Dans la zone des concentrations thérapeutiques, il existe, pour beaucoup de médicaments, une re-lation linéaire entre la hauteur du pic plasmatique et la dose cinétique li-néaire en fon
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Trang 268 Interaction médicament-récepteur
Cinétique plasmatique
et effet d'un médicament
Après l'administration d'un principe
actif, sa concentration dans le plasma
augmente, atteint un maximum puis
dé-croỵt graduellement sous l'effet de
l'éli-mination jusqu'à retourner au niveau de
départ (p 46) La concentration
plas-matique à un instant donné est fonction
de la dose initiale Dans la zone des
concentrations thérapeutiques, il existe,
pour beaucoup de médicaments, une
re-lation linéaire entre la hauteur du pic
plasmatique et la dose (cinétique
li-néaire en fonction de la dose (A), notez
l'échelle différente sur les ordonnées)
Cette relation n'est cependant pas
véri-fiée pour certaines molécules, dont les
reactions d'élimination sont déjà
acti-vées de façon importante dans la
gamme des concentrations
thérapeu-tiques de sorte qu'une élévation
supplé-mentaire de la concentration
plasma-tique n'entraỵne pas une augmentation
proportionnelle de l'élimination Dans
ces conditions, pour des doses élevées,
une proportion relativement faible de la
substance sera éliminée par unité de
temps
La cinétique d'action et celle de la
concentration plasmatique ne sont pas
identiques, car la relation entre la
concentration et l'action est une
fonc-tion hyperbole (B, voir aussi p 54).
Ceci signifie que, pour une cinétique
li-néaire de la concentration en fonction
de la dose, la cinétique d'action dépend
également de la dose (C)
Si l'on administre une dose faible
(1 dans l'exemple représenté), la
concentration plasmatique varie dans
une gamme (0 à 0,9) ó le changement
de concentration est encore relié de
façon presque linéaire au changement
d'activité La cinétique de la
concentra-tion plasmatique et celle de l'effet sont
très semblables (graphique de gauche A
et C selon le cas) Si par contre on
donne une dose élevée (100), la tration plasmatique demeure longtempsdans une zone (entre 90 et 20) ó unchangement de la concentration n'en-traỵne aucune variation nette de l'effet.Après des doses élevées (100) on ob-serve donc un plateau dans la courbed'activité en fonction du temps L'effet
concen-ne décroỵt que lorsque le niveau matique a suffisamment diminué (< 20)pour que la variation de la concentra-tion plasmatique se traduise à nouveaupar un changement d'intensité del'effet
plas-Cette relation entre la cinétique del'effet et la dose peut avoir une applica-tion pratique Lorsque l'on désire al-longer la durée d'action on administreune dose supérieure à celle strictementnécessaire pour obtenir l'action désirée,c'est le cas par exemple de la pénicil-line G (p 266) ó l'on préconise uneprise toutes les huit heures, en dépitd'une demi-vie d'élimination de 30 mi-nutes Cette pratique n'est possible na-turellement que lorsque le dépassement
de la dose n'entraỵne pas d'effettoxique
Il peut se produire que l'on tienne en cas d'administration régulière
ob-un effet pratiquement constant, bienque le niveau plasmatique oscille defaçon importante dans l'intervalle entreles doses
La relation hyperbolique reliant laconcentration dans le plasma et l'effetexplique pourquoi la cinétique d'action
ne peut être décrite par une loi nentielle On ne peut calculer une demi-vie que pour l'entrée ou l'élimination
expo-ou encore pexpo-our la variation du niveauplasmatique mais par pour l'apparition
ou la disparition de l'effet
Trang 3Interaction médicament-récepteur 69
Trang 470 Effets secondaires des médicaments
Effets secondaires des médicaments
L'effet souhaité (principal) d'un
médi-cament est de modifier les fonctions de
l'organisme de sorte que les symptômes
du patient s'estompent Par ailleurs, un
médicament peut également présenter
des effets secondaires indésirables qui
entraînent leurs symptômes propres,
déclenchent des maladies ou sont
mor-tels
Origine des effets secondaires :
surdosage (A) La substance est
uti-lisée à une dose supérieure à celle
né-cessaire pour obtenir l'effet principal :
ceci conduit d'autres fonctions de
l'or-ganisme à en subir les conséquences
La morphine (p 208) par exemple à
dose optimale agit en apaisant la
dou-leur par son action sur les voies
sensi-tives aboutissant dans le système
ner-veux central L'administration d'une
quantité trop élevée de morphine freine
les centres respiratoires avec risque de
paralysie respiratoire L'influence de la
dose sur ces deux phénomènes peut être
représentée sous forme de courbes
dose-réponse L'écart entre les deux
courbes indique la différence entre les
doses thérapeutiques et toxiques : cet
intervalle de sécurité s'appelle la
fe-nêtre thérapeutique
« C'est en premier lieu la dose
qui fait le poison » (Paracelse) Cette
maxime s'applique à tous les
médica-ments mais aussi aux toxines de
l'envi-ronnement Aucune wbstance en
elle-même n'est toxique L'appréciation du
danger réside dans la connaissance :
1 de la dose active, 2 de la dose à
la-quelle peuvent apparaître des effets
nui-sibles
Sensibilité accrue (B) Lorsqu'une
fonction donnée de l'organisme est
par-ticulièrement sensible, on peut obtenir
un effet indésirable même pour une
dose normale Une sensibilité accrue du
centre respiratoire à la morphine
s'ob-serve chez les patients atteints d'une
maladie pulmonaire chronique, chez
des nouveau-nés ou sous l'influence
d'une autre molécule déprimant les
centres respiratoires La courbe réponse est déplacée vers la gauche,une dose plus faible de morphine suffit
dose-à provoquer une paralysie respiratoire.Une hypersensibilité peut égalementprovenir d'une anomalie génétique dumétabolisme C'est ainsi que de nom-breux médicaments (primaquine sulfa-méthoxazol) déclenchent une destruc-tion prématurée des érythrocytes(hémolyse) chez des sujets souffrantd'un déficit en glucose 6-phosphate
déshydrogénase La tique est une branche de la recherche
pharmacogéné-qui s'intéresse à la relation entre le notype de l'individu et sa réaction auxmédicaments
gé-Il faut distinguer ces formes persensibilité de l'allergie qui a traitaux réactions du système immunitaire(P 72)
d'hy-Mauvaise spécificité (C) Même
pour une dose appropriée et une bilité normale, des effets indésirablespeuvent se produire lorsque le médica-ment n'agit pas de façon totalementspécifique sur l'organe ou le tissu cible(malade) Par exemple l'atropine, unesubstance parasympatholytique ne selie pratiquement qu'aux récepteursmuscamuques de l'acétylcholine, maisceux-ci se trouvent dans différents or-ganes La prométhazine, antihistami-nique et neuroleptique, est capabled'influencer plusieurs types de récep-teurs (NA = noradrénaline) Son actionn'est donc spécifique ni d'un organe nid'un récepteur Les conséquencesd'une spécificité imparfaite peuventêtre fréquemment évitées, lorsque lemédicament n'a pas besoin de la circu-lation sanguine pour parvenir à sa cible
sensi-et peut être administre par voie locale(utilisation d'un parasympatholytique
en gouttes oculaires ou en inhalation).Pour chaque prise d'un médica-ment, on doit tenir compte des effets se-condaires Avant de prescrire le médi-
cament, il faut évaluer le bénéfice attendu et les risques Ceci suppose
une connaissance de l'effet principal etdes effets secondaires
Trang 5Effets secondaires des médicaments 71
Trang 672 Effets secondaires des médicaments
Allergie aux médicaments
Le système immunitaire a normalement
la charge d'éliminer les particules
étrangères ayant pénétré dans
l'orga-nisme (par exemple les bactéries) Les
reactions immunes peuvent se produire
de façon inutile ou exagérée et porter
atteinte à l'organisme (par exemple par
une réaction allergique contre un
médi-cament, contre le principe actif ou
l'ex-cipient) Seuls quelques médicaments
(par exemple des protéines étrangères à
l'organisme) atteignent une taille
suffi-sante pour pouvoir à eux seuls
consti-tuer un stimulus antigénique Dans la
plupart des cas, la substance (ou
hap-tène) doit d'abord se lier à une protéine
appartenant à l'organisme, pour agir
comme antigène Dans le cas de la
pénicilline G par exemple, un produit
d'hydrolyse (groupement penicilloyl)
permet la formation d'une liaison
cova-lente avec une protéine
Lors du premier contact avec la
substance, le système immunitaire est
sensibilisé : dans les organes
lym-phọdes se multiplient des cellules B
(productrices d'anticorps) et des
lym-phocytes T, caractéristiques de
l'anti-gène et formant des cellules mémoires
Au deuxième contact, les anticorps
sont déjà disponibles, les cellules
mé-moires se multiplient rapidement et l'on
voit apparaỵtre une réponse
immunolo-gique notable : réaction allerimmunolo-gique Elle
peut être violente même pour des
faibles doses On distingue quatre types
de réaction :
1 Réaction anaphylactique Des
an-ticorps de type I g E , spécifiques de la
substance se fixent par leur fragment Fc
aux récepteurs situés sur la surface
ex-terne des mastocytes La liaison de la
molécule pharmaceutique constitue le
stimulus pour la libération d'histamine
et d'autres médiateurs Dans le pire des
cas, se déclenche un choc
anaphylac-tique, potentiellement morte), avec une
hypotension, un bronchospasme (crise
d'asthme), un œdème dans la région du
larynx, l'apparition de démangeaisons
(urticaire), la contraction des muscles
de l'intestin accompagnée de diarrhées(p.320)
2 Réaction cytotoxique Des
com-plexes substance-anticorps ( I g G ) se posent à la surface des cellules san- guines Ces complexes peuvent être
dé-formés avec des molécules de ment déjà présentes dans le sang ou pri-maires Au niveau du complexe se
médica-trouve un facteur d'activation du plément Le complément est composé
com-de différentes protéines, circulant dans
le sang sous forme inactive, et qui sontactivées en cascade sous l'action d'unstimulus donné Le complément activé(dirigé de manière normale contre les
agents infectieux) peut rompre la brane cellulaire et lyser les cellules, ac-
mem-tiver la phagocytose, attirer les philes et les granulocytes (réactionchimiotactique) et déclencher une réac-tion inflammatoire L'activation ducomplément peut avoir pour les cellulessanguines les conséquences suivantes :anémie hémolytique, granulocytopénie,thrombocytopénie
neutro-3 Vasculitis à immuns complexes
(maladie sérique, reaction d'Arthus)
Les complexes entre le médicament et les anticorps se déposent sur la paroi des vaisseaux, le complément est alors activé et déclenche une réaction inflam- matoire Les neutrophiles attirés vers le
foyer inflammatoire, libèrent leurs zymes lysosomiales en tentant de pha-gocyter ces complexes et ces enzymesvont dégrader la paroi vasculaire (vas-culitis) Les différents symptơmes peu-vent être : fièvre, œdème, gonflementdes ganglions, arthrite, névrite et né-phrite
en-4 Eczéma de contact Une substance
appliquée sur la peau, se lie à la surface
de lymphocytes T, dirigés
spécifique-ment contre elle Ces lymphocytes rent dans leur environnement des mes-
libè-sagers (lymphokines) qui activent des
macrophages et déclenchent une tion inflammatoire
Trang 7réac-Effets secondaires des médicaments 73
Trang 874 Effets secondaires des médicaments
Effets nocifs pour l'enfant de la prise
de médicaments pendant la grossesse
et l'allaitement
Les substances absorbées par la mère
peuvent atteindre l'enfant et produire
des effets indésirables
Grossesse (A) Ce sont surtout les
malformations des membres
provo-quées par un somnifère (la thalidomide)
qui ont attiré l'attention sur le risque
que les médicaments peuvent
provo-quer des malformations
(tératogéni-cité) Les effets provoqués chez le
fœtus par les médicaments peuvent être
de deux types :
1 Les effets qui dérivent des
ef-fets typiques des molécules Par
exemple : masculinisation d'un fœtus
féminin par les androgènes, hémorragie
cérébrale provoquée par les
anticoagu-lants oraux, bradycardie en présence de
P-bloquants
2 Les effets propres aux
orga-nismes en formation et qui ne peuvent
être prévus à partir des autres propriétés
pharmacologiques de la substance
Pour estimer le risque que peut
re-présenter la prise d'un médicament
du-rant la grossesse, il faut tenir compte
des points suivants :
a) Moment de l'administration du
médicament Les conséquences
pos-sibles de la prise d'un médicament
dé-pendent du stade de développement de
l'embryon (voir A) Le risque associé à
un médicament dont l'effet est
spéci-fique est également délimité dans le
temps Les tétracyclines par exemple
exercent un effet sur les dents et les os
principalement après le troisième mois
de grossesse lorsque commence la
mi-néralisation
b) Perméabilité placentaire La
plupart des molécules peuvent passer
du sang de la mère à celui de l'enfant au
niveau du placenta Les cellules
acco-lées du syncytiotrophoblaste tuent une barrière de diffusion Saperméabilité aux substances médica-menteuses est cependant plus élevéeque ne peut le laisser croire la notion de
consti-« barrière placentaire »
c) Tératogénicité de la molécule concernée Pour des produits connus et
utilisés souvent, il existe des tions statistiques du risque De nom-breux médicaments n'ont aucun effettératogène démontrable Pour les médi-caments nouvellement introduits, iln'est en général pas encore possible dedisposer d'une évaluation statistiquefiable du risque
estima-Il existe une action tératogèneavérée par exemple pour les dérivés del'acide rétmoique (étrétinate, isotréti-nọne) administrés per os pour le traite-ment des maladies de peau, dans le casdes anticoagulants oraux ou des tétracy-clines Une forme particulière d'altéra-tion chez l'enfant peut être induite par
le diéthylstilbestrol, une molécule trogénique Lorsque la mère a ététraitée pendant la grossesse, on observechez les filles, vers l'âge de 20 ans, unrisque accru de carcinome du cervix et
es-du vagin
Dans l'estimation du rapport cacité-risque, il faut également penser àl'intérêt que peut présenter pour l'en-fant un traitement correct de sa mère.C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter untraitement antiépileptique car une épi-lepsie non soignée est au moins aussidangereuse pour l'enfant que l'éventua-lité de l'administration d'anti-épilep-tique
effi-Allaitement (B) Il existe une
pos-sibilité qu'une substance présente dansl'organisme maternel passe dans le lait
et soit ainsi absorbée par l'enfant Pourapprécier l'importance du danger, ilfaut examiner les points présentés en(B) En cas de doute, il est faciled'éviter de mettre l'enfant en danger en
le sevrant
Trang 9Effets secondaires des médicaments 75
Trang 1076 Effets des médicaments indépendants d'une substance active
Placebo (A)
Un placebo est une forme
médicamen-teuse ne contenant aucune substance
active, une apparence de médicament
L'administration d'un placebo peut
aussi bien déclencher des effets
béné-fiques (soulagement des maux) que des
effets néfastes Ceci dépend d'une
mo-dification de l'état psychologique du
patient après une visite chez le
mé-decin
Consciemment ou
inconsciem-ment, le médecin peut laisser
transpa-raître à quel point il est intéressé par les
souffrances de son malade et combien il
est assuré de son diagnostic et de son
Ordonnance En face d'un praticien
cha-leureux, compétent et plein
d'assu-rance, le malade se sentira en de bonnes
mains, sera moins angoissé et pourra,
plein d'optimisme, entrevoir sa
gué-rison
L'état physique influence l'état
psychologique mais inversement,
celui-ci peutjouer sur les sensations de
l'or-ganisme On cite le cas de blessés
graves qui, pendant la bataille, sentaient
à peine leur blessure et commençaient à
ressentir de violentes douleurs à leur
ar-rivée à l'hôpital, en sécurité Ou encore
de patients souffrant d'un ulcère à
l'es-tomac par suite de stress psychologique
et qui se plaignaient que « quelque
chose leur était resté sur l'estomac »
Etude clinique Dans un cas isolé,
il est parfois impossible de décider si la
guérison provient de la substance
elle-même ou de la situation thérapeutique
Il est alors nécessaire de réaliser une
étude statistique chez un grand nombre
de patients en comparant les effets
d'une substance (verum) et ceux d'un
placebo Étude contrôlée contre
pla-cebo Une étude prospective est
plani-fiée à l'avance alors que dans une étude
rétrospective, la décision d'analyser est
prise après la fin du traitement Les
ma-lades sont répartis au hasard en deux
groupes (randomisés) : traitement ou
placebo Dans une étude en double
aveugle, ni le médecin, ni le malade ne
sait qui reçoit le placebo ou le ment Il est enfin possible, au coursd'un deuxième cycle de traitementd'effectuer un échange entre les traite-
médica-ments (placebo et médicament), étude cross-over Dans ce cas, on peut com-
parer les effets d'une susbtance à ceux
du placebo non seulement entre deuxgroupes de patients mais également àl'intérieur d'un même groupe
Homéopathie (B) C'est une
mé-thode différente de traitement loppée par Samuel Hahnemann à partir
déve-de 1800 Son hypothèse était qu'unedrogue (au sens de médicament), qui àdes concentrations usuelles (médecineallopathique) suscite un ensemble desymptômes précis peut, à dose trèsfaible, et chez un malade dont les symp-tômes sont proches de son « profil d'ac-tion », entraîner une guérison (principe
de similitude) L'organisme possède enlui-même la capacité de se guérir etcette force est activée par des doses trèsfaibles de la substance, conduisant ainsi
à une autoguénson Chez son malade,l'homéopathe ne doit pas diagnostiquerles causes de la maladie mais trouver ladrogue dont le profil symptomatolo-gique se superpose au mieux avec la sé-miologie de la maladie : il faut doncdiagnostiquer un médicament Il estdonc nécessaire de procéder à un inter-rogatoire approfondi du patient concer-nant ses maux La substance est alorsutilisée fortement diluée
L'action directe des médicamentshoméopathiques sur les fonctions del'organisme n'est pas détectable.L'action curative repose sur la force desuggestion de l'homéopathe et sur l'at-tente du malade
Lorsqu'une maladie peut être tement influencée par des paramètrespsychologiques, et qu'il n'existe pas detraitement efficace, il est souhaitabled'utiliser la force de suggestion commemode de traitement L'homéopathieconstitue alors l'une des solutions pos-sibles
Trang 11for-Effets des médicaments indépendants d'une substance active 77
Trang 12•j Pharmacologie des spécialités
Trang 1380 Influence des médicaments sur le système sympathique Système nerveux sympathique
Au cours de l'évolution, il a fallu
déve-lopper un système de contrơle efficace
pour coordonner chez les individus de
complexité croissante les fonctions de
chaque organe et pour pouvoir adapter
leur comportement aux changements
des conditions d'environnement Ce
système de contrơle se compose du
sys-tème nerveux central avec le cerveau et
la moelle épinière, ainsi que deux voies
séparées de communication avec les
or-ganes périphériques, le système
ner-veux somatique et le système nerner-veux
végétatif Le système nerveux
soma-tique (nerfs de la sensibilité
superfi-cielle et profonde, des organes des sens
et des muscles squelettiques) sert à
per-cevoir l'état du monde environnant et à
gouverner les mouvements du corps
adaptés à la situation (perception
senso-rielle : menace -* réaction : fuite ou
attaque) Le système nerveux
végé-tatif associé au système endocrinien
contrơle le monde intérieur Il accorde
les fonctions des organes internes aux
besoins de l'organisme Le contrơle par
voie nerveuse permet une adaptation
très rapide tandis que le système
endo-crinien règle l'état des fonctions à long
terme L'activité du système nerveux
végétatif est indépendante du contrơle
volontaire et fonctionne de façon
auto-nome (d'ó son nom de système
ner-veux autonome) Ses centres se
trou-vent dans l'hypothalamus, la moelle
épinière et le tronc cérébral
Le système nerveux végétatif
pré-sente une partie sympathique et une
partie parasympathique (p 98) Les
reseaux de ces deux systèmes
compor-tent, à cơté de nerfs efférents (issus du
système nerveux central), des nerfs
af-férents Dans les organes qui sont
in-nervés à la fois par le système
sympa-thique et le système parasympasympa-thique,
l'activation de ces systèmes déclenche
en général des réactions opposées
En cas de maladie (dérangement
des fonctions d'un organe), on
cher-chera souvent en utilisant des produits
pharmaceutiques qui agissent sur le
système végétatif à ramener à la male le fonctionnement de l'organe.L'effet biologique de susbtancesqui inhibent ou stimulent le systèmesympathique ou inversement le systèmeparasympathique, peut être aisémentdéduit de l'observation des rơles dusystème sympathique ou parasympa-
nor-thique (A : conséquences d'une vation sympathique) L'activation de
acti-la partie sympathique du système veux végétatif peut être considérée defaçon simplifiée comme l'ensemble desréactions de l'organisme permettantd'aboutir rapidement à un état d'acti-vité plus élevée, propice à une fuite ou
De plus, le rétrécissement des seaux irriguant les intestins détournera
vais-le flux sanguin vers vais-les muscvais-les.Comme dans cette situation, la diges-tion des aliments est superflue et mêmegênante, le transport vers l'avant ducontenu intestinal est freiné, le péristal-tisme décroỵt et les muscles dusphincter se contractent Cependant,pour augmenter la fourniture d'élé-ments nutritifs aux muscles et au cœur,
le glucose hépatique doit être libérédans le sang ainsi que les acides gras dutissu adipeux Les bronches s'élargis-sent de façon à accroỵtre le volume res-piratoire et par là même l'apport d'oxy-gène au sang
Les glandes sudoripares sont aussiinnervées par le système sympathique(mains moites lors d'une émotion),elles constituent une exception en cequi concerne le neurotransmetteur (acé-tylcholine, p 106)
Les conditions de vie des hommesmodernes sont différentes de celles del'homme des cavernes mais les fonc-tions biologiques n'ont pas changé
Trang 14Influence des médicaments sur le système sympathique 81
Trang 1582 Influence des médicaments sur le système sympathique
Organisation du système
sympathique
Les neurones sympathiques efférents
voni de la moelle épinière à la chaîne
paravertébrale (rangée de ganglions
sympathiques parallèle à la colonne
vertébrale) Les ganglions constituent
des ensembles de points de contact
(sy-napse) entre les neurones provenant de
la mœlle épinière (1, neurone
gan-glionnaire) et les cellules nerveuses qui
envoient leurs prolongements vers la
périphérie de l'organisme (2, neurone
post-ganglionnaire) A ce niveau, ils
entrent en contact avec les cellules des
organes cibles au niveau des synapses
post-ganglionnaires A côté de ces
neu-rones, il en existe d'autres, dont les
in-terconnexions ont lieu d'abord dans
l'organe cible ou encore qui aboutissent
sans intermédiaire aux glandes
surré-nales
Médiateurs du système sympathique
Tandis que l'acétylcholine joue le rôle
de médiateur chimique au niveau des
synapses entre les neurones 1 et 2
(pré-et post-ganglionnaires, voir le principe
de la transmission cholinergique,
p 98), c'est la noradrénaline qui
rem-plit cette fonction pour les synapses des
neurones de type 2 (B) Un neurone
sympathique de type 2 n'établit pas une
synapse avec une seule cellule de
l'or-gane cible, il se ramifie de nombreuses
fois et chaque prolongement établit au
passage des contacts avec plusieurs
cellules Au voisinage de ces synapses
se trouvent des épaississements des
axones (varicosités) qui se succèdent
comme les perles d'un collier à chaque
contact du nerf avec une cellule cible
De cette façon, lors de la stimulation du
nerf un domaine cellulaire plus
impor-tant sera activé bien que l'action de la
noradrénaline libérée par un neurone de
type 2, reste limitée à la proximité des
synapses
L'activation d'un neurone de
type 1, conduisant aux glandes
surré-nales déclenche par l'intermédiaire
d'une libération d'acétylcholine 1
sécrétion d'adrénaline (p 108) qui s répand dans l'organisme par le san (hormone, A).
Synapse adrénergique
La noradrénaline est stockée à proximité des varicosités dans des petites v<sicules entourées d'une membran(grana 0 0,05 - 0,2p.m) La dopaminssynthétisée dans l'axoplasme à partir d
la tyrosine et via plusieurs reactions irtermédiaires, sera capturée à l'inténeudes ces vésicules La dopamine est ensuite convertie en noradrénaline pal'enzyme dopamine p-hydroxylas(Lors d'une stimulation électrique dnerf sympathique, une partie des vésicules déverse son contenu et donc 1noradrénaline dans la fente synaptiqw
La noradrénaline libérée reagit ave des récepteurs adrénergiques posi
synaptiques présents sur la membrandes cellules cibles ou présynaptiquesur la membrane des varicosités La stimulation des récepteurs a; présynaptiques entraîne une inhibition de la libération de noradrénaline et permet u;rétrocontrôle négatif du processus dlibération
L'action de la noradrénaline dé
versée disparaît très rapidement : environ 90 % sont recaptés rapidementpar un processus de transport actild'abord dans l'axoplasme puis de 1
dans les vésicules (recapture neuro nale) Une petite partie de la noradréna
Une sera inactivée par la Catéchol-0
Méthyl-Transférase (COMT, enzym
du cytoplasme des cellules cibles) eune autre partie par la Mono-AminéOxydase (MAO, dans les mitochondries des cellules nerveuses ou des ce!Iules cibles)
Le foie est richement pourvu eices enzymes et contribue de façon importante à la dégradation de l'adrénaline ou de la noradrénaline existantedans le sang
Le produit final de la dégradatioldes catécholamines par la COMT et 1MAO est l'acide vanylmandélique
Trang 16Influence des médicaments sur le système sympathique 83
Trang 1784 Influence des médicaments sur le système sympathique
Sous-types de récepteurs
adrénergiques et actions
des catécholamines
D'un point de vue pharmacologique, on
peut distinguer des récepteurs a, et a,
(p 90), des récepteurs P|, |3; et même
(Î3 Les différents récepteurs
adréner-giques sont distribués de façon très
hé-térogène dans chaque tissu Les
agonistes adrénergiques
(sympatho-mimétiques directs) peuvent être
uti-lisés à diverses fins thérapeutiques
Effets sur les muscles lisses
Les effets opposés d'une stimulation
des récepteurs a et (3 sur le muscle lisse
reposent sur les différences dans la
transduction du signal (p 66) c'est ce
qui est représenté en (A) dans le cas des
muscles de la paroi vasculaire La
sti-mulation du récepteur oi| déclenche par
l'intermédiaire d'un second messager
intracellulaire (?3) une libération
ac-crue d'ions Ca 1 * Associé à la
calmodu-line, le calcium permet l'activation de
la myosine-kinase, ce qui conduit à
la phosphorylation d'une protéine
contractile, la myosine, et à
l'augmen-tation du tonus (— vasoconstriction)
L'AMPc inhibe l'activation de la
myosine-kinase Les récepteurs P;
aboutissent via une protéine G
activa-trice, Gs, à une augmentation de la
for-mation d'AMPc (— vasodilatation), les
récepteurs a; via une protéine
inhibi-trice G, provoquent une diminution
d'AMPc (-> vasoconstriction)
La vasoconstriction provoquée
par l'application locale
d'a-sympatho-mimétiques sera utilisée dans le cas
d'une anesthésie locale (p 204) ou dans
des gouttes nasales décongestionnantes
(naphtazoline, tétryzoline,
xylométazo-line, p 90, 318, 320) L'administration
systémique d'adrénaline joue un rôle
important pour augmenter la pression
artérielle dans le traitement d'un choc
anaphylactique
Bronchodilatation La dilatation
des bronches due à une stimulation des
récepteurs (i; (ex : fénotérol ou tamol) est un mode de traitement trèsimportant dans l'asthme (p 322)
salbu-Tocolyse L'effet inhibiteur des
Pz-sympathomimétiques (par ex le notérol) sur la contractilité utérine peut
fé-être utilisé pour calmer des tions précoces (risque d'accouchement
contrac-prématuré) Une vasodilatation médiéepar une stimulation p;, associée à unechute de la pression artérielle, conduit àune tachycardie réflexe, à laquelleparticipe également une action stimu-lante (31 de la substance
Effets cardiaques Les mines augmentent toutes les fonctions
catéchola-du cœur par le biais des récepteurs p,
et de l'AMPc : force d'éjection (effet inotrope positif), vitesse de raccour- cissement (effet klinotrope), fréquence des battements (effet chronotrope), propagation de la stimulation (effet dromotrope) et excitabilité (effet bath- motrope) Dans le tissu nodal, la dépo- larisation diastolique est accélérée de
sorte que le seuil de déclenchement dupotentiel d'action soit atteint plus ra-pidement (effet chronotrope positif, B).L'action des (3-sympathomimétiquessur le cœur peut être utilisée encas d'arrêt cardiaque : administrationd'adrénaline L'utilisation de (3-mimé-tiques pour traiter une insuffisance car-diaque est associée à un risque d'ar-rythmie
Effets métaboliques La
stimula-tion des récepteurs p; augmente, vial'AMPc, la dégradation du glycogène(glycogénolyse) en glucose dans le t'oie
et les muscles squelettiques Le glucosehépatique sera déversé dans le sang.Dans le tissu adipeux, les triglycéridesseront dégradés en donnant des acidesgras (lipolyse, médiée par les récep-teurs p3 ?), qui seront ensuite déversésdans le sang Les effets métaboliquesdes catécholamines n'ont aucune utilitéthérapeutique
Trang 18Influence des médicaments sur le système sympathique 85
Trang 1986 Influence des médicaments sur le système sympathique Relations structure-activité
II n'est pas possible avec l'adrénaline
d'exercer un effet spécifique sur l'un
des sous-types de récepteurs car elle
possède une affinité importante pour
tous les récepteurs a et p Elle ne
convient pas non plus pour une
admi-nistration orale car elle est mal
ab-sorbée et sera éliminée par voie
presys-témique
La noradrénaline est une
catécho-lamine (catéchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue
de l'adrénaline par une affinité élevée
pour les récepteurs a et une affinité
moindre pour les récepteurs ?; Dans le
cas de l'isoprénaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrénaline -* a, (3i
adrénaline -» a, pi, (i,
isoprénaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l'effet
(rela-tion structure-activité) permet la
synthèse de sympathomimétiques qui
ont une affinité préférentielle pour un
des sous-types de récepteurs
adrener-giques
L'élément chimique commun à
l'élaboration de tous les
sympathomi-métiques directs (substances agissant
comme agonistes sur les récepteurs
adrénergiques) est la structure
phényl-éthylamine Le groupement hydroxyle
sur la chaỵne latérale est important
aussi bien pour l'affinité envers les
ré-cepteurs a que p La substitution sur
l'azote diminue l'affinité pour les
ré-cepteurs a et augmente celle pour les
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un
résidu isopropyl, on atteint déjà une
af-finité optimale pour les récepteurs p
(isoprénaline =
isopropylnoradréna-line) L'allongement ultérieur de ce
substituant favorise l'action sur les
ré-cepteurs p, (sélectivité P; par ex
salbu-tamol, fénotérol) Les deux
groupe-ments hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables à l'affinité, une
af-finité élevée pour les récepteurs a est
attachée à la position de ces
groupe-ments OH en 3, 4 ; cependant, certains
dérivés qui portent des groupes
hy-droxyle en 3,5 (orciprénaline, line, fénotérol), ont une affinité pour lesrécepteurs P
terbuta-Les groupements hydroxyle de lamolécule de catécholamine diminuentconsidérablement son caractère lipo-phile La polarité est augmentée par lefait que l'azote concerné est presqueentièrement protoné dans la zone des
mem-L'absence de l'un ou des deuxgroupements hydroxyle est lié à une
augmentation de l'activité mimétique indirecte, qui correspond à
sympatho-la capacité d'une substance à libérer sympatho-lanoradrénaline de ses sites de stockage,sans être elle-même un agoniste adré-nergique (p 88)
Un changement de la position desgroupements hydroxyle sur le cycle (or-ciprénaline, fénotérol, terbutaline) ouleur substitution (salbutamol) protège lamolécule de la dégradation par laCOMT (p 82) L'introduction d'un ré-sidu alkyl de petite taille sur l'atome decarbone proche de l'azote, comme lasubstitution sur l'azote du groupementméthyl par un résidu de plus grandetaille, rend plus difficile la dégradationparlaMAO(p.82)
Comme la structure chimique cessaire pour une affinité élevée ou lesconditions requises pour permettre uneadministration orale ne cọncident pas,
né-il est nécessaire de faire des compromislors du choix d'une substance Si l'onveut utiliser l'affinité élevée de l'adré-naline, on n'a pas en même temps unebonne absorption au niveau de l'intestin(adrénaline, isoprénaline) ; si par contre
on souhaite également une bonnebiodisponibilité, après administrationorale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l'affinité pour les cepteurs (éthyléphrine)