TỔNG QUAN
Tổng quan về linezolid
Linezolid được coi là kháng sinh đầu tiên của nhóm oxazolidinon Năm
Năm 1978, dẫn chất oxazolidinon đầu tiên được ứng dụng trong nông nghiệp với hiệu quả trong việc xử lý một số bệnh cây trồng Sáu năm sau, các nhà khoa học đã phát triển các dẫn chất mới với đặc tính kháng khuẩn cải thiện đáng kể so với hợp chất ban đầu Trong số đó, eperezolid và linezolid được phát hiện có tiềm năng điều trị lâm sàng, nhưng chỉ linezolid được tiếp tục nghiên cứu do dược động học vượt trội Các thử nghiệm in vitro cho thấy linezolid có hiệu quả diệt khuẩn cao hơn so với các kháng sinh đối chiếu, với cơ chế tác dụng đặc biệt bằng cách ức chế hình thành phức hợp khởi đầu 70S trong quá trình tổng hợp protein tại ribosom vi khuẩn, giúp giảm thiểu tình trạng kháng chéo Thuốc có sinh khả dụng đường uống gần 100% và chế độ liều 2 lần/ngày tạo ra nồng độ trong máu cao hơn đáng kể so với giá trị MIC90 trên các chủng vi khuẩn Gram (+).
Vào tháng 4 năm 2000, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức phê duyệt linezolid để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương, bao gồm cả các chủng kháng thuốc như tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin (VRE).
Linezolid hay N-([S]-[3-[fluoro-4-morphilinophenyl]-2-oxo-5 oxazolidinyl] methyl) acetamide là một kháng sinh tổng hợp, có công thức cấu tạo là C16H20FN3O4, trọng lượng phân tử là 337,35 Da
Nghiên cứu về cấu trúc - tác dụng cho thấy rằng nhóm N-aryl là cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn, cấu hình C-5(S) đóng vai trò quan trọng, trong khi nhóm 5-acylaminomethyl giúp tối ưu hóa hoạt tính Ngoài ra, nhóm thế hút điện tử F trên nhân thơm cũng làm tăng hoạt tính, mặc dù vòng morpholino không ảnh hưởng đến hoạt tính nhưng lại tác động đến dược động học và tăng độ tan của linezolid.
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc hóa học của linezolid [12], [13]
1.1.2 Đặc tính dược lực học của linezolid
Linezolid là một kháng sinh tổng hợp thuộc nhóm oxazolidinon, được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram (+) nhạy cảm Thuốc hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein vi khuẩn thông qua việc liên kết với trung tâm peptidyltransferase trên tiểu đơn vị 50S, ngăn chặn hình thành phức hợp khởi đầu 70S, từ đó làm giảm chiều dài chuỗi peptide mới và tốc độ dịch mã Cơ chế tác dụng của linezolid khác biệt so với các kháng sinh trước đây như macrolid và tetracyclin, do đó hiếm khi xảy ra kháng thuốc chéo Ngoài ra, linezolid còn ức chế sản xuất độc tố của vi khuẩn Gram (+) và kích thích bạch cầu đa nhân trung tính, góp phần ngăn chặn tiến triển của nhiễm trùng mà không phụ thuộc vào tác dụng diệt khuẩn của thuốc Nhờ cơ chế này, linezolid còn có khả năng ức chế tổng hợp độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn.
A, do đó làm giảm độc lực của các vi khuẩn này [10]
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [15]
Linezolid có hiệu quả đối với vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococci (cả nhạy và kháng methicillin), Streptococci (cả nhạy và kháng penicillin), và Enterococci (cả nhạy và kháng vancomycin) Theo Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy cảm kháng sinh EUCAST (2020) và Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ, điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid được xác định cho một số chủng vi khuẩn cụ thể.
Kỳ CLSI (2020) được trình bày trong bảng 1.1 [17], [18]
Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC (μg/ml) của linezolid với một số vi khuẩn [17]
Chỳ thớch đối với Streptococcus spp không bao gồm nhóm viridan, theo tiêu chuẩn EUCAST 2020, do thiếu bằng chứng cho thấy linezolid có hiệu quả trên các chủng này Đơn vị đo lường là mg/ml, với phân loại nhạy cảm S, nhạy cảm trung gian I, và đề kháng R.
Linezolid is effective against various drug-resistant strains, including vancomycin-resistant Enterococcus spp (VRE), methicillin-resistant Staphylococcus spp (MRSA), methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus (MRCNS), and macrolide-resistant Streptococcus spp.
Bên cạnh đó, linezolid còn có hoạt tính in vitro trên các vi khuẩn Gram dương khác như trực khuẩn Gram dương bao gồm Corynebacterium spp và
Listeria monocytogenes là một loại vi khuẩn kỵ khí Gram dương, bao gồm cả Clostridium perfringens và Peptostreptococcus spp Nghiên cứu in vitro cho thấy linezolid có hiệu quả tốt đối với Mycobacteria, bao gồm cả các chủng kháng thuốc, với giá trị MIC90 đối với Mycobacterium tuberculosis nằm trong khoảng 1-2 mg/L.
Linezolid có cơ chế tác dụng đặc biệt, giúp giảm nguy cơ đề kháng lâm sàng Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này ngày càng phổ biến và kiểm soát chưa nghiêm ngặt đã dẫn đến sự phát hiện vi khuẩn đề kháng linezolid trong các nghiên cứu in vitro và lâm sàng, tạo nên mối lo ngại trong thực hành y khoa.
Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng cơ chế đề kháng với linezolid liên quan đến việc nhận gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc di động, dẫn đến biến đổi nucleotid đặc biệt của rARN tại vị trí tác động của linezolid Gen này có liên quan đến yếu tố di truyền động, tăng cường khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác MRSA kháng linezolid do nhận gen cfr được phát hiện lần đầu tiên vào năm 2008 tại một trung tâm Hồi sức tích cực ở Madrid.
Cơ chế đề kháng linezolid thường liên quan đến đột biến trong vùng V của rRNA 23S và các protein ribosome như L3, L4, thường xảy ra do việc sử dụng thuốc kéo dài hoặc không liên tục Các đột biến điểm trong gen 23S rRNA đã được ghi nhận tại nhiều vị trí như G2576T, T2500A, G2603T, G2215A, C2534T, G2766T, T2504C và G2247T, trong đó G2576T là đột biến đầu tiên được phát hiện.
Các nghiên cứu ghi nhận đột biến điểm G2576T và T2500A trên các chủng kháng linezolid, trong khi các đột biến khác chỉ xuất hiện ở các chủng gây cảm ứng đề kháng trong điều kiện thí nghiệm Protein ribosom L3 và L4, được mã hóa bởi các gen rplC và rplD, có liên kết chặt chẽ với vị trí liên kết của linezolid Nghiên cứu của Locke và cộng sự đã phát hiện các vị trí đột biến của protein ribosome L3 ở các chủng S aureus và Staphylococcus epidermidis, với tên gọi ∆Ser145 và Ala157Arg.
Trong một nghiên cứu về S pneumoniae, đã phát hiện sự mất đoạn 6 cặp nucleotid trong gen rplD, mã hóa protein ribosome L4 Ngoài các cơ chế đột biến, còn có các cơ chế đề kháng liên quan đến gen cfr, mã hóa methyltransferase Methyltransferase này methyl hóa adenosine ở vị trí 2503 của gen 23S rRNA, vị trí gắn của linezolid, dẫn đến sự xuất hiện của đề kháng với kiểu hình kháng PhLOPSA.
Gen cfr có khả năng được chuyển giao qua plasmid, gây lây lan kháng thuốc trong các chủng Staphylococcus, làm tăng nguy cơ bùng phát nhiễm khuẩn kháng thuốc Nghiên cứu của Locke và cộng sự đã phát hiện gen cfr trong các chủng S aureus kháng linezolid lâm sàng Tại Việt Nam, đã có ghi nhận hai chủng MRCNS kháng linezolid mang gen cfr trên plasmid Ngoài ra, gen optrA, liên quan đến đề kháng linezolid, cũng đã được mô tả và có khả năng truyền qua plasmid, làm tăng MIC của linezolid ở một số chủng Gram dương như Enterococcus và một số chủng Staphylococci không sinh coagulase.
1.1.3 Đặc tính dược động học
Linezolid có khả năng hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng khoảng 100%, vì vậy không cần điều chỉnh liều khi chuyển từ đường tiêm sang đường uống Các hướng dẫn điều trị khuyến khích việc chuyển từ kháng sinh tiêm sang kháng sinh uống cho bệnh nhân.
Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Sự phát triển của kỷ nguyên kháng sinh đã dẫn đến việc tiêu thụ và sử dụng kháng sinh không hợp lý, gây ra sự gia tăng nhanh chóng của các mầm bệnh đa kháng thuốc Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã cảnh báo về nhóm vi khuẩn này, vì chúng là nguyên nhân chính gây ra nhiều nhiễm khuẩn trong bệnh viện tại Hoa Kỳ.
Kỳ và “vượt qua” hiệu quả của các thuốc kháng sinh hiện có, trong đó
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, và một số vi khuẩn Gram (-)[107]
Trong bối cảnh vi khuẩn ngày càng kháng thuốc kháng sinh và số lượng kháng sinh mới phát hiện ngày càng giảm, việc phát triển các chiến lược mới để đối phó với tình trạng này trở nên cực kỳ quan trọng.
Quản lý kháng sinh là một chiến lược quan trọng nhằm bảo tồn các kháng sinh hiện có, đặc biệt là nhóm kháng sinh dự trữ Việc hạn chế kê đơn kháng sinh được coi là cốt lõi trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, giúp bác sĩ kê đơn phù hợp và giảm thiểu sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng thuốc như Enterococcus kháng vancomycin (VRE) và tụ cầu vàng đề kháng methicilin (MRSA) Bên cạnh đó, cần chú ý đến việc quản lý các kháng sinh có khả năng làm thay đổi hệ vi khuẩn trong cơ thể, như vancomycin, có thể ức chế hoặc diệt cầu khuẩn ruột nhạy vancomycin - VSE, dẫn đến sự gia tăng vi khuẩn kháng vancomycin - VRE.
Sự phát triển của chương trình quản lý kháng sinh (AMS) là cần thiết để kiểm soát kháng thuốc vi khuẩn và chi phí kháng sinh AMS thực hiện can thiệp dựa trên bằng chứng nhằm tối ưu hóa sử dụng kháng sinh, ngăn chặn lạm dụng và giảm thiểu sự phát triển kháng thuốc Chương trình này là một trong những trụ cột của phương pháp tổng hợp để tăng cường hệ thống y tế, với mục tiêu tối ưu hóa kê đơn và sử dụng thuốc kháng sinh, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, giảm kháng kháng sinh và gánh nặng kinh tế.
Kể từ khi thành lập, AMS đã chứng minh hiệu quả trong việc cải thiện việc sử dụng hợp lý kháng sinh Tại Bệnh viện Đại học Maryland, Hoa Kỳ, một chương trình quản lý đã giúp giảm chi phí sử dụng kháng sinh trong hơn 3 năm qua.
Chương trình ngừng hoạt động đã dẫn đến chi phí kháng sinh tăng thêm 2 triệu đô la Mỹ trong hai năm tiếp theo Tại Barbados, trong đợt bùng phát K pneumoniae sinh men carbapenemase (KPC) năm 2012, chi phí thuốc kháng sinh chiếm 64% tổng chi phí bệnh viện Sau khi áp dụng hệ thống quản lý kháng sinh (AMS), việc sử dụng carbapenem và vancomycin đã giảm tới 60%.
26 hiệu quả của AMS ở một bệnh viện ở Tây Ban Nha từ tháng 1 đến tháng 12 năm
Năm 2011 cho thấy 53% đơn thuốc kháng sinh không phù hợp khi chương trình bắt đầu, nhưng tỷ lệ này đã giảm xuống còn 26,4% vào quý thứ tư Mức tiêu thụ thuốc kháng sinh cũng giảm từ 1150 liều DDD/1000 ngày-giường trong quý đầu tiên xuống 852 DDD/1000 ngày-giường trong quý thứ tư, dẫn đến mức giảm chi phí cho thuốc kháng sinh là 42%.
Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh được đưa vào Việt Nam từ năm
Năm 2016, Quyết định số 772/QĐ-BYT được ban hành vào ngày 04/03/2016, nhằm mục đích phát hành tài liệu "Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện".
Năm 2020, Bộ Y tế đã cập nhật mới về hướng dẫn này thông qua quyết định 5631/QĐ-BYT, bao gồm 6 nhiệm vụ cốt lõi như [112]:
- Thành lập Ban quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện
- Xây dựng các quy định về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
- Giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát đề kháng kháng sinh tại bệnh viện
- Triển khai các can thiệp nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong bệnh viện
- Đào tạo, tập huấn cho nhân viên y tế
- Đánh giá thực hiện, báo cáo và phản hồi thông tin
Thêm vào đó, quyết định 5631/QĐ-BYT đã bổ sung và câ ̣p nhâ ̣t những điểm mới so với quyết định 772/QĐ-BYT, bao gồm:
- Ban hành danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý (Nhóm 1) và kháng sinh cần theo dõi, giám sát trước khi sử dụng (Nhóm 2)
- Rà soát, cập nhật tiêu chí và hướng dẫn chuyển đổi kháng sinh đường tiêm/đường uống (IV/PO)
Mở rộng nhóm Quản lý sử dụng kháng sinh thành Ban Quản lý sử dụng kháng sinh, với lãnh đạo bệnh viện giữ vai trò trưởng ban.
1.2.3 Chương trình quản lý kháng sinh tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung Ương, một trong những cơ sở y tế hàng đầu về bệnh lý truyền nhiễm tại Việt Nam, có hai cơ sở hoạt động, trong đó một địa điểm nổi bật nằm tại 78 Giải Phóng, Đống Đa.
Hà Nội và Thôn Bầu- Kim Chung- Đông Anh – Hà Nội Với 25 Khoa phòng và
Viện Đào tạo bệnh truyền nhiễm và Nhiệt đới là cơ sở khám chữa bệnh đa khoa, chuyên sâu về các bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới Trong lĩnh vực này, việc sử dụng thuốc kháng sinh chiếm tỷ trọng lớn trong chi phí thuốc của bệnh viện Do đó, quản lý sử dụng kháng sinh trở thành nhiệm vụ quan trọng do Hội đồng Thuốc và Điều trị bệnh viện đề ra, theo Quyết định 772/QĐ-BYT ngày 03/04/2016.
Bộ Y tế đã ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, khởi động “Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh” với nhiều hoạt động như đào tạo, hội thảo và bình bệnh án Bệnh viện cũng đã phát hành “Danh mục kháng sinh cần hội chẩn khi kê đơn” và “Danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng”, cùng quy trình phê duyệt đi kèm, nhằm đảm bảo việc chỉ định kháng sinh được thực hiện cẩn thận dưới sự giám sát của bác sĩ, dược sĩ lâm sàng và lãnh đạo bệnh viện qua “Phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh” Theo quyết định 5631/QĐ-BYT, đầu năm 2021, bệnh viện đã thành lập Ban Quản lý sử dụng kháng sinh để nâng cao hiệu quả quản lý.
Trong năm 2021 và 2022, ban quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện đã thực hiện các hoạt động:
Hoạt động 1: Cập nhật “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” Hoạt động 2: Giám sát tình hình đề kháng thuốc kháng sinh
Hoạt động 3: Giám sát sử dụng kháng sinh tại các khoa trong bệnh viện
Hoạt động 4: Đánh giá mức độ sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Hoạt động 5: Giám sát thực hành kê đơn kháng sinh
Hoạt động 6: Sinh hoạt khoa học về quản lý sử dụng kháng sinh
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương đã thực hiện hoạt động biên tập và phát hành Bản tin thông tin thuốc, góp phần vào chương trình quản lý kháng sinh hiệu quả Các chương trình theo dõi kháng kháng sinh như GARP và VINARES đã được triển khai, mang lại những kết quả tích cực trong việc kiểm soát tình hình kháng thuốc tại bệnh viện.
Bệnh viện đã cập nhật cuốn "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh" trong chương trình quản lý kháng sinh AMS và hàng năm biên tập, phát hành 02 bản tin Dược lâm sàng - Thông tin thuốc Ngoài ra, bệnh viện tổ chức các buổi sinh hoạt khoa học để nâng cao nhận thức về quản lý và sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả Việc giám sát kê đơn kháng sinh được thực hiện qua phần mềm VNPT-HIS Mặc dù đã triển khai nhiều hoạt động trong chương trình quản lý kháng sinh, bệnh viện vẫn chưa thực hiện nghiên cứu sâu để đánh giá cụ thể hiệu quả của từng kháng sinh.
1.2.4 Một số nghiên cứu liên quan đến quản lý và sử dụng linezolid
Nhiều nghiên cứu toàn cầu hiện nay đang được thực hiện để đánh giá hiệu quả của chương trình quản lý sử dụng linezolid, và bước đầu đã ghi nhận những kết quả tích cực.
![Hình 1.1. Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc hóa học của linezolid [12], [13] - Khuất thị oanh triển khai can thiệp quản lý sử dụng linezolid thông qua hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương luận văn dược sỹ chuyên khoa cấp ii hà nội, năm 2023](https://123doc.top/img.php?url=https%3A%2F%2F123docz.com%2Fimage%2Fdoc_normal.png)