với protein trong huyết tương, nên dễ dàng được lọc qua cầu thận mà không bị chuyển hóa Mặc dù nồng độ creatinin có thể tăng ở bệnh nhân suy thận, nhưng nó không gây độc cho cơ thể Độ thanh thải creatinin thường cao hơn thanh thải inulin từ 10-40%, với tỷ lệ thanh thải creatinin/inulin dao động từ 1,1-1,4, có thể tăng đến 2,5 ở bệnh nhân suy thận nặng Tuy nhiên, creatinin cũng có nhược điểm do được bài tiết thêm ở ống thận, với mức độ bài tiết khác nhau giữa các cá nhân.
Creatin là chất tiền thân của creatinin, được sản xuất tại gan và phóng thích vào tuần hoàn, sau đó được cơ vân và các mô lưu giữ Trong cơ thể, creatinin chiếm 98% tổng lượng creatin, với khoảng 120g ở người trưởng thành 70kg, trong đó 60-70% là phosphocreatin Một lượng nhỏ creatin cũng có mặt tại gan, thận, não và dịch trong cơ thể, với nồng độ huyết tương khoảng 1,6 - 7,9mg/dl Creatinin được thận lọc dễ dàng, với lượng bài tiết hàng ngày dưới 100mg; nếu tăng trên mức này có thể chỉ điểm rối loạn chuyển hóa cơ Tăng creatin trong cơ có thể do tăng khối lượng cơ, tốc độ chuyển hóa hoặc nguồn creatinin từ thực phẩm Sự khác biệt về tuổi và giới tính ảnh hưởng đến khối lượng cơ, với nam giới thường có khối lượng cơ lớn hơn, dẫn đến tốc độ sản xuất và bài tiết creatinin cao hơn Ngoài ra, lượng protein trong chế độ ăn cũng là nguồn cung cấp creatin quan trọng, ảnh hưởng đến nồng độ creatinin trong huyết tương và nước tiểu, nhưng không làm thay đổi clearance creatinin.
Các yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ creatinin huyết tương:
Tăng khối lượng cơ là yếu tố quan trọng trong việc xác định kho dự trữ và nguồn sản xuất creatin, với sự khác biệt giữa nam và nữ về khối lượng cơ ảnh hưởng đến tốc độ sản xuất và bài tiết creatinin qua thận Nam giới thường có khối lượng cơ lớn hơn, dẫn đến sản xuất creatinin cao hơn Ngược lại, các bệnh lý tiêu hao khối lượng cơ như cường giáp, sử dụng glucocorticoids lâu ngày, và các bệnh lý cơ khác sẽ làm giảm sản xuất creatinin Ngoài ra, chế độ ăn thiếu protein cũng gây thiếu hụt amino acid như glycine và arginine, là những tiền chất cần thiết cho quá trình tổng hợp creatin trong cơ thể.
+ Chế độ ăn nhiều thịt, có nhiều creatinin sẽ ảnh hưởng lên khối lượng cơ và lượng creatinin được bài tiết qua nước tiểu [19],[32],[44],[80].
Lượng creatinin trong nước tiểu chủ yếu đến từ hai nguồn: creatinin được lọc qua cầu thận và creatinin được bài tiết thêm ở ống thận, chiếm 5-10% tổng lượng creatinin Do đó, độ thanh lọc creatinin thường lớn hơn GFR khoảng 10ml/phút/1,73m² da Tuy nhiên, ở người suy thận, sự bài tiết creatinin qua ống thận tăng lên, dẫn đến sự khác biệt giữa độ thanh lọc creatinin và GFR, thường gặp trong các bệnh lý thận như thận đa nang, bệnh ống thận mô kẽ và bệnh cầu thận.
Creatinin không bị hấp thụ hay chuyển hóa tại thận, và mặc dù khẩu phần ăn và hoạt động thể lực không thay đổi, lượng creatinin bài tiết trong nước tiểu ở người bình thường vẫn dao động từ 4-8% mà không rõ nguyên nhân.
Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự bài tiết creatinin trong nước tiểu hàng ngày, bao gồm vận động mạnh, stress, chế độ ăn uống, chu kỳ kinh nguyệt, nhiễm trùng, sốt, chấn thương, và bệnh lý gan Đặc biệt, tình trạng bất động kéo dài có thể làm giảm lượng creatinin do mất khối lượng cơ Ở người bình thường, creatinin chủ yếu được bài tiết qua thận, trong khi ở người suy thận nặng, khoảng 68% creatinin được bài tiết qua đường tiêu hóa Khi nồng độ creatinin huyết tương tăng cao, men creatinase sẽ được kích hoạt, dẫn đến tăng thải creatinin qua đường tiêu hóa.
Một số loại thuốc như cimetidine và trimethoprime có khả năng ức chế cạnh tranh với creatinin tại ống thận Do đó, sự tăng creatinin khi sử dụng các thuốc này không phản ánh sự suy giảm độ lọc cầu thận, mà chỉ là kết quả của việc giảm bài tiết creatinin tại ống thận.
1.3.2 Creatinin huyết tương và clearance creatinin trong đánh giá độ lọc cầu thận Để đánh giá độ lọc cầu thận, từ năm 1926 Rehberg đã dùng creatinin ngoại sinh (uống 3-5g creatinin) để đo độ thanh lọc creatinin 24 giờ Đến 1936, Popper và Mandel cùng một số tác giả khác đề nghị dùng creatinin nội sinh để thay creatinin ngoại sinh [35],[44],[49],[74],[80].
Công thức: Độ thanh lọc cre 24 giờ (ml/phút) = (Ucr x V) / Pcr
Với Ucr: Nồng độ creatinin trong nước tiểu (mg/ml).
V: Thể tích nước tiểu trong 1 phút (ml/phút).
Nồng độ creatinin huyết tương được đo bằng mg/ml Để tính độ thanh lọc creatinin trong 24 giờ, cần điều chỉnh theo diện tích da 1,73m² bằng công thức: Độ thanh lọc creatinin 24 giờ x 1,73 chia cho DTD, kết quả được biểu thị bằng ml/phút/1,73m².
Creatinin huyết tương có tính ổn định cao, dẫn đến việc sử dụng các công thức ước đoán độ thanh lọc creatinin dựa trên creatinin và các chỉ số nhân trắc học như tuổi, giới tính, cân nặng Điều này giúp thay thế cho phương pháp tính toán độ thanh lọc creatinin cổ điển, vốn yêu cầu phải đo cả creatinin trong nước tiểu và lượng nước tiểu.
Trong vòng 24 giờ, việc kết hợp chỉ số creatinin huyết tương với các chỉ số nhân trắc sẽ giúp đánh giá và theo dõi chức năng thận một cách chính xác hơn Đây chính là nền tảng cho các công thức ước đoán độ thanh lọc creatinin (ĐTLcre).
Năm 1975, Cockcroft và Gault đã phát triển một công thức mới, nhấn mạnh rằng trọng lượng cơ thể tương ứng với khối lượng thịt ảnh hưởng đến độ thanh thải creatinin trong 24 giờ, do creatinin được sản xuất từ creatin trong cơ.
Nếu là nữ, nhân thêm với 0,85 vì nữ có khối lượng cơ nhỏ hơn nam 15%.
Tuy có nhiều công thức nhưng cho đến nay công thức được áp dụng nhiều nhất vẫn là công thức MDRD, Cockcroft-Gault [76],[80].
Sau khi Cockcroft và Gault công bố công thức của họ, nhiều nghiên cứu đã áp dụng công thức này cho các nhóm bệnh nhân khác nhau với nhiều nguyên nhân và hoàn cảnh bệnh lý khác nhau Các nghiên cứu này cũng đã so sánh kết quả với độ thanh thải creatinine 24 giờ và độ lọc cầu thận.
Cystatin C huyết thanh và độ lọc cầu thận
Cystatin C được Butler và Flynn phát hiện lần đầu vào năm 1961 khi họ điện di protein trong nước tiểu của bệnh nhân, phát hiện một protein mới xuất hiện sau γ protein Protein này có mặt ở 79% bệnh nhân bị tổn thương ống thận và được xác nhận qua điện di 2 chiều.
1982, công thức hóa học của cystatin C được mô tả đầy đủ, chức năng của nó cũng dần được sáng tỏ [42],[80],[102].
Cystatin C là một chất ức chế enzym cysteine proteinase có trọng lượng phân tử thấp, đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa tế bào có nhân Được sản xuất liên tục bởi các tế bào có nhân trong cơ thể, cystatin C được lọc qua cầu thận và tái hấp thu hoàn toàn ở ống lượn gần Nồng độ cystatin C trong huyết thanh là chỉ số nội sinh quan trọng để đánh giá chức năng lọc cầu thận.
Kỹ thuật tự động hiện đại trong phòng xét nghiệm cho phép đo cystatin C huyết thanh (ScysC) một cách chính xác và nhanh chóng, phù hợp cho thực hành thường quy Các giá trị ScysC đã được xác định ở cả người lớn và trẻ em trên một tuổi, không có sự khác biệt về giới tính hay tuổi tác khi sử dụng phương pháp đo chuẩn hóa Nghiên cứu gần đây cho thấy ScysC là chỉ số xác định GFR tốt hơn so với creatinin huyết thanh ở cả người lớn và trẻ em.
Trong thực hành lâm sàng, việc đo creatinin huyết thanh dễ dàng và rẻ tiền, nhưng nồng độ creatinin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như kỹ thuật đo và chuyển hóa creatinin Thêm vào đó, ĐTLcre 24 giờ phụ thuộc vào việc thu thập nước tiểu và sự tuân thủ của bệnh nhân Do đó, cần một phương pháp xác định GFR nhanh, chính xác và đơn giản hơn Cystatin C, một protein có trọng lượng phân tử thấp, đáp ứng hầu hết các tiêu chuẩn này, trở thành chất nội sinh lý tưởng để đo GFR và đã phát triển phổ biến trong thực hành lâm sàng ở nhiều quốc gia.
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử cystatin C lần lượt bậc 1, 2, 3, 4
Vào năm 1961, Clausen phát hiện một loại protein kiềm gọi là γ-CSF trong dịch não tủy bình thường và Post-γ-protein trong nước tiểu của bệnh nhân tiểu đạm do ống thận Năm 1962, qua phương pháp điện di, một protein khác tên là γ-trace được phát hiện có mặt trong dịch não tủy, máu, nước tiểu, dịch màng bụng và dịch màng phổi γ-trace, còn được biết đến với tên Post-γ globulin, đã dẫn đến việc phát hiện một cystein ức chế enzym proteinase tương tự như γ-trace từ huyết thanh vào năm 1984 Cystatin ở người được gọi là cystatin C, có cấu trúc tương tự như cystatin A và B ở động vật có vú và cystatin trong lòng trắng trứng.
Cystatin C là một protein gồm 120 acid amin, có trọng lượng phân tử 13.350 daltons và điểm đẳng điện 9,3, với gen nằm trên nhiễm sắc thể số 20 Gen này có cấu trúc giống như gen giữ nhà, được sản xuất liên tục ở hầu hết các tế bào có nhân, bao gồm 3 đoạn exon và 2 đoạn intron Cystatin C được giải phóng từ tế bào và lọc qua cầu thận, với hơn 99% được tái hấp thu và chuyển hóa tại ống thận Tại đây, cystatin C gắn vào megalin, một glycoprotein tham gia vào quá trình chuyển hóa protein trong lòng ống thận.
Cystatin C có vai trò điều hòa hoạt động của cystein protease bằng cách ức chế enzym này trong các quá trình sinh học của cơ thể Với trọng lượng phân tử thấp và điện tích dương tại pH sinh lý, cystatin C được lọc tự do qua cầu thận, sau đó được tái hấp thu và chuyển hóa hoàn toàn ở tế bào ống lượn gần Nồng độ cystatin C trong nước tiểu thường rất thấp, từ 0,03-0,3mg/L, và có chức năng bảo vệ, ngăn ngừa sự hình thành mô liên kết do sự suy giảm enzym nội bào từ tế bào chết hoặc các rối loạn do tế bào ác tính Do đó, cystatin C là chất chỉ điểm tiềm năng để ước lượng độ lọc cầu thận.
1.4.2 Những yếu tố ảnh hưởng đến cystatin C
Nghiên cứu về ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau đến sự sản xuất và bài tiết cystatin C cho thấy rằng tốc độ sản xuất cystatin C có vai trò quan trọng trong các quá trình sinh lý và bệnh lý.
Cystatin C không bị ảnh hưởng bởi quá trình viêm, với sự thay đổi nồng độ ở người khỏe mạnh chỉ khoảng 5-7% Nghiên cứu đã được thực hiện trên bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh lây nhiễm cấp tính có mức protein phản ứng CRP cao.
Sau khi theo dõi, các tác giả nhận thấy rằng mức CRP giảm trong khi cystatin C không thay đổi, cho thấy cystatin C không phải là chất phản ứng trong giai đoạn cấp tính Tuy nhiên, Coll và cộng sự phát hiện nồng độ cystatin C cao ở người nhiễm HIV Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dexamethasone làm tăng đáng kể nồng độ cystatin C, bên cạnh các yếu tố khác như glucocorticoid, liposaccharid, interferon γ, hút thuốc lá và yếu tố TGF-β cũng ảnh hưởng đến sản xuất cystatin C.
Nghiên cứu của Fricker M (2003), Stojanoski S (2011) và Velibor (2012) cho thấy cường giáp làm tăng nồng độ cystatin C (ScysC), trong khi suy giáp lại có tác dụng ngược lại Việc điều trị cường giáp bằng kháng giáp tổng hợp hoặc suy giáp bằng hormon giáp đều dẫn đến sự thay đổi nồng độ ScysC theo chiều ngược lại với quá trình bệnh lý Ngược lại, nghiên cứu của Bokenkamp A và cộng sự (2002) trên 12 bệnh nhân hội chứng thận hư điều trị bằng corticosteroid cho thấy nồng độ ScysC không thay đổi đáng kể sau điều trị, mặc dù corticosteroid liều cao có thể ảnh hưởng đến nồng độ này, nhưng sự biến đổi là không nhiều hoặc có thể được điều chỉnh bởi hiệu quả cải thiện chức năng thận.
Theo Hiệp hội Sức khỏe Canada, nồng độ ScysC không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác (đối với những người trên 1 tuổi), khối lượng cơ, giới tính và chủng tộc Tuy nhiên, nồng độ ScysC lại nhạy cảm với sự thay đổi chức năng của tuyến giáp.
1.4.3 Phương pháp đo cystatin C huyết thanh
Lần đầu tiên, việc đo cystatin C được thực hiện thông qua điện di miễn dịch vào năm 1970, khi Lofberg và cộng sự giới thiệu phương pháp khuếch tán miễn dịch phóng xạ được khuếch đại enzym (SRID) để định lượng cystatin C theo tiêu chuẩn hiện đại Mặc dù phương pháp này có thể đo nồng độ cystatin C rất thấp, nhưng lại tốn nhiều thời gian Sau đó, các phương pháp như miễn dịch phóng xạ (RIA) và miễn dịch enzym (EIA) đã được phát triển, mang lại kết quả chính xác hơn, mặc dù vẫn còn chậm.
Từ năm 1994 đến 1997, hai phương pháp tự động PETIA (xét nghiệm miễn dịch đục tăng cường hạt) và PENIA (xét nghiệm miễn dịch thận tăng cường hạt) đã được áp dụng, mang lại kết quả chính xác, nhanh chóng và tiện lợi cho thực hành lâm sàng hàng ngày.
Phương pháp PETIA sử dụng cystatin C tái tổ hợp trong điều kiện khô lạnh để chuẩn hóa và xác định nồng độ Hệ số biến thiên (CV) của phương pháp này dao động từ 1,3-3,2%, với phạm vi phân tích từ 0,4 đến 14,1 mg/L.
Các phương pháp đo độ lọc cầu thận bằng kỹ thuật phóng xạ
Do độ thanh lọc inulin phức tạp, các phương pháp ĐTLcre24giờ và ĐTLcreƯĐ từ creatinin huyết thanh tuy tiện dụng nhưng không chính xác Vì vậy, các kỹ thuật phóng xạ và dược chất phóng xạ đang được nghiên cứu và quan tâm.
1.5.1 Các dược chất phóng xạ dùng trong nghiên cứu chức năng thận
Dược chất phóng xạ trong chẩn đoán gồm 2 thành phần: chất phóng xạ và chất gắn [6],[7],[10],[18],[46],[73],[80].
Chất phóng xạ là các chất phát ra tia gamma, trong đó 99m Technetium (99m Tc) và 131 Iod hoặc 125 Iod là những lựa chọn phổ biến 99m Tc có chu kỳ bán huỷ ngắn (6 giờ) và năng lượng phát xạ thấp (140keV), cho phép sử dụng liều cao từ 111Mbq đến 140Mbq để tạo ra hình ảnh rõ nét Được sản xuất dễ dàng bằng cách chiết xuất từ bình sinh xạ, 99m Tc là lựa chọn ưu tiên trong Y Học Hạt Nhân Ngược lại, 131 Iod có chu kỳ bán huỷ dài hơn (8 giờ) và năng lượng phát xạ cao hơn (364keV), nhưng cho hình ảnh kém hơn.
I-125 có năng lượng phát xạ thấp (35 keV) và chu kỳ bán huỷ dài (60 giờ), điều này làm cho nó phù hợp hơn cho việc đánh giá chức năng thận qua kỹ thuật ĐTL huyết thanh thay vì xạ hình thận.
- Chất gắn: là thành phần đi đến cơ quan mà ta muốn nghiên cứu về chức năng hoặc hình thái Đối với thận, chất gắn gồm 3 loại chính:
Các loại chỉ số được thải qua cầu thận mà không được bài tiết hoặc tái hấp thu tại ống thận, thường được sử dụng để đo độ lọc cầu thận bao gồm Iothalamate, acid diethylentriaminepentaacetic (DTPA) và acid ethylenediamine tetraacetic (EDTA).
Các chất như para-aminohippurate (PAH), ortho-iodohippuran (OIH) và mercatoacetyltryglycerin (MAG3) được sử dụng để nghiên cứu lưu lượng huyết tương đến thận thông qua quá trình thải qua cầu thận và ống thận.
Chỉ gắn vào chủ mô ống thận (ống thận) được sử dụng trong xạ hình để khảo sát hình ảnh tĩnh của hai thận, khác với các loại khảo sát hình ảnh động Các chất chỉ thị bao gồm 3-Dimercaptosuccinate (DMSA), glucoheptonate (GHA), Chlormerodrin và Gallium.
Các dược chất phóng xạ đã được áp dụng để đánh giá chức năng thận từ năm 1954, khi Oeser và Billion lần đầu tiên sử dụng đồng vị phóng xạ trong chẩn đoán thận.
99mTc -DTPA được Richards và Atkins dùng từ năm 1967 để đo độ lọc cầu thận Khi so sánh với ĐTL inulin thì Barachandran và Wharton nhận thấy ĐTL 99m Tc
DTPA có mối tương quan tốt với độ thanh thải inulin, nhưng thường thấp hơn từ 5-10% Sự khác biệt này xuất phát từ tỷ lệ gắn kết của 99m Tc-DTPA với protein huyết tương, dao động từ 1-5% Để khắc phục vấn đề này, việc siêu ly tâm huyết tương trước khi đo nồng độ 99m Tc-DTPA là cần thiết.
Tiêu chuẩn của chất phóng xạ đo độ thanh lọc cầu thận [6],[7],[10],[18],[46]:
- Dễ dàng đo lường nồng độ trong cơ thể như huyết tương, nước tiểu là một tiêu chuẩn bắt buộc ở các dược chất phóng xạ phát tia gamma.
- Dùng được liều phóng xạ thấp để chẩn đoán.
Để đảm bảo tính chính xác trong việc đo lường, các kỹ thuật cần dựa hoàn toàn vào quá trình thanh lọc huyết tương của chất phóng xạ Do đó, dược chất phóng xạ được sử dụng phải được thải ra hoàn toàn qua thận, không thông qua bất kỳ cơ quan nào khác.
Do đó, 99m Tc –DTPA là chất phóng xạ được chọn để đo độ lọc cầu thận.
1.5.2 Một số đặc điểm của 99m Tc -DTPA
Dưới tác động của bình sinh xạ, Molybdenum 99 (99Mo) phân hủy bêta âm để tạo ra Technetium 99 (99Tc), trong đó bức xạ gamma phát ra không làm thay đổi cấu trúc của nhân, giữ nguyên số lượng proton và neutron Dạng trung gian giữa 99Mo và 99Tc được gọi là 99mTc (metastable), có thể sử dụng các biện pháp hóa học như hòa tan trong nước muối sinh lý để tách nhân con đang kích thích ra khỏi nhân mẹ, giúp giảm liều phóng xạ cho bệnh nhân 99mTc phát ra bức xạ gamma với mức năng lượng 140keV và có chu kỳ phóng xạ 6 giờ.
Theo Blaufox, độ thanh lọc cầu thận đo bằng 99m Tc-DTPA có sự khác biệt 5% so với ĐTL thực sự, nhưng chất này lại phổ biến và kinh tế 99m Tc-DTPA không chỉ được sử dụng để khảo sát độ lọc cầu thận mà còn cho hình ảnh thận học, do đó trở thành lựa chọn hàng đầu trong việc đo độ thanh lọc cầu thận.
1.5.3 Các kỹ thuật phóng xạ đo độ lọc cầu cầu thận:
- Phương pháp truyền tĩnh mạch liên tục
- Phương pháp tiêm tĩnh mạch một liều chất phóng xạ và lấy nhiều mẫu huyết tương và nước tiểu.
- Phương pháp tiêm tĩnh mạch một liều chất phóng xạ và chỉ lấy nhiều mẫu huyết tương, không thu nước tiểu.
- Phương pháp chỉ lấy một mẫu huyết tương.
- Phương pháp đo ngoài cơ thể
Tăng huyết áp
Huyết áp động mạch là áp lực của máu tác động lên một đơn vị diện tích thành động mạch, đo bằng đơn vị mmHg hay cm nước [12],[49],[109].
Huyết áp tâm thu (HATT), là giới hạn cao nhất của những dao động có chu kỳ của huyết áp trong mạch, thể hiện sức bơm máu của tim.
Huyết áp tâm trương (HATTr), là giới hạn thấp nhất của những dao động có chu kỳ của huyết áp trong mạch, thể hiện sức cản của mạch.
1.6.1 Định nghĩa tăng huyết áp
Theo JNC VIII (2014), tăng huyết áp (THA) được xác định khi HATT
≥140mmHg và/hoặc HATTr ≥ 90mmHg Sau khi khám lâm sàng ít nhất 2 và 3 lần khác nhau Mỗi lần khám, huyết áp được đo ít nhất 2 lần [12],[49],[109].
1.6.2 Phân loại tăng huyết áp
Chiếm gần 90% trường hợp bị THA.
- Bệnh thận: viêm cầu thận cấp, viêm cầu thận mạn, thận đa nang, u thận tiết renin, hẹp động mạch thận,…
- Nội tiết: hội chứng Cushing, hội chứng Conn, u tủy thượng thận,…
- Bệnh tim mạch: bệnh hẹp eo động mạch chủ, viêm hẹp động mạch chủ bụng phía trên vị trí xuất phát động mạch thận
- Thuốc: các thuốc ngừa thai, cam thảo, steroid, kháng viêm không steroid, cocain, amphetamine, erythropoietin, và cyclosporine.
Tăng huyết áp tâm thu đơn độc (THA tâm thu đơn độc) thường gặp ở người lớn, với xu hướng tăng huyết áp tâm thu tối đa (HATT) và giảm huyết áp tâm thu tối thiểu (HATTr) Khi HATT đạt 140mmHg hoặc cao hơn, trong khi HATTr dưới 90mmHg, bệnh nhân được chẩn đoán mắc THA tâm thu đơn độc.
THA tâm trương đơn độc: THA tâm trương đơn độc được định nghĩa khi HATT
THA “áo choàng trắng” là hiện tượng huyết áp tăng cao tại bệnh viện hoặc phòng khám, nhưng lại bình thường khi đo hằng ngày hoặc trong 24 giờ Tình trạng này có thể là dấu hiệu khởi đầu của THA thực sự Để chẩn đoán THA áo choàng trắng, huyết áp đo tại phòng khám cần đạt ≥140/90 mmHg, trong khi huyết áp 24 giờ phải dưới 125/90 mmHg.
THA ẩn dấu là tình trạng hiếm gặp hơn so với THA áo choàng trắng, nhưng khó phát hiện hơn Bệnh nhân thường có huyết áp bình thường khi kiểm tra tại phòng khám, nhưng lại tăng cao ở các môi trường khác Những người mắc THA ẩn dấu thường gặp tổn thương cơ quan đích nhiều hơn và có nguy cơ sức khỏe cao hơn so với những người có huyết áp bình thường.
Tăng huyết áp (THA) đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng trong y học toàn cầu, khi số người mắc bệnh ngày càng tăng và hàng triệu ca tử vong hoặc tàn phế mỗi năm do THA Hội Đồng Liên Quốc Gia về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp đã đưa ra báo cáo lần VIII, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nâng cao nhận thức và thực hiện các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure = JNC VIII) năm 2014 đã đưa ra những phân độ THA dựa trên
HA đo được các yếu tố nguy cơ và tổn thương cơ quan đích một cách đầy đủ, từ đó có ý nghĩa thực tiễn trong việc giảm tỷ lệ mắc mới, tăng cường phát hiện, và nâng cao chất lượng trong phòng ngừa, điều trị và kiểm soát huyết áp.
1.6.3 Một số yếu tố thuận lợi
Tuổi tác là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tỷ lệ huyết áp cao (THA), với tỷ lệ này gia tăng đáng kể ở những người từ 55 tuổi trở lên, đặc biệt là ở nữ giới Sự gia tăng này còn rõ rệt hơn sau độ tuổi 55, khi quá trình lão hóa diễn ra nhanh chóng, dẫn đến tình trạng động mạch xơ cứng Mối liên quan giữa THA và tuổi tác thường thể hiện ở huyết áp tâm thu (HATT) cao hơn so với huyết áp tâm trương (HATTr), đặc biệt ở nữ giới trong giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh, tạo ra hiện tượng được gọi là “bệnh THA đàn hồi”.
Theo Thống kê Y tế Hoa Kỳ, nữ giới có nguy cơ phát triển bệnh tăng huyết áp (THA) tương đương với nam giới trong suốt cuộc đời Tuy nhiên, ở độ tuổi dưới 45, nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới Ngược lại, đối với những người từ 65 tuổi trở lên, nữ giới lại có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn Nghiên cứu cho thấy trước tuổi mãn kinh, tỷ lệ THA ở nữ giới thấp hơn hoặc tương đương với nam giới, nhưng sau tuổi mãn kinh, tỷ lệ này lại có sự đảo ngược.
Tính di truyền đóng vai trò quan trọng trong bệnh tăng huyết áp (THA), được chứng minh qua các nghiên cứu di truyền quần thể, nghiên cứu trên trẻ sinh đôi và phân tích phả hệ Tần suất mắc bệnh THA ở những người có bố hoặc mẹ bị THA cao gấp 2-7 lần so với quần thể chung Đặc biệt, trẻ có cả bố và mẹ đều mắc THA có nguy cơ cao hơn so với trẻ chỉ có một trong hai phụ huynh bị bệnh.
- Lượng muối ăn vào: Lượng muối ăn vào nhiều mỗi ngày làm gia tăng thể tích tuần hoàn, làm tăng cung lượng tim do đó dẫn đến THA [88],[119].
- Béo phì, uống nhiều rượu, hút thuốc lá, thuốc lào [1],[58],[83],[88].
- Yếu tố tâm lý xã hội, có tình trạng căng thẳng thường xuyên.
Rối loạn lipid máu là tình trạng phổ biến ở người lớn tuổi, liên quan đến rối loạn chuyển hóa mỡ, gây xơ vữa động mạch và hẹp lòng mạch, từ đó làm tăng sức cản ngoại vi và dẫn đến tăng huyết áp (THA) Việc giảm cholesterol có thể giúp giảm nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch.
HA, chống nhồi máu cơ tim và đột quỵ, nhưng chỉ một số ít người THA có rối loạn lipid máu được điều trị đầy đủ [1],[58],[83],[88].
Chủng tộc có mối liên quan chặt chẽ với tăng huyết áp (THA), đặc biệt là trong cộng đồng người Mỹ gốc Phi Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ THA ở người da đen tại Mỹ cao hơn so với người châu Phi bản địa, với sự khác biệt về huyết áp tâm thu trung bình giữa các nhóm dân tộc lên đến 5 mmHg ở tuổi 20 và có thể đạt tới 20 mmHg khi ở tuổi 60.
Hoạt động thể lực thường xuyên với cường độ hợp lý không chỉ giúp hạ huyết áp mà còn giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch và các bệnh nội khoa khác như đột quỵ và tiểu đường.
Đái tháo đường (ĐTĐ) được xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập, làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch gấp đôi so với những người không mắc ĐTĐ.
1.6.4 Tổn thương cơ quan đích
THA gây tổn thương thận bởi sự biến đổi của nhiều yếu tố, bao gồm:
Tăng huyết áp (THA) gây co thắt tiểu động mạch vào và ra, làm giảm lưu lượng máu và áp lực trong mao mạch thận, dẫn đến tổn thương sớm ở các mạch máu trước cầu thận và tiểu động mạch đến Tổn thương này do sự hyalin hóa lớp áo giữa thành động mạch trong cầu thận, làm tổn hại đến búi mao mạch cầu thận Mặc dù thận vẫn duy trì độ lọc cầu thận bình thường nhờ tăng áp suất lọc, nhưng giai đoạn đầu của THA gây tăng lưu lượng dòng huyết tương và áp lực thủy tĩnh trong mao mạch cầu thận, dẫn đến microalbumin niệu Khi tổn thương trở nên nghiêm trọng hơn, macroalbumin niệu xuất hiện và xơ hóa cầu thận diễn ra, làm giảm mức lọc cầu thận và dần dần dẫn đến suy thận Lưu lượng huyết tương tăng làm mao mạch cầu thận bị đổ đầy bất thường, gây tổn thương cấu trúc mao mạch và dẫn đến teo ống thận và xơ hóa kẽ thận, từ đó ảnh hưởng đến chức năng của nephron.
Tăng huyết áp kéo dài dẫn đến mất khả năng tự điều chỉnh áp lực và thể tích, gây ra rối loạn chức năng thận và biến đổi cấu trúc thận Rối loạn chức năng thận xảy ra do hai cơ chế chính.
Cơ chế thụ động của mạch máu liên quan đến sự giảm tính đàn hồi và độ chun giãn, dẫn đến phì đại lớp áo giữa của thành động mạch ở cực mạch cầu thận Tình trạng này làm tăng tỉ số chiều dày thành mạch so với đường kính lòng mạch, phản ánh sự thích nghi với tăng huyết áp trong giai đoạn đầu Phì đại lớp áo giữa xảy ra do sự tăng sinh tế bào cơ trơn và tăng collagen, khiến lớp áo giữa ngày càng dày hơn Sau đó, quá trình hyaline hóa diễn ra chủ yếu ở thành động mạch cực mạch, gây giãn động mạch, mở rộng khe giữa các tế bào nội mạc, và dẫn đến phá hủy cấu trúc thành mạch cùng với hoại tử tế bào cơ trơn trong lớp áo giữa.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả, cắt ngang, so sánh có phân tích.
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện với hai nhóm đối tượng: nhóm người trưởng thành không bị tăng huyết áp và nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, cả hai nhóm đều được khám và theo dõi tại Bệnh viện Đại học Y dược TPHCM cơ sở 2.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Công trình nghiên cứu tiến hành từ tháng 01/2013 đến 10/2018 tại Bệnh viện Đại học Y Dược cơ sở 2.
Cỡ mẫu của nghiên cứu
2.4.1 Nhóm người trưởng thành không tăng huyết áp:
Cỡ mẫu được tính theo công thức:
Z: trị số phân phối chuẩn, Z=1,96. σ: Độ lệch chuẩn, dựa vào độ lệch chuẩn của nồng độ cystatin C huyết thanh, lấy từ số liệu nghiên cứu M Horio (2011) là 0,11 [53]. d: sai số cho phép, d = 0,022.
Như vậy, N ≈ 96,04 người Do đó, chọn N = 97 người, thực tế chúng tôi nghiên cứu trên 100 người trưởng thành không tăng huyết áp.
Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu bao gồm người từ 18 tuổi trở lên, có giới tính tương đồng với nhóm bệnh nhân tăng huyết áp (THA), có tiền sử sức khỏe tốt, không bị phù, không tăng huyết áp, và không rối loạn glucose máu được xác định qua xét nghiệm đường huyết Đối tượng cũng cần không có tổn thương gan hay thận, được chẩn đoán qua siêu âm bụng tổng quát, và tự nguyện tham gia nghiên cứu Các đối tượng này được chọn từ khám sức khỏe định kỳ tại Bệnh viện Đại học Y Dược cơ sở 2 trong khoảng thời gian từ tháng 01/2013 đến 10/2018, với tổng độ lọc cầu thận của 2 thận (mGFR) >90mL/phút/1,73m², và có trị số huyết áp bình thường theo tiêu chuẩn JNC VIII (2014) với HATT < 120mmHg và HATTr < 80mmHg.
Trong nghiên cứu này, đối tượng sẽ bị loại trừ nếu có các bệnh lý như ung thư, nhiễm HIV, rối loạn tâm thần, tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận, cường giáp, bệnh tim mạch có nguy cơ cao, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hoặc đang sử dụng corticoid trong vòng một tháng trước thời điểm nghiên cứu.
2.4.2 Nhóm bệnh nhân tăng huyết áp:
Cỡ mẫu được tính theo công thức:
Z: trị số phân phối chuẩn, Z=1,96. α: xác suất sai lầm loại I (mức ý nghĩa), α = 0,05. p: trị số mong muốn của tỷ lệ, p = 0,3137 (tần suất giảm ĐLCT sớm (giai đoạn 2 và 3a) trên BN THA nguyên phát trong nghiên cứu của Redon và cộng sự năm 2006) [88]. d: sai số cho phép, d = 0,0525.
Như vậy, N ≈ 300,07 người Do đó, chọn N = 300 bệnh nhân, thực tế chúng tôi nghiên cứu trên 304 bệnh nhân.
Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu bao gồm những người từ 18 tuổi trở lên, tự nguyện tham gia, được khám lâm sàng và chẩn đoán mắc tăng huyết áp nguyên phát lần đầu, chưa từng được điều trị Huyết áp của các đối tượng này được đo vào hai ngày khác nhau, và cả hai lần đều đạt tiêu chuẩn tăng huyết áp theo JNC VIII-2014 Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược cơ sở 2 từ tháng 01/2013 đến tháng 10/2018.
Bảng 2.1: Phân loại THA theo JNC VIII (2014)
Huyết áp HATT (mmHg) HATTr(mmHg)
Bệnh nhân không đủ điều kiện tham gia nghiên cứu nếu có các bệnh lý như ung thư, nhiễm HIV, rối loạn tâm thần, đái tháo đường, cường giáp, bệnh lý cấp tính (như nhồi máu cơ tim cấp hoặc nhiễm khuẩn cấp), các bệnh lý nội tiết (như Basedow hoặc u tủy thượng thận), bệnh lý sỏi tiết niệu, viêm bể thận mạn, hẹp động mạch thận, hoặc đã sử dụng corticoid trong vòng 1 tháng trước đó Ngoài ra, bệnh nhân cũng phải đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.4.3 Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện
Câu hỏi nghiên cứu
Bệnh nhân tăng huyết áp (THA) có nguy cơ cao mắc bệnh thận mạn, do đó việc phát hiện sớm sự giảm độ lọc cầu thận là rất quan trọng để ngăn ngừa biến chứng và làm chậm tiến triển của bệnh Cần xác định giá trị của creatinine huyết thanh (Scr), cystatin C (ScysC) và các chỉ số eGFR dựa trên Scr và ScysC để biết khi nào độ lọc cầu thận bắt đầu giảm.
Biến số nghiên cứu
2.6.1 Biến số về đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu
+ Tính bằng công thức: Tuổi = Năm lấy số liệu – năm sinh
+ Tính tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu
+ Nhóm tuổi được chia thành 3 nhóm
Nhóm 1: 0,8 eGFR = 133 × (ScysC/0,8) -1,328 × 0,996 tuổi [x 0,932 nếu là nữ]
0,995 tuổi Nam ≤ 0,9 ≤ 0,8 eGFR = 135× (Scr/0,9) -0,207 x(ScysC/0,8) -0.375 ×
0,995 tuổi Nam > 0,9 ≤ 0,8 eGFR = 135× (Scr/0,9) -0,601 x(ScysC/0,8) -0.375 ×
Bảng 2.3: Các công thức ước đoán eGFR dựa vào ScysC [80],[97],[116]
Tên công thức Công thức
Grubb và cs [48] eGFR = 99,19 x ScysC -1,713 (x 0,823 nếu là nữ)
Hoek và cs [52] eGFR = (80,35/ScysC) – 4,32
Le Bricon và cs [65] eGFR = [78 x (1/ScysC)] + 4
Rule và cs [92] eGFR = 76,6 x ScysC -1,16
Larsson và cs [80] eGFR = 77,24 x ScysC –1.2623
Levey và cs [67] eGFR = 76,7 x ScysC -1,19
MacIsaac và cs [70] eGFR= (86,7/cystatin C)-4,2
- Tính độ lọc cầu thận thực tế của đối tượng tham gia nghiên cứu dựa trên kĩ thuật gamma camera đo bằng 99m Technetium - DTPA theo kĩ thuật Gate(mGFR).
Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ Scr, ScysC và các chỉ số eGFR dựa vào ScysC và Scr với mGFR trong nhóm người trưởng thành không bị tăng huyết áp (THA) và có THA Nghiên cứu này nhằm xác định sự liên kết giữa các yếu tố này để hiểu rõ hơn về chức năng thận ở các đối tượng khác nhau.
- Xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của Scr, ScysC, các eGFR dựa vào Scr và ScysC, so sánh với mGFR
