TỔNG QUAN
Bệnh ung thư vú và vai trò của hóa trị liệu
1.1.1 Đại cương bệnh ung thư vú
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ toàn cầu Tại Việt Nam, hàng năm có hơn 15.230 phụ nữ mới mắc và hơn 6.100 người tử vong vì UTV Phần lớn các trường hợp UTV xảy ra ở nữ giới, trong khi UTV ở nam giới chỉ chiếm khoảng 1% Đa số UTV phát sinh từ các tế bào biểu mô của vú.
Yếu tố nguy cơ mắc bệnh: tiền sử gia đình có người mắc UTV, đặc biệt có
Ung thư vú (UTV) có thể ảnh hưởng đến nhiều người trẻ tuổi, đặc biệt là những người có đột biến gene BRCA1 và BRCA2 Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm: bắt đầu có kinh nguyệt sớm, mãn kinh muộn, tình trạng độc thân, không sinh con, không cho con bú, và sinh con đầu lòng muộn Ngoài ra, béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, và việc sử dụng rượu cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh Viêm vú trong thời kỳ mang thai và một số bệnh lý vú lành tính cũng góp phần vào nguy cơ này Đáng lưu ý, nguy cơ mắc UTV tăng theo độ tuổi, nhưng bệnh cũng có thể xuất hiện ở những người trẻ tuổi.
Các yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung thư bao gồm kích thước của khối u nguyên phát, số lượng hạch di căn, thể mô bệnh học, độ mô học, cũng như tình trạng của các thụ thể nội tiết và thụ thể yếu tố phát triển biểu bì số 2 (Her2) Độ tuổi cũng là một yếu tố cần xem xét trong việc đánh giá tiên lượng bệnh nhân.
1.1.2 Chẩn đoán mô bệnh học của ung thư biểu mô vú
Một số xét nghiệm như hóa mô miễn dịch và xét nghiệm đột biến gene đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán mô bệnh học của ung thư biểu mô vú.
- Làm xét nghiệm hóa mô miễn dịch: đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết (ER và PR), HER2 và Ki67
- Xác định tình trạng gene ErbB2 (quy định HER2): các xét nghiệm lai tại chỗ (ISH)…, đặc biệt cần thiết khi kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch HER2 (++)
- Xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 với các trường hợp HER2 âm tính có dự định sử dụng thuốc ức chế PARP, phác đồ hóa trị có platin
Xác định tình trạng đột biến PIK3CA trong khối u hoặc tế bào u lưu hành trong máu là cần thiết cho các trường hợp thụ thể nội tiết dương tính và HER2 âm tính, nhằm dự kiến sử dụng thuốc ức chế PI3K.
Xác định tình trạng PD-L1 trên các tế bào miễn dịch xâm nhập khối u là cần thiết đối với những trường hợp bộ ba âm tính dự kiến sẽ điều trị bằng thuốc kháng PD-L1 Việc đánh giá này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân.
Phân tích bộ gen để đánh giá tiên lượng, thông qua RT-PCR hoặc giải trình tự nhiều gen, là cần thiết cho các trường hợp lòng ống A hoặc B, đặc biệt khi HER2 âm tính, nhằm xác định rõ ràng khả năng cần thiết của hóa trị bổ trợ.
Do tính đa dạng của khối u, việc xét nghiệm mô bệnh học và đánh giá các dấu ấn ER, PR, HER2, Ki67 là rất cần thiết Cần thực hiện các xét nghiệm này trên bệnh phẩm trước và sau phẫu thuật, cũng như trước và sau điều trị tân bổ trợ, để theo dõi tổn thương tái phát và di căn.
Bảng 1.1 Các typ phân tử UTV dựa vào các dữ liệu của hóa mô miễn dịch và ISH, theo Hội nghị đồng thuận St.Gallen 2015 [2], [3]
Thể bệnh học Đặc điểm phân định
Lòng ống A (Luminal A) ER dương tính
HER2 âm tính Ki-67 thấp *
Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy có thấp Lòng ống B, HER2 âm tính
ER dương tính HER2 âm tính Ki-67 cao hoặc PR thấp Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy cơ cao Lòng ống B, HER2 dương tính
ER dương tính HER2 dương tính Ki-67 bất kỳ
PR bất kỳ HER2 dương tính (không lòng ống)
ER và PR âm tính
Bộ ba âm tính (thể ống – ductal
ER, PR, HER2 âm tính
Điểm Ki67 có sự biến động tùy thuộc vào từng phòng xét nghiệm Chẳng hạn, nếu một phòng thí nghiệm xác định trung vị điểm Ki67 cho bệnh có thụ thể nội tiết dương tính là 20%, thì giá trị từ 30% trở lên được xem là cao, trong khi giá trị 10% trở xuống được coi là thấp.
(**): Giá trị cut-off gợi ý là 20%
Bộ ba âm tính (triple negative) bao gồm các thể mô học đặc biệt như UTBM thể tủy và UTBM dạng tuyến nang (adenoid cystic carcinoma), có nguy cơ thấp bị tái phát di căn xa.
1.1.3 Vai trò của hóa trị liệu trong điều trị ung thư vú
Hóa trị liệu, điều trị nội tiết và điều trị đích là những phương pháp điều trị toàn thân quan trọng trong điều trị ung thư vú Hóa trị không chỉ giúp cải thiện thời gian sống mà còn có vai trò quan trọng trong điều trị bổ trợ, tân bổ trợ và trong các trường hợp tái phát di căn xa.
Vào giữa những năm 1980, nhóm EBCTCG đã được thành lập để phân tích các thử nghiệm lâm sàng về điều trị bổ trợ ung thư vú, tập trung vào vai trò của hóa trị và điều trị nội tiết Kết quả nghiên cứu này đã có ảnh hưởng quan trọng đến quyết định điều trị bổ trợ hiện nay, với lợi ích rõ ràng cho cả nhóm hạch âm tính và dương tính Đặc biệt, đối với bệnh nhân ung thư vú ER âm tính, hóa trị đã chứng minh mang lại lợi ích về thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) cho tất cả các lứa tuổi.
1.1.3.1 Hóa trị bổ trợ Đối với ung thư vú giai đoạn sớm, mặc dù các phương pháp điều trị tại chỗ ban đầu bao gồm phẫu thuật, xạ trị giữ vai trò chính nhưng vẫn có một số lượng lớn bệnh nhân tái phát sau điều trị Lý do có thể các tế bào ung thư vào máu bệnh nhân ung thư tại thời điểm phẫu thuật, hoặc có thể tồn tại các ổ vi di căn ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu mà các phương pháp chẩn đoán hiện tại chưa thể phát hiện ra được Hóa trị bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư ở các ổ vi di căn này để kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh Hóa trị bổ trợ có vai trò rất quan
Trong chiến lược điều trị ung thư vú giai đoạn chưa di căn, hóa trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng, đặc biệt cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao Việc chỉ định hóa trị cần xem xét nhiều yếu tố như giai đoạn u, tình trạng di căn hạch và di căn xa, cũng như các yếu tố sinh học như tình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR), HER2, Ki67 và xét nghiệm gene Dx Oncotype Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015 đã đưa ra các hướng dẫn chung cho điều trị bổ trợ dựa trên thể bệnh học, nhưng cần cân nhắc thêm các yếu tố như giai đoạn u, tình trạng hạch sau mổ, yếu tố nguy cơ, thể trạng bệnh nhân và sự lựa chọn cá nhân của bệnh nhân.
Bảng 1.2 Điều trị bổ trợ hệ thống theo các thể bệnh học (Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015) [2]
Thể bệnh học Điều trị được đề nghị Chú thích bổ sung
Lòng ống A Điều trị nội tiết đơn thuần ở phần lớn trường hợp
Cần xem xét hóa trị cho bệnh nhân có khối u lớn (≥ 4 hạch dương tính, ≥ T3) và độ mô học 3 Đối với lòng ống B – HER2 âm tính, phương pháp điều trị chủ yếu là kết hợp nội tiết và hóa trị Trong khi đó, lòng ống B – HER2 dương tính yêu cầu chiến lược điều trị khác.
Hóa trị + kháng HER2 + điều trị nội tiết gần như tất cả bệnh nhân
Nếu CCĐ hóa trị, cân nhắc điều trị nội tiết + kháng HER2
Bộ ba âm tính (thể ống – ductal)
Hóa trị b) Hóa trị liều dày (dose density)
Biến cố giảm bạch cầu do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú
Giảm bạch cầu trung tính (BCTT) là một tác dụng phụ phổ biến ở bệnh nhân ung thư trong quá trình điều trị hóa chất, đồng thời làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho nhóm bệnh nhân này.
Các khuyến cáo về định nghĩa giảm bạch cầu trung tính (BCTT) không hoàn toàn đồng nhất Theo phân loại mức độ nặng của Tiêu chuẩn thuật ngữ chuyên ngành CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, giảm BCTT được phân loại vào nhóm biến cố huyết học và chia thành 4 mức độ: Độ 1 (ANC 1,5G/L – LLN), Độ 2 (ANC 1-1,5G/L), Độ 3 (ANC 0,5-1,0G/L) và Độ 4 (ANC < 0,5G/L) CTCAE không đề cập đến mức độ 5.
Theo IDSA, giảm bạch cầu trung tính (BCTT) được xác định khi ANC dưới 0,5 G/L hoặc dự kiến giảm xuống dưới 0,5 G/L trong 48 giờ tới Tương tự, NCCN cũng định nghĩa giảm BCTT khi ANC dưới 0,5 G/L hoặc dưới 1 G/L với dự kiến giảm xuống ≤ 0,5 G/L trong 48 giờ tiếp theo ESMO đưa ra định nghĩa tương tự khi ANC dưới 0,5 G/L hoặc dự kiến giảm xuống dưới 0,5 G/L.
Bộ Y tế phân độ giảm bạch cầu dựa vào số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (ANC) trong máu ngoại vi, với các mức độ như sau: Độ 1 (1,5G/L ≤ ANC < 2G/L), Độ 2 (1G/L ≤ ANC < 1,5G/L), Độ 3 (0,5G/L ≤ ANC < 1G/L) và Độ 4 (ANC < 0,5G/L) Bệnh nhân được coi là giảm bạch cầu khi ANC dưới 2G/L, trong đó giảm bạch cầu mức độ nặng (độ III, IV) được xác định khi ANC thấp dưới 1G/L.
1.2.2 Các yếu tố nguy cơ
Các yếu tố nguy cơ của sốt giảm bạch cầu được chia thành ba nhóm chính: yếu tố bệnh nhân (tuổi, thể trạng, tình trạng dinh dưỡng, xét nghiệm bất thường, bệnh lý nghiêm trọng, vết thương hở hoặc nhiễm trùng, phẫu thuật gần đây, và giảm bạch cầu dai dẳng), loại ung thư (giai đoạn bệnh, ung thư tiến triển, khối u xâm lấn tủy xương) và yếu tố điều trị (phác đồ hóa trị liệu, chế độ liều) Tóm lại, các yếu tố nguy cơ sốt giảm bạch cầu đối với bệnh nhân hóa trị liệu độc tế bào rất đa dạng và cần được xem xét kỹ lưỡng.
Bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ sốt giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư vú
Yếu tố nguy cơ Tác động
Tuổi Nguy cơ tăng với bệnh nhân ≥ 65 tuổi [52]
Thể trạng Nguy cơ tăng với bệnh nhân có ECOG ≥ 2 [52]
Chế độ dinh dưỡng Nguy cơ tăng khi albumin < 35 g/L [49]
Có sốt giảm BCTT trước đó
Nguy cơ tăng gấp 4 lần ở CK 2-6 nếu có sốt giảm BCTT xảy ra ở CK 1 [26]
Bệnh mắc kèm Nguy cơ tăng 27%, 67% và 125% khi có 1, 2, 3 bệnh mắc kèm tương ứng [52]
Loại ung thư Tỷ lệ sốt giảm bạch cầu ở bệnh nhân ung thư vú là 4,4%
Giai đoạn ung thư Nguy cơ tăng ≥ 2 lần ở giai đoạn bệnh tiến triển [41] Tình trạng thuyên giảm của bệnh
Nguy cơ tăng nếu bệnh không thuyên giảm [39] Đáp ứng điều trị với bệnh ung thư
Bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn có nguy cơ thấp hơn, trong khi nguy cơ cao hơn xuất hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư dai dẳng, tái phát hoặc tiến triển dù đã được điều trị.
Phác đồ hóa trị liệu Nguy cơ cao hơn với các phác đồ sau:
- Anthracyclin + taxan, cyclophosphamid hoặc gemcitabin trong điều trị ung thư vú
Cường độ liều Tăng nguy cơ với mức liều sử dụng ≥ 85% [62]
Mức độ và khoảng thời gian viêm niêm mạc
Nguy cơ cao nhất nếu mức độ viêm niêm mạc đường tiêu hóa NCI ≥ 3 hoặc điểm đánh giá tổn thương niêm mạc miệng OMAS ≥ 2 [15]
Mức độ và thời gian giảm bạch cầu
Nguy cơ tăng nếu giảm BCTT sâu và kéo dài: ANC < 0,1 G/L và kéo dài ≥ 7 ngày [35]
1.2.3 Hậu quả của giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư
1.2.3.1 Sốt, nhiễm khuẩn trên bệnh nhân ung thư có giảm BCTT
Mức độ và thời gian giảm bạch cầu trung tính (BCTT) có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ nhiễm khuẩn và tiên lượng của bệnh nhân Tần suất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn tỷ lệ nghịch với số lượng BCTT, trong đó số lượng BCTT dưới 0,5G/L có nguy cơ nhiễm khuẩn cao hơn so với mức từ 0,5-1G/L Đặc biệt, nguy cơ nhiễm khuẩn và tử vong cao nhất xuất hiện khi số lượng BCTT giảm xuống dưới 0,1G/L Bệnh nhân có mức BCTT dưới 0,5G/L kéo dài từ 7 ngày trở lên cần được theo dõi chặt chẽ do có nguy cơ nhiễm khuẩn cao.
12 nặng Do đó các hướng dẫn về xử trí nhiễm khuẩn ở bệnh nhân ung thư có giảm BCTT đều lấy ngưỡng giảm BCTT là dưới 0,5G/L [60]
Nguy cơ nhiễm trùng gia tăng khi số lượng bạch cầu trung tính (BCTT) giảm xuống dưới 0,5 G/L, đặc biệt là khi số lượng bạch cầu trung tính (ANC) dưới 0,1 G/L Thời gian giảm BCTT kéo dài cũng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, với bệnh nhân có tình trạng giảm BCTT kéo dài từ 7 ngày trở lên có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng cao Thời gian giảm BCTT do điều trị hóa chất phụ thuộc vào loại và cường độ hóa trị liệu.
Sốt giảm bạch cầu là một biến chứng nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng, được xem là tình trạng cấp cứu trong điều trị ung thư Nghiên cứu dựa trên dữ liệu từ 2.500 bệnh nhân ung thư điều trị bằng hóa trị cho thấy nguy cơ sốt giảm bạch cầu cao nhất xảy ra trong chu kỳ hóa trị liệu đầu tiên.
[50] Nguy cơ sốt giảm BCTT gia tăng với thời gian giảm BCTT nghiêm trọng
Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính (BCTT) thường có dấu hiệu nhiễm khuẩn bị che giấu do số lượng bạch cầu thấp dẫn đến phản ứng viêm kém, nhưng sốt vẫn là triệu chứng xuất hiện sớm Nhiễm khuẩn là nguyên nhân chính gây bệnh và tử vong ở bệnh nhân ung thư có giảm BCTT, với hơn 50% bệnh nhân sốt có nhiễm khuẩn xác định hoặc nhiễm ẩn Những bệnh nhân giảm BCTT sâu có nguy cơ nhiễm trùng hệ thống cao nhất, trong đó 20% có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết Các vị trí nhiễm trùng phổ biến bao gồm miệng, hầu họng, thực quản, ruột non, trực tràng, phổi, da và xoang.
Sốt xuất hiện do nhiễm khuẩn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, khiến họ dễ bị nhiễm hơn Cần chú ý rằng các dấu hiệu nhiễm khuẩn ở bệnh nhân giảm bạch cầu có thể bị che giấu do số lượng bạch cầu thấp, dẫn đến khả năng đáp ứng viêm kém Trong một số trường hợp như sốc nhiễm khuẩn hoặc khi điều trị bằng corticoid, bệnh nhân có thể bị nhiễm khuẩn mà không có sốt, thậm chí thân nhiệt còn giảm.
Các khuyến cáo quốc tế về định nghĩa sốt giảm bạch cầu trung tính (BCTT) không hoàn toàn thống nhất Theo IDSA, sốt giảm BCTT được xác định khi thân nhiệt vượt quá 38,2 độ C và số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 0,5G/L.
CTCAE phân loại sốt giảm bạch cầu thành ba mức độ: Độ 3, khi nhiệt độ cơ thể đạt ≥ 38,3°C tại một lần đo hoặc ≥ 38°C kéo dài trên một giờ, kèm theo ANC < 1G/L; Độ 4, là tình trạng đe dọa tính mạng và cần can thiệp khẩn cấp; và Độ 5, là trường hợp tử vong.
[59] NCCN và Bộ Y tế đều định nghĩa sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính (Febrile neutropenia) là sốt (nhiệt độ khoang miệng ≥ 38,3 o C tại 1 lần đo hoặc ≥
Nhiệt độ cơ thể lên đến 38 độ C kéo dài trên 1 giờ, kết hợp với tình trạng hạ bạch cầu đa nhân trung tính nặng, được xác định bởi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 0,5 G/L.
< 1G/L và dự đoán ≤ 0,5G/L trong vòng 48 giờ tới) [1], [60]
1.2.3.2 Giảm liều và trì hoãn điều trị liên quan đến giảm bạch cầu trung tính
Giảm bạch cầu toàn phần (BCTT) là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất trong điều trị hóa trị liệu, thường dẫn đến sốt giảm bạch cầu, gây trì hoãn, giảm liều hoặc thay đổi phác đồ điều trị Các nghiên cứu chỉ ra rằng, tình trạng này thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú và có thể làm giảm hiệu quả điều trị Để tối ưu hóa kết quả điều trị, bệnh nhân cần tuân thủ phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn Ngược lại, việc trì hoãn hay giảm liều có thể dẫn đến tình trạng bệnh xấu đi, ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân.
Hướng dẫn dự phòng và xử trí giảm bạch cầu do hóa trị liệu trên bệnh nhân
1.3.1 Dự phòng biến cố giảm bạch cầu bằng thuốc G-CSF
1.3.1.1 Dự phòng nguyên phát (cấp 1)
Dự phòng nguyên phát (cấp 1) là việc sử dụng G-CSF ngay từ chu kỳ hóa trị đầu tiên, trước khi xảy ra biến cố sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính.
Liều trì hoãn hóa trị liệu và giảm liều
Giảm tỷ lệ sống thêm
Hóa trị liệu ức chế tủy xương
Giảm bạch cầu trung tính Sốt giảm bạch cầu
Nhiễm trùng đe dọa tính mạng phức tạp và nhập viện kéo dài
Giảm cường độ liều tương đối (RDI)
Các khuyến cáo quốc tế hiện nay đều thống nhất đánh giá nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính (BCTT) dựa trên phác đồ hóa trị liệu và các yếu tố bệnh nhân trong mỗi chu kỳ hóa trị Theo NCCN, EORTC và Bộ Y tế, phác đồ hóa trị được chia thành ba nhóm nguy cơ: cao (> 20%), trung bình (10-20%) và thấp (< 10%) Mặc dù có sự khác biệt trong từng phác đồ, các khuyến cáo của Bộ Y tế cũng không hoàn toàn đồng nhất Chuyên luận về sốt giảm bạch cầu trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý ung bướu đưa ra phác đồ nguy cơ trung bình tương tự NCCN, trong khi Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTV quy định phác đồ trung bình bao gồm docetaxel và paclitaxel CK 21 ngày.
Khi hóa trị được kết hợp với kháng thể đơn dòng, nguy cơ sốt giảm bạch cầu tăng cao Theo khuyến cáo của Bộ Y tế, các phác đồ điều trị này cần phải sử dụng thuốc G-CSF để dự phòng nguyên phát.
1 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày → paclitaxel ± trastuzumab
3 TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) ± pertuzumab
4 AC (doxorubicin/cyclophosphamide) CK 2 tuần
5 TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) CK 3 tuần
Các khuyến cáo quốc tế như ASCO, NCCN, EORTC và ESCO chưa đạt được sự thống nhất về các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân Trong khi đó, ESMO đã đưa ra những yếu tố nguy cơ cơ bản nhất bao gồm tuổi tác, xạ trị và nhiễm virus.
Các hướng dẫn điều trị từ ASCO và NCCN phức tạp hơn do có nhiều yếu tố ảnh hưởng Sự tương đồng giữa khuyến cáo của Bộ Y tế và NCCN là đáng chú ý (chi tiết xem trong phụ lục 3).
Các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong việc ước tính nguy cơ tổng thể sốt giảm bạch cầu, đặc biệt trong bối cảnh hóa trị liệu có mức độ nguy cơ trung bình Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hầu hết các yếu tố này là độc lập và có ảnh hưởng đến sự phát triển của biến chứng giảm bạch cầu.
Sự phát triển của sốt giảm bạch cầu liên quan chặt chẽ đến cường độ liều hóa trị Các dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng phác đồ hóa trị cho bệnh nhân mới có tỷ lệ mắc sốt giảm bạch cầu trên 20% được coi là có nguy cơ cao.
Xạ trị trước đó là yếu tố quan trọng cần xem xét khi quyết định dự phòng nguyên phát bằng G-CSF cho bệnh nhân hóa trị liệu, với nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung bình từ 10-20% Theo NCCN, bất kỳ lần xạ trị nào trong quá khứ của bệnh nhân đều được ghi nhận trước thời điểm đánh giá.
Các khuyến cáo từ ASCO, NCCN và BYT không xác định rõ ràng khoảng thời gian và cường độ hóa trị trước đó như yếu tố nguy cơ của bệnh nhân Tuy nhiên, nghiên cứu của Andrew R Zullo và các cộng sự đã định nghĩa hóa trị liệu trước đó là việc trải qua ít nhất 02 chu kỳ hóa trị ức chế tủy xương, trong đó có nguy cơ sốt giảm bạch cầu ≥ 20% trước thời điểm đánh giá.
Khối u xâm lấn tủy xương (BMI) thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú di căn, nhưng hầu hết không có triệu chứng rõ ràng và công thức máu vẫn bình thường Mức độ xâm lấn tủy xương là chỉ dấu quan trọng cho gánh nặng khối u và khả năng kháng trị Mặc dù MRI hiệu quả hơn X quang và xạ hình xương trong việc phát hiện BMI ở trẻ em và bệnh nhân ung thư vú, việc sử dụng MRI cho kiểm tra toàn thân vẫn gặp khó khăn Chụp PET lại cho thấy ưu thế vượt trội trong việc phát hiện di căn sớm hơn so với các phương pháp phóng xạ khác.
NCCN khuyến nghị sử dụng G-CSF để dự phòng cho bệnh nhân có nguy cơ biến cố sốt giảm bạch cầu trên 20% Các cập nhật gần đây từ ASCO và EORTC cũng đã chấp nhận ngưỡng 20% này để xem xét việc áp dụng dự phòng thường quy bằng MGF.
Một tổng quan hệ thống 17 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy việc dự phòng bằng G-CSF giảm 46% khả năng phát triển sốt giảm bạch cầu ở bệnh nhân u đặc hoặc lymphoma ác tính nhận hóa trị liệu Đối với bệnh nhân hóa trị liệu có nguy cơ thấp (nguy cơ sốt giảm bạch cầu < 10%), không khuyến cáo dự phòng bằng G-CSF Tuy nhiên, việc dự phòng bằng G-CSF có thể hợp lý nếu bệnh nhân hóa trị liệu với mục đích điều trị khỏi và nguy cơ sốt giảm bạch cầu là rõ ràng.
Bộ Y tế khuyến cáo đánh giá bệnh nhân ngay sau đợt hóa trị đầu tiên để xác định nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính (BCTT) của phác đồ hóa trị, phân loại thành cao, trung bình hoặc thấp Đối với phác đồ có nguy cơ cao (> 20%), cần chỉ định dự phòng nguyên phát bằng thuốc G-CSF Đối với phác đồ có nguy cơ trung bình (10-20%), quyết định sử dụng G-CSF phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân Tuy nhiên, có sự khác biệt trong các khuyến cáo từ ASCO, ESMO, EORTC về việc đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT, trong khi NCCN khuyến nghị xem xét sử dụng G-CSF nếu bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ, còn nếu không có yếu tố nguy cơ nào thì tiếp tục theo dõi bệnh nhân.
Bộ Y tế khuyến cáo rằng đối với phác đồ có nguy cơ trung bình từ 10-20%, cần tiến hành đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân Nếu có từ một yếu tố nguy cơ trở lên, nên chỉ định dự phòng giảm bạch cầu bằng G-CSF Đối với phác đồ có nguy cơ thấp dưới 10%, không khuyến cáo sử dụng G-CSF, nhưng vẫn cần thực hiện đánh giá dự phòng cấp 2.
Dự phòng thứ phát (cấp 2) liên quan đến việc sử dụng G-CSF cho bệnh nhân đã trải qua sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính hoặc đã gặp tình trạng giảm bạch cầu đa nhân trung tính trong các chu kỳ điều trị trước đó.
Các yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu
Hiện nay, Bộ Y tế chỉ cho phép sử dụng và thanh quyết toán chi phí BHYT đối với hai loại thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu là Filgrastim và Pegfilgrastim, theo Thông tư 30/2018/TT-BYT ban hành ngày 30/10/2018 Thông tư này quy định danh mục, tỷ lệ và điều kiện thanh toán cho các loại thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia BHYT.
Filgrastim là thuốc được sử dụng để dự phòng và điều trị tình trạng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư Thuốc này giúp tăng cường sản xuất bạch cầu, từ đó giảm nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh nhân.
- Đặc tính dược lực học và dược động học:
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) là glycoprotein quan trọng trong việc sản xuất và giải phóng bạch cầu trung tính từ tủy xương Filgrastim, một dạng r-metHuG-CSF, đã được chứng minh là làm tăng đáng kể số lượng bạch cầu trung tính trong máu ngoại vi sau 24 giờ, đồng thời cũng có tác dụng nhẹ trong việc tăng số lượng bạch cầu đơn nhân Đặc biệt, ở những bệnh nhân mắc chứng giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng, filgrastim còn góp phần tăng nhẹ số lượng bạch cầu.
Filgrastim có tác dụng tăng cường số lượng bạch cầu trung tính (BCTT) trong tuần hoàn máu, với hiệu quả phụ thuộc vào liều lượng sử dụng trong khoảng liều khuyến cáo Nó kích thích sự sản xuất bạch cầu đa nhân trung tính có chức năng bình thường hoặc thậm chí vượt trội, được chứng minh qua các đánh giá về chức năng thực bào và hóa hướng động Sau khi ngừng sử dụng filgrastim, số lượng BCTT trong máu giảm 50% chỉ trong 1-2 ngày và sẽ phục hồi về mức bình thường trong khoảng 1-7 ngày.
Rút ngắn thời gian giảm bạch cầu trung tính và tỷ lệ sốt do giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân điều trị ung thư bằng phác đồ hóa trị liệu độc tế bào là rất quan trọng, đặc biệt đối với các bệnh lý u ác tính, ngoại trừ bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và hội chứng loạn sản tủy.
Liều khuyến cáo của filgrastim là 0,5 MU/kg/ngày (5 àg/kg/ngày) Để đạt hiệu quả tối ưu, liều khởi đầu của filgrastim nên được sử dụng ít nhất 24 giờ sau khi bệnh nhân hoàn thành liệu trình hóa trị liệu gây độc tế bào.
Liều hàng ngày filgrastim cần được duy trì liên tục cho đến khi đạt được số lượng BCTT tối thiểu mong muốn và phục hồi về giới hạn bình thường Để đáp ứng các tiêu chí này, thời gian điều trị filgrastim có thể kéo dài tới 14 ngày sau phác đồ hóa trị cho các khối u rắn, u lympho và ung thư bạch cầu lympho.
Bệnh nhân đang điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu gây độc tế bào thường ghi nhận sự tăng số lượng bạch cầu trung tính (BCTT) thoáng qua sau 1-2 ngày sử dụng filgrastim Tuy nhiên, để đảm bảo đáp ứng điều trị bền vững, cần duy trì filgrastim cho đến khi số lượng BCTT đạt ngưỡng tối thiểu mong muốn và phục hồi về mức bình thường.
Filgrastim được tiêm hàng ngày dưới da hoặc truyền tĩnh mạch với dung dịch pha loãng bằng glucose 5% trong 30 phút Tiêm dưới da thường là phương pháp sử dụng thuốc hiệu quả hơn Nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng liều đơn filgrastim qua đường tĩnh mạch có thể rút ngắn thời gian tác dụng của thuốc.
- Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng:
Không nên sử dụng filgrastim để tăng liều hóa trị liệu gây độc tế bào vượt quá khoảng liều đã được thiết lập
Không dùng Filgrastim cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với filgrastim hoặc pegfilgrastim
Cần theo dõi mật độ xương trên các bệnh nhân mắc bệnh loãng xương khi sử dụng filgrastim liên tục trên 6 tháng
Sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu có thể gây ra tác dụng phụ không mong muốn trên phổi, đặc biệt là viêm phổi kẽ Do đó, cần ngừng ngay việc sử dụng filgrastim và thực hiện các biện pháp xử trí thích hợp.
Hội chứng rò rỉ mao mạch có thể xảy ra sau khi sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu, với các triệu chứng như tụt huyết áp, hạ albumin máu, phù nề và cô đặc máu Khi phát hiện các triệu chứng này, cần tiến hành giám sát chặt chẽ và điều trị triệu chứng theo các khuyến cáo chuẩn, có thể bao gồm cả chăm sóc tích cực.
Viêm cầu thận đã được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bằng filgrastim và pegfilgrastim Tuy nhiên, tình trạng này thường phục hồi sau khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng các thuốc này.
Bệnh nhân ung thư sử dụng filgrastim có nguy cơ vỡ lách, dẫn đến tử vong, đặc biệt khi xuất hiện triệu chứng đau bả vai hoặc đau bụng trên bên trái, cần xem xét nguy cơ phì đại lách Tăng bạch cầu cũng là một vấn đề nghiêm trọng, với số lượng bạch cầu ≥ 100 x 10^9/l ghi nhận ở dưới 5% bệnh nhân dùng liều trên 0,3 MU/kg/ngày Do đó, cần theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị bằng filgrastim, và nếu số lượng bạch cầu vượt quá 50 x 10^9/l sau khi đạt ngưỡng mong muốn, cần ngừng sử dụng thuốc.
Filgrastim chủ yếu tác động lên tế bào gốc bạch cầu trung tính, giúp tăng cường số lượng bạch cầu trung tính trong cơ thể Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc có thể giảm ở những bệnh nhân có tình trạng giảm bạch cầu trung tính, đặc biệt là những người đang điều trị bằng hóa trị hoặc xạ trị mạnh, cũng như những bệnh nhân ung thư di căn vào tủy xương Độ an toàn và hiệu quả của filgrastim khi sử dụng đồng thời với hóa trị liệu gây độc tế bào trong cùng một ngày vẫn chưa được xác định rõ ràng.
Các tế bào dòng tủy phân chia nhanh và nhạy cảm với hóa trị liệu, vì vậy không nên sử dụng filgrastim trong vòng 24 giờ trước và sau khi hóa trị Nghiên cứu ban đầu trên nhóm bệnh nhân nhỏ cho thấy việc kết hợp filgrastim với 5-Fluorouracil có thể làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng Thêm vào đó, thuốc Pegfilgrastim cũng được đề cập trong bối cảnh này.
- Đặc tính dược lực học và dược động học:
Nghiên cứu về sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT ở bệnh nhân UTV
Mặc dù đã có khuyến cáo sử dụng G-CSF từ nhiều năm trước, khảo sát cho thấy bác sĩ vẫn thường kê đơn cho những chỉ định không được chứng minh bằng chứng hoặc khuyến cáo Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc lạm dụng hoặc sử dụng không đầy đủ G-CSF trong việc phòng ngừa biến cố giảm bạch cầu do hóa chất là vấn đề phổ biến trong thời gian qua.
Một số nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trên người bệnh ung thư vú:
1 Ramsey SD và cộng sự tiến hành hồi cứu thuần tập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân 25 tuổi trở lên được chẩn đoán mắc UTV, ung thư trực tràng và ung thư phổi không tế bào nhỏ để xác định yếu tố ảnh hưởng đến kê đơn G-CSF dự phòng nguyên phát so với những liệu pháp khác
Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân UTV được chỉ định dự phòng nguyên phát bằng G-CSF trong hóa trị liệu nguy cơ cao là 58%, trong khi tỷ lệ này ở hóa trị liệu nguy cơ thấp chỉ đạt 10% Đặc biệt, tỷ lệ dự phòng bằng G-CSF trong UTV đã tăng lên đáng kể trong giai đoạn từ năm 2002-2005.
2 Jason D Wright và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 25.231 bệnh nhân mắc các loại UT khác nhau, trong đó có UTV để đánh giá tính tuân thủ guideline hướng dẫn trong điều trị sốt giảm bạch cầu
Nghiên cứu cho thấy G-CSF đã được sử dụng cho 15.880 bệnh nhân, chiếm 62,9%, với tỷ lệ giảm từ 72,5% vào năm 2000 xuống 55,0% vào năm 2010 (p < 0,00) Thuốc G-CSF được áp dụng cho 62,1% bệnh nhân nguy cơ thấp (lạm dụng) và 65,9% bệnh nhân nguy cơ cao (chưa đầy đủ) Trong số bệnh nhân sử dụng filgrastim, 15,2% điều trị trong 1 ngày, 22,2% trong 2 ngày, và 13% điều trị từ 5 ngày trở lên.
3 Andrew R Zullo và cộng sự tiến hành hồi cứu thuần tập trên 154 bệnh nhân để đánh giá sự tuân thủ khuyến cáo và xác định mức độ khác biệt của nhân viên y tế ảnh hưởng đến sử dụng pegfilgrastim
Kết quả nghiên cứu cho thấy có 30 bệnh nhân (19,5%) được điều trị bằng pegfilgrastim, trong đó 12 bệnh nhân (40%) nhận hóa trị giảm nhẹ, cho thấy dấu hiệu lạm dụng Trong số 15 bệnh nhân có nguy cơ gây sốt giảm bạch cầu ≥ 20%, có 9 bệnh nhân (60%) được sử dụng pegfilgrastim, cho thấy việc sử dụng không đầy đủ Sự khác biệt trong việc sử dụng pegfilgrastim rõ rệt giữa các loại ung thư (p < 0,01), phác đồ hóa trị liệu (p < 0,01) và nguy cơ gây sốt giảm bạch cầu (p < 0,001) Kết luận cho thấy pegfilgrastim có thể bị sử dụng quá mức ở bệnh nhân hóa trị giảm nhẹ, trong khi lại không được sử dụng đầy đủ ở bệnh nhân có nguy cơ sốt giảm bạch cầu ≥ 20%.
4 Hassam Baig và cộng sự nghiên cứu trên các bệnh nhân UTV, đầu – cổ, đại trực tràng, UT buồng trứng/ phụ khoa, UT phổi, non-Hodgkin’s lymphoma có hoặc không có di căn, được nhận hóa trị liệu từ tháng 6/2013 – tháng 5/2014 Kết quả nghiên cứu cho thấy 86.189 bệnh nhân nhận khoảng 4,2 triệu CK hóa trị (nguy cơ cao: 9%, trung bình: 48%, thấp: 43%) Dự phòng bằng G-CSF được sử dụng ở 24% CK (nguy cơ cao: 59% - không đầy đủ; trung bình: 29%; thấp: 11% - lạm dụng) Kết luận của NC: Dự phòng bằng G-CSF được sử dụng không đầy đủ ở hóa trị nguy cơ cao và lạm dụng ở hóa trị nguy cơ thấp [9]
5 Minhee Ku và cộng sự tiến hành hồi cứu trên cơ sở dữ liệu 229 bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ hóa trị TC sau phẫu thuật ở Hàn Quốc từ năm
2018 để đánh giá dự phòng nguyên phát bằng thuốc G-CSF và các yếu tố ảnh hưởng
Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được dự phòng nguyên phát bằng G-CSF sau chu kỳ TC đầu tiên chỉ đạt 55,5%, cho thấy mức độ chưa đầy đủ trong việc áp dụng Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ này bao gồm tuổi tác (≥ 65), khu vực địa lý và loại hình cơ sở khám chữa bệnh.
Việc sử dụng G-CSF để dự phòng cho bệnh nhân ung thư vú (UTV) theo phác đồ TC bổ trợ hiện tại là chưa đủ Do đó, cần tăng cường dự phòng nguyên phát bằng G-CSF nhằm giảm nguy cơ sốt giảm bạch cầu ở những bệnh nhân điều trị bằng phác đồ TC, vốn có tác dụng ức chế tủy xương.
6 Nguyễn Thị Liên Hương và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu mô tả, không can thiệp trên bệnh nhân UTV sử dụng phác đồ AC và U lympho sử dụng phác đồ (R) CHOP tại các khoa nội Bệnh viện K nhằm phân tích thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu
Nghiên cứu cho thấy 24,4% bệnh nhân cần dự phòng đã sử dụng G-CSF không đầy đủ, trong khi 13,4% bệnh nhân không cần nhưng vẫn được dự phòng bằng G-CSF, dẫn đến tình trạng lạm dụng Tỷ lệ giảm biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) ở nhóm dự phòng thiếu cao hơn nhóm dự phòng phù hợp (p0,05) Kết luận cho thấy thực trạng dự phòng biến cố BCTT bằng G-CSF trong lâm sàng chưa thống nhất với các khuyến cáo Việc tuân thủ đầy đủ khuyến cáo về dự phòng G-CSF có thể giúp giảm tỷ lệ biến cố BCTT, trong khi dự phòng thiếu có nguy cơ cao hơn xảy ra biến cố này.
7 Laetitia Gerlier và cộng sự tiến hành khảo sát ý kiến chuyên gia và dữ liệu đời thực (real-life) đối với 9 bác sĩ ung thư và 6 bác sĩ huyết học từ các bệnh viện đa khoa và trung tâm đại học khác nhau ở Bỉ về việc sử dụng liệu pháp hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu cao và TB, và quản lý sốt giảm bạch cầu ở bệnh nhân < 65 tuổi bị UTV và non-Hodgkin lymphoma
Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ hóa trị chính cho bệnh nhân UTV bao gồm FEC (45%), FEC-T (37%) và docetaxel đơn độc (6%) Sốt giảm bạch cầu không được dự phòng nguyên phát bằng G-CSF xảy ra ở 31% bệnh nhân, trong khi sau khi dự phòng thứ phát bằng G-CSF, tỷ lệ này giảm xuống còn 4% Chỉ có một bệnh nhân UTV được dự phòng nguyên phát và không gặp phải tình trạng hạ bạch cầu nghiêm trọng Tổng cộng, 30% chu kỳ hóa trị ở bệnh nhân UTV được bảo vệ nhờ vào việc dự phòng nguyên phát hoặc thứ phát.
Hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An
Hàng năm, Giám đốc Bệnh viện phát hành văn bản để kiện toàn Đơn vị Thông tin thuốc và Dược lâm sàng, quy định rõ chức trách và nhiệm vụ của từng thành viên Mục tiêu là triển khai các hoạt động nhằm nâng cao việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả.
Đơn vị Thông tin thuốc và Dược lâm sàng của Bệnh viện hiện có 06 dược sĩ đại học Mỗi dược sĩ lâm sàng phụ trách từ 1 đến 3 khoa lâm sàng, thực hiện việc theo dõi, giám sát, phân tích và đánh giá việc sử dụng thuốc tại các khoa đó.
Hoạt động của Đơn vị thông tin thuốc và Dược lâm sàng bao gồm:
- Giám sát sử dụng thuốc tại các khoa lâm sàng, trong đó chú trọng các nội dung:
+ Duyệt phiếu y lệnh truyền hóa chất ung thư pha tập trung tại Khoa Dược
+ Kiểm tra, giám sát sử dụng thuốc tại các khoa lâm sàng thông qua hồ sơ bệnh án
- Theo dõi, giám sát, đánh giá, báo cáo phản ứng có hại của thuốc Năm
2021, Bệnh viện Ung bướu Nghệ An đã báo cáo 115 ADR lên trung ADR & DI quốc gia
- Tư vấn về việc bổ sung hoặc loại bỏ thuốc ra khỏi danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện
- Xây dựng một số quy trình:
+ Quy trình giám sát pha chế tập trung thuốc ung thư tại khoa Dược
+ Quy trình giám sát sử dụng các thuốc có nguy cơ cao gây ADR
+ Quy trình kê đơn kháng sinh ưu tiên quản lý
+ Quy trình bảo quản thuốc, hóa chất, vật tư y tế…
Tham gia xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc trong điều trị các bệnh lý ung thư, bao gồm cả hướng dẫn phòng ngừa nôn và buồn nôn do hóa trị liệu.
- Hoạt động về thông tin thuốc:
Hướng dẫn sử dụng thuốc mới và cập nhật thông tin về thuốc, cũng như cảnh giác dược cho cán bộ y tế trong Bệnh viện, có thể được thực hiện qua các hình thức như văn bản, email hoặc tổ chức tập huấn trực tiếp.
Bệnh viện cung cấp thông tin về thuốc cho người bệnh khi có yêu cầu, thông qua văn bản, email hoặc các buổi sinh hoạt của câu lạc bộ bệnh nhân, hiện tại chỉ tổ chức cho bệnh nhân tuyến giáp.
+ Phát hành tập chí thông tin thuốc và dược lâm sàng trong nội bộ bệnh viện, định kỳ 02 số/năm
- Tham gia nghiên cứu khoa học:
Năm 2021, khoa Dược có 3 đề tài khoa học cấp cơ sở:
+ Phân tích thực trạng sử dụng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng tại khoa nội tiêu hóa, Bệnh viện Ung bướu Nghệ An
+ Phân tích hiệu quả của hoạt đồng phân liều tập trung thuốc điều trị ung thư tại khoa Dược bệnh viện Ung bướu Nghệ An
Thuốc G-CSF được sử dụng để dự phòng và điều trị biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư vú tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An Nghiên cứu này phân tích hiệu quả của G-CSF trong việc cải thiện tình trạng bạch cầu của bệnh nhân, giảm nguy cơ nhiễm trùng và nâng cao chất lượng cuộc sống Kết quả cho thấy G-CSF có tác dụng tích cực trong việc hỗ trợ điều trị, giúp bệnh nhân duy trì chu kỳ hóa trị liệu một cách an toàn hơn.
Hội chẩn chuyên môn được thực hiện chủ yếu khi bệnh nhân gặp khó khăn trong điều trị nhiễm khuẩn hoặc nhiễm vi sinh vật kháng thuốc Trong năm 2021, dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị đã tiến hành khoảng 45 lần hội chẩn để cải thiện kết quả điều trị.
Giám sát sử dụng thuốc tại các khoa lâm sàng là một hoạt động quan trọng của Đơn vị thông tin thuốc và Dược lâm sàng, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng điều trị và chăm sóc sức khỏe bệnh nhân Chính vì vậy, nội dung này được Ban Giám đốc và Hội đồng thuốc và điều trị đặc biệt chú trọng.
* Giám sát sử dụng thuốc tại các khoa lâm sàng
Quy trình giám sát sử dụng thuốc tại các khoa lâm sàng được thực hiện bởi Đơn vị Thông tin thuốc và Dược lâm sàng của Bệnh viện Ung bướu Nghệ An Hình 1.3 minh họa sơ đồ tổng quát về quy trình này.
Mô tả cụ thể quy trình thực hiện a) Đối với thuốc thường
Bước 1: Bác sĩ chỉ định thuốc
Dựa vào tình trạng bệnh của từng bệnh nhân, bác sĩ chỉ định thuốc phù hợp vào hồ sơ bệnh án
Bước 2: Kiểm tra hồ sơ bệnh án
Dược sĩ phụ trách khoa lâm sàng kiểm tra sử dụng thuốc trên bệnh nhân tại khoa lâm sàng dựa trên các tiêu chí:
- Các kết quả xét nghiệm cần thiết
- Tiền sử thuốc sử dụng trước đó
- Sử dụng thuốc đúng chỉ định và hợp lý, hiệu quả về mặt kinh tế
Liều dùng cần tuân thủ theo hướng dẫn sử dụng, và nếu không có quy định cụ thể, hãy tham khảo Dược thư quốc gia hoặc các tài liệu quốc tế uy tín.
Bước 3: Đề xuất ý kiến với bác sĩ điều trị
Thông qua việc kiểm tra hồ sơ bệnh án và trao đổi với bác sĩ về tình trạng bệnh nhân, dược sĩ lâm sàng có thể phát hiện việc sử dụng thuốc không hợp lý Nếu thuốc không phù hợp với hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đã được ban hành, dược sĩ có quyền đề nghị chỉ định lại.
36 định thuốc phù hợp với chẩn đoán, tình trạng bệnh lý, trong đó bao gồm cả yếu tố kinh tế đối với chi phí sử dụng thuốc
Hình 1.3 Sơ đồ tổng quát giám sát sử dụng thuốc tại khoa lâm sàng
Bước 4: Báo cáo định kỳ
Mỗi tuần, Đơn vị Thông tin thuốc và Dược lâm sàng tổ chức cuộc họp với sự tham gia của Trưởng khoa Dược và Phó Giám đốc phụ trách công tác Dược, trong đó dược sĩ lâm sàng sẽ báo cáo về các sai sót và bất cập trong việc sử dụng thuốc tại khoa lâm sàng.
Bác sĩ chỉ định thuốc, y lệnh truyền hóa chất (phác đồ)
Dược sĩ duyệt phác đồ hóa chất
Dược sĩ lâm sàng phụ trách khoa
Y lệnh truyền hóa chất Đề xuất ý kiến (nếu có)
Phác đồ có sai sót
Tương tác khoa Lâm sàng để sửa phác đồ
Ghép hủy hoá chất dư thừa
Dược sĩ Đại học ký duyệt
Bàn giao thành phầm cho Điều dưỡng khoa Lâm sàng
Chuyển cho Dược sĩ pha chế
Để tăng cường sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả cho người bệnh, cần đưa ra các giải pháp cụ thể Đặc biệt, đối với phác đồ thuốc và hóa chất điều trị ung thư, việc tối ưu hóa quy trình điều trị là rất quan trọng.
Bước 1: Bác sĩ điều trị xác lập phác đồ điều trị
Dựa vào tình trạng của từng bệnh nhân, bác sĩ sẽ xây dựng phác đồ điều trị thích hợp và gửi Y lệnh truyền hóa chất đến Khoa Dược trước 15 giờ 30 phút.
Bước 2: Dược sĩ lâm sàng duyệt phác đồ điều trị
Dược sĩ lâm sàng thực hiện kiểm tra hóa chất, dung môi pha và nồng độ hóa chất để đảm bảo độ chính xác trong phác đồ điều trị Họ căn cứ vào các chỉ số chiều cao và cân nặng của bệnh nhân để tính diện tích da, từ đó xác định liều lượng và nồng độ hóa chất phù hợp.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Nội 4 (nội vú, phụ khoa) - Bệnh viện Ung bướu Nghệ An thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như sau:
Bệnh án thỏa mãn đồng thời các tiêu chuẩn sau:
- Được chẩn đoán ung thư vú, và được chỉ định sử dụng phác đồ hoá chất điều trị ung thư vú
- Có ngày nhập viện và xuất viện tối thiểu đầy đủ 01 chu kỳ điều trị hóa chất nằm trong khoảng từ 01/4/2021 – 30/9/2021
Mục tiêu phân tích thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong điều trị biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư vú yêu cầu tiêu chuẩn lựa chọn là bệnh nhân phải trải qua ít nhất một đợt giảm bạch cầu trung tính, với chỉ số xét nghiệm cho thấy số lượng bạch cầu trung tính dưới 2,0 G/L.
Bệnh án của bệnh nhân có các đặc điểm sau:
- Bệnh nhân mắc thêm một bệnh ung thư khác, bệnh lý huyết học và/ hoặc có ghép tế bào máu từ máu ngoại vi hoặc máu cuống rốn
- Bệnh nhân có thai hoặc cho con bú
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu, mô tả cắt ngang dựa trên thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án
Lấy mẫu toàn bộ Mẫu nghiên cứu bao gồm tất cả bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
2.1.2.3 Quy trình nghiên cứu: lấy mẫu áp dụng cho thu thập bệnh án được tiến hành theo sơ đồ Hình 2.1
Thu thập thông tin hành chính, chỉ số xét nghiệm và đặc điểm lâm sàng từ hồ sơ bệnh án của từng bệnh nhân là cần thiết Sử dụng phác đồ hóa chất phù hợp theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1) để đảm bảo tính chính xác và đầy đủ của dữ liệu.
Hình 2.1 Sơ đồ lấy mẫu nghiên cứu Giai đoạn 1 (trước tư vấn DLS)
Cơ sở dữ liệu điện tử cơ bản
- Bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Nội 4
- Bệnh nhân có ngày nhập viện và ra viện trong từ 01/4/2021 - 30/9/2021
- Bệnh nhân ung thư vú (theo mã ICD), không mắc thêm ung thư khác
Bệnh nhân mắc thêm một bệnh ung thư khác (lọc theo mã ICD)
Bộ phận DLS thuộc Khoa
Bệnh nhân có sử dụng phác đồ hóa chất điều trị UTV
Cơ sở dữ liệu điện tử về Danh sách bệnh án thỏa mãn
Bộ phận DLS thuộc Khoa
Tìm kiếm tại kho lưu trữ của Phòng KHTH
- Bệnh án không tiếp cận được
- Bệnh án có sự sai khác giữa
Y lệnh sử dụng hóa chất, Tờ điều trị, Phiếu công khai thuốc
Bệnh án sử dụng đánh giá thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng biến cố giảm
Bệnh nhân có ít nhất một đợt giảm BCTT
Bệnh án sử dụng đánh giá thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong xử trí biến cố giảm BCTT
2.1.3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính do hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú
- Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: tuổi (theo chu kỳ hóa trị), phác đồ hóa trị, số chu kỳ hóa trị
- Đặc điểm nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính của bệnh nhân theo chu kỳ hóa trị:
Phác đồ điều trị được phân loại thành ba mức độ: nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp Phác đồ nguy cơ cao bao gồm những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC), trong khi phác đồ nguy cơ trung bình có thể kèm theo hoặc không kèm theo các YTNC của bệnh nhân Cuối cùng, phác đồ nguy cơ thấp áp dụng cho những bệnh nhân không có YTNC đáng kể.
+ Nguy cơ sốt giảm BCTT trên bệnh nhân theo chu kỳ hóa trị: nguy cơ cao; nguy cơ trung bình và thấp
- Đặc điểm nhu cầu dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính tại mỗi chu kỳ hóa trị:
+ Số chu kỳ 1 cần dự phòng
+ Số chu kỳ sau cần dự phòng
+ Tổng số chu kỳ cần dự phòng
- Thực trạng dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính bằng thuốc G-CSF:
+ Tỷ lệ các chu kỳ được dự phòng tối ưu, dự phòng thiếu, dự phòng phù hợp và lạm dụng
Bài viết so sánh đặc điểm giữa hai nhóm Dự phòng tối ưu và Dự phòng thiếu dựa trên các tiêu chí như chu kỳ 1 và chu kỳ sau Cụ thể, nhóm Dự phòng tối ưu áp dụng phác đồ nguy cơ cao và phác đồ nguy cơ trung bình với ít nhất một yếu tố nguy cơ (YTNC) thuộc về người bệnh, trong khi nhóm Dự phòng thiếu chỉ sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình không có YTNC và phác đồ nguy cơ thấp Sự khác biệt này cho thấy tầm quan trọng của việc xác định đúng các phác đồ điều trị dựa trên mức độ nguy cơ của bệnh nhân.
G-CSF (Filgrastim, Pegfilgrastim) là lựa chọn quan trọng trong việc dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính, đặc biệt trong chu kỳ 1 và các chu kỳ sau Việc phân tích đặc điểm lựa chọn này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân Sử dụng G-CSF không chỉ cải thiện tình trạng bạch cầu mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh trong quá trình điều trị.
+ Phân tích chế độ liều, thời điểm sử dụng G-CSF trong các trường hợp dự phòng tối ưu
- Hiệu quả dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính bằng G-CSF:
Biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính có những đặc điểm quan trọng như sau: Đầu tiên, cần xác định số bệnh nhân và số chu kỳ có biến cố giảm bạch cầu Theo từng bệnh nhân, tỷ lệ (%) số đợt giảm bạch cầu trên mỗi bệnh nhân và tỷ lệ (%) bệnh nhân gặp biến cố giảm bạch cầu ở các độ I, II, III, IV, cũng như tỷ lệ (%) biến chứng giảm bạch cầu là những chỉ số cần lưu ý Theo chu kỳ, tỷ lệ (%) chu kỳ xảy ra biến cố giảm bạch cầu (các độ I, II, III, IV, giảm bạch cầu nặng, và giảm bạch cầu ở tất cả mức độ) cùng với tỷ lệ (%) biến chứng giảm bạch cầu cũng cần được thống kê và phân tích.
+ Hiệu quả dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính giữa nhóm
So sánh giữa nhóm Dự phòng tối ưu và nhóm Dự phòng thiếu cho thấy sự khác biệt trong việc giảm BCTT ở tất cả các mức độ, đặc biệt là ở các mức độ nặng (độ III, độ IV) Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng biến chứng giảm BCTT có sự khác nhau rõ rệt giữa hai nhóm này.
2.1.3.2 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong xử trí biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính do hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú
- Đặc điểm chung về biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính:
+ Tỷ lệ (%) chu kỳ có biến cố giảm BCTT được xử trí: Theo mức độ giảm BCTT, chu kỳ giảm BCTT và đặc điểm sốt giảm bạch cầu
Các biện pháp xử trí biến cố giảm bạch cầu toàn thể (BCTT) trong các nhóm không kèm sốt và sốt giảm bạch cầu bao gồm việc sử dụng kháng sinh, áp dụng G-CSF, trì hoãn điều trị và giảm liều hóa trị.
- Thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong xử trí biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính:
Đánh giá tính hợp lý trong việc xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) bằng G-CSF cho các nhóm chu kỳ giảm BCTT không kèm sốt và chu kỳ giảm BCTT có kèm sốt, tập trung vào các chỉ tiêu như không được dự phòng bằng G-CSF, đã được dự phòng bằng Pegfilgrastim và đã được dự phòng bằng Filgrastim.
G-CSF (Filgrastim) là một loại thuốc quan trọng trong việc điều trị biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) Việc xác định thời điểm bắt đầu sử dụng G-CSF là rất cần thiết, thường được khuyến cáo bắt đầu ngay sau khi phát hiện tình trạng giảm BCTT Thời gian sử dụng thuốc trong mỗi chu kỳ điều trị cũng cần được cân nhắc kỹ lưỡng, nhằm đảm bảo hiệu quả tối ưu trong việc phục hồi số lượng bạch cầu và giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh nhân.
2.2 Mục tiêu 2: Hiệu quả can thiệp dược lâm sàng trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư vú
2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ung thư vú được điều trị tại Khoa Nội 4 (nội vú, phụ khoa) – Bệnh viện Ung bướu Nghệ An thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như sau:
- Chỉ số thể trạng (ECOG) ≤ 2
- Được chẩn đoán UTV, và được chỉ định nhận hóa trị liệu điều trị UTV
- Bệnh nhân có ngày nhập viện và ra viện tối thiểu đầy đủ 01 chu kỳ điều trị hóa chất nằm trong khoảng từ 01/10/1021-30/3/2022
Nhóm bệnh nhân đánh giá hiệu quả dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính cần đáp ứng các tiêu chí lựa chọn: bệnh nhân phải được chỉ định bắt đầu từ chu kỳ 1 của phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu cao, hoặc thuộc phác đồ hóa trị có nguy cơ trung bình kèm theo ít nhất một yếu tố nguy cơ cá nhân, hoặc bệnh nhân đang trong chu kỳ hóa trị tiếp theo nhưng có tiền sử giảm bạch cầu trung tính hoặc sốt giảm bạch cầu mà chưa được dự phòng bằng G-CSF.
Đối với nhóm bệnh nhân đánh giá hiệu quả xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) bằng G-CSF, cần tuân thủ tiêu chuẩn lựa chọn cụ thể Cụ thể, bệnh nhân phải được chỉ định sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình mà không có yếu tố nguy cơ cá nhân, hoặc phác đồ nguy cơ thấp Ngoài ra, bệnh nhân cần có tiền sử chưa từng gặp biến cố giảm BCTT hoặc sốt giảm bạch cầu, chu kỳ điều trị hiện tại chưa được dự phòng bằng G-CSF và có đợt giảm BCTT với giá trị chỉ số xét nghiệm BCTT dưới 2 G/L trong chu kỳ hiện tại.
- Sử dụng G-CSF trước đó trong vòng 6 tuần
- Bệnh nhân mắc thêm một bệnh ung thư khác, bệnh lý huyết học và/ hoặc có ghép tế bào máu từ máu ngoại vi hoặc máu cuống rốn
- Bệnh nhân có thai hoặc cho con bú
- Bệnh nhân đang trong tình trạng nhiễm trùng
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp tiến cứu, can thiệp không đối chứng
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn trước tư vấn DLS tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An
3.1.1 Thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng
3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân
Nghiên cứu được thực hiện trên 1.244 bệnh án của 318 bệnh nhân ung thư vú điều trị tại Khoa Nội 4 trong thời gian từ 01/4/2021 đến 30/9/2021 Đặc điểm của bệnh nhân và phác đồ hóa trị đã được tổng hợp và trình bày chi tiết trong Bảng 3.1.
Bảng 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng ở Giai đoạn 1 (trước tư vấn DLS) Đặc điểm Số lượng
(N: số bệnh nhân, n: số chu kỳ )
Phác đồ hoá trị liệu, n (%)
Phác đồ nguy cơ cao (> 20%)
Phác đồ nguy cơ trung bình (10-20%)
Phác đồ nguy cơ thấp (< 10%)
(Capecitabine ± Docetaxel, Capecitabine ± Vinorelbine, Capecitabine ±
Tổng số chu kỳ hóa trị liệu (số CK trung bình mỗi bệnh nhân) n = 1.244 CK 3,9 ± 2,3 CK
Tuổi được tính trên từng chu kỳ điều trị của người bệnh Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 52,8 ± 10,6 (năm)
Số chu kỳ trung bình trên mỗi bệnh nhân là 3,9 ± 2,3 chu kỳ
Phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu cao chiếm 27,5%, với phác đồ TC được sử dụng nhiều nhất trong 111 chu kỳ, chiếm 8,9% Ngoài ra, phác đồ liều dày Dose dense AC→T được áp dụng trong 95 chu kỳ, chiếm 7,6%.
Phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung bình là 11,8%, trong đó phác đồ AC→TH được sử dụng trong 50 chu kỳ, chiếm tỷ lệ 4,0%
Phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu thấp là phương pháp phổ biến nhất, được áp dụng trong 755 chu kỳ, chiếm 61,0% tổng số Phác đồ này bao gồm nhiều loại khác nhau, được sử dụng trong các giai đoạn bổ trợ và tái phát di căn.
3.1.1.2 Đặc điểm nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính Đặc điểm nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính được trình bày trong Bảng 3.2 dưới đây
Bảng 3.2 Nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT Số CK
Số CK sử dụng phác đồ nguy cơ cao 342 27,5 %
Số CK sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình kèm ít nhất một YTNC thuộc về người bệnh
Hóa trị và/ hoặc xạ trị trước đó
Giảm bạch cầu dai dẳng
Khối u xâm lấn tủy xương
Phẫu thuật và/ hoặc có vết thương hở gần đây
Bilirubin tp > 2mg/dL (34,2àmol/L)
Nguy cơ trung bình, nguy cơ thấp
(Bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ thấp và trung bình không kèm theo bất kỳ yếu tố nguy cơ nào thuộc về người bệnh)
Số chu kỳ có nguy cơ cao sốt giảm BCTT đạt 482, chiếm 38,7% tổng số, bao gồm các chu kỳ áp dụng phác đồ hóa trị nguy cơ cao.
Hóa trị nguy cơ trung bình liên quan đến ít nhất một yếu tố nguy cơ từ bệnh nhân Để phòng ngừa biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị trong các chu kỳ này, cần sử dụng G-CSF.
Trong nghiên cứu về việc sử dụng thuốc G-CSF để phòng ngừa sốt giảm bạch cầu trung tính, nhóm tuổi từ 65 trở lên chiếm 10,2% trong tổng số 127 chu kỳ điều trị theo phác đồ nguy cơ trung bình.
Phân bố phác đồ hóa trị liệu theo mức độ nguy cơ sốt giảm BCTT xem tại Hình 3.1 sau đây
Hình 3.1 Sơ đồ phân bố phác đồ hóa trị sử dụng theo mức độ nguy cơ trong mẫu nghiên cứu
CK sử dụng phác đồ nguy cơ cao (342; 27,5% )
CK sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình (147; 11,8% )
CK sử dụng phác đồ nguy cơ thấp (755; 61,0% )
342 CK sử dụng phác đồ nguy cơ cao
140 CK sử dụng phác đồ nguy cơ TB kèm ít nhất một YTNC người bệnh
482 CK có nguy cơ cao sốt giảm bạch cầu trung tính (38,7%)
07 CK sử dụng phác đồ nguy cơ
TB không kèm YTNC người bệnh
762 CK có nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình hoặc thấp
3.1.1.3 Đặc điểm về nhu cầu dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính tại mỗi chu kỳ hóa trị Đặc điểm nhu cầu dự phòng được trình bày trong Bảng 2.3 dưới đây
Bảng 3.3 Đặc điểm các chu kỳ hóa trị liệu cần dự phòng
Các chu kỳ hóa trị Số lượng Tỷ lệ
Tổng số CK hóa trị n = 1.244
Tổng số CK cần dự phòng 465 37,4%
Tổng số CK 1 hóa trị n1 = 85
Số CK 1 cần dự phòng 71 83,5%
Phác đồ nguy cơ cao 51 60,0%
Phác đồ nguy cơ trung bình kèm theo ít nhất một
YTNC thuộc về người bệnh
Tổng số CK hóa trị sau n2 = 1.159
Số CK sau cần dự phòng 394 34,0%
Không có biến chứng giảm BCTT trước đó 339 29,2%
Phác đồ nguy cơ cao 241 20,8%
Phác đồ nguy cơ trung bình kèm theo ít nhất 01
YTNC thuộc về người bệnh
Có biến chứng giảm BCTT trước đó trong chu kỳ không được dự phòng bằng G-CSF
Tổng số chu kỳ cần dự phòng trong nghiên cứu là 465, chiếm 37,4% mẫu Trong đó, chu kỳ 1 cần dự phòng là 71, tương ứng với 83,5% tổng số chu kỳ 1 Đối với các chu kỳ sau, 394 chu kỳ cần dự phòng, chiếm 34,0% Trong số chu kỳ 1 cần dự phòng, có 20 trường hợp thuộc phác đồ nguy cơ trung bình gây sốt giảm bạch cầu trung tính, chiếm 23,5% số chu kỳ 1 Đối với các chu kỳ sau, có 55 chu kỳ đã gặp biến chứng giảm bạch cầu trước đó mà không được dự phòng bằng G-CSF, chiếm 4,7% trong tổng số chu kỳ hóa trị sau.
Sơ đồ các chu kỳ cần dự phòng sốt giảm bạch cầu do hóa trị liệu xem tại Hình 3.2 sau đây
Hình 3.2 Sơ đồ các chu kỳ cần dự phòng sốt giảm bạch cầu do hóa trị liệu
Phác đồ nguy cơ cao
Phác đồ nguy cơ TB kèm theo ít nhất một YTNC người bệnh
TB không kèm YTNC người bệnh, phác đồ nguy cơ thấp
Phác đồ nguy cơ cao
TB kèm theo ít nhất một YTNC người bệnh
Phác đồ nguy cơ TB không kèm YTNC người bệnh, phác đồ nguy cơ thấp
Chu kỳ 1 cần dự phòng (71 CK)
Không xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
Xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
(50) Đã được dự phòng bằng G- CSF trước đó
Chưa được dự phòng bằng G- CSF trước đó
Không xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
Xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
(22) Đã được dự phòng bằng G- CSF trước đó
Chưa được dự phòng bằng G- CSF trước đó
Xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
(35) Đã được dự phòng bằng G- CSF trước đó
Chưa được dự phòng bằng G- CSF trước đó (33)
Chu kỳ sau cần dự phòng (394 CK)
Không xảy ra biến chứng giảm BCTT trước đó
3.1.1.4 Thực trạng dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính bằng thuốc G-CSF a) Đánh giá tính phù hợp trong dự phòng biến cố giảm BCTT bằng G-CSF
Trong tổng số 1.244 chu kỳ hóa trị liệu, có 465 chu kỳ yêu cầu dự phòng sốt giảm bạch cầu bằng G-CSF, trong khi 779 chu kỳ không cần sự can thiệp này Đặc điểm của việc dự phòng bằng G-CSF được thể hiện rõ trong Hình 3.3 dưới đây.
Hình 3.3 Đặc điểm dự phòng bằng G-CSF đối với các chu kỳ hóa trị trong mẫu nghiên cứu
Cần dự phòng bằng G-CSF (A)
Không cần dự phòng bằng G-CSF (B)
Bảng 3.4 Tỷ lệ CK được dự phòng tối ưu, dự phòng phù hợp, dự phòng thiếu và lạm dụng Đặc điểm dự phòng bằng G-
CK sử dụng phác đồ nguy cơ cao
CK sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình kèm theo ít nhất 01 YTNC người bệnh
CK sử dụng phác đồ nguy cơ TB không kèm YTNC người bệnh, phác đồ nguy cơ thấp
Cần dự phòng bằng G-CSF
Dự phòng tối ưu (A1) Không được dự phòng bằng G-CSF
Không cần dự phòng bằng G-
Thực tế không dự phòng bằng
Có dự phòng bằng G-CSF
Dự phòng tối ưu có nghĩa là được dự phòng theo khuyến cáo của Bộ Y tế Trong số 465 chu kỳ cần dự phòng:
- Có 324 chu kỳ được dự phòng bằng G-CSF, chiếm tỷ lệ 69,7% Đây là nhóm dự phòng tối ưu
- Có 141 chu kỳ không được dự phòng bằng G-CSF, chiếm tỷ lệ 30,3% Đây là nhóm dự phòng thiếu
Có 74 ca không cần dự phòng nhưng vẫn được sử dụng G-CSF, chiếm 9,5%, cho thấy sự lạm dụng trong dự phòng Bài viết cũng so sánh đặc điểm giữa hai nhóm: nhóm dự phòng tối ưu và nhóm dự phòng thiếu.
Bảng 3.5 trình bày sự khác biệt giữa chu kỳ hóa trị và phác đồ hóa trị trong nhóm dự phòng tối ưu (A1) và nhóm dự phòng thiếu (A2) Đặc điểm nổi bật của dự phòng tối ưu là khả năng cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ, trong khi nhóm dự phòng thiếu có thể dẫn đến nguy cơ cao hơn về biến chứng và giảm hiệu quả điều trị.
Số chu kỳ hóa trị n1 = 324 n2 = 141
Phác đồ nguy cơ cao 242 (74,7%) 70 (49,6%) p < 0,0001 Phác đồ nguy cơ TB kèm theo ít nhất 01 YTNC người bệnh
Phác đồ nguy cơ TB không kèm YTNC người bệnh, phác đồ nguy cơ thấp
Tỷ lệ CK1 trong nhóm Dự phòng tối ưu (A1) đạt 20,1%, vượt trội so với tỷ lệ CK1 trong nhóm Dự phòng thiếu chỉ 4,3% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001.
BÀN LUẬN
4.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn trước tư vấn DLS tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An
4.1.1 Thực trạng sử dụng thuốc G-CSF trong dự phòng
4.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân
Nghiên cứu đã thu thập 1.244 bệnh án tương ứng với 1.244 chu kỳ hóa trị của 318 bệnh nhân ung thư vú tại Khoa Nội 4 - Bệnh viện Ung bướu Nghệ An Mục tiêu là đánh giá dự phòng và điều trị biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) do hóa trị liệu, với việc tính toán tuổi bệnh nhân theo từng chu kỳ Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Giai đoạn 1 là 52,8 ± 10,6 năm, tương đồng với nghiên cứu của Pettengell (53,5 ± 10,2).
Phác đồ hóa trị liều dày đang trở nên phổ biến do mang lại nhiều lợi ích trong điều trị, với nguy cơ sốt giảm BCTT cao chiếm 27,5%, trong đó phác đồ liều dày Dose-dense AC-> T chiếm 7,6% Phân tích của EBCTCG trên 11.500 bệnh nhân UTV cho thấy phác đồ AC-T liều dày cải thiện hiệu quả sống không tái phát so với phác đồ TAC Do đó, các tác giả khuyến cáo nên ưu tiên sử dụng phác đồ AC-T liều dày Tuy nhiên, phác đồ liều dày thường cần hỗ trợ bằng G-CSF để duy trì cường độ liều và liệu trình điều trị.
Phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm bạch cầu thấp chiếm 61,0% trong tổng số 755 chu kỳ, được áp dụng rộng rãi với nhiều phác đồ khác nhau, chủ yếu trong các giai đoạn bổ trợ và tái phát di căn.
4.1.1.2 Đặc điểm nguy cơ sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh ung bướu theo Quyết định số 1514/QĐ-BYT ngày 01/4/2020 của Bộ Y tế nêu rõ các yếu tố nguy cơ gây sốt do giảm bạch cầu ở bệnh nhân ung thư Những yếu tố này bao gồm: tuổi trên 65, sử dụng liều hóa chất mạnh, đã trải qua hóa trị hoặc xạ trị trước đó, tình trạng giảm bạch cầu kéo dài, khối u xâm lấn tủy xương, và lịch sử phẫu thuật hoặc chấn thương.
Gần đây, có 89 trường hợp bệnh nhân cho thấy chức năng gan giảm (bilirubin < 34,2 μmol/L) và chức năng thận giảm (độ thanh thải creatinin < 50 mL/phút) Nhóm nghiên cứu đã xem xét các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân, ngoại trừ khối u xâm lấn tủy xương do thiếu thiết bị PET/CT tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An Về yếu tố nguy cơ hóa trị trước đó, có sự khác biệt giữa các nghiên cứu; Andrew R Zullo và cộng sự định nghĩa hóa trị liệu trước đó là tối thiểu 02 chu kỳ hóa trị Tuy nhiên, các hướng dẫn của Bộ Y tế và NCCN không quy định cụ thể về yếu tố nguy cơ này, do đó nhóm nghiên cứu đã quy ước rằng bệnh nhân đã nhận ít nhất 01 liều hóa trị hoặc xạ trị trong suốt cuộc đời Việc thu thập thông tin về tiền sử điều trị của bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong việc xác định các yếu tố nguy cơ liên quan.
Bệnh nhân ung thư vú thường có nguy cơ phẫu thuật và/hoặc vết thương hở gần đây, đặc biệt nếu phẫu thuật diễn ra trong vòng một tháng trước khi bắt đầu chu kỳ hóa trị Do đó, việc xem xét yếu tố nguy cơ này là quan trọng trong quá trình điều trị hóa trị liệu đầu tiên.
Tuổi từ 65 trở lên là yếu tố nguy cơ cao nhất (10,2%) trong các chu kỳ sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình với ít nhất một yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân, dẫn đến tăng nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính (BCTT) ở nhóm này Do đó, việc sử dụng thuốc kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) là cần thiết để giúp bệnh nhân cao tuổi tuân thủ liệu trình hóa trị Trong nghiên cứu, có 482 chu kỳ có nguy cơ cao về sốt giảm BCTT, chiếm 38,7%, bao gồm các phác đồ hóa trị nguy cơ cao và phác đồ nguy cơ trung bình kèm theo yếu tố nguy cơ Đối với những chu kỳ này, việc sử dụng G-CSF để dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị là rất quan trọng.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung bình và thấp chiếm 61,3% Những chu kỳ này sử dụng phác đồ với nguy cơ thấp hoặc trung bình, không kèm theo yếu tố nguy cơ nào từ người bệnh Theo hướng dẫn của Bộ Y tế, các chu kỳ này không cần dự phòng nguyên phát biến cố giảm bạch cầu bằng G-CSF.
4.1.1.3 Đặc điểm về nhu cầu dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính tại mỗi chu kỳ hóa trị
NCCN và hướng dẫn của Bộ Y tế đều khuyến cáo đánh giá nhu cầu dự phòng G-CSF cần thực hiện tại mỗi chu kỳ hóa trị liệu [1], [60]
Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng G-CSF để dự phòng sốt giảm bạch cầu trong phác đồ hóa trị có nguy cơ cao hoặc trung bình là rất quan trọng Đặc biệt, đối với bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ, việc áp dụng G-CSF ngay từ chu kỳ đầu tiên giúp duy trì liều lượng hóa trị đầy đủ và đúng lịch trình ASCO và EORTC khuyến nghị rằng bệnh nhân có nguy cơ cao nên được dự phòng nguyên phát bằng G-CSF từ chu kỳ 1.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ chu kỳ 1 cần dự phòng là 83,5%, cao hơn nhiều so với 34,0% ở các chu kỳ hóa trị sau Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của dự phòng nguyên phát cho bệnh nhân ung thư vú tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An Đối với các chu kỳ sau, nếu bệnh nhân không có biến chứng giảm bạch cầu trung tính (BCTT) trước đó nhưng đang điều trị bằng phác đồ nguy cơ cao hoặc trung bình với ít nhất một yếu tố nguy cơ, cần dự phòng với tỷ lệ 29,2% Ngoài ra, nếu có tiền sử giảm BCTT mà không được dự phòng bằng G-CSF, bệnh nhân vẫn cần dự phòng biến cố sốt giảm BCTT ở chu kỳ hiện tại, được gọi là dự phòng thứ phát Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy bệnh nhân có tiền sử sốt giảm BCTT có nguy cơ tái phát từ 50-60% ở các chu kỳ sau.
CSF có khả năng giảm nguy cơ khoảng 50% Mục tiêu của dự phòng thứ phát là duy trì cường độ hóa trị liệu và lịch trình điều trị trong các chu kỳ tiếp theo.
4.1.1.4 Thực trạng dự phòng biến cố giảm bạch cầu đa nhân trung tính bằng thuốc G-CSF a) Tính phù hợp trong dự phòng biến cố giảm BCTT bằng G-CSF
Nghiên cứu cho thấy trong các chu kỳ cần dự phòng, tỷ lệ dự phòng tối ưu bằng G-CSF đạt 69,7%, trong khi tỷ lệ dự phòng thiếu không sử dụng G-CSF là 30,3% Tỷ lệ dự phòng thiếu trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với tỷ lệ dự phòng không tối ưu được ghi nhận trong nghiên cứu của Butler (30,7%) và Mousavi (36,3%).
Trong số 779 chu kỳ không cần dự phòng bằng G-CSF, có 74 chu kỳ được dự phòng, chiếm 9,5%, cho thấy tình trạng lạm dụng Tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Liên Hương (13,4%) và các nghiên cứu quốc tế như Waters (34-37%), Ramsey (21%), và Potosky (18%) Việc lạm dụng dự phòng G-CSF, đặc biệt là Pegfilgrastim với giá cao, làm tăng chi phí điều trị cho bệnh nhân ung thư mà không cải thiện chất lượng chăm sóc sức khỏe.
Tỷ lệ chu kỳ dự phòng phù hợp là 90,5%, cho thấy sự nghiêm túc trong việc chỉ định dự phòng sốt giảm bạch cầu do hóa trị liệu bằng G-CSF Điều này được thúc đẩy bởi Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung bướu của Bộ Y tế, cùng với sự chỉ đạo từ Hội đồng thuốc và điều trị - Bệnh viện Ung bướu Nghệ An, yêu cầu các khoa lâm sàng tuân thủ nghiêm ngặt việc sử dụng Filgrastim và Pegfilgrastim Việc này nhằm tránh phát sinh chi phí thuốc BHYT và đảm bảo hiệu quả trong việc xử trí biến cố giảm bạch cầu So sánh giữa hai nhóm dự phòng tối ưu và dự phòng thiếu sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về hiệu quả điều trị.