TỔNG QUAN
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Ung thư phổi (UTP), hay ung thư phế quản, là bệnh lý ác tính của phổi, phát sinh từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, hoặc từ các thành phần khác của phổi Theo GLOBOCAN 2018, UTP ghi nhận hơn 2 triệu ca mới mắc, chiếm 11,6% tổng số ca ung thư, với hơn 1,7 triệu ca tử vong, chiếm 18,4%, đứng đầu trong các loại ung thư Tại Việt Nam, có khoảng 23 nghìn ca mới mắc UTP, chiếm 14,4%, và trên 20 nghìn người tử vong, chiếm 18%, chỉ sau ung thư gan.
Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ (10-20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (80-85%), trong đó UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và nhiều lựa chọn điều trị hơn UTPKTBN bao gồm nhiều loại như ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư dạng sarcoma và u carcinoid, với ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô vảy chiếm ưu thế Phương pháp điều trị UTPKTBN là sự kết hợp của phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch) và chăm sóc triệu chứng, tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, đặc điểm mô bệnh học, sinh học phân tử, miễn dịch và tình trạng sức khỏe tổng quát của bệnh nhân.
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây ung thư phổi (UTP), với khoảng 90% bệnh nhân UTP có nguyên nhân từ việc hút thuốc Những người hút 1 bao thuốc mỗi ngày trong 40 năm có nguy cơ phát triển UTP cao gấp 20 lần so với người không hút thuốc.
Các yếu tố môi trường như phơi nhiễm với khói thuốc lá thụ động, asbestos, radon, các kim loại như arsenic, chromium, nickel, phóng xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng đều làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi.
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố gia đình có mối liên hệ chặt chẽ với ung thư tuyến tiền liệt (UTP), đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư Yếu tố nguy cơ này được xem là lớn nhất trong nhóm đối tượng này.
Giai đoạn sớm của bệnh thường phát triển âm thầm với triệu chứng nghèo nàn hoặc thậm chí không có triệu chứng Những dấu hiệu cảnh báo thường gặp ở nam giới trên 40 tuổi, những người có thói quen hút thuốc lá hoặc thuốc lào, thường xuyên ho khan kéo dài, có thể kèm theo đờm lẫn máu, và điều trị bằng kháng sinh không mang lại hiệu quả.
Giai đoạn tiến triển triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương Các triệu chứng bao gồm:
- Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí
- Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp
- Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim
- Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt
- Các dấu hiệu do di căn
- Các hội chứng cận ung thư thường gặp trong UTP tế bào nhỏ [10]
1.1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng
- Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ nham nhở bờ tua gai, hình ảnh tràn dịch màng phổi
Chụp cắt lớp vi tính giúp đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác định chính xác vị trí, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi.
Nội soi phế quản là phương pháp giúp quan sát trực tiếp tổn thương trong phế quản, xác định vị trí và hình thái của các tổn thương, thường gặp là thể sùi và chít hẹp Qua quá trình nội soi, bác sĩ có thể tiến hành sinh thiết trực tiếp từ tổn thương hoặc xuyên qua thành phế quản để thực hiện chẩn đoán mô bệnh học.
- Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn gan, tuyến thượng thận
Xạ hình xương bằng máy SPECT là phương pháp hiệu quả trong việc phát hiện di căn xương sớm hơn so với chụp X quang thông thường Các tổn thương thường gặp chủ yếu ở xương cột sống, xương chậu và xương sườn.
Chụp cộng hưởng từ sọ não giúp phát hiện chính xác số lượng và kích thước của tổn thương di căn não Ngoài ra, chụp cộng hưởng từ mô phỏng còn hỗ trợ lập kế hoạch điều trị xạ phẫu bằng dao gamma hiệu quả.
Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography/Computed Tomography) đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị Phương pháp này cũng giúp phát hiện tái phát, di căn xa và tiên lượng bệnh, đồng thời hỗ trợ lập kế hoạch xạ trị thông qua PET/CT mô phỏng.
Kỹ thuật tế bào học lấy bệnh phẩm bằng bàn chải và dịch rửa phế quản qua nội soi, cùng với phương pháp "khối tế bào" từ dịch màng phổi và dịch phế quản, là những phương pháp quan trọng trong chẩn đoán bệnh lý hô hấp Việc áp dụng các kỹ thuật này giúp thu thập mẫu tế bào chính xác, từ đó hỗ trợ trong việc phát hiện và điều trị các bệnh lý liên quan đến phổi.
Sinh thiết tổn thương chẩn đoán mô bệnh học, bao gồm sinh thiết qua nội soi phế quản và sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính, mang lại giá trị chẩn đoán cao với độ nhạy và độ đặc hiệu vượt trội Phương pháp này không chỉ cung cấp tế bào mà còn cả cấu trúc mô, giúp đạt được độ chính xác trong chẩn đoán lên tới 98%.
Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch là một công cụ quan trọng trong việc xác định rõ týp mô bệnh học, đặc biệt trong các trường hợp tổn thương không điển hình Phương pháp này cũng được sử dụng để chẩn đoán phân biệt UTP với các loại ung thư biệt hóa kém khác Trong quá trình chẩn đoán UTP, một số loại dấu ấn sinh học được áp dụng để nâng cao độ chính xác.
+ UTBM tuyến: Dương tính với TTF-1, napsin-A, CK7, mucicarmin, PSA-D
+ UTBM tế bào vẩy: Dương tính với p40, p63, CK5/6, desmoglein Âm tính với CK7 [73]
+ Phát hiện chất gắn đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào PD -1 là PD-L1, PD - L2 của tế bào ung thư [48]
Các chất chỉ điểm sinh học như CEA (Carcino Embryonic Antigen), SCC (Squamous Cell Carcinoma) và Cyfra 21-1 có vai trò quan trọng trong việc tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và đánh giá tình trạng tái phát của bệnh.
DẤU ẤN SINH HỌC PD-L1
PD-L1 (Protein chết lập trình – Ligand 1) là một protein xuyên màng có mặt ở các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào không phải lympho và tạo máu Khi PD-L1 gắn với PD-1, một protein xuyên màng ở tế bào lympho T và B đã được kích hoạt, nó ức chế sự phát triển của tế bào T, giảm sản xuất cytokine và hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến sự bất hoạt chức năng của tế bào T.
[54] Do đó, biểu hiện bất thường của PD-L1 trên các tế bào u cản trở khả năng miễn dịch chống u, dẫn đến lẩn tránh miễn dịch [26]
1.2.1 Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1
PD-1 là một glycoprotein xuyên màng có khối lượng 50 - 55 kDalton, có cấu trúc IgV và tương đồng 33% với CTLA-4, CD28, và ICOS Nghiên cứu của T Honjo và cộng sự (1992) cho thấy PD-1 được biểu hiện trên dòng tế bào gốc tạo máu LyD9 và dòng tế bào ung thư 2B4.11 khi xảy ra chết theo chương trình PD-1 xuất hiện trên bề mặt tế bào lympho T và B đã hoạt hóa, và để tạo tín hiệu ức chế, PD-1 cần có phức hợp trình diện kháng nguyên lớp I - peptit (pMHC-I) Khi gắn với phối tử, PD-1 truyền tín hiệu ức chế thông qua dephosphoryl hóa phức hợp ITSM nhờ các photphatase như SHP-2, từ đó ức chế các con đường tín hiệu quan trọng cho sự hoạt hóa và sống sót của tế bào T PD-1 đóng vai trò điều hòa âm tính hệ miễn dịch, và sự mất điều hòa hoặc đột biến gen PD-1 liên quan đến các rối loạn miễn dịch và bệnh tự miễn như Lupus ban đỏ hệ thống, đái tháo đường týp I, và bệnh viêm đa cơ tiến triển.
Hình 1.1 Vai trò của PD-1
PD-1 được bộc lộ khi tế bào T hoạt hóa sau khi tiếp xúc với kháng nguyên lạ; nếu kháng nguyên được loại bỏ, tế bào lympho T nhớ sẽ hình thành và mức độ bộc lộ PD-1 giảm xuống Ngược lại, nếu kháng nguyên vẫn còn, các tế bào lympho T bất hoạt sẽ xuất hiện với mức bộc lộ PD-1 cao Trong phản ứng viêm cấp, PD-1 giúp giảm ảnh hưởng của đáp ứng tế bào T, bảo vệ mô khỏi phản ứng tự miễn và điều hòa sự hình thành tế bào T nhớ Tuy nhiên, trong ung thư, PD-1 ức chế chức năng của tế bào T, làm chúng mất khả năng hoạt động, đặc biệt khi có stress sinh lý như thiếu oxy và dinh dưỡng, dẫn đến việc bộc lộ PD-L1 và hình thành nhiều tế bào lympho ức chế miễn dịch.
Tế bào lympho T mất chức năng và thâm nhiễm, đồng thời sản xuất nhiều PD-L1 thông qua các cytokine tiền viêm, dẫn đến hiện tượng đề kháng thích nghi.
PD-L1 là một protein xuyên màng typ I, bao gồm ba miền ngoại bào, xuyên màng và nội bào Protein này được biểu hiện trên các tế bào trình diện kháng nguyên cũng như ở các cơ quan không lympho và không tạo máu như tim, phổi, rau thai và gan.
Để PD-1 khởi động dòng thác tín hiệu ức chế trong tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên (APC) cần bộc lộ phức hợp trình diện kháng nguyên lớp I - peptit (pMHCI) và PD-L1 Khi PD-1 được kích hoạt, nó ức chế chức năng tế bào T thông qua hoạt hóa phosphatase tại vùng ITSM trên đuôi PD-1 Enzym phosphatase này có khả năng ức chế các tín hiệu từ thụ thể tế bào T (TCR) khi tương tác với pMHCI và CD28, dẫn đến việc ức chế các con đường tín hiệu như ZAP70, PI3K–AKT và RAS Kết quả cuối cùng là sự giảm hoạt hóa của các yếu tố dịch mã (TFs) như AP-1 và NFAT.
Yếu tố 14 của tế bào T hoạt hóa và NF-κB là cần thiết cho sự hoạt hóa, nhân lên và chức năng của lympho T Bên cạnh đó, PD-1 ức chế chức năng tế bào T thông qua việc thay đổi biểu hiện của các yếu tố dịch mã như BATF.
Trong điều kiện sinh lý bình thường, PD-1 tương tác với phối tử PD-L1, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa hệ thống miễn dịch PD-L1 bị kích thích bởi các cytokine tiền viêm như IFN-γ, TNF-α, VEGF, GM-CSF và IL-10 Tế bào T hoạt hóa sản xuất IFN-γ và TNF-α, trong khi tế bào ung thư sản xuất VEGF và GM-CSF kích thích sự bộc lộ PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư Sự tương tác giữa PD-L1 và PD-1 cản trở khả năng miễn dịch chống lại khối u, dẫn đến hiện tượng lẩn tránh miễn dịch Nhiều loại tế bào ung thư như melanoma, đa u tủy xương, bệnh bạch cầu và các loại ung thư dạ dày, thận, bàng quang, gan, vú cũng đã được phát hiện có bộc lộ PD-L1.
Sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào u được xác định qua TPS (Tumor Proportion Score), với tỷ lệ tế bào u bắt màu từ 10 đến 80% Tỷ lệ này có liên quan đến giới tính nam, tiền sử hút thuốc, mô bệnh học, giai đoạn bệnh và đột biến EGFR, nhưng không liên quan đến độ tuổi Nghiên cứu của Zhang cho thấy sự bộc lộ PD-L1 cao liên quan đến tiên lượng xấu hơn cho bệnh nhân UTPKTBN, với thời gian sống thêm toàn bộ ngắn hơn so với nhóm PD-L1 âm tính Tuy nhiên, các chất ức chế con đường PD-L1/PD-1 đã cho thấy cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa.
Nghiên cứu của Reck M và cộng sự đã tiến hành trên 305 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển chưa từng điều trị Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và chia thành hai nhóm: một nhóm được điều trị bằng pemprolizumab và nhóm còn lại được điều trị bằng phác đồ khác.
Nghiên cứu cho thấy, ở nhóm bệnh nhân sử dụng pemprolizumab, thời gian sống thêm không tiến triển trung vị đạt 10,3 tháng, cao hơn so với 6 tháng ở nhóm điều trị hóa chất (HR 0,5; 95% CI 0,37 - 0,68; p < 0,001) Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 6 tháng là 80,2% trong nhóm pemprolizumab, so với 72,4% trong nhóm hóa chất (HR 0,6; 95% CI 0,41 - 0,89; p = 0,005) Năm 2016, FDA đã chấp thuận hai kháng thể kháng PD-1 là nivolumab và pembrolizumab, cùng với hai kháng thể kháng PD-L1 là atezolizumab và durvalumab để điều trị UTPKTBN Nhiều chất ức chế con đường PD-1/PD-L1 khác cũng đang được nghiên cứu Tại Việt Nam, từ năm 2018, pemprolizumab đã được Bộ Y tế đề xuất là phương pháp điều trị bước một cho bệnh nhân không có đột biến đích và có tăng biểu hiện PD-L1 ≥ 50%.
Bảng 1.2 Các chất ức chế con đường PD-1/PD-L1 được cấp phép để điều trị hoặc thử nghiệm lâm sàng trên UTPKTBN [82]
Chất ức chế IgG isotype Giai đoạn lâm sàng
IgG4 mAb FDA chấp thuận điều trị bước hai cho UTPKTBN
IgG4 mAb FDA chấp thuận điều trị bước một cho UTPKTBN
MEDI0680 (AMP-514) IgG4 mAb Pha I
MPDL3280A, RG7446) IgG1 FDA chấp thuận điều trị bước hai cho UTPKTBN
FDA chấp thuận điều trị UTPKTBN giai đoạn III không thể phẫu thuật BMS-936559 (MDX1105) IgG4 Pha I
1.2.2 Phương pháp xác định sự bộc lộ PD-L1
Sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào u được xác định thông qua phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD), một kỹ thuật sử dụng kháng thể đặc hiệu để phát hiện các kháng nguyên tương ứng trên lát cắt mô học hoặc tế bào trong mô Nguyên tắc của HMMD là khi kháng thể đặc hiệu được áp dụng lên mô, nếu có kháng nguyên tồn tại, sẽ xảy ra phản ứng kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể.
Các bộ xét nghiệm PD-L1 khác nhau được sản xuất từ các thử nghiệm lâm sàng khác nhau, trong đó pembrolizumab sử dụng bộ xét nghiệm PD-L1 IHC 22C3 pharmDx với kháng thể PD-L1 dòng 22C3, trong khi nivolumab sử dụng kháng thể PD-L1 dòng 28-8 Bộ xét nghiệm Ventana PD-L1 (SP263) sử dụng kháng thể SP263 cho durvalumab Kháng thể SP263 là một kháng thể đơn dòng từ thỏ, gắn với glycoprotein xuyên màng của PD-L1 protein Tế bào ung thư trong mẫu bệnh phẩm được đánh dấu bằng kháng thể PD-L1 (SP263) và được đánh giá dựa trên mức độ bắt màu diaminobenzidine (DAB) của màng tế bào, từ đó ước tính tỷ lệ phần trăm cường độ tín hiệu màng u để xác định mức biểu hiện PD-L1.
Hình 1.3 Cường độ bắt màu của tế bào u trên hóa mô miễn dịch [35] 1.2.3 Tình hình nghiên cứu sự bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân UTPKTBN
Nghiên cứu của Zhang M (2017) cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 dương tính dao động từ 10 đến 80%, và sự bộc lộ này có liên quan đến giới tính nam, tiền sử hút thuốc lá, mô bệnh học, giai đoạn bệnh, và đột biến EGFR, trong khi không có mối liên hệ với độ tuổi.
Nghiên cứu đa trung tâm của Garon B năm 2015 cho thấy tỷ lệ ca dương tính với PD-L1 ≥ 50% là 23,2%, trong khi tỷ lệ dương tính từ 1 - 49% là 37,6% và âm tính chiếm 39,2% Tại châu Á, nghiên cứu của Jin Y năm 2019 trên 293 bệnh nhân Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ âm tính, dương tính < 50% và dương tính ≥ 50% lần lượt là 32,1%, 25,3% và 42,7% Tương tự, nghiên cứu của Chang Y năm 2019 tại Đài Loan cho kết quả 21,0% trường hợp dương tính ≥ 50%, 45,8% dương tính < 50% và 33,2% âm tính Đáng chú ý, độ tuổi của bệnh nhân không có sự khác biệt giữa nhóm có và không có bộc lộ PD-L1.
Với số lượng mẫu 500 bệnh nhân, Chang Y (2019) nhận định tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở týp UTBM vảy là 75,4% cao hơn so với týp UTBM tuyến là 64,1%
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện trên 70 bệnh nhân UTPKTBN điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 năm
2018 đến tháng 6 năm 2019, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
- Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định UTPKTBN dựa trên kết quả mô bệnh học theo tiêu chuẩn của WHO 2004
- Bệnh nhân được xét nghiệm hóa mô miễn dịch PD-L1
- Bệnh nhân có xét nghiệm đột biến gen EGFR
- Bệnh nhân được chụp PET/CT
- Bệnh nhân đủ các xét nghiệm đánh giá giai đoạn theo AJCC 2018
- Bệnh nhân có đầy đủ thông tin hành chính
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
- Không có đủ các tiêu chuẩn trên
- Những trường hợp không xác định được mức độ bộc lộ PD-L1 do chất lượng mẫu bệnh phẩm không đủ tế bào
- Bệnh nhân trước đó đã điều trị hóa chất, xạ trị và điều trị đích
- Bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác ngoài phổi và các bệnh lý tự miễn: lupus, viêm đa cơ tiến triển, đái tháo đường týp I.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu
Nghiên cứu được thực hiện với mẫu bệnh nhân theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện, bao gồm 274 bệnh nhân UTPKTBN đã xét nghiệm PD-L1 tại Trung tâm Giải phẫu bệnh và Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019 Cuối cùng, 70 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã được chọn để tham gia nghiên cứu.
Từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019
Trung tâm Y học Hạt Nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai
Thu thập thông tin của đối tượng nghiên cứu
Để đảm bảo tính đồng nhất trong nghiên cứu, cần thu thập đầy đủ thông tin về các biến số và chỉ số bằng cách khai thác hồ sơ bệnh án theo mẫu thống nhất.
Phương pháp xét nghiệm PD-L1
Nhuộm HMMD sử dụng dòng kháng thể Ventana PD-L1 IHC SP263 được thực hiện tại Trung tâm Giải phẫu bệnh và Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai Quy trình xét nghiệm chi tiết có thể tham khảo trong Phụ lục 1.
Mẫu xét nghiệm ung thư được thu thập từ mô vùi paraffin, bao gồm các mẫu mô lấy qua sinh thiết khối u, tế bào từ dịch màng phổi hoặc màng tim, cũng như phẫu thuật tại các vị trí như khối u phổi, hạch di căn và tổ chức di căn xa.
Nhập và phân tích dữ liệu
Số liệu được thu thập, nhập và mã hóa bằng phần mềm Excel
Phân tích số liệu bằng SPSS 20.0 là một phương pháp hiệu quả trong thống kê y học, cho phép tính toán các chỉ số như trung bình cộng, độ lệch chuẩn và tỷ lệ phần trăm Ngoài ra, phần mềm này còn hỗ trợ so sánh các tỷ lệ, giúp người nghiên cứu đưa ra những kết luận chính xác và có căn cứ Việc sử dụng SPSS 20.0 trong phân tích dữ liệu y học không chỉ nâng cao độ tin cậy của kết quả mà còn tiết kiệm thời gian cho các nhà nghiên cứu.
22 test thống kê Chi bình phương, so sánh hai giá trị trung bình sử dụng test Independent Samples T-Test (có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05)
2.2.6 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu
+ Tuổi, giới tính + Lý do vào viện + Tiền sử hút thuốc lá + Tiền sử bệnh lý ung thư của gia đình bệnh nhân
- Đặc điểm cận lâm sàng:
+ Vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm + Đặc điểm khối u nguyên phát: vị trí, kích thước + Giai đoạn khối u (T) và hạch (N)
+ Vị trí di căn xa + Giai đoạn bệnh + Mô bệnh học + Giá trị maxSUV của PET/CT + Đột biến EGFR
- Đặc điểm bộc lộ PD-L1
- Một số yếu tố liên quan tới sự bộc lộ PD-L1:
+ Tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc + Vị trí lấy mẫu và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm + Giai đoạn bệnh theo TNM
+ Mô bệnh học + Giá trị maxSUV
VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu thuộc Bệnh viện Bạch Mai, với sự cho phép từ Ban Giám Đốc của cả Trung tâm và Bệnh viện.
Nghiên cứu này không gây khó khăn cho bệnh nhân, và mọi thông tin thu thập chỉ nhằm phục vụ cho mục đích nghiên cứu, không phục vụ cho bất kỳ mục tiêu nào khác Đây là một nghiên cứu mô tả, không can thiệp, vì vậy nó không ảnh hưởng đến quá trình điều trị của bệnh nhân.
Số liệu thu thập đầy đủ, trung thực, khách quan, đảm bảo kết quả có tính khoa học, chính xác và tin cậy
KẾT QUẢ
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN
Một số đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.1 và Bảng 3.2
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Số lượng
Trong nghiên cứu 70 ca bệnh, 64,3% bệnh nhân thuộc nhóm tuổi từ 60 trở lên, trong khi 35,7% dưới 60 tuổi, với độ tuổi trung bình là 62 ± 8,4 Đáng chú ý, tỷ lệ nam giới chiếm 78,6%, gấp 3,6 lần so với nữ giới.
Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, tiền sử gia đình và lý do vào viện của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Số lượng
Tiền sử hút thuốc lá
Không 24 34,3 Đã hoặc đang hút (bao gồm cả hút thuốc thụ động) 46 65,7
Tiền sử gia đình Không ghi nhận 54 77,1
Có người mắc ung thư phổi 5 7,2
Có người mắc ung thư khác 11 15,7
Triệu chứng cơ quan hô hấp 36 51,4 Triệu chứng cơ quan di căn 20 28,6
Bệnh nhân có tỷ lệ hút thuốc lá cao lên tới 65,7%, và 7,2% trong số họ có người thân mắc bệnh UTP, trong khi 17,2% có người mắc các loại ung thư khác Phần lớn bệnh nhân nhập viện do các triệu chứng liên quan đến hệ hô hấp như ho, ho máu, khó thở và đau ngực, với tỷ lệ lần lượt là 51,4% và 28,6% cho các triệu chứng di căn xa.
3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
3.1.2.1 Đặc điểm vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm
Vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm được thể hiện trong Bảng 3.3
Bảng 3.3 Đặc điểm vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm Đặc điểm Số lượng
Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm
Tổ chức di căn hạch 5 7,1
Tổ chức di căn xa 12 17,2
Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm
Chọc dịch màng phổi/màng tim 5 7,2
Nhận xét: Mẫu bệnh phẩm xét nghiệm phần lớn được lấy từ khối u phổi (75,7%) Phương pháp thường sử dụng nhất là sinh thiết (91,4%)
3.1.2.2 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh
Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh thể hiện trong Hình 3.1
Hình 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh
Đa số bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ở giai đoạn muộn, với giai đoạn IV chiếm tỷ lệ cao nhất là 67,1% Các giai đoạn III, II và I có tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 22,9%, 4,3% và 5,7%.
3.1.2.3 Đặc điểm khối u nguyên phát và giai đoạn TNM a Vị trí và kích thước khối u nguyên phát
Vị trí và kích thước khối u nguyên phát thể hiện trong Bảng 3.4
Bảng 3.4 Đặc điểm khối u nguyên phát Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)
Kích thước trung bình (cm) 4,2 ± 1,9
Nhận xét: Tổn thương u phổi có kích thước trung bình 4,2 cm, vị trí khối u bên phải gặp nhiều hơn bên trái b Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T và N
Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn T và N thể hiện trong Hình 3.2
Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T và N
Phần lớn bệnh nhân được ghi nhận ở giai đoạn T4, chiếm 61,4%, trong khi chỉ có 10% bệnh nhân ở giai đoạn T1 Tỷ lệ bệnh nhân có di căn hạch lên tới 87,1%, trong đó giai đoạn N3 chiếm đa số với 44,3%.
Trong 70 bệnh nhân nghiên cứu có 47 bệnh nhân có di căn xa (67,1%).Vị trí di căn xa thể hiện trong Bảng 3.5
Bảng 3.5 Vị trí di căn xa
Vị trí di căn* Số lượng (n) Tỷ lệ phát hiện (%)
Trong số 47 bệnh nhân giai đoạn IV, có 18 trường hợp di căn xa đến một cơ quan, 19 trường hợp di căn đến hai cơ quan, 3 trường hợp di căn đến ba cơ quan và 7 trường hợp di căn đến bốn cơ quan.
Cơ quan di căn xa phổ biến nhất là xương với tỷ lệ 38,6%, tiếp theo là phổi cùng bên hoặc đối bên (25,7%), và các cơ quan khác như màng phổi, màng tim, não, gan có tỷ lệ lần lượt là 25,7%, 17,1% và 14,3%.
3.1.2.4 Đặc điểm mô bệnh học
Tỷ lệ các loại mô bệnh học thể hiện trong Hình 3.3
Hình 3.3 Tỷ lệ các loại mô bệnh học
Nhận xét: Trong 70 trường hợp, UTBM tuyến chiếm đa số với 92,9% trường hợp, còn lại là UTBM vảy
Giá trị maxSUV trung bình tại khối u phổi nguyên phát, tại hạch và tại tổ chức di căn xa thể hiện trong Bảng 3.6
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô vảy
Bảng 3.6 Giá trị maxSUV của PET/CT
Giá trị maxSUV MaxSUV trung bình Tại khối u phổi nguyên phát 9,8 ± 4,4
Tại tổ chức di căn xa 8,2 ± 5,3
Nhận xét: Kết quả maxSUV trung bình tại khối u phổi nguyên phát là 9,8 ± 4,4 cao hơn tại hạch và tại các tổ chức di căn xa, lần lượt là 7,3 ± 4,7 và 8,2 ± 5,3
Tỷ lệ phát hiện đột biến EGFR mẫu mô thể hiện trong Hình 3.4
Hình 3.4 Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR
Nhận xét: Có 30/70 trường hợp phát hiện đột biến gen EGFR, chiếm 42,9%
BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
3.2.1 Đặc điểm bộc lộ PD-L1 Đặc điểm bộc lộ PD-L1 thể hiện trong Bảng 3.7
Bảng 3.7 Đặc điểm bộc lộ PD-L1
Kết quả Số lượng (n) Tỷ lệ % Âm tính (< 1%) 32 45,7
Trong 70 trường hợp nghiên cứu, có 45,7% trường hợp cho kết quả âm tính với PD-L1 Trong khi đó, tỷ lệ dương tính dưới 50% (từ 1-49%) chiếm 36,6% Đặc biệt, tỷ lệ các trường hợp dương tính đạt 50% trở lên là 28,6%.
3.2.2 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo độ tuổi và giới tính được thể hiện trong Bảng 3.8
Bảng 3.8 Tỷ lệ PD-L1 theo nhóm tuổi, giới Đặc điểm Tổng số
Nhận xét: Nhóm tuổi < 60 có tỷ lệ dương tính ≥ 50% với PD-L1 là 48,0%, dương tính < 50% là 8%, âm tính là 44%; nhóm tuổi ≥ 60 có tỷ lệ dương tính ≥
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ dương tính với PD-L1 là 17,8% ở nhóm ≥ 50% và 35,6% ở nhóm < 50%, trong khi tỷ lệ âm tính là 46,7% với p = 0,007 Đặc biệt, nam giới có tỷ lệ dương tính cao hơn nữ giới, với 30,9% dương tính ≥ 50% và 27,3% dương tính < 50%, so với 20,0% ở nữ giới cho cả hai nhóm, tuy nhiên sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê với p = 0,453.
Bảng 3.9 Tỷ lệ PD-L1 theo tiền sử hút thuốc lá
0,042 Đã hoặc đang hút (bao gồm cả hút thuốc thụ động) 46 29 63,0
Tỷ lệ dương tính với PD-L1 ở bệnh nhân hút thuốc đạt 63,0%, cao hơn so với 37,5% ở bệnh nhân không hút thuốc Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,042.
3.2.3 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm được thể hiện trong Bảng 3.10
Bảng 3.10 Sự bộc lộ PD-L1 theo vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm Đặc điểm Tổng số
Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm
Tổ chức di căn hạch 5 3 60
Tổ chức di căn xa 12 6 50
Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ dương tính với PD-L1 giữa các vị trí lấy mẫu và các phương pháp lấy mẫu khác nhau (p > 0,05).
3.2.4 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với mô bệnh học
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo mô bệnh học thể hiện trong Bảng 3.11
Bảng 3.11 Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo mô bệnh học
Mô bệnh học UTBM tuyến UTBM vảy
Trong nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân mắc UTBM tuyến với tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đạt 53,8% Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai loại mô bệnh học với giá trị p > 0,05.
3.2.5 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và giai đoạn bệnh
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo giai đoạn bệnh thể hiện trong Bảng 3.12
Bảng 3.12 Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo giai đoạn bệnh Giai đoạn bệnh Tổng số (N)
Bệnh nhân giai đoạn IV thể hiện mức độ PD-L1 cao hơn so với bệnh nhân ở các giai đoạn I, II và III Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê.
3.2.1 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV
Giá trị maxSUV trung bình ở nhóm có bộc lộ PD-L1 và nhóm không bộc lộ thể hiện trong Bảng 3.13
Bảng 3.13 Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-L1 với giá trị maxSUV trung bình
Chỉ số maxSUV trung bình
Tại tổ chức di căn xa 47 9,1 ± 8,1 6,8 ± 3,8 0,281
Giá trị maxSUV trung bình cao nhất được ghi nhận ở u nguyên phát, trong khi giá trị này giảm ở tổ chức di căn xa và tại hạch ở cả hai nhóm có và không bộc lộ PD-L1 Đặc biệt, chỉ số maxSUV trung bình ở nhóm không bộc lộ PD-L1 thấp hơn so với nhóm có bộc lộ PD-L1, với sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê tại u nguyên phát (p = 0,001).
3.2.2 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR
Bảng 3.14 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và đột biến EGFR Đột biến EGFR Tổng số
Nhận xét: Sự khác biệt về sự bộc lộ PD-L1 ở nhóm có đột biến gen EGFR và nhóm không có đột biến gen không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
BÀN LUẬN
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN
Nghiên cứu cho thấy, độ tuổi trên 60 chiếm tỷ lệ cao nhất với 64,3%, và độ tuổi trung bình khi phát hiện UTP là 62 ± 8,4 Tỷ lệ nam giới mắc bệnh là 78,6%, gấp 3,6 lần so với nữ giới Kết quả này tương đồng với nghiên cứu tại bệnh viện 103, nơi có 93 bệnh nhân với tuổi trung bình là 62 và tỷ lệ nam nữ là 3,7 Trần Thị Tươi (2018) cũng ghi nhận độ tuổi mắc bệnh trung bình là 61 ± 10,45, trong đó 56,4% bệnh nhân trên 60 tuổi và tỷ lệ nam nữ là 3,78 Ngược lại, các nghiên cứu của Vũ Hữu Khiêm (2017) và Lê Tuấn Anh (2013) cho thấy độ tuổi trung bình thấp hơn, lần lượt là 57 và 56, với tỷ lệ nam nữ là 5 và 2,4.
[9] Tuổi già thường liên quan đến thể trạng chung kém, có các bệnh lý kèm theo, khó khăn cho việc thực hiện các phương pháp điều trị
Nghiên cứu cho thấy 65,7% bệnh nhân hút thuốc lá, một tỷ lệ cao tương tự như các nghiên cứu trước đây về ung thư phổi (UTPKTBN), khẳng định thuốc lá là nguyên nhân chính gây bệnh UTP Ngoài ra, 22,9% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc UTP hoặc các loại ung thư khác, cho thấy yếu tố di truyền cũng là một nguy cơ quan trọng đối với ung thư.
Bảng 3.2 cho thấy bệnh nhân UTPKTBN nhập viện với nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng, chủ yếu liên quan đến hệ hô hấp như ho kéo dài, ho máu, khó thở và đau tức ngực, chiếm 51,4% Các triệu chứng do di căn chiếm 28,6% Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt, được phát hiện khối u tình cờ trong các đợt khám sức khỏe định kỳ, là tương đối thấp, chỉ 5,7% Vì vậy, việc chú trọng khám sàng lọc là rất cần thiết.
Lọc cho những đối tượng có yếu tố nguy cơ cao là một phương pháp quan trọng nhằm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, từ đó cải thiện tiên lượng và hiệu quả điều trị bệnh.
4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
4.1.2.1 Vị trí sinh thiết mẫu bệnh phẩm
Các mẫu sinh thiết tại phổi (u nguyên phát) chiếm tỷ lệ cao 75,7%, trong khi mẫu tại các vị trí di căn (u thứ phát) chỉ chiếm 17,2% Vị trí sinh thiết phụ thuộc vào giai đoạn chẩn đoán và vị trí của u; ở giai đoạn sớm, mẫu thường được lấy từ u nguyên phát tại phổi, trong khi ở giai đoạn muộn có thể lấy từ vị trí di căn nếu dễ tiếp cận hơn Việc sinh thiết tại phổi gặp khó khăn do đặc điểm di động theo nhịp thở Mẫu bệnh phẩm xét nghiệm PD-L1 có thể được chấp nhận dưới dạng đặc (hạch, não, gan) hoặc dạng dịch (màng phổi, màng tim).
4.1.2.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 67,1% bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn (giai đoạn IV), tương đồng với các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam Cụ thể, Nguyễn Văn Tình (2018) báo cáo tỷ lệ giai đoạn IV là 50,2%, trong khi Cung Văn Công (2015) ghi nhận tỷ lệ 52,9% Kết quả này cho thấy tình trạng phát hiện muộn của ung thư phổi tại Việt Nam vẫn là một vấn đề đáng lo ngại.
Theo nghiên cứu của Rashed (2017) và một số nguồn khác, tỷ lệ bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn IV đạt tới 62,2% và 42% Điều này cho thấy phần lớn bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng và hiệu quả điều trị Vì vậy, việc thực hiện kiểm tra sức khỏe định kỳ và khám sàng lọc UTP sớm cho những đối tượng có nguy cơ cao là rất cần thiết.
Dựa trên kết quả PET/CT, tổn thương u phổi có kích thước trung bình là 4,2 ± 1,9 cm, với tỷ lệ xuất hiện bên phải cao hơn bên trái (60% so với 40%), điều này phù hợp với các nghiên cứu của Đỗ Quyết và cộng sự tại Bệnh viện 103.
(2003), Vũ Hữu Khiêm (2017) [9], [14] Điều này được giải thích do đặc điểm giải phẫu của phế quản gốc phải thẳng, ngắn và đường kính lớn hơn phế quản
Các tác nhân gây ung thư từ môi trường như thuốc lá, khói bụi và khí độc có thể xâm nhập vào phổi dễ dàng hơn thông qua đường hô hấp.
Di căn hạch chiếm tỷ lệ cao, phát hiện ở 87,1% trường hợp, chủ yếu ở giai đoạn N3 với di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, và hạch thượng đòn (44,3%) Ở bệnh nhân giai đoạn IV (67,1%), di căn xa thường gặp nhất là di căn xương (41,7%), tiếp theo là di căn phổi đối bên, màng phổi, màng tim, não, gan với tỷ lệ lần lượt là 25,7%, 25,7%, 17,1% và 14,3% Nghiên cứu của Yu-Chen Chang cho thấy tỷ lệ di căn đến các cơ quan như xương (31,8%), màng phổi (24,8%), gan (11,4%) và não (10%) Kết quả cho thấy khả năng di căn và xâm lấn của tế bào ung thư phổi rất đa dạng và khó lường, do đó cần khảo sát kỹ để chẩn đoán giai đoạn bệnh chính xác.
4.1.2.3 Đặc điểm mô bệnh học
Trong nghiên cứu của chúng tôi, do số lượng bệnh nhân hạn chế, chỉ ghi nhận một số loại mô bệnh học phổ biến như UTBM tuyến và UTBM vảy Trong đó, UTBM tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất với 92,9%, tương tự như nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2016) với tỷ lệ 93,9% Nhiều nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ UTBM tuyến thấp hơn, chẳng hạn như nghiên cứu của Lê Hoàn (2010) với tỷ lệ 65,2%.
[8], Vũ Hữu Khiêm (2017) là 73,8% [9], Trần Thị Tươi (2018) là 74.6% [17]
Có thể nói UTBM tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại ung thư phổi
4.1.2.4 Giá trị maxSUV trung bình
Nguyên tắc cơ bản của ghi hình chuyển hóa khối u bằng PET là sự tập trung đặc hiệu của dược chất phóng xạ vào tổ chức u, với glucose gắn F-18 (18F-FDG) là dược chất chính Các khối u thường có nhu cầu chuyển hóa glucose cao hơn so với tổ chức bình thường, khiến 18F-FDG tập trung nhiều hơn ở các khối u ác tính Hoạt động chuyển hóa trong tổ chức ung thư thường diễn ra trước khi có những thay đổi về cấu trúc, do đó hình ảnh từ PET mang lại giá trị chẩn đoán quan trọng.
PET/CT là phương tiện chẩn đoán hình ảnh có độ nhạy cao, đạt từ 93-95% trong chẩn đoán UTPKTBN, vượt trội hơn so với PET và CT đơn thuần Đặc biệt, độ nhạy trong phát hiện hạch di căn lên tới 95-99% theo nghiên cứu của Rankin năm 2000 Nghiên cứu của Songa và cộng sự (2009) cho thấy độ nhạy của PET/CT trong phát hiện di căn xương đạt 94,3%, so với chỉ 74% của xạ hình xương bằng SPECT Chỉ số maxSUV (maximum standardized uptake value) thể hiện độ tập trung phóng xạ 18F-FDG tại khối u, hạch và tổ chức di căn Đối với UTP, ngưỡng maxSUV trên 2,5 cho thấy khả năng ác tính cao Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy maxSUV trung bình tại khối u phổi nguyên phát là 9,8 ± 4,4, cao hơn so với hạch (7,3 ± 4,7) và tổ chức di căn xa (8,2 ± 5,3), tương đồng với nghiên cứu của Vũ Hữu Khiêm (2017) với maxSUV trung bình là 10,53.
(2017) có maxSUV tại u phổi nguyên phát, tại hạch và tại tổ chức di căn xa lần lượt là 10,1 ± 5,4; 7,6 ± 5,3 và 7,3 ± 5,8 [3]
Kết quả phân tích nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 57,1% (40/70) trường hợp không phát hiện đột biến gen EGFR, tương đồng với các nghiên cứu trước đây, cụ thể là 59,3% theo Hoàng Anh Vũ (2014) và 60,5% theo Nguyễn Thị Lan Anh (2017).
EGFR đóng vai trò quan trọng trong việc xác định độ nhạy cảm với thuốc TKI trong điều trị nhắm trúng đích Nhiều bệnh nhân không được phát hiện các đột biến EGFR cần phải tìm kiếm phương pháp điều trị thay thế.
KẾT QUẢ BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
4.2.1 Kết quả bộc lộ PD-L1
Sự bộc lộ PD-L1 trên tế bào ung thư được xác định thông qua kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể PD-L1 dòng SP263 Tỷ lệ tế bào ung thư dương tính với màu sắc này được ghi nhận.
38 diaminobenzidine (DAB) tính theo cường độ phần trăm tính theo TPS (Tumor Proportion Score) thể hiện sự bộc lộ PD-L1
Trong nghiên cứu với 70 trường hợp, có 32 bệnh nhân âm tính, chiếm 45,7%, trong khi tỷ lệ dương tính dưới 50% là 25,6% và dương tính từ 50% trở lên là 28,6% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Đoàn Minh Khuy và cộng sự (2018), trong đó tỷ lệ âm tính, dương tính dưới 50% và dương tính từ 50% trở lên lần lượt là 40,2%, 34,2% và 25,6% Theo Trần Thị Tươi (2018), tỷ lệ này là 40,9% âm tính, 40,0% dương tính dưới 50% và 19,1% dương tính từ 50% trở lên Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ PD-L1 dương tính dao động từ 24 đến 60%.
Nghiên cứu KEYNOTE 001 trên 824 bệnh nhân cho thấy 23,2% có PD-L1 dương tính >50%, 37,6% dương tính từ 1 - 49%, và 39,2% âm tính Tương tự, một nghiên cứu tại Đài Loan với 500 bệnh nhân ghi nhận 21,0% dương tính ≥ 50%, 45,8% dương tính < 50%, và 33,2% âm tính Kết quả cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 không nhỏ ở bệnh nhân UTPKTBN, do đó, việc xét nghiệm PD-L1 là cần thiết để lựa chọn phương án điều trị tối ưu.
Bảng 4.1 Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở UTPKTBN của một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam
Tác giả Chủng tộc Cỡ mẫu Âm tính
[35] Úc, Canada, Pháp, Ý, Hàn Quốc, Tây Ban Nha, Đài Loan, Anh, Hoa Kỳ
Jin (2019) [40] Trung Quốc 293 32,1% 25,3% 42,7% Đoàn Minh
4.2.2 Mối liên quan giữa tình trạng bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bệnh nhân có độ tuổi từ 38 đến 81, với tỷ lệ không bộc lộ PD-L1 ở nhóm tuổi dưới 60 và trên 60 đều khoảng 45% Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân trẻ hơn có tỷ lệ dương mạnh cao hơn rõ rệt (48,0% so với 17,8%) Trần Thị Tươi (2018) đã nghiên cứu 110 bệnh nhân và nhận thấy nhóm tuổi trên 71 có tỷ lệ dương tính cao hơn, nhưng không có ý nghĩa thống kê (p = 0,229) Nghiên cứu của Shimoji (2016) trên 165 bệnh nhân UTKTBN cũng cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở nhóm tuổi dưới 65 là 31%, cao hơn nhóm trên 65 tuổi (17%, p = 0,04) Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác như của Jin (2019), Chang (2019) và Skov B (2019) không tìm thấy sự khác biệt về bộc lộ PD-L1 giữa các độ tuổi khi có số lượng mẫu lớn hơn.
Cần tiến hành nhiều nghiên cứu với quy mô mẫu lớn hơn để xác định sự khác biệt trong bộc lộ PD-L1 theo độ tuổi tại Việt Nam.
Nghiên cứu cho thấy nam giới có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn nữ giới, mặc dù chưa đạt ý nghĩa thống kê Ngô Thùy Trang (2019) đã tổng hợp dữ liệu từ 166 bệnh nhân và kết luận rằng nam giới có sự bộc lộ PD-L1 cao hơn với giá trị p là 0,0044 Các nghiên cứu của Takada (2017) và Shimoji (2016) cũng đưa ra nhận định tương tự.
[71] Có thể với số lượng mẫu lớn hơn sự khác biệt về bộc lộ PD-L1 giữa nam và nữ sẽ rõ ràng hơn
Bảng 3.9 chỉ ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bộc lộ PD-L1 giữa nhóm bệnh nhân không hút thuốc và nhóm có tiền sử hút thuốc lá, với tỷ lệ lần lượt là 37,5% và 63,0% (p 0,042) Theo nghiên cứu của Takada (2017), tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở nhóm không hút thuốc là 26,8%, trong khi ở nhóm có tiền sử hút thuốc là 46,9%.
Theo nghiên cứu của YJ (2016), sự khác biệt trong tỷ lệ bộc lộ PD-L1 là 23,8% và 15,2% Hai nghiên cứu này ghi nhận tỷ lệ bộc lộ PD-L1 thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể do phần lớn bệnh nhân trong các nghiên cứu đó ở giai đoạn sớm, trong khi nghiên cứu của chúng tôi có 67,1% bệnh nhân ở giai đoạn muộn Chúng tôi sẽ đề cập đến mối liên quan giữa tỷ lệ bộc lộ PD-L1 và giai đoạn bệnh trong phần sau.
Theo Bảng 3.10, tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở u nguyên phát, hạch di căn và tổ chức di căn xa lần lượt là 54,7%, 60% và 50% với p = 0,924, cho thấy không có sự khác biệt rõ rệt giữa các vị trí lấy mẫu Nghiên cứu của Ngô Thùy Trang (2018) cũng khẳng định rằng không có mối liên quan giữa vị trí lấy mẫu và sự bộc lộ PD-L1 Hơn nữa, sự khác biệt về tỷ lệ bộc lộ PD-L1 khi sử dụng các phương pháp lấy mẫu khác nhau không có ý nghĩa thống kê, do chỉ có một trường hợp phẫu thuật và 5 trường hợp chọc dịch màng phổi/màng tim trong tổng số 70 bệnh nhân được nghiên cứu.
4.2.3 Mối liên quan giữa sự bộc lộ với giai đoạn bệnh và mô bệnh học
Nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa tỷ lệ dương tính với PD-L1 và giai đoạn bệnh, trong đó bệnh nhân giai đoạn IV có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đạt 61,7%, cao hơn so với 39,1% ở giai đoạn sớm hơn, mặc dù sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê (p = 0,075) Nghiên cứu của Chang Y và cộng sự (2019) cũng ghi nhận tỷ lệ bộc lộ PD-L1 tăng lên ở các giai đoạn muộn, với 70% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có PD-L1 dương tính, so với 45% ở bệnh nhân giai đoạn I-II (p < 0,0001) Theo Jin Y (2019), tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cũng cao hơn ở các trường hợp UTBM tuyến giai đoạn muộn.
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân giai đoạn I-II là 63,6% và giai đoạn III-IV là 62,1% trong týp UTBM vảy Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy týp UTBM tuyến chiếm ưu thế với tỷ lệ 92,9%, cho thấy sự tương đồng trong kết quả giữa các giai đoạn.
Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở týp UTBM vảy cao hơn so với týp UTBM tuyến, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê do cỡ mẫu chênh lệch lớn (65 trường hợp UTBM tuyến và 5 trường hợp UTBM vảy) Nghiên cứu của Evans M (2018) trên 10,005 bệnh nhân tại Anh cho thấy không có sự khác biệt rõ ràng về tỷ lệ bộc lộ PD-L1 giữa hai týp này (TPS > 1% lần lượt là 53,9% và 56,6%) Tương tự, Sorensen S và Ilie M cũng đạt được kết luận tương tự Trong khi đó, nghiên cứu của Chang Y (2019) với 500 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở týp UTBM vảy là 75,4%, cao hơn týp UTBM tuyến là 64,1% Tại Việt Nam, Trần Thị Tươi (2018) ghi nhận tỷ lệ dương tính với PD-L1 trong týp tuyến và các týp còn lại là 75%, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Sự khác biệt giữa các nghiên cứu có thể do yếu tố chủng tộc, với các nghiên cứu tại châu Âu và Hoa Kỳ không phát hiện sự khác biệt giữa các týp, trong khi nghiên cứu tại châu Á lại chỉ ra sự khác biệt đáng kể Nghiên cứu của chúng tôi cần có cỡ mẫu lớn hơn để xác định rõ đặc điểm này.
4.2.4 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR
Theo Bảng 3.12, tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn ở nhóm không có đột biến gen EGFR (57,5% so với 50%), nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Mặc dù nhiều nghiên cứu trước đây cho rằng đột biến EGFR kích thích bộc lộ PD-L1, như nghiên cứu của Akbay (2013) và Azuma (2014), các nghiên cứu gần đây lại chỉ ra rằng bộc lộ PD-L1 cao hơn ở nhóm không có đột biến EGFR Cụ thể, nghiên cứu của Jin (2019) trên 541 bệnh nhân tại Trung Quốc cho thấy 38,5% bệnh nhân không có đột biến EGFR có bộc lộ PD-L1, trong khi chỉ 20% bệnh nhân có đột biến EGFR có bộc lộ PD-L1.
42 cho kết quả 50% bệnh nhân bộc lộ PD-L1 ở nhóm không có đột biến và 65% bộc lộ PD-L1 ở nhóm có đột biến EGFR Các nghiên cứu trên 1586 bệnh nhân của
Schoenfeld AJ (2020) hay nghiên cứu của Lamberti G (2020) cũng cho kết quả tương tự [46], [61]
4.2.5 Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV
PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, cho phép phát hiện sớm và chính xác các tổn thương, đánh giá giai đoạn bệnh và lập kế hoạch điều trị Việc sử dụng PET/CT có thể thay đổi quyết định điều trị trong 30-40% trường hợp Chỉ số maxSUV trong PET/CT liên quan đến nhiều yếu tố trong ung thư phổi như giai đoạn bệnh, mô bệnh học, độ biệt hóa của khối u, đột biến EGFR, ALK và tiên lượng bệnh Theo nghiên cứu của Cerfolio, tỷ lệ bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sống trên 4 năm ở giai đoạn Ib là 80% với maxSUV thấp, trong khi tỷ lệ này chỉ là 66% với maxSUV cao (p = 0,048) Tương tự, ở giai đoạn II, tỷ lệ sống là 64% với maxSUV thấp và 32% với maxSUV cao (p = 0,028), và ở giai đoạn IIIb, tỷ lệ này là 64% so với 16% (p = 0,012).
Nghiên cứu cho thấy giá trị maxSUV trung bình ở nhóm có bộc lộ PD-L1 cao hơn nhóm không bộc lộ, đặc biệt tại khối u nguyên phát phổi với chỉ số maxSUV trung bình là 11,3 ± 4,6 so với 8,0 ± 3,4, có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Bingxin Hu (2020), cho thấy maxSUV ở nhóm dương tính là 11,5 ± 6,5 và nhóm âm tính là 7,4 ± 6,0 với p
