TỔNG QUAN
Chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống (IV-PO) 3 1 Đường tiêm truyền và đường uống trong sử dụng kháng sinh
1.1.1 Đường tiêm truyền và đường uống trong sử dụng kháng sinh Đường đưa thuốc vào cơ thể là yếu tố có ảnh hưởng lớn tới sự hấp thu và tác dụng của thuốc Một số thuốc khi dùng theo các đường đưa thuốc khác nhau thì tác dụng, hiệu quả và độ an toàn của thuốc cũng khác nhau Mỗi đường đưa thuốc đều có những ưu, nhược điểm riêng Việc đưa thuốc đúng đường, đúng cách dùng sẽ góp phần quan trọng mang lại hiệu quả và độ an toàn trong điều trị Hai đường dùng chủ yếu của kháng sinh đó là đường uống và đường tiêm Tùy theo tình trạng cụ thể của người bệnh, bác sĩ sẽ xem xét quyết định sử dụng đường dùng kháng sinh phù hợp Đường uống là đường đưa thuốc thông dụng nhất Hầu hết các thuốc đều có thể đưa qua đường uống, trừ một số trường hợp như: hoạt chất không hấp thu ở ruột, bị phân hủy bởi men tiêu hóa hoặc bị phá hủy quá nhiều khi qua gan ở vòng tuần hoàn đầu Đường uống là đường dùng thuốc đơn giản, thuận tiện, người bệnh lớn và người nhà bệnh nhân nhi có thể tự sử dụng Thuốc uống không được đưa thẳng tới cơ quan cần điều trị mà phải được hấp thu qua đường tiêu hóa nên thời gian xuất hiện tác dụng của thuốc thường chậm Ưu điểm của việc đưa thuốc theo đường uống là dễ sử dụng, an toàn hơn so với đường tiêm; dạng bào chế sẵn có và thường rẻ hơn các dạng thuốc khác Tuy nhiên, sử dụng thuốc qua đường uống cũng có nhược điểm là sinh khả dụng rất dao động vì sự hấp thu thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như pH dịch vị, thời gian uống, khoảng cách so với bữa ăn
Kháng sinh uống có thể được phân loại thành bốn nhóm dựa trên sinh khả dụng của thuốc, cho phép chuyển đổi từ đường tiêm truyền sang đường uống.
- Nhóm 1: Kháng sinh có sinh khả dụng đường uống cao (>90%), hấp thu tốt và dung nạp tốt ở liều tương tự liều tiêm: levofloxacin, linezolid, fluconazol…
- Nhóm 2: Kháng sinh có sinh khả dụng đường uống thấp hơn (70-80%) nhưng có thể bù trừ bằng tăng liều của kháng sinh uống: ciprofloxacin, voriconazol
Nhóm 3 bao gồm các kháng sinh có sinh khả dụng đường uống cao hơn 90%, nhưng liều tối đa đường uống lại thấp hơn so với liều tiêm, do khả năng dung nạp tiêu hóa kém Các kháng sinh trong nhóm này bao gồm clindamycin, cephalexin và amoxicillin.
- Nhóm 4: Kháng sinh có sinh khả dụng đường uống thấp hơn và liều tối đa thấp hơn đường tiêm
Thuốc nhóm 3-4 có thể được sử dụng trong chuyển tiếp từ đường tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) khi nhiễm khuẩn cơ bản đã được điều trị bằng kháng sinh tiêm ban đầu Đường tiêm truyền tĩnh mạch đảm bảo sinh khả dụng cao vì thuốc được hấp thu trực tiếp vào máu, mang lại tác dụng nhanh chóng và hiệu quả Phương pháp này cũng giúp bù đắp nhanh chóng lượng nước, điện giải và tế bào mất đi do phẫu thuật hoặc tai nạn Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc đường tiêm yêu cầu kỹ thuật cao và dụng cụ phức tạp, đồng thời cần đảm bảo vô trùng để tránh nguy cơ nhiễm trùng Do đó, thuốc tiêm chỉ nên được sử dụng trong các trường hợp cấp cứu, nhiễm trùng nặng hoặc khi bệnh nhân không thể uống thuốc.
1.1.2 Lợi ích của việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống
Kháng sinh là loại thuốc phổ biến nhất và cũng là nguyên nhân gây tốn kém lớn trong bệnh viện Việc chọn lựa đường dùng phù hợp là yếu tố quan trọng trong việc sử dụng kháng sinh hiệu quả Một nghiên cứu năm 2014 cho thấy gần 50% trẻ em nhập viện tại Australia được kê ít nhất một loại kháng sinh tiêm, thường kéo dài thời gian sử dụng hơn mức cần thiết.
Trong những năm gần đây, liệu pháp chuyển đổi từ đường tiêm truyền sang đường uống, đặc biệt là trong việc sử dụng kháng sinh, đã được áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới và cho thấy nhiều ưu điểm Phương pháp điều trị này thường bắt đầu bằng việc sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch trong 2-3 ngày, sau đó chuyển sang điều trị bằng đường uống, được gọi là "liệu pháp chuyển đổi", đang được triển khai tại nhiều cơ sở y tế.
Nhìn chung, chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống ở bệnh nhân có thể mang lại những lợi ích như sau [6]:
Giảm tác dụng không mong muốn:
Việc duy trì đường tĩnh mạch có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện liên quan đến các dụng cụ can thiệp như kim luồn và catheter, đặc biệt là với các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc Điều này dẫn đến nguy cơ tử vong cao hơn, thời gian nằm viện kéo dài và gánh nặng tài chính trong điều trị Bệnh nhân sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch có thể gặp biến cố bất lợi như viêm tắc huyết khối tĩnh mạch, với triệu chứng đau, ngứa và nổi mẫn đỏ, thường tự cải thiện sau khi ngừng tiêm truyền Nguy cơ này tăng lên khi truyền nhanh hoặc vào tĩnh mạch nhỏ Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lý (2020) cho thấy 93,6% các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh là do đường tiêm/truyền, với tỷ lệ phản ứng tại vị trí tiêm truyền chiếm 6,5% Chuyển đổi sớm sang đường uống có thể giúp giảm nguy cơ thừa dịch, đặc biệt ở bệnh nhân nặng hoặc có vấn đề về thận, điện giải và tim mạch.
Việc sử dụng thuốc đường uống thay vì thuốc tiêm truyền giúp giảm thời gian nằm viện và mang lại sự thoải mái cho bệnh nhân Thuốc tiêm truyền yêu cầu điều dưỡng theo dõi, khiến bệnh nhân phải ở lại bệnh viện lâu hơn, trong khi thuốc uống có thể được bệnh nhân hoặc người nhà tự thực hiện, cho phép xuất viện sớm hơn Quan điểm chăm sóc dược không chỉ tập trung vào hiệu quả lâm sàng mà còn chú trọng đến sự thoải mái của bệnh nhân Do đó, việc rút ngắn thời gian sử dụng kháng sinh đường tiêm truyền, khi đảm bảo các điều kiện cần thiết, là rất quan trọng để giúp bệnh nhân nhanh chóng hồi phục và trở lại cuộc sống bình thường.
Giúp giảm thiểu gánh nặng công việc và sai sót của nhân viên y tế trong thực hành thuốc:
Giảm sử dụng kháng sinh tiêm trong lâm sàng giúp rút ngắn thời gian thực hành thuốc cho bệnh nhân, bao gồm tính liều và pha chế thuốc tiêm Việc này không chỉ đơn giản hóa quy trình mà còn nâng cao hiệu quả điều trị.
Việc giảm tần suất sai sót trong y khoa, đặc biệt là trong sử dụng kháng sinh, có thể đạt được thông qua việc quản lý khối lượng công việc hiệu quả Sử dụng thuốc đường tĩnh mạch là một quy trình phức tạp, nơi các sai sót thường xảy ra và có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân Nghiên cứu của chúng tôi tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2014 cho thấy rằng đường tiêm truyền tĩnh mạch có tỷ lệ sai sót cao nhất trong thực hành thuốc cho trẻ em, gấp gần 4 lần so với đường dùng thuốc uống.
Giúp tiết kiệm chi phí:
Hầu hết các kháng sinh đường uống có giá thấp hơn so với kháng sinh đường tiêm, và việc sử dụng đường tiêm còn phát sinh nhiều chi phí ẩn như chi phí cho chuyên gia y tế, điều dưỡng, và vật tư y tế tiêu hao Do đó, kháng sinh đường tiêm có thể tạo gánh nặng tài chính cho bệnh nhân Chuyển đổi sớm từ đường tiêm sang đường uống giúp tiết kiệm đáng kể chi phí điều trị, với một nghiên cứu tại Fraser, Canada cho thấy có thể tiết kiệm 788.660$/năm khi chuyển đổi kịp thời Nghiên cứu của P.Korgelly và M.Atkinson cũng chỉ ra rằng trẻ em điều trị viêm phổi bằng kháng sinh tiêm truyền có thời gian nằm viện lâu hơn và chi phí cao hơn so với điều trị bằng kháng sinh đường uống, với sự tiết kiệm khoảng 488 £ cho mỗi trẻ khi sử dụng amoxicillin uống.
Việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống mang lại nhiều lợi ích, do đó cần chú trọng tìm kiếm giải pháp để nâng cao tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đổi một cách hợp lý và kịp thời Điều này không chỉ đảm bảo hiệu quả điều trị mà còn giảm nguy cơ cho người bệnh và tiết kiệm chi phí cho họ.
1.1.3 Nghiên cứu chuyển đổi kháng sinh IV-PO
Từ những năm 1950, kháng sinh tiêm tĩnh mạch đã trở thành lựa chọn hàng đầu cho việc điều trị nhiễm trùng trong bệnh viện Quan điểm về hiệu quả của liệu trình kháng sinh liên tục qua đường tĩnh mạch đã được duy trì trong thời gian dài.
Sự phát triển của kháng sinh đường uống có sinh khả dụng cao đang ngày càng được chú trọng trong thực hành lâm sàng trên toàn thế giới, đặc biệt trong bối cảnh có nhiều kháng sinh mới ra đời với hiệu quả tương đương kháng sinh tiêm Vào những năm cuối thế kỷ XX, tính hiệu quả của kháng sinh đường uống đã thu hút sự quan tâm lớn, nhờ vào sự phát triển của ngành dược phẩm với các dạng bào chế phù hợp và giá thành thấp hơn, giúp kháng sinh uống dễ tiếp cận hơn cho nhiều bệnh nhân Bên cạnh đó, lo ngại về các biến cố bất lợi từ kháng sinh tiêm, như viêm tĩnh mạch huyết khối, cùng với nhu cầu nâng cao chất lượng chăm sóc dược và cải thiện sự thoải mái cho bệnh nhân, đã thúc đẩy việc sử dụng kháng sinh đường uống Áp lực về kinh tế y tế cũng là một yếu tố quan trọng đang dần thay đổi thói quen trong thực hành lâm sàng, đặc biệt là liên quan đến kháng sinh tiêm.
Việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống mang lại nhiều lợi ích, với nhiều nghiên cứu chứng minh tính hiệu quả, an toàn và chi phí của các phác đồ kháng sinh uống Các thử nghiệm lâm sàng ngày càng gia tăng, giúp bác sĩ tin tưởng hơn trong việc áp dụng phương pháp này cho nhiều bệnh lý nhiễm trùng khác nhau Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, gần 80% bệnh nhân điều trị kháng sinh tiêm tĩnh mạch có khả năng chuyển sang kháng sinh uống, nhưng thực tế chỉ có khoảng 20% được thực hiện sau 3 ngày Ngoài ra, các biện pháp can thiệp đã giúp giảm thời gian sử dụng kháng sinh IV từ 4,05 ngày xuống 2,81 ngày và rút ngắn thời gian nằm viện trung bình 1,44 ngày, đồng thời tiết kiệm chi phí kháng sinh.
Can thiệp chuyển đổi kháng sinh IV-PO
1.2.1 Tầm quan trọng của các can thiệp chuyển đổi kháng sinh đường tiêm truyền sang đường uống
Lựa chọn đường dùng kháng sinh phù hợp là yếu tố quan trọng trong chính sách sử dụng kháng sinh an toàn Bộ Y tế khuyến cáo rằng kháng sinh tĩnh mạch chỉ nên được sử dụng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng hoặc khi bệnh nhân không thể uống thuốc Tuy nhiên, nhiều bệnh viện vẫn lạm dụng kháng sinh tĩnh mạch do thói quen điều trị truyền thống, mặc dù kháng sinh đường uống có thể thay thế Nghiên cứu cho thấy 40% bệnh nhân nội trú có thể chuyển sang dùng kháng sinh đường uống sau 2-3 ngày điều trị, nhưng thực tế, 60-75% bệnh nhân đủ điều kiện không được chuyển đổi, gây ra gánh nặng y tế và kinh tế.
Một trong những chiến lược quan trọng để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc kháng sinh là chuyển đổi từ liệu pháp tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) Các can thiệp IV-PO không chỉ giúp giảm thời gian nằm viện mà còn rút ngắn thời gian điều trị kháng sinh, đóng vai trò thiết yếu trong quản lý kháng sinh tại bệnh viện Kể từ những năm 1990, nhiều quốc gia đã áp dụng chương trình chuyển đổi này, và các nghiên cứu đã chứng minh tính hiệu quả, an toàn và tiết kiệm chi phí của nó Tuy nhiên, việc thực hiện chuyển đổi kháng sinh đúng thời điểm vẫn gặp nhiều trở ngại trong thực tế.
Chuyển đổi đường dùng thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sử dụng thuốc an toàn và hợp lý cho bệnh nhân Nội dung này được nhấn mạnh trong Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, được Bộ Y tế ban hành theo Quyết định 5631/QĐ-BYT năm 2020 Hướng dẫn này đề cập đến hai nội dung quan trọng liên quan đến việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống.
Bài viết đề cập đến hai hướng dẫn quan trọng trong việc chuyển đổi kháng sinh, bao gồm “Xây dựng hướng dẫn chuyển kháng sinh từ đường tiêm/truyền sang đường uống trong điều kiện cho phép” và “Can thiệp chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống” Những hướng dẫn này nhằm tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh, đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.
Hướng dẫn chuyển kháng sinh từ đường tiêm/truyền sang đường uống là một trong sáu quy định quan trọng về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Hướng dẫn này dựa trên đáp ứng lâm sàng của người bệnh và đưa ra sơ đồ chuyển đổi kháng sinh để các bệnh viện tham khảo Danh mục kháng sinh có thể chuyển đổi và các hình thức chuyển đổi cũng được gợi ý Hướng dẫn năm 2020 cung cấp sơ đồ chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống, đặc biệt cho bệnh nhi sử dụng kháng sinh tĩnh mạch, giúp các cơ sở điều trị có cơ sở vững chắc trong việc xem xét chuyển đổi đường dùng cho nhóm bệnh nhân này.
Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện theo Quyết định 5631/QĐ-BYT năm 2020 đã đề xuất can thiệp chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống Để thực hiện điều này, cần đảm bảo rằng tất cả nhân viên y tế liên quan được đào tạo để thực hiện chuyển đổi kháng sinh trong lâm sàng Bên cạnh đó, việc rà soát và xem xét các bệnh nhân đang sử dụng kháng sinh đường tiêm là cần thiết để chuyển đổi sang đường uống phù hợp, đồng thời đánh giá hàng ngày khả năng đáp ứng các tiêu chí chuyển đổi Những nội dung này là cơ bản để triển khai hoạt động chuyển đổi kháng sinh tại các bệnh viện.
1.2.2 Hướng dẫn chuyển đổi kháng sinh IV-PO ở trẻ em
Chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống là một quy trình quan trọng và hiệu quả trong điều trị Để thực hiện chuyển đổi này, cần có hướng dẫn rõ ràng Các yếu tố cần lưu ý bao gồm xác định đúng tình trạng bệnh nhân, chẩn đoán chính xác và lựa chọn thuốc phù hợp, đồng thời cần chú ý đến các chống chỉ định của thuốc Việc xác định các tiêu chí cần thiết sẽ giúp đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.
Việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống phụ thuộc vào từng bệnh viện, nhưng thường dựa trên các yếu tố chính như sau: 14 điều kiện cần xem xét.
- Đường tiêu hóa của bệnh nhân vẫn nguyên vẹn và hoạt động bình thường;
- Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân được cải thiện;
- Không bao gồm các yếu tố loại trừ;
- Các yếu tố khác như có sẵn dạng bào chế đường uống phù hợp, khả năng tuân thủ điều trị tốt… cũng được đề cập
Các yếu tố loại trừ trong việc thực hiện chuyển đổi từ đường tiêm IV sang đường uống PO rất đa dạng giữa các bệnh viện, bao gồm huyết động không ổn định, kém hấp thu đường ruột, và các triệu chứng như hôn mê, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy Ngoài ra, các bệnh mắc kèm không ổn định và một số bệnh nhiễm khuẩn cũng không nên sử dụng đường uống do khó đạt nồng độ tại vị trí điều trị hoặc cần kéo dài thời gian sử dụng kháng sinh đường tiêm.
Bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm, những người không đáp ứng với phác đồ điều trị đường uống trước đó, và trẻ sơ sinh cần được xem xét chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống Các bác sĩ có thể áp dụng những phương pháp khác nhau trong quá trình này Children's Health Queensland Hospital and Health Service đã đưa ra hướng dẫn về việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tĩnh mạch sang đường uống sớm cho trẻ em, với tiêu chuẩn xem xét chuyển đổi IV-PO sau 24 giờ.
Sau 48 giờ sử dụng thuốc kháng sinh đường tĩnh mạch, có một số tiêu chí quan trọng cần xem xét để chuyển đổi sang đường dùng khác Những tiêu chí này bao gồm: bệnh nhân có nhiệt độ dưới 38°C trong 24 đến 48 giờ, không có dấu hiệu nhiễm trùng huyết, có khả năng dung nạp đồ uống và thức ăn, và không có triệu chứng kém hấp thu qua đường tiêu hóa như nôn mửa, tiêu chảy, hội chứng ruột ngắn, hoặc chảy máu dạ dày-ruột đang hoạt động.
Một số nhiễm trùng ở trẻ em có thể xem xét chuyển đổi từ đường tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO), bao gồm nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện, nhiễm trùng ổ bụng, viêm phổi, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm xoang, và nhiễm trùng đường tiết niệu Tuy nhiên, việc chuyển đổi này không được khuyến nghị cho các nhiễm khuẩn nặng như viêm màng não do vi khuẩn, nhiễm trùng dòng máu do vi khuẩn Gram âm, nhiễm trùng huyết do S aureus, và nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương.
Bài viết đề cập đến các tình trạng y tế như bệnh xơ nang, ap xe sâu, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng nội mạch, nhiễm trùng thiết bị tĩnh mạch trung tâm và viêm ruột hoại tử Nhóm bệnh nhân không nên chuyển từ đường dùng tĩnh mạch sang đường uống bao gồm những người bị ức chế miễn dịch, có tình trạng hấp thu kém, tiêu chảy nặng, buồn nôn và nôn không kiểm soát, cũng như trẻ sơ sinh (mặc dù không phải là chống chỉ định tuyệt đối nhưng cần thảo luận với nhóm Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa) Hướng dẫn cũng cung cấp danh sách các kháng sinh đường uống phù hợp để thay thế cho kháng sinh đường tiêm truyền ở trẻ em.
ANZPID-ASAP gần đây đã công bố một đánh giá hệ thống về thời gian sử dụng kháng sinh và thời điểm chuyển từ đường tĩnh mạch sang đường uống cho các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn ở trẻ em Hướng dẫn này đề cập đến một số bệnh cụ thể và các tiêu chí như thời gian tối thiểu điều trị bằng kháng sinh đường tiêm, tiêu chí chuyển sang kháng sinh đường uống và thời gian tối thiểu điều trị Các nhóm bệnh được nhấn mạnh bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn cơ xương khớp, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn ổ bụng, và nhiễm khuẩn sinh dục.
Vào năm 2020, Cơ quan y tế Anh (NHS) đã ban hành hướng dẫn chuyển đổi kháng sinh tiêm truyền sang đường uống cho trẻ em, yêu cầu xem xét nhu cầu kháng sinh IV hàng ngày và thực hiện chuyển đổi IV-PO trong vòng 72 giờ Để thực hiện chuyển đổi này, cần đánh giá tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm các dấu hiệu cải thiện nhiễm trùng như nhiệt độ ≤ 37,9°C, giảm điểm trong thang điểm cảnh báo sớm (PEWS), và khả năng ăn/uống, hấp thu Hướng dẫn cũng chỉ ra một số nhiễm khuẩn cần duy trì điều trị bằng đường IV, không nên chuyển sang đường uống, như nhiễm trùng thần kinh trung ương, bệnh xơ nang, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng xương/khớp, áp xe sâu không thể phân hủy, và vi khuẩn huyết Ngoài ra, CRP không phản ánh mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh.
Hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương
Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTW) là cơ sở y tế chuyên khoa Nhi hàng đầu tại Việt Nam, tiếp nhận hàng nghìn bệnh nhân mỗi ngày Tại đây, bệnh nhân được khám và điều trị các bệnh lý phức tạp, trong đó có nhiều trường hợp cần sử dụng thuốc kháng sinh.
Việc sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả và hợp lý cho người bệnh là một vấn đề quan trọng mà các bệnh viện luôn chú trọng và nỗ lực cải thiện.
Dựa trên hướng dẫn của Bộ Y tế về quản lý kháng sinh trong bệnh viện, Bệnh viện Nhi Trung ương đã áp dụng chương trình quản lý sử dụng kháng sinh từ đầu năm 2016 nhằm nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh Ban quản lý sử dụng kháng sinh đã được thành lập để điều phối các hoạt động liên quan đến quản lý kháng sinh tại bệnh viện, bao gồm nhiều hoạt động thiết thực nhằm cải thiện quy trình này.
- Tháng 1/2016 Bệnh viện đã ban hành tài liệu “Nguyên tắc, hướng dẫn và quản lý sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương”;
Vào tháng 6 năm 2020, tài liệu "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh" đã được phát hành, cung cấp phác đồ điều trị cho 8 bệnh nhiễm khuẩn thường gặp Tài liệu này cũng bao gồm thông tin về đặc điểm dược động lực học của các kháng sinh phổ biến và các phương pháp phòng ngừa nhằm tránh lây chéo tại bệnh viện.
Triển khai các can thiệp tại Khoa lâm sàng liên quan đến việc sử dụng kháng sinh là một chiến lược quan trọng nhằm quản lý hiệu quả việc sử dụng kháng sinh trong bệnh viện Một số hoạt động can thiệp và giám sát đã được thực hiện tại bệnh viện để nâng cao nhận thức và cải thiện quy trình kê đơn kháng sinh.
Phê duyệt KS ưu tiên quản lý
Giám sát và phản hồi
Xem xét đánh giá sau 48-72h
KS dự phòng phẫu thuật
Triển khai áp dụng phê duyệt kháng sinh
Tối ưu hóa liều vancomycin thông qua tư vấn của dược sĩ lâm sàng
Triển khai nghiên cứu về nhiễm khuẩn tiết niệu ở bệnh nhân ngoại trú và viêm phổi tại khoa điều trị tự nguyện Đánh giá lại hiệu quả sử dụng kháng sinh sau 48-72 giờ điều trị cho bệnh nhân viêm phổi tại Trung tâm hô hấp.
Giám sát: khoa Ngoại Tiết niệu,
Sọ mặt và Tạo hình, Chỉnh hình, Trung tâm Ngoại Tổng hợp
Các can thiệp lâm sàng được thực hiện với sự tham gia của bác sĩ, điều dưỡng và nhóm quản lý kháng sinh, theo các bước chính.
- Ban quản lý kháng sinh sẽ có buổi làm việc với các khoa lâm sàng để đề xuất kế hoạch triển khai
- Khoa phòng và ban quản lý thống nhất nội dung, cách thức triển khai và đề xuất thông qua nhân sự tham gia
Họp nhóm triển khai cùng các thành viên liên quan của khoa phòng nhằm phổ biến nội dung quan trọng, bao gồm vấn đề cần xem xét, hướng dẫn xem xét và quy trình thực hiện.
Việc triển khai kế hoạch theo lưu đồ cơ bản sau:
Bảng 1.3 Lưu đồ hướng dẫn thực hiện việc xem xét sử dụng kháng sinh triển khai tại BV Nhi Trung ương
Nội dung Mô tả Trách nhiệm
- Bác sỹ điều trị chỉ định kháng sinh và các thông tin liên quan
- Điều dưỡng quản lý kháng sinh điền Phiếu theo dõi theo nội dung hướng dẫn và cập nhật hàng ngày
Bác sỹ điều trị, Điều dưỡng QLKS của đơn vị lâm sàng NCG
Bác sĩ cần hoàn thiện bảng kiểm tra và xem xét kỹ lưỡng các triệu chứng lâm sàng cùng dữ liệu cận lâm sàng để đưa ra quyết định về việc dừng, tiếp tục sử dụng hoặc thay đổi kháng sinh Tất cả thông tin này phải được ghi rõ ràng vào bệnh án.
- Vào cuối thời hạn điền bảng kiểm, NCG thu lại bảng kiểm/ hồ sơ ghi lại thông tin sử dụng kháng sinh
Bác sỹ điều trị đơn vị lâm sàng; NCG
- Khi người bệnh ra viện, Điều dưỡng QLKS tổng kết lại số ngày sử dụng kháng sinh và điền vào Phiếu theo dõi
NCG tiến hành đánh giá việc sử dụng kháng sinh và ghi chép kết quả vào Phiếu đánh giá theo lịch trình cố định Điều dưỡng tại QLKS Trung tâm Hô hấp thực hiện quy trình này.
- Điều dưỡng QLKS lưu Phiếu theo dõi sử dụng kháng sinh cho đến hết thời gian thực hiện đề án;
- NCG lưu Bảng kiểm và Phiếu đánh giá sử sụng kháng sinh tại Khoa Dược; Điều dưỡng khoa lâm sàng;
Ghi chú về quản lý kháng sinh (QLKS) và nhóm chuyên gia (NCG) bao gồm bác sĩ, điều dưỡng khoa lâm sàng, dược sĩ Khoa Dược và cán bộ Phòng Quản lý chất lượng, là rất quan trọng trong việc đảm bảo hiệu quả và an toàn trong sử dụng kháng sinh.
Bắt đầu sử dụng kháng sinh Điền nội dung bảng kiểm/ xem xét các tiêu chí sử dụng kháng sinh
Lưu hồ sơ Đánh giá sử dụng kháng sinh theo nội dung triển khai
Để đảm bảo các hoạt động can thiệp phù hợp với thực tế, việc đánh giá sau can thiệp được thực hiện bởi nhóm chuyên gia và ban quản lý kháng sinh Kết quả đánh giá sơ bộ sẽ giúp xác định nguyên nhân và rào cản trong thực hành kháng sinh chưa hợp lý, từ đó điều chỉnh các giải pháp can thiệp Đánh giá cuối cùng sẽ diễn ra khi kế hoạch kết thúc, và kết quả sẽ được sử dụng để đưa ra khuyến nghị cho lãnh đạo khoa lâm sàng và Ban quản lý kháng sinh Để duy trì hiệu quả can thiệp lâu dài trong bối cảnh nhân lực hạn chế, các hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương sẽ có sự tham gia của nhân sự từ các khoa lâm sàng Những nhân sự này sẽ được hướng dẫn và đào tạo để duy trì hoạt động can thiệp sau khi giai đoạn can thiệp tích cực kết thúc, chuyển sang giai đoạn giám sát định kỳ 3-6 tháng một lần.
Một số kết quả đạt được của các hoạt động đã triển khai:
- Về tối ưu hóa chế độ liều:
Sau khi triển khai quy trình, chúng tôi đã khảo sát 166 bệnh nhân điều trị tại khoa điều trị tích cực nội từ tháng 7 đến tháng 12 năm 2020 Kết quả cho thấy 98,2% bệnh nhân sử dụng vancomycin được chỉ định TDM, với trung bình 2,2 mẫu được định lượng và thời gian trung bình để đạt được nồng độ đích là khoảng 1,5 ngày.
Chúng tôi đã phát triển và đồng thuận về các hướng dẫn sử dụng kháng sinh cho từng loại phẫu thuật nhằm đảm bảo hiệu quả trong việc dự phòng nhiễm trùng sau phẫu thuật.
Thực hiện giám sát ngẫu nhiên và đánh giá dựa trên các chỉ số như chỉ định, liều dùng, liệu trình sử dụng và thời điểm sử dụng của kháng sinh dự phòng là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu của nội dung phân tích thực trạng chuyển đổi đường dùng kháng sinh từ đường tiêm truyền sang đường uống 30 1 Phân tích thực trạng chuyển đổi kháng sinh đường tiêm truyền sang đường uống trên bệnh án
2.1.1 Phân tích thực trạng chuyển đổi kháng sinh đường tiêm truyền sang đường uống trên bệnh án
2.1.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân nhi (BN) điều trị nội trú tại Trung tâm quốc tế Bệnh viện Nhi Trung ương trước khi tiến hành can thiệp trong có thời gian nhập viện và xuất viện từ 1/1/2021 đến 30/6/2021
Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh án của BN thỏa mãn đồng thời tiêu chí sau:
- Được chẩn đoán một trong các bệnh viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu
- Được chỉ định kháng sinh đường tiêm truyền từ 48 giờ trở lên
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án của BN có một trong các điều kiện sau:
- Bệnh án không tiếp cận được;
- Có bệnh nhiễm khuẩn khác kèm theo;
Nghiên cứu thiết kế theo phương pháp mô tả, hồi cứu theo dõi dọc thời gian từ khi BN nhập viện tới khi BN xuất viện
Phương pháp lấy mẫu và thu thập số liệu
* Thu thập thông tin từ bệnh án:
Tất cả hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu
Bước 1: Trích xuất từ phần mềm quản lý danh sách bệnh nhân có chẩn đoán theo mã
ICD là N39.0, J14, J18, J18.1, J18.9 trong khoảng thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021
Bước 2: Thu thập bệnh án từ kho lưu trữ bệnh án bằng cách tìm kiếm các hồ sơ có chẩn đoán viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu, dựa trên danh sách đã lập ở bước 1.
Bước 3: Tiến hành sàng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Tạo danh sách các bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và đồng thời không thuộc vào tiêu chuẩn loại trừ.
Bước 4: Thu thập thông tin bệnh nhân đã được lựa chọn vào Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1) gồm:
- Thông tin hành chính của bệnh nhân
- Thông tin lâm sàng, cận lâm sàng
- Thông tin về sử dụng thuốc
Bước 5: Đánh giá quá trình chuyển đổi từ kháng sinh tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) dựa trên thông tin thu thập được, bằng cách so sánh dữ liệu trong bệnh án với các tiêu chí chuyển đổi kháng sinh IV-PO.
2.1.1.3 Nội dung nghiên cứu Đặc điểm mẫu nghiên cứu và đặc điểm sử dụng kháng sinh:
- Đặc điểm chung: tuổi, giới, bệnh nhiễm khuẩn chính, bệnh mắc kèm (nếu có)
- Thời gian nằm viện, tình trạng ra viện
- Các kháng sinh sử dụng: Kháng sinh tiêm, kháng sinh uống, số lượng kháng sinh phối hợp, số lượt đổi phác đồ
Đặc điểm vi sinh liên quan đến tỷ lệ cấy vi khuẩn và tỷ lệ dương tính cho thấy sự hiện diện của các vi khuẩn chủ yếu Ngoài ra, thực hành chuyển đổi từ đường tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) cũng cần được chú trọng.
- Tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện chuyển đổi IV-PO;
- Tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đổi đường dùng kháng sinh;
- Tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đổi IV-PO hợp lý;
- Thời gian chậm chuyển đổi;
- Thời điểm đủ điều kiện chuyển đổi IV-PO kể từ khi bắt đầu điều trị IV
- Tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng đường truyền tĩnh mạch (như nhiễm trùng liên quan đến đường truyền, viêm tắc tĩnh mạch hoặc thoát mạch)
2.1.1.5 Phương pháp xử lý số liệu
Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm EXCEL và SPSS 25.0 Các biến liên tục với phân phối chuẩn được thể hiện qua giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, trong khi các biến không phân phối chuẩn được biểu diễn bằng trung vị Đối với các biến phân loại, kết quả được trình bày dưới dạng tần suất n (%).
2.1.2 Phân tích quan điểm của bác sĩ về thực hiện chuyển đổi kháng sinh đường tiêm truyền sang đường uống
Các bác sĩ tham gia kê đơn tại Trung tâm Quốc tế Bệnh viện Nhi Trung ương
Các bác sĩ không tiếp cận được thông tin trong thời gian khảo sát
Phương pháp khảo sát bằng bộ câu hỏi nhiều lựa chọn được gửi đến các bác sĩ tham gia khảo sát
Phương pháp thu thập dữ liệu
Sử dụng bộ câu hỏi khảo sát để thu dữ liệu
Bộ câu hỏi khảo sát nhằm tìm hiểu quan điểm của bác sĩ về việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm tĩnh mạch (IV) sang đường uống (PO) và đánh giá sự đồng thuận trong việc triển khai các can thiệp nhằm nâng cao tỷ lệ chuyển đổi kháng sinh.
+ Các thông tin chung của bác sĩ tham gia khảo sát: tuổi, giới, thâm niên công tác; + Quan điểm chung về vấn đề chuyển kháng sinh IV-PO;
+ Sự đồng thuận với việc áp dụng thực hiện chuyển đổi IV-PO
Bộ câu hỏi đã được Dược sĩ thiết kế và được nhóm nghiên cứu rà soát, hoàn thiện, sau đó tiến hành khảo sát thử để chỉnh sửa trước khi thực hiện khảo sát chính thức Chi tiết về bộ câu hỏi có thể xem trong Phụ lục 2A.
Các bác sĩ tham gia khảo sát đã được thông báo về mục đích của chương trình quản lý kháng sinh, nhằm nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh một cách an toàn và hợp lý tại bệnh viện.
Bộ câu hỏi được gửi đến các bác sĩ và sau 1 tuần sẽ thu thập lại
Nếu quá thời gian trên không nhận lại được phản hồi sẽ coi như không tiếp cận được
Thông tin thu thập đươc nhóm nghiên cứu nhập liệu và xử lý
- Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: giới, tuổi, số năm kinh nghiệm, trình độ
Xây dựng bộ câu hỏi khảo sát
Trao đổi với nhóm nghiên cứu để chỉnh sửa, hoàn thiện
Khảo sát thử trên 3 bác sỹ với vai trò, kinh nghiệm khác nhau và ghi nhận các phản hồi
Chỉnh sửa và hoàn thiện bộ câu hỏi khảo sát
Gửi bộ câu hỏi cho đối tượng khảo sát và thu thập lại
Hình 2.3 Quy trình khảo sát
- Quan điểm chung về việc thực hành chuyển đổi kháng sinh IV-PO
- Sự đồng thuận với việc triển khai hoạt động can thiệp chuyển đổi kháng sinh IV-PO
Các phiếu khảo sát sau khi thu về được nhập thông tin và phân tích, xử lý số liệu.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu của nội dung phân tích hiệu quả
2.2.1 Phân tích kết quả chuyển đổi kháng sinh IV-PO trước và sau can thiệp
2.2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu điều trị nội trú tại Trung tâm quốc tế Bệnh viện Nhi Trung ương nhập viện và kết thúc điều trị trong thời gian thực hiện can thiệp thực hành chuyển đổi IV-PO đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ được lựa chọn đưa vào nghiên cứu đánh giá
Tiêu chuẩn lựa chọn và Tiêu chuẩn loại trừ: như mục 2.1.1.1;
Nghiên cứu thiết kế theo phương pháp tiến cứu can thiệp theo dõi dọc thời gian từ khi bệnh nhân nhập viện tới khi bệnh nhân xuất viện
Can thiệp chuyển đổi từ kháng sinh tiêm truyền sang kháng sinh đường uống là một phần quan trọng trong chương trình quản lý kháng sinh do Bộ Y tế khuyến cáo Chúng tôi xem đây là một tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân cần được thực hiện kịp thời, và nghiên cứu của chúng tôi nhằm thúc đẩy tiêu chuẩn chăm sóc này Hoạt động can thiệp chuyển đổi kháng sinh IV sẽ góp phần nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân.
Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương được thực hiện nhằm duy trì các biện pháp can thiệp và đảm bảo đủ nhân lực cho các hoạt động liên quan Nhóm can thiệp bao gồm nhân viên lâm sàng, được tập huấn để chuyển giao công việc, đảm bảo hoạt động vẫn tiếp tục khi Dược sĩ và Ban quản lý kháng sinh rút nhân sự Dược sĩ tham gia vào các hoạt động can thiệp tại các đơn vị trong bệnh viện Trong quá trình triển khai, chúng tôi sẽ tìm hiểu các rào cản và khó khăn để có điều chỉnh kịp thời.
Hình 2.4 Xác định rào cản và điều chỉnh can thiệp
Các hướng dẫn thực hành đã được chia sẻ trong nhóm nội bộ của đơn vị, tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng vẫn giữ vai trò quyết định cuối cùng về việc lựa chọn liệu pháp kháng sinh, thời gian sử dụng kháng sinh, thời điểm chuyển đổi từ IV sang đường uống (PO) và thời điểm xuất viện cho bệnh nhân.
Bảng 2.2 Lưu đồ thực hiện can thiệp “Xem xét chuyển đổi kháng sinh IV_PO”
Nội dung Mô tả Trách nhiệm
- BQLSDKS thống nhất với BLĐ trung tâm trong việc triển khai hoạt động
- Xây dựng và thống nhất các nội dung can thiệp chuyển đổi IV-PO
- Xin phê duyệt kế hoạch triển khai can thiệp chính thức
- Phổ biến các hướng dẫn và các quy định liên quan đến việc thực hành chuyển đổi IV-PO với nhân viên liên quan tại Trung tâm Quốc tế
Dược sĩ tiến hành rà soát danh mục thuốc tại bệnh viện cũng như danh mục thuốc tủ trực của khoa nhằm đảm bảo cung cấp đủ các loại kháng sinh uống theo khuyến cáo sử dụng.
Dược sĩ, NCG, Ban quản lý kháng sinh Khoa lâm sàng
- BS điều trị chẩn đoán bệnh phù hợp: ghi rõ triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng gợi ý, chẩn đoán và chỉ định kháng sinh vào bệnh án
Dược sĩ và Điều dưỡng được phân công sẽ thực hiện việc rà soát danh sách bệnh nhân hàng ngày, đảm bảo điền thông tin phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ.
Bác sỹ điều trị, Dược sĩ, Điều dưỡng QLKS khoa;
Bác sĩ sẽ xem xét lại các triệu chứng lâm sàng và dữ liệu cận lâm sàng của bệnh nhân sau khi sử dụng kháng sinh đường tiêm truyền trong 48-72 giờ, từ đó quyết định có nên thay đổi hoặc chuyển sang kháng sinh đường uống hay không.
Trong quá trình điều trị tại khoa, các rào cản đã được ghi nhận qua các buổi họp và trao đổi trong Đợt 1 và Đợt 2 Cuối Giai đoạn 2, phiếu khảo sát đã được gửi tới các bác sĩ nhằm tìm hiểu rõ hơn về những rào cản này Sau đó, các can thiệp đã được điều chỉnh trong Đợt 2 và Đợt 3 để cải thiện tình hình.
Bắt đầu sử dụng kháng sinh
- Đánh giá lại hàng ngày với các trường hợp chưa được chuyển đổi
Khi bệnh nhân ra viện, Dược sĩ sẽ hợp tác với Điều dưỡng QLKS để ghi nhận thông tin ngày ra viện cùng với việc xác định xem bệnh nhân có được kê đơn kháng sinh trong đơn thuốc ngoại trú hay không.
Theo lịch hàng tuần, Dược sĩ và NCG dựa trên danh sách bệnh nhân được cung cấp để lựa chọn bệnh án, thực hiện thu thập thông tin và đánh giá tính hợp lý của việc chuyển đổi kháng sinh cho bệnh nhân đã ra viện.
Dược sĩ và NCG làm việc cùng các bác sĩ được phân công và bác sĩ điều trị để thảo luận về bệnh án đã được đánh giá là chuyển đổi không phù hợp, nhằm tìm hiểu nguyên nhân và đề xuất giải pháp khắc phục kịp thời.
Dược sĩ, Điều dưỡng QLKS khoa; NCG
Hàng tháng, dữ liệu được thu thập và phân tích, sau đó kết quả được thông báo kịp thời đến các bên liên quan thông qua các cuộc họp định kỳ giữa NCG, ban quản lý sử dụng kháng sinh, thành viên Trung tâm Quốc tế và đại diện ban lãnh đạo bệnh viện.
Dưới sự chỉ đạo của Ban giám đốc trong cuộc họp hàng tháng, Dược sĩ, NCG và khoa lâm sàng đã thảo luận và đề xuất các giải pháp điều chỉnh cần thiết nhằm khắc phục những khó khăn trong quá trình triển khai Mục tiêu là tăng tỷ lệ bệnh nhân chuyển đổi hợp lý từ kháng sinh tiêm truyền sang đường uống và giảm thời gian chậm chuyển đổi.
Dược sĩ, Các bác sỹ, điều dưỡng khoa, NCG, ban QLSDKS
- NCG lưu Phiếu thu thập thông tin và báo cáo tổng kết đánh giá NCG
NCG là một nhóm chuyên gia bao gồm bác sĩ, dược sĩ và nhân viên phòng quản lý chất lượng, đóng vai trò là thành viên trong ban quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện.
Thu thập dữ liệu và trao đổi thông tin, đánh giá
Phương pháp lấy mẫu và thu thập số liệu
Hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được lựa chọn đưa vào nghiên cứu
Bước 1: Xác định các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ để lập danh sách theo dõi đánh giá
Bước 2: Thu thập thông tin bệnh nhân đã được lựa chọn vào Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1) gồm:
-Thông tin hành chính của bệnh nhân
-Thông tin lâm sàng, cận lâm sàng
-Thông tin về sử dụng thuốc
Bước 3 : Đánh giá việc thực hành chuyển đổi IV-PO theo thông tin thu thập được, so sánh với các kết quả thu được ở giai đoạn trước can thiệp
Nội dung nghiên cứu Đặc điểm mẫu nghiên cứu và đặc điểm sử dụng kháng sinh:
- Đặc điểm chung: tuổi, giới, bệnh nhiễm khuẩn chính, bệnh mắc kèm (nếu có)
- Thời gian nằm viện, tình trạng ra viện
- Các kháng sinh sử dụng: Kháng sinh tiêm, kháng sinh uống, số lượng kháng sinh phối hợp, số lượt đổi phác đồ
Đặc điểm vi sinh liên quan đến tỷ lệ cấy vi khuẩn và tỷ lệ dương tính cho thấy sự hiện diện của các vi khuẩn chủ yếu Thực hành chuyển đổi từ IV sang PO cần được chú trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Tỷ lệ bệnh nhân đủ điều kiện chuyển đổi IV-PO;
- Tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đổi đường dùng kháng sinh;
- Tỷ lệ bệnh nhân được chuyển đổi IV-PO hợp lý;
- Thời gian chậm chuyển đổi;
- Thời điểm đủ điều kiện chuyển đổi IV-PO kể từ khi bắt đầu điều trị IV
- Tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng đường truyền tĩnh mạch (như nhiễm trùng liên quan đến đường truyền, viêm tắc tĩnh mạch hoặc thoát mạch)
-Tình trạng bệnh nhân sau 7 ngày sau ra viện
- Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn khi sử dụng kháng sinh uống
Quy ước đánh giá tính phù hợp trong nghiên cứu: Như mục 2.1.1.2
