BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÀN THỊ TÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID 0,025 mg QUY MÔ 100 SẢN PHẲM/MẺ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2023 BỘ YTẾ TRƯỜNG Đ[.]
TÔNG QUAN
Tổng quan về triamcinolon acetonid
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của triamcinolon acetonỉd
- Tên IUPAC: 9-fluoro-l lp,21-dihydroxy-16a,17-(l-methylethyliden-dioxy) pregna- 1,4-dien- 3,20-dion.
- Công thức phân tử: C24H31FO6.
1.1.2 Tính chất lý hóa và độ ổn định
- Cảm quan: Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, đa hình.
The substance is insoluble in water, with solubility levels of 0.021 mg/ml at 28°C, 0.0255 mg/ml at 37°C, and 0.0336 mg/ml at 50°C However, it dissolves well in ethanol, dichloromethane, methanol, and acetone, and shows good solubility in glycerin and propylene glycol.
Triamcinolon và các corticoid có khả năng bị oxy hóa, với quá trình phân hủy chủ yếu diễn ra tại mạch nhánh carbon 17 Hai sản phẩm khử quan trọng nhất trong quá trình này là 21-aldehyd và 17-acid carboxylic.
Phản ứng thủy phân của triamcinolon diễn ra theo định luật giả bậc nhất và bậc thấp nhất ở pH khoảng 3,4 Quá trình phân hủy này gia tăng khi pH của dung dịch vượt quá 5,5 và giảm khi pH cao hơn 7,0.
Triamcinolon acetonid được hấp thu hiệu quả qua đường tiêu hóa, tiêm và sử dụng ngoài, đặc biệt khi băng kín hoặc trên da tổn thương Khi được xông hoặc phun sương qua mũi miệng, thuốc cũng có khả năng hấp thu tốt và gây tác dụng toàn thân Mức độ hấp thu qua niêm mạc miệng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tính toàn vẹn của hàng rào niêm mạc, thời gian điều trị, tình trạng viêm và các bệnh lý kèm theo.
Triamcinolon acetonid có khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể, xâm nhập qua các mô và niêm mạc để đến miệng, da, khớp, phổi và các cơ quan khác Thuốc cũng có thể vượt qua hàng rào nhau thai và được tiết vào sữa với một lượng nhỏ.
Triamcinolon acetonid được chuyển hóa chủ yếu tại gan và một phần ở thận, sau đó được thải trừ qua nước tiểu Thời gian bán hủy của thuốc dao động từ 2 đến 5 giờ.
Triamcinolon là một loại corticosteroid tổng hợp, được sử dụng dưới dạng alcol hoặc este Thuốc có thể được dùng qua đường uống, tiêm bắp, tiêm tại chỗ, hít hoặc bôi ngoài để điều trị các rối loạn cần thiết phải sử dụng corticoid, bao gồm các tác dụng như chống viêm, ức chế miễn dịch và chống dị ứng.
Không nên sử dụng corticoid đơn độc để điều trị suy thượng thận do thuốc, vì chúng gần như không có tác dụng điều hòa chất khoáng Mặc dù tác dụng giữ muối và nước của chúng yếu, nhưng các tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh mẽ và kéo dài hơn prednisolon.
Khi sử dụng triamcinolon đường toàn thân với liều cao, thuốc này ức chế tuyến yên tiết ACTH, dẫn đến việc vỏ thượng thận ngừng sản xuất corticosteroid, gây ra suy vỏ thượng thận thứ phát Thời gian tác dụng chống viêm của triamcinolon tương đương với thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận).
1.1.5 Một số chế phẩm chứa triamcinolon acetonid dùng tại chỗ
Bảng 1.1 Một sô chêphâm thị trường chứa triamcinolon acetonid dùng tại chô
Dạng bào chế Biệt dược • • Hàm lượng Nhà sản xuất
Thuốc mỡ Ecocort 0,1% Hoe Pharmaceuticals
Gel Oracortia 0,1% Công ty TNHH Thai Nakom
Patana (Việt Nam) Kem, thuốc mò'
Màng dán niêm mạc miệng
Màng dán niêm mạc miệng là loại thuốc có khả năng bám dính vào niêm mạc miệng, được cấu tạo từ các polyme kết dính sinh học Khi tiếp xúc với nước bọt, màng dán sẽ trương nở, bám chặt và hòa tan, từ đó giải phóng dược chất để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.
Theo cách thức giải phóng dược chất, màng dán niêm mạc miệng được chia thành 3 nhóm:
- Màng dán không chứa dược chất: gồm một lớp mỏng phủ lên niêm mạc đế bảo vệ./X
Màng dán giải phóng dược chất kéo dài là một hệ vận chuyển thuốc hiệu quả, cho phép giải phóng thuốc từ từ trong thời gian dài Điều này giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu hoặc tại các mô đích, mang lại hiệu quả điều trị tối ưu.
- Màng dán giải phóng dược chất nhanh: gồm một lóp mỏng dễ bị hòa tan khi tiếp xúc với chất lỏng.
1.2.2 Thành phần của màng dán niêm mạc miệng
Dược chất rất đa dạng, bao gồm thuốc tác dụng tại chỗ như TCA, metronidazol, diclofenac và thuốc tác dụng toàn thân như nitroglycerin, domperidon, propanolon Ngoài ra, có những thuốc có nguồn gốc protein, peptit dễ bị thủy phân trong môi trường acid dịch vị Tỷ lệ dược chất có thể đạt từ 5-30% ở dạng hòa tan hoặc phân tán, và có thể kết hợp dược chất ở dạng vi hạt hoặc nano.
Polyme đóng vai trò quan trọng trong công thức màng dán niêm mạc, với tỷ lệ cao giúp tăng cường khả năng hydrat hóa và trương nở, từ đó cải thiện tính kết dính và kiểm soát việc giải phóng thuốc Trong bào chế màng dán niêm mạc miệng, có thể sử dụng polyme đơn lẻ hoặc phối hợp nhiều loại polyme với nhau để đạt hiệu quả tối ưu.
+ Theo mức độ ion hóa: polyme anion hóa (polycarbophil, natri-alginat, natri- carboxylmethylcellulose, cabopol, ), polymer cation hóa (chitosan), polyme không ion hóa (HPMC, HPC, MC, PVP, HEC, ).
+ Theo độ tan: polyme tan trong nước (HEC, HPC, HPMC, ) và polyme không tan trong nước (EC, PC, ).
+ Theo nguồn gốc: polyme tự nhiên/ bán tổng họp (agarose, chitosan, gelatin, các loại gôm, ) và polyme tổng họp (dẫn chất cellulose, poly (acrylic acid), ).
Polyme thiol hóa, hay còn gọi là thiome, có khả năng tạo liên kết thiol (-SH) cộng hóa trị với chất nhày, giúp chúng ít bị ảnh hưởng bởi chất nhày Điều này tạo ra sự kết dính tương tự như glycoprotein tự nhiên, được tiết ra từ các hợp chất như chitosan cystein, acid chitosan thioglycolic và poly (acid acrylic) cystein.
Chất hóa dẻo có thể chiếm tới 20% so với polyme, tương tác với polyme để tạo thành màng mềm dẻo, đồng thời giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của polyme Điều này giúp giảm thiểu hiện tượng nứt vỡ khi dung môi bay hơi Để đạt hiệu quả, chất hóa dẻo cần phải tương hợp với polyme và dược chất, với các loại phổ biến như PEG 400, PG, glycerin, triacetin citrat, triethyl citrat, dầu thầu dầu, diethyl phthalat và dibutyl phthalat.
4 Độ nhớt của chất hóa dẻo cũng rất quan trọng, nó làm thay đổi độ nhớt của polyme, tính thấm, độ dính và độ hòa tan của màng [241.
Dung môi thường là các hợp chất hữu cơ như ethanol, isopropanol và dicloromethan, được sử dụng để rút ngắn thời gian tạo màng Việc sử dụng dung môi giúp giảm hiện tượng co nhăn và đứt gãy của màng sau khi dung môi bay hơi Có thể phối hợp các loại dung môi với nhau theo tỷ lệ phù hợp để đạt hiệu quả tối ưu.
- Thành phần khác: chất tăng thấm, chất điều hương, chất điều vị [24].
1.2.3 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng
Có nhiều phương pháp để bào chế màng dán niêm mạc miệng, bao gồm bay hơi dung môi, đùn nóng, đùn nguội, in 3D và in phun mực Trong số đó, phương pháp bay hơi dung môi là phổ biến nhất.
Phương pháp bay hơi dung môi là giải pháp hiệu quả cho các dược chất nhạy cảm với nhiệt, nhờ vào việc sử dụng nhiệt độ thấp để bay hơi dung môi hữu cơ Quá trình này không chỉ tạo ra màng dán có đặc tính vật lý tốt, linh hoạt và dẻo dai, mà còn đơn giản và tiết kiệm chi phí.
Phương pháp bay hơi dung môi sử dụng dung môi dễ bay hơi để hòa tan hoặc phân tán các thành phần như polyme tạo màng, dược chất và tá dược khác như chất hóa dẻo và chất bảo quản, tạo thành dung dịch đồng nhất Các dung môi phổ biến bao gồm nước, ethanol, aceton và dicloromethan Sau đó, dịch thể được đổ lên khuôn làm từ thủy tinh, polytetrafluoroethylen (PTFE) hoặc polycarbonat (PC) để bay hơi dung môi Màng dán tạo thành sẽ được cắt thành kích thước phù hợp cho liều dùng mong muốn.
Phương pháp này có nhược điểm là sử dụng dung môi hữu cơ độc hại, dễ gây cháy nổ và có nguy cơ tồn dư dung môi trong sản phẩm.
1.2.4 Ưu, nhược điếm của màng dán niêm mạc miệng
- Tránh được chuyển hóa bước một qua gan nên làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
- Tránh được sự phân hủy của một số thuốc trong môi trường acid dạ dày [36].
- Dùng được cho bệnh nhân hôn mê, không nuốt được.
- Màng dán giúp bảo vệ bề mặt vết thương và giải phóng thuốc từ từ do đó giúp giảm đau và tăng hiệu quả điều trị bệnh.
- Có thể bào chế cho nhiều mục đích tác dụng tại chỗ, tác dụng toàn thân hoặc tác dụng kéo dài.
- Dễ dàng áp dụng và loại bở nếu có phản ứng không phù họp.
- Tuân thủ điều trị tăng do thời gian bám dính kéo dài, số lần dùng thuốc giảm, bệnh nhân có thể tự sử dụng được [25], [36J.
- Không phù hợp với các dược chất có vị đắng hoặc gây kích ứng niêm mạc miệng.
- Chỉ thích họp với các thuốc có liều dùng nhỏ.
- Một phần thuốc bị hòa tan và nuốt xuống đường tiêu hóa làm giảm sinh khả dụng và gây ra tác dụng toàn thân [36].
1.2.5 Một so nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng
Phan Trọng Thanh (2017) đã thực hiện nghiên cứu về bào chế màng dán niêm mạc miệng giải phóng kéo dài chứa dược chất propranolol thông qua phương pháp bay hơi dung môi Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của loại và lượng polyme HPMC (E6, E15, K4M, K15M) cùng với chất hóa dẻo là PG và glycerin Các chỉ tiêu hình thức, thời gian bám dính in-vitro và khả năng giải phóng dược chất qua niêm mạc má lợn đã được đánh giá Kết quả nghiên cứu đã thành công trong việc bào chế màng dán niêm mạc miệng propranolol với liều 5 mg, đạt hiệu quả giải phóng kéo dài.
The formulation consists of two layers, with the drug layer utilizing HPMC E15 polymer at a ratio of 3:1 for HPMC to propranolol Additionally, the plasticizer PG is incorporated at 30% relative to HPMC, while the outer layer of EC has a DEP to EC ratio of 40%.
Nghiên cứu của Chu Phương Hồng (2019) đã bào chế miếng dán niêm mạc miệng verapamil bằng phương pháp bay hơi dung môi, khảo sát ảnh hưởng của các polyme HPMC (E5, E15, K4M, K15M), tỷ lệ HPMC với dược chất, cùng với lượng PVP K-30 và chất hóa dẻo (PG, PEG 400) Kết quả cho thấy miếng dán bao gồm lớp màng dược chất chứa 40 mg verapamil, 40 mg HPMC E15, 10 mg PVP K30, 12 mg PG và lớp nền EC có khả năng giải phóng kéo dài trong 6 giờ Các chỉ tiêu về hình thức, hàm lượng và đồng đều hàm lượng đều đạt yêu cầu, với thời gian bám dính kéo dài trên 6 giờ.
Lê Hải Phong (2020) đã nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng 2 lớp chứa 0,025 mg triamcinolon acetonid bằng phương pháp bốc hơi dung môi Màng dán có đường kính 1 cm, bao gồm lớp màng đế với Eudragit RL100 (12,45 mg) và triethyl citrat (1,25 mg) trong 0,13 ml dung môi ethanol, cùng với lớp màng chứa dược chất triamcinolon acetonid (0,05 mg), HPMC E4M (5,31 mg), natri carboxylmethyl cellulose (1,77 mg), PEG 400 (2,12 mg) sử dụng 0,45 ml hỗn hợp dung môi ethanol - nước tỷ lệ 1:1 Các chỉ tiêu đánh giá màng nghiên cứu bao gồm kích thước, pH bề mặt, độ bền cơ học, thời gian bám dính in vitro, độ đồng đều khối lượng, hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat với kích thước lỗ xốp 0,45 pm.
Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất
Srisuntorn và cộng sự (2018) đã nghiên cứu bào chế miếng dán triamcinolon acetonid 0,1% bằng phương pháp bốc hơi dung môi, sử dụng HPMC hòa tan trong nước cất với các nồng độ 1, 2 và 3% Glycerin (0,1%) được thêm vào làm chất hóa dẻo, và TCA 0,1% hòa tan trong hỗn hợp nước cất và ethanol (65:35) Sau khi đổ vào petri và sấy khô, màng dán được đánh giá về độ hòa tan, độ hấp thụ nước, thời gian bám dính niêm mạc và giải phóng dược chất in-vitro, so sánh với chế phẩm Traful Direct (Nhật Bản) Kết quả cho thấy miếng dán có nồng độ HPMC 1, 2, 3% có tỷ lệ hòa tan thấp hơn nhưng khả năng hấp thụ nước cao hơn, giúp chúng tồn tại lâu hơn trong khoang miệng so với sản phẩm thương mại Không có sự khác biệt đáng kể về độ bám dính và lượng thuốc giải phóng giữa các miếng dán này và sản phẩm thương mại, trong khi nhóm HPMC 3% cho thấy tỷ lệ dược chất giải phóng cao hơn đáng kể so với nồng độ 1% và 2%.
1.3 Nâng cấp quy mô và thấm định quy trình sản xuất
Nâng cấp quy mô sản xuất trong ngành dược phẩm là quá trình tăng cỡ mẻ, áp dụng cùng một quy trình cho các quy mô sản xuất từ nhỏ đến lớn Điều này có thể đơn giản là tăng sản lượng bằng cách tăng tốc độ thiết bị.
Bảng 1.2 Phân loại cỡ mẻ trong nghiên cún và phát triển sản phẩm
Cỡ mẻ Phòng thí nghiệm Pilot Sản xuất
Giai đoạn Nghiên cứu và phát triển sản phẩm.
Phát triển quy trình hoặc tối ưu hóa.
Quy mô Rất nhở, khoảng 1% cỡ mẻ sản xuất.
10% cỡ mẻ sản xuất hoặc 10000 sản phẩm (lấy giá trị lớn hơn).
- Đê chuyên kêt quả từ quy mô phòng thí nghiệm sang quy mô sản xuât cân thiêt
Mục đích của nghiên cứu là xây dựng công thức và quy trình sản xuất, đồng thời xác định và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng quan trọng để lựa chọn quy trình sản xuất phù hợp.
Mô phỏng quy trình sản xuất là cần thiết để nghiên cứu độ ổn định và hỗ trợ đánh giá tiền lâm sàng cũng như lâm sàng, hoặc để làm mẫu quảng cáo Để đưa sản phẩm ra thị trường, việc đánh giá sản phẩm và quy trình ở quy mô trung gian, thường là quy mô pilot, là rất quan trọng.
Quy mô sản xuất thử mô phỏng quy trình sản xuất và hỗ trợ sản xuất bao gồm các tiêu chí quan trọng như cung cấp công thức sản xuất hoàn chỉnh, đánh giá nguyên liệu và thiết bị, xác định các yếu tố quan trọng trong quy trình, hướng dẫn kiểm soát sản phẩm và quy trình, cũng như thẩm định quy trình.
1.3 ỉ.2 Các bước trong quá trình nâng quy mô
Nâng quy mô sản xuất là quá trình thiết kế nguyên mẫu dựa trên dữ liệu thu thập từ mô hình pilot và phòng thí nghiệm, bao gồm nhiều bước quan trọng.
- Xác định tính kinh tế của sản phẩm dựa vào quy mô thương mại dự kiến và mức độ cạnh tranh, dự kiến chi phí sản xuất.
- Tiến hành các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và kế hoạch nâng quy mô cùng lúc.
- Xác định các bước kiếm soát quan trọng trong quá trình.
Tiến hành nghiên cứu sơ bộ quy mô lớn hơn thí nghiệm, sử dụng các thiết bị dự kiến cho các bước kiểm soát quan trọng.
Thiết kế và xây dựng xưởng pilot cần chú trọng đến việc kiểm soát môi trường, dự kiến quy trình sản xuất, và xây dựng hệ thống vệ sinh, đóng gói và xử lý chất thải Tất cả các yếu tố này phải đáp ứng đầy đủ các yêu cầu của cơ quan chức năng để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong hoạt động sản xuất.
Đánh giá kết quả thử nghiệm quy mô pilot về sản phẩm và quy trình, bao gồm cả yếu tố kinh tế, là cần thiết để đưa ra những điều chỉnh phù hợp và quyết định xem liệu quy trình đó có nên được phát triển lên quy mô công nghiệp hay không.
Mỗi loại bào chế yêu cầu quy trình nâng cấp quy mô riêng biệt Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu tập trung vào quy trình bào chế dung dịch nhằm phát triển màng dán niêm mạc miệng.
Khi nâng quy mô, các dung dịch thông thường yêu cầu thùng chứa có kích thước phù hợp và khả năng khuấy trộn hiệu quả Hơn nữa, các thùng này thường cần có khả năng gia nhiệt hoặc làm lạnh để đảm bảo quá trình hòa tan các thành phần diễn ra nhanh chóng.
- Chất liệu làm thùng chứa phải phù họp, thông thường hay sử dụng là:
Thép không gỉ, đặc biệt là loại 308 và 316, thường được sử dụng trong chế tạo thùng pha chế, thùng rót, máy nghiền cao tốc và buồng lọc Loại 316 được ưa chuộng hơn nhờ ít có đặc tính tương tác tự nhiên Tuy nhiên, thép không gỉ có thể tương tác với một số dung dịch acid, do đó cần phải xử lý bề mặt bằng acid acetic hoặc acid nitric trước khi sử dụng.
+ Thủy tinh hoặc Teflon: Dù là các bề mặt trơ nhưng có nhược điếm dễ nứt, vờ, bong tróc có thể nhiễm vào sản phẩm cuối cùng.
Một số phương pháp nâng quy mô quá trình trộn chất lỏng bao gồm: phương pháp tương quan hình học, phương pháp dựa vào số vô hướng, phương pháp nâng quy mô tốc độ khuấy theo hàm số mũ và phương pháp truyền nhiệt.
1.3.1.4 Phối hợp chất rắn vào dung dịch
Quá trình hòa tan chất rắn vào dung dịch phụ thuộc vào các đặc tính của chất rắn như độ tan, tốc độ hòa tan và khả năng thấm môi trường Đối với những vật liệu dễ vón cục hoặc khó phân tán, có thể cần sử dụng hệ thống phun bột hoặc làm ẩm để tạo thành bột nhão với dung môi, sau đó mới tiến hành phân tán vào môi trường bằng cánh khuấy tốc độ cao.
Để đảm bảo dược chất hòa tan hoàn toàn và đồng nhất giữa các mẻ, cần chú ý đến tính chất của dược chất Đối với những dược chất dễ thấm ướt và ít có xu hướng kết tập, có thể phối hợp vào thời điểm thuận tiện trong quy trình Trong khi đó, với các dược chất khó tan, cần làm nhỏ tiểu phân đến kích thước phù hợp và sử dụng chất diện hoạt hoặc hỗn hợp dung môi để tăng độ tan Trong quy mô phòng thí nghiệm, việc phối hợp chất rắn vào dung dịch thường chỉ đơn giản là rắc nguyên liệu vào dòng xoáy chất lỏng, nhưng khi nâng quy mô, cần thiết lập hệ thống phối hợp nguyên liệu kèm rung lắc.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỦƯ
Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Triamcinolon acetonid Trung Quốc USP41
2 Hydroxylpropyl methyl cellulose KI OOM Mỹ ƯSP41
7 Natri clorid Trung Quốc NSX
8 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Cho HPLC
9 Kali hydrophosphat Trung Quốc Cho HPLC
10 Acid hydrocloric Trung Quốc NSX
10 Natri hydroxyd Trung Quốc NSX
12 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V
Bảng 2.2 Thiết bị và dụng cụ sử dụng trong nghiên cừu
STT Thiết bị Xuất xứ
1 Cân phân tích Sartorius BP 121S Đức
2 Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S Đức
3 Bể siêu âm Wise Clean Wisd Đức
4 Máy đo pH InoLab Anh
5 Tủ sấy chân không Daihan Labtech Hàn Quốc
6 Tủ sấy tĩnh Heraus Đức
7 Tủ sấy tĩnh Memmert ƯLM500 Đức
8 Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimazu Mỹ
9 Thiết bị đo độ bền kéo Texture Analyzer CT3 1500 Mỹ
10 Thước kẹp điện tử Trung Quốc
11 Máy thử hòa tan ERWEKA Đức
12 Máy khuấy từ WiseStir Hàn Quốc
13 Dụng cụ bào chế và phân tích khác
Nội dung nghiên cứu
1 Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phâm/mẻ Khảo sát lựa chọn hình dạng khuôn đô màng.
Khảo sát thêm một số thành phần để hoàn thiện công thức bào chế.
Khảo sát lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình bào chế.
2 Thẩm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid
0,025 mg trên 3 mẻ nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng
Màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid được bào chế bằng phương pháp bổc hơi dung môi.
Bảng 2.3 Thành phần màng dán niêm mạc miệng và vai trò tùng thành phần
Triamcinolon acetonid (TCA) Dược chất
Eudragit RL100 Polyme tạo màng
Dicloromethan* (DCM) Dung môi hòa tan các thành phần Ethanol 96%* (EtOH) Dung môi hòa tan các thành phần Quy trình bào chế:
- Hòa tan dược chất vào hỗn hợp dung môi DCM và EtOH tỷ lệ 3:1 trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm Eudragit RL100 vào dung dịch, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Rắc từ từ HPMC K100M vào dung dịch, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm glycerin, khuấy trên máy khuấy từ đến khi thu được dịch thể đồng nhất.
- Đổ dịch thể ra khuôn.
- Bốc hơi dung môi trong tủ sấy.
- Tháo màng ra khỏi khuôn và căt màng thành từng sản phâm hình tròn đường kính 1 cm.
- Đóng gói màng trong bao bì PVC và túi thiếc cho các thử nghiệm sau.
2.3.2 Đánh giá một so chỉ tiêu chắt lượng màng dán niêm mạc miệng
2.3.2.1 Định lượng dược chất trong màng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Nhóm nghiên cứu đã áp dụng phương pháp HPLC để xác định hàm lượng dược chất triamcinolon acetonid có trong màng dán niêm mạc miệng Phương pháp này đã được xây dựng và thẩm định nhằm đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy trong việc phân tích thành phần dược phẩm.
- Chuẩn bị các dung dịch:
Dung môi hoà tan mẫu: methanol, nước.
Dung môi pha loãng: methanol - nước (63 : 37).
Cột sắc kí C18 (5 pm; 250 mm X 4,6 mm)
Pha động methanol - nước tỉ lệ 63:37 (tt/tt)
Tốc độ dòng 1,0 ml/phút
Thể tích tiêm mẫu 20 pl
Detector ƯV-Vis phát hiện ở 240nm [5].
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn, cân chính xác khoảng 10,0 mg triamcinolon acetonid vào bình định mức 10 ml và hòa tan trong dung môi pha loãng, sau đó lắc đều Tiếp theo, hút 1,0 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml và bổ sung thể tích bằng dung môi pha loãng, lắc đều để thu được dung dịch A Sau đó, hút 1,0 ml dung dịch A vào bình định mức 20 ml, bổ sung dung môi pha loãng và lắc đều để có dung dịch chuẩn với nồng độ 2,5 µg/ml Cuối cùng, lọc dung dịch qua màng lọc PTFE với kích thước lỗ lọc 0,22 µm.
- Dung dịch thử: lấy 5 màng hình tròn đường kính 1 cm, cho vào bình định mức 50 ml Thêm 15 ml nước, khuấy từ trong 30 phút Thêm 30 ml methanol khuấy từ trong
2 giờ, định mức vừa đủ bang methanol, lắc kỹ Lọc dịch qua màng lọc PTFE kích thước lỗ lọc 0,22 |im.
- Tiến hành chạy sắc ký dung dịch thử và dung dịch chuẩn, ghi lại sắc ký đồ.
- Tính kết quả: st X mc X HLC X dt
HL tca :Hàm lượng triamcinolon acetonid so với nhãn (%) mc: khối lượng chất chuấn (mg)
Diện tích pic của dung dịch chuẩn và dung dịch thử được ký hiệu là Sc, st, trong đó hệ số pha loãng của dung dịch chuẩn là 4000 lần và của dung dịch thử là 50 lần Hàm lượng triamcinolon acetonid chuẩn (HLc) được tính bằng phần trăm, trong khi hàm lượng dược chất trong một màng dán (mnhãn) là 0,025 mg.
- Yêu cầu: Hàm lượng triamcinolon acetonid so với hàm lượng khi trên nhãn đạt
Màng trong và không có bọt khí, có độ mềm dẻo, linh hoạt, đồng nhất được đánh giá bằng cảm quan.
2.3.2.3 Kích thước màng Đo đường kính 6 màng khác nhau bằng thước kẹp điện tử, tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn [45].
Cân khối lượng từng màng hình tròn đường kính 1 cm băng cân phân tích, thực hiện với 6 màng, tính khối lượng trung bình và độ lệch chuẩn.
Chuẩn bị 6 màng kích thước 4x4 cm và gấp mỗi màng tại một vị trí nhiều lần để tạo thành góc 180° Độ bền gấp của màng dán được xác định bằng số lần gấp cho đến khi màng bị rách, với khả năng gấp lên đến 300 lần mà không bị hư hại.
Xác định độ bền kéo bằng thiết bị Texture Analyzer CT3 (hình 2.1): tế bào tải
Màng dán có kích thước 0,5 x 3 cm được kiểm tra với trọng lượng 100 g và tốc độ kéo 5 mm/s, trong khi khoảng cách giữa kẹp động và kẹp tĩnh là 10 mm Độ bền kéo của màng dán được xác định bởi hai thông số quan trọng: lực kéo rách và độ kéo dãn.
Lực kéo rách = lực kéo để màng bị đứt. Độ kéo dãn (%) = độ dài màng tới khi đứt X 100/độ dài ban đầu [20], [29].
Hình 2.1 Bộ dụng cụ đánh giả độ bền kéo của màng dán niêm mạc miệng
2.3.2.7 Thời gian bám dính in-vitro
+ Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: hòa tan 1 g kali dihydrophosphat, 1 g kali hydrophosphat và 8,5 g natri clorid vào 1000 ml nước cất vừa đủ (điều chỉnh pH bằng NaOH 0,1 M hoặc HC1 0,1 M nếu cần) [15].
Niêm mạc má lợn tươi, được thu hoạch trong vòng 6 giờ sau khi mồ thịt, cần được rửa sạch bằng nước cất và sau đó tráng lại bằng dung dịch đệm phosphat Cuối cùng, niêm mạc được cắt thành các miếng nhỏ kích thước 3x3 cm.
Thời gian bám dính ỉn-vitro của màng dán được xác định bằng cách quan sát thời gian mà màng dán tách khỏi niêm mạc má lợn đã được cố định trong cốc thử chứa keo cyanoacrylat Màng dán được thấm ướt bằng 50 pl dung dịch đệm và sau đó áp lên niêm mạc má lợn với áp lực nhẹ trong 20 giây Cốc thử chứa 800 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, được duy trì ở nhiệt độ 37 ± 1°C Sau 2 phút, dung dịch được khuấy với tốc độ 150 vòng/phút để mô phỏng chuyển động trong khoang miệng, và bám dính của màng được theo dõi trong 7 giờ.
Khả năng hút nước của màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid (W) được xác định thông qua quy trình cân khối lượng ban đầu của một màng hình tròn đường kính 1 cm bằng cân phân tích Màng được đặt vào đĩa petri chứa 10 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Sau 5 phút, màng được lấy ra, loại bỏ nước thừa bằng giấy lọc và cân để xác định khối lượng mới Quy trình này được thực hiện với 6 màng để tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn, từ đó chỉ số trương nở được xác định theo công thức.
Để tiến hành thử nghiệm, lấy một màng hình tròn có đường kính 1 cm và cho vào bình định mức 10 ml Tiếp theo, thêm 3 ml nước và khuấy trong 30 phút Sau đó, thêm 5 ml methanol và khuấy trong 2 giờ, sau đó định mức vừa đủ bằng methanol và lắc kỹ Cuối cùng, lọc dịch qua màng lọc PTFE với kích thước lỗ lọc 0,22 pm.
- Mầu chuẩn và điều kiện sắc ký như phần định lượng.
Xác định hàm lượng dược chất trong 10 màng, tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và độ lệch chuẩn tương đối.
Hàm lượng trung bình của 10 đơn vị sản phẩm cần nằm trong khoảng từ 90,0% đến 110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn Đồng thời, hàm lượng của từng đơn vị phải đảm bảo nằm trong giới hạn từ 75,0% đến 125,0% của hàm lượng trung bình.
2.3.2.10 Tỷ lệ giải phóng của dược chất
Chuân bị các dung dịch
+ Dung môi pha loãng: methanol - nước (63 : 37).
+ Môi trường giải phóng: dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn, cân chính xác 10,0 mg triamcinolon acetonid vào bình định mức 10 ml và hòa tan trong dung môi pha loãng Sau đó, hút 1,0 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml, thêm dung môi pha loãng và lắc đều để tạo thành dung dịch A Tiếp theo, hút 1,0 ml dung dịch A cho vào bình định mức 20 ml, thêm môi trường giải phóng và lắc đều để thu được dung dịch chuẩn với nồng độ 2,5 pg/ml.
Dán màng trên thành ống nghiệm cách đáy 3 cm để giữ vị trí mảng giữa đáy và mặt trên dung dịch Thêm 10 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vào ống nghiệm ở nhiệt độ 37 ± 0,5°C, khuấy với tốc độ 500 vòng/phút Tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6 giờ, hút 1,0 ml dịch hòa tan và bổ sung 1,0 ml môi trường mới Lọc dịch hòa tan qua màng PTFE với kích thước lỗ lọc 0,22 pm Thực hiện trên 06 mẫu, mỗi mẫu thử với 01 màng.
Tiến hành chạy sắc ký các dung dịch thử và dung dịch chuẩn với các điều kiện được trình bày ở phần định lượng.
Tỳ lệ % dược chất giải phóng tại thời điểm i được tính theo công thức:
Ai tỷ lệ dược chất giải phóng tại thời điểm i (%)
Diện tích píc của dung dịch thử (Si) và dung dịch chuẩn (Sc) được đo bằng pAƯ.s Khối lượng triamcinolon acetonid chuẩn là mc (mg) và hàm lượng triamcinolon acetonid chuẩn được biểu thị bằng HLc (%) Độ pha loãng của chuẩn và thử lần lượt là 4000 lần và 10 lần (dc, dt) Hàm lượng dược chất trong một màng dán là IĨÌDC (0,025 mg).
- Yêu cầu: Tỷ lệ dược chất triamcinolon acetonid giải phóng từ mỗi màng sau 6 giờ đạt trên 75% so với hàm lượng khi trên nhãn.
2.3.3 Đánh giá mức độ kết dính của màng dán niêm mạc miệng
Mức độ kết dính của màng dán niêm mạc miệng được xác định bằng thiết bị Texture Analyzer CT3 1500 Niêm mạc má lợn được cố định vào đế trượt ngang bằng keo cyanoacrylat, trong khi màng dán được cắt thành hình chữ nhật kích thước 1 x 4 cm Một chiều dài 1 cm của màng dán được gắn vào kẹp chuyển động thẳng đứng, với khoảng cách 1 cm từ kẹp đến niêm mạc má lợn, và niêm mạc được thấm ướt bằng dung dịch.
Sử dụng 20 đệm phosphat pH 6,8 (khoảng 50 pl/1 cm2) để dán lên vùng niêm mạc ướt Kẹp động được di chuyển thẳng đứng với tốc độ 2 mm/s, trong khi đế trượt di chuyển ngang để duy trì góc khoảng 90° giữa niêm mạc má lợn và góc kéo (như hình 2.1) [22], [33] Đo công cần thiết để bóc tách màng dán ra khỏi niêm mạc má lợn sau 5, 10, 15 và 20 phút.
Hình 2.2 Thiết kế đánh giá mức độ kết dính của màng dán niêm mạc miệng
2.3.4 Xác định dung môi tồn dư trong chế phẩm bằng GC-MS
Phương pháp xử lý số liệu
Các số liệu thu được từ nghiên cứu được thống kê, xử lý với sự hỗ trợ của phần mềm Microsoft Excel 2010.
Các kết quả nghiên cứu được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (TB ± SD).
THỤ C NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ
Kết quả nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 30 sản phẩm/mẻ
3.1.1 Công thức pha dịch đô màng trên khuôn tròn đường kính 6,5 cm
Tiếp nối nghiên cứu trước [5], màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg được bào chế theo công thức sau:
3.1.2 Trình tự bào chế màng dán niêm mạc miệng
- Pha hôn hợp dung môi dicloromethan và ethanol 96%.
- Hòa tan triamcinolon acetonid vào hỗn hợp dung môi, sử dụng máy khuấy từ.
- Thêm Eudragit RL 100, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm HPMC K100M, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm glycerin, khuấy từ thu được dịch thể đồng nhất.
- Đổ dịch thể ra khuôn tròn đường kính 6,5 cm.
- Sấy ở 30°C, áp suất -0,04 MPa (tủ sấy chân không) trong 12 giờ.
- Lấy màng ra khỏi khuôn và cắt thành sản phẩm hình tròn đường kính 1 cm.
Diện tích bề mặt khuôn: 33,166 cm2
Tổng số sản phẩm thu được đạt yêu cầu: 25 sản phẩm
Hàm lượng dược chất trong mỗi sản phẩm đạt 90,0-110,0% hàm lượng ghi trên nhãn, lượng dược chất giải phóng sau 6 giờ đạt trên 75%.
Màng gặp một số vấn đề như hiện tượng co nhẹ và thời gian bốc hơi dung môi kéo dài Đường kính màng sau khi bốc hơi là 6,3 cm, tuy nhiên phần viền tấm màng không đồng đều Để thu được sản phẩm đạt yêu cầu, khi cắt từng sản phẩm cần lùi vào trong khoảng 0,5 cm so với viền.
Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon
3.2.1 Khảo sát lựa chọn hình dạng khuôn đổ màng
Để nâng cao hiệu quả tạo màng cho màng dán niêm mạc miệng, nghiên cứu đã tiến hành khảo sát hình dạng khuôn đổ màng Việc bào chế và bốc hơi dung môi được thực hiện trên khuôn tròn có đường kính 20 cm (Fl) và khuôn hình chữ nhật kích thước 25 x 12 cm (F2).
Công thức pha dịch đố màng được tính theo tỳ lệ phù hợp với diện tích (bảng 3.1).
Bảng 3.1 Công thức pha chế dịch đố màng được tính theo tỷ lệ phù họp vói diện tích
Thành phần Khuôn tròn (Fl)
- Pha hỗn hợp dung môi dicloromethan và ethanol 96%.
- Hòa tan triamcinolon acetonid vào hỗn hợp dung môi bằng máy khuấy từ.
- Thêm Eudragit RL100, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm HPMC K100 M, khuấy trên máy khuấy từ đến khi tan hoàn toàn.
- Thêm glycerin, khuấy từ thu được dịch thể đồng nhất.
Đổ dịch thể từ công thức F1 vào khuôn tròn có đường kính 20 cm và đổ dịch thể từ công thức F2 vào khuôn hình chữ nhật có kích thước 25 x 12 cm.
- Sấy ở nhiệt độ 30°C trong tủ sấy chân không, thời gian sấy 24 giờ.
- Lấy màng ra khỏi khuôn và cắt thành các sản phấm hình tròn đường kính 1 cm Kết quả thu được như sau:
- Màng thu được từ khuôn tròn có đường kính 18,8 cm, diện tích đạt 88,36% so với diện tích khuôn.
- Màng thu được từ khuôn hình chữ nhật có kích thước 24,8 X 11,7 cm, diện tích đạt 96,72% diện tích khuôn, phần viền đều đặn.
- Hàm lượng dược chất trong mỗi sản phẩm hình tròn đường kính 1 cm đạt 90,0 -
110,0% hàm lượng ghi trên nhãn, lượng dược chất giải phóng sau 6 giờ đạt trên 75%.
Kết quả khảo sát chỉ ra rằng khuôn hình chữ nhật mang lại hiệu suất tạo màng cao hơn so với khuôn hình tròn có diện tích tương đương Màng thu được có viền đều đặn, với hàm lượng dược chất trong mỗi sản phẩm đạt từ 90,0% đến 110,0%.
24 giải phóng sau 6 giờ đạt trên 75% Do đó, khuôn hình chữ nhật được sử dụng đê tạo màng cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2 Khảo sát thêm một số thành phần đế hoàn thiện công thức
3.2.2.1 Khảo sát chất điều vị
Aspartam được sử dụng trong công thức để tạo cảm giác dễ chịu cho người sử dụng Để đạt được các hàm lượng 0,01%, 0,02% và 0,03%, cần hòa tan 0,02 g, 0,04 g và 0,05 g aspartam vào hỗn hợp dung môi DCM và EtOH 96%, với các thành phần TCA, Eudragit RL100, HPMC K100M và glycerin giữ cố định theo công thức F2 Quá trình bào chế màng dán được thực hiện theo mô tả ở mục 3.2.1, và kết quả khảo sát aspartam được trình bày trong bảng 3.2.
Bảng 3.2 Tỷ lệ diện tích màng so với khuôn ở các hàm lượng aspartam khác nhau
Tỷ lệ diện tích màng so vói khuôn (%)
Kết quả khảo sát trong bảng 3.2 chỉ ra rằng việc sử dụng aspartam làm chất điều vị đã dẫn đến sự co mạnh của màng ở các tỷ lệ khảo sát, có thể do tương tác giữa các thành phần Vì lý do này, màng nghiên cứu sẽ không sử dụng aspartam trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2.2 Khảo sát chất điều hương
Để mang lại cảm giác mát lạnh và hương thơm dễ chịu cho người bệnh, menthol được sử dụng làm chất điều hương trong công thức Cụ thể, 0,02 g, 0,04 g và 0,05 g menthol được hòa tan vào hỗn hợp dung môi DCM và EtOH 96%, tạo ra các hàm lượng tương ứng 0,01%, 0,02% và 0,03%, trong khi các thành phần khác như TCA, Eudragit RL100, HPMC K100M và glycerin được giữ cố định theo công thức F2 Sau đó, quá trình bào chế màng dán được thực hiện như đã mô tả ở mục 3.2.1, với kết quả khảo sát menthol được trình bày trong bảng 3.3.
Bảng 3.3 Tỷ lệ diện tích màng so với khuôn ở các hàm lượng menthol khác nhau
Tỷ lệ diện tích màng so với khuôn (%)
Kết quả khảo sát cho thấy việc sử dụng menthol làm chất điều hương đã tạo ra diện tích màng co mạnh ở các tỷ lệ khảo sát, có thể do tương tác giữa các thành phần Vì lý do này, nghiên cứu không tiếp tục sử dụng menthol trong các thí nghiệm sau.
3.2.2.3 Giảm lượng dung môi Để giảm thời gian bốc hơi dung môi, tiết kiệm chi phí và giảm thiểu tác động tiêu cực tới môi trường khi nâng cấp quy mô bào chế, lượng dung môi sử dụng để
Trong nghiên cứu này, 25 thành phần hòa tan đã được khảo sát ở các tỷ lệ 75% và 50% so với công thức ban đầu, trong đó TCA, Eudragit RL100, HPMC K100M và glycerin được giữ cố định theo công thức F2 Quá trình bào chế màng dán được thực hiện theo mô tả ở mục 3.2.1, và kết quả khảo sát được trình bày chi tiết trong bảng 3.4.
Bảng 3.4 Đặc tính của màng dán khi giảm lượng dung môi trong QTBC
Tỷ lệ dung môi so vói ban đầu
Thòi gian sấy Đặc tính màng
75% 20 giờ Màng phẳng, đều đặn, tỷ lệ diện tích màng so vói khuôn đạt 96,87 %
50% 22 giờ Màng nhăn, bề dày không đều, diện tích màng so với khuôn đạt 81,27%
Kết quả khảo sát cho thấy, khi giảm lượng dung môi, thời gian sấy sẽ giảm, nhưng nếu dung môi giảm quá nhiều, thời gian sấy sẽ tăng lên, kèm theo hiện tượng màng bị nhăn và co lại Điều này có thể giải thích rằng, khi lượng dung môi giảm, thời gian cần để bốc hơi dung môi sẽ giảm Tuy nhiên, khi dung môi quá ít, độ nhớt của dịch đổ màng tăng cao, hạn chế quá trình bay hơi Do đó, lượng dung môi sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo sẽ chiếm 75% so với dung môi ban đầu.
3.2.3 Khảo sát lựa chọn các thông số kỹ thuật
3.2.3.1 Pha chế dịch đổ màng
- Đong và phối hợp dung môi DCM và EtOH, khuấy 30 giây.
- Tốc độ khuấy khảo sát từ 300 đến 500 vòng/phút, sử dụng máy khuấy từ.
Thêm dược chất TCA và tiến hành khuấy trong khoảng thời gian từ 30 giây đến 2 phút Kết quả khảo sát về tốc độ và thời gian khuấy cần thiết để hòa tan hoàn toàn TCA được trình bày chi tiết trong bảng 3.5.
Bảng 3.5 Kêt quả khảo sát tôc độ khuây và thời gian khuây đê hoà tan TCA
Tốc độ khuấy Tỷ lệ dung môi bay hoi
300 vòng/phút 400 vòng/phút 500 vòng/phút
30 giây Chưa tan hết Chưa tan hết Tan hết Dưới 2%
1 phút Chưa tan hết Tan hết Tan hết Dưới 5%
2 phút Tan hết Tan hết Tan hết Dưới 5%
Như vây, trong các thí nghiệm tiếp theo, tổc độ khuấy được cài đặt là 500 vòng/phút Thời gian khuấy để hoà tan hoàn toàn TCA là 30 giây.
Sau khi TCA tan hoàn toàn, Eudragit RL100 được thêm vào dịch thể và thời gian khuấy khảo sát dao động từ 3 đến 7 phút Kết quả về tốc độ và thời gian khuấy cần thiết để hòa tan hoàn toàn Eudragit RL100 được trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát tốc độ khuấy và thời gian khuấy đế hoà tan Eudragit
Như vâỵ, trong các thí nghiệm tiêp theo, tôc độ khuây được cài đặt là 500
Tốc độ khuấy Tỷ lệ dung môi bay hoi
300 vòng/phút 400 vòng/phút 500 vòng/phút
3 phút Chưa tan hết Chưa tan hết Chưa tan hết
5 phút Chưa tan hết Tan hết Tan hết Dưới 5 %
7 phút Tan hết Tan hết Tan hết 5-15% vòng/phút Thời gian khuấy đề hoà tan hoàn toàn Eudragit RL100 là 5 phút.
Sau khi Eudragit RL100 được hòa tan hoàn toàn, tiến hành thêm HPMC K100M vào dung dịch Thời gian khuấy khảo sát dao động từ 5 đến 20 phút với tốc độ 500 vòng/phút Kết quả về thời gian khuấy để hòa tan HPMC K100M được trình bày trong bảng 3.7.
Bảng 3.7 Kết quả khảo sát thời gian khuẩy để hoà tan HPMC K100M
Thòi gian khuấy Tốc độ khuấy 500 vòng/phút Tỷ lệ dung môi bay hoi
Như vây, trong các thí nghiệm tiếp theo, tốc độ khuấy được cài đặt là 500 vòng/phút Thời gian khuấy để hoà tan hoàn toàn HPMC K100M là 15 phút.
- Sau khi HPMC K100M tan hoàn toàn, thêm glycerin vào dịch thể, khuấy với tốc độ 500 vòng/phút trong thời gian 5 phút, thu được dịch đô màng.
3.2.3.2 Áp suất trong quá trình sấy Để rút ngắn thời gian bốc hơi dung môi, việc giảm áp suất trong quá trình sấy được khảo sát Dịch đổ màng được bào chế theo mô tả ở mục 3.2.1 rồi tiến hành bốc hơi dung môi ớ 30°C, các áp suất khác nhau, kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.8.
Bảng 3.8 Anh huởng của áp suất trong quá trình sấy đến đặc tính màng dán niêm mạc miệng Áp suất (MPa) -0,02 -0,04 -0,06 -0,08
Thòi gian sấy (giờ) 16 14 12 12 Đặc điểm màng Màng phẳng, mịn, viền không đều
Màng nhăn, viền không đều
Màng nhăn, co nhiều, viền không đều
Tỷ lệ diện tích màng so vói khuôn (%)
Hàm lượng dược chất trong 1 sản phầm
Kết quả khảo sát cho thấy, việc giảm áp suất trong quá trình sấy không chỉ làm giảm thời gian sấy mà còn gây co màng và làm bề mặt màng không đều Khi áp suất giảm, lực tương tác giữa các phân tử trong dung dịch giảm, giúp các phân tử dung môi dễ bốc hơi hơn, nhưng cũng làm thay đổi đặc tính của màng Do đó, trong các thí nghiệm tiếp theo, quá trình sấy sẽ chỉ thực hiện việc hút dung môi mà không giảm áp suất cho đến khi màng hình thành, sau đó mới chuyển sang tủ sấy tĩnh.
Thẩm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg
3.3.1 Đánh giả nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế
Đánh giá từng giai đoạn trong quy trình bào chế là cần thiết để nhận diện các yếu tố nguy cơ có thể gây ra sự không ổn định Dựa trên những đánh giá này, cần đề xuất các biện pháp xử lý nhằm hạn chế tối đa các nguy cơ đó.
Bảng 3.11 Đảnh giá nguy CO' ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế
Dung môi bị bay hơi
Cao Nhỏ Dễ Kiểm soát nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy; Hòa tan kín Polyme
HPMC bị vón cục, không tan được
Cao Lớn Dễ Kiểm soát tốc độ rắc bột, thời gian, tốc độ khuấy
Thể chất không đều, nhiều bọt khí
Thấp Lớn Dễ Kiểm soát nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy
Hàm lượng không đồng nhất
Thời gian và tốc độ khuấy là yếu tố quan trọng cần kiểm soát để đánh giá độ phân tán hàm lượng trong quá trình đổ khuôn Độ dày màng có thể được phân loại thành thấp, trung bình và dễ kiểm tra, trong khi độ nghiêng của khuôn cần được đảm bảo đồng đều để duy trì khối lượng sản phẩm.
Thấp Trung bình Khó Kiểm tra độ nghiêng của khuôn Đồng đều hàm lượng
Thấp Trung bình Khó Kiểm tra độ nghiêng của khuôn Sấy tạo màng
Thấp Lớn Dễ Kiểm soát nhiệt độ, áp suất, thời gian, thiết bị sấy
Tháo khuôn, cắt màng Đường kính màng
Thấp Trung bình Dễ Kiểm tra thiết bị cắt Đồng đều khối lượng
Thấp Trung bình Dễ Kiểm tra thiết bị cắt Đồng đều hàm lượng
Thấp Trung bình Khó Kiểm tra thiết bị cắt32
3.3.2 Lựa chọn các thông số cần thấm định
Qua đánh giá các nguy cơ ở trên, tiến hành thẩm định 3 mẻ nghiên cứu với các thông số đuợc trình bày trong bảng 3.12. Đóng gói
Thấp Trung bình Dễ Kiểm soát môi trường, bao bì r 2 z F
Bảng 3.12 Các thông sô cân thâm định trong quy trình bào chê
Giai đoạn • Chỉ tiêu Tiêu chí chấp nhận Phuong pháp đánh giá
Pha chế dịch Thể chất Đồng nhất, không màu, không có tiểu phân rắn, ít hoặc không có bọt khí
Cảm quan Độ phân tán hàm lượng dược chất
Hàm lượng dược chất chiếm 90,0-110,0%; CV < 2%
HPLC sấy tạo màng Thể chất Màng phẳng, mịn, viền đều, khô dung môi.
Kế hoạch lấy mẫu đuợc trình bày trong bảng 3.13.
Bảng 3.13 Ke hoạch lấy mẫu
Giai đoạn• Thòi điếm lấy mẫu
Pha chế dịch Kết thúc quá trình pha chế dịch
Số lượng: 3 mẫu (ở 3 vị trí trên, giữa và dưới), 2 g/mẫu
Thể chất Độ phân tán hàm lượng sấy tạo màng
Sau khi kết thúc quá trình sấy Thể chất
3.3.4 Kết quả thấm định trên 3 mẻ nghiên cứu
3.3.4.1 Quá trình pha chế dịch và sấy tạo màng
Bảng 3.14 Kêt quả thâm định quá trình pha chê dịch và sây tạo màng
Chỉ tiêu Kết quả Kết
Pha chế Thể chất Đạt Đạt Đạt Đạt dịch• Độ phân tán hàm lượng
3.3.42 Kết quả đảnh giả một số chỉ tiêu chất lượng màng dán niêm mạc miệng trên 3 mẻ nghiên cứu
Mỗi mẻ bào chế lấy ngẫu nhiên 6 màng, đánh giá màng theo phương pháp được trình bày ở mục 2.3.2 Kết quả đánh giá chất lượng màng thu được như sau:
- Các chỉ tiêu về tính chất, kích thước, khối lượng, độ bền cơ học, hàm lượng
Thể chất Đạt Đạt Đạt Đạt dược chất, khả năng hút nước, thời gian bám dính được trình bày trong bảng 3.15.
Bảng 3.15 Kết quả đánh giá một so chỉ tiêu của màng dán niêm mạc miệng
Tính chất Màng dán trong, không có bọt khí, có độ mềm dẻo, linh hoạt, đồng nhất.
Kích thước 10,39 + 0,06 mm 10,42 + 0,04 mm 10,42 + 0,04 mm
Khối lượng 16,9 + 0,7 mg 17,0 + 0,3 mg 17,7 + 0,4 mg Độ bền gấp > 300 lần Độ bền kéo
Lực kéo rách• 44,8 + 4,9 J 48,8 ± 5,1 J 45,9 + 7,9 J Độ kéo dãn 140,0 + 3,0 % 138,9 + 2,7% 137,8 + 3,4%
Thòi gian bám dính >7 giờ
Hình 3.2 Hĩnh ảnh màng dán bám dính trên niêm mạc má lọn
Kết quả đồng đều hàm lượng trong bảng 3.16 cho thấy màng dán niêm mạc miệng đạt tiêu chí đồng đều hàm lượng theo tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V.
Bảng 3 ỉ6 Kết quả đánh giá đồng đều hàm lượng dược chất trong màng dán niêm mạc miệng
STT Đồng đều hàm lượng (%)
Kết quả đánh giá khả năng giải phóng dược chất của màng dán niêm mạc miệng cho thấy tỷ lệ dược chất được giải phóng sau 6 giờ đạt trên 85%, như được trình bày trong bảng 3.17.
Bảng 3.17 Kêt quả GPDC của màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg r
Thời điểm (giờ) Tỷ lệ % dược chất giải phóng (TB ± SD, n=6)
Hĩnh 3.3 Đồ thị GPDC của màng màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg
Kết quả phân tích các mẫu từ mẻ bào chế cho thấy chúng đều đáp ứng tiêu chuẩn dự kiến Quy trình bào chế dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg thể hiện tính ổn định tương đối, đồng thời sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng.
Trong nghiên cứu này, quy mô 100 màng nhỏ hơn quy mô pilot, nhưng các giá trị thu được có thể là cơ sở để xây dựng tiêu chuẩn Cần tiếp tục thực hiện các thí nghiệm trên quy mô lớn hơn để hoàn thiện tiêu chuẩn cơ sở.
Đánh giá mức độ kết dính của màng dán niêm mạc miệng
Để đánh giá thời gian mà màng dán bám chắc vào niêm mạc miệng, công cần thiết để bóc tách màng dán được xác định sau các khoảng thời gian 5, 10, 15 và 20 phút Kết quả cho thấy công cần để bóc tách đạt giá trị lớn nhất sau 15 phút, cho thấy đây có thể là thời gian tối ưu để màng dán bám chắc vào niêm mạc miệng một cách hiệu quả.
Hình 3.4 Công bóc tách màng dán niêm mạc ra khỏi niêm mạc má lợn sau 5 phút,
Kết quả xác định dung môi tồn dư trong chế phẩm bằng GC-MS
Để đảm bảo an toàn cho người sử dụng và độ ổn định của chế phẩm, dung môi tồn dư trong màng dán niêm mạc miệng được xác định bằng phương pháp sắc ký khí Kết quả từ hệ thống sắc ký khí kết hợp khối phổ GC-MS không phát hiện dung môi dicloromethan và ethanol tồn dư trong chế phẩm.
Hình 3.6 Đồ thị sắc kỷ khí dung dịch dicloromethan
Hình 3.7 Đồ thị sắc kỷ khí dung dịch ethanol
KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
Sau khi nghiên cứu tài liệu và thực nghiệm, đề tài "Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ" đã đạt được những kết quả đáng chú ý.
1 Bào chế được màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phấm/mẻ: Hoàn thiện được công thức và quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa 0,025 mg dược chất triamcinolon acetonid bằng phương pháp bốc hơi dung môi Màng dán tạo thành mềm dẻo, linh hoạt, không có bọt khí, thời gian bám dính kéo dài trên 7 giờ, tỷ lệ dược chất giải phóng sau 6 giờ đạt trên 85%, hàm lượng dược chất đạt 102,6-104,4%.
2 Thấm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid
0,025 mg trên 3 mẻ thử nghiệm:
Kết quả nghiên cứu cho thấy quy trình bào chế dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg có tính ổn định cao, sản phẩm đạt tiêu chuẩn và có tiềm năng để nâng cấp quy mô sản xuất trong tương lai.
- Theo dõi độ ốn định của màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg.
- Tiếp tục nâng cấp quy mô sản xuất màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg.
1 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr 955-
2 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.
3 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Nâng quy mô và thấm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4 Chu Phương Hồng (2019), Bước đầu xây dựng mô hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng và ứng dụng với dược chat verapamil và felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
5 Trần Thị Ngân (2021), Nghiên cứu bào chế màng 1 lớp dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.
6 Lê Hải Phong (2020), Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội.
7 Phan Trọng Thanh (2017), Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội.
8 Agalloco James, Carleton Frederick (2008), Validation of Pharmaceutical
Processes, Informa Healthcare USA, Inc.
9 Ammar Hussein Ghorab Mahmoud (2017 ), "Design and In Vitro/In Vivo
Evaluation of Ultra-Thin Mucoadhesive Buccal Film Containing Fluticasone Propionate", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 93-103.
10 Anil Anjana, Sudheer Preethi (2018), "Design and Evaluation of Mucoadhesive
Buccal Patch of Ramipril", Int J Pharm Sci Rev Res, 50(2), pp 121-129.
11 Bhendale Vinod K., Dhakne Ganesh V (2020), "A Review on “Pilot Plant
Scale - Up Techniques for Tablet”", International Journal of Science and Research, 10(9), pp 875-881.
12 Chandra Subhash, Ravouru Nagaraju (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride transmucosal drug delivery system", Thai Journal of Pharmaceutical Sciences, 37, pp 25-38.
13 Dhobale Avinash, Mahale Arun (2018), "Recent advances in pilot plant scale up techniques - A Review", Indo American Journal of PharmaceuticalResearch, 8(4), pp 1061 - 1066.
14 Gupta Das (1983 ), "Stability of triamcinolone acetonide solutions as determined by high-performance liquid chromatography", J Pharm Sci, 72(12), pp 1453-1456.
15 Gittings Sally (2017), Development of biorelevant simulated salivary fluids for application in dissolution testing, University of Nottingham.
16 Haider Syed Imtiaz, sparrow Erin (2002), Pharmaceutical Master Validation
Plan: The Ultimate Guide to FDA, GMP, and GLP Compliance, CRC Press.
17 Hanif Muhammad, Zaman Muhammad (2015), "Polymers used in buccal film: a review", Designed Monomers and Polymers, 18, pp 105-111.
18 Heugten Van, Wouter Vrie, et al (2018), "The Role of Excipients in the
Stability of Triamcinolone Acetonide in Ointments", AAPS PharmSciTech,
19 Kiran Shireesh, Ahmer Mohammed (2020), "Review on Pilot Plant Scale up
Techniques Used in Solid, Liquid and Semisolids", Systematic Review Pharmacy, 13(6), pp 636-641.
20 Khan Sajjad, Boateng Joshua, et al (2015), "Formulation, Characterisation and
Stabilisation of Buccal Films for Paediatric Drug Delivery of Omeprazole",
21 Levin Michael (2006), Pharmaceutical Process Scale-up, Taylor & Francis
22 Lewis Shipp Fang Liu, Laxmi Kerai-Varsani, Tochukwu c Okwuosa (2022),
"Buccal films: A review of therapeutic opportunities, formulations & relevant evaluation approaches ", Journal of Controlled Release, 352, pp 1071-1092.
23 Madhavi B, Varanasi Murthy (2013), "Buccal Film Drug Delivery System-An
Innovative and Emerging Technology", J Mol Pharm Org Process Res, 1, pp 107.
24 Mandeep Kaur, Nimrata Seth (2013), "Fast Dissolving Films: An Innovative
Drug Delivery System", International Journal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences, 2, pp 14-24.
25 Manisha Jadhav Annigeri (2014), "Mucoadhesive patch: a novel drug delivery",
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(2), pp 56-62.
26 Najafi Rahim Bahri, Khodarahmi Ghadamali (2013), "Formulation and
Evaluation of Triamcinolone Acetonide Mucoadhesive Film as Treatment of Aphthous Stomatitis and Oral Inflammatory Diseases", Journal of Isfahan Medical School, 30(220), pp 2419-2431.
Z1 Nash Raymond, Wachter Anna H (2003), Pharmaceutical Process Validation,
Marcel Dekker, New York, USA.
28 Nicolini Montenegro, Morales Javier o (2017 ), "Overview and Future
Potential of Buccal Mucoadhesive Films as Drug Delivery Systems for Biologies", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 3-14.
29 Okeke Obinna, Boateng Joshua (2016), "Composite HPMC and sodium alginate based buccal formulations for nicotine replacement therapy",
International Journal of Biological Macromolecules, 91, pp 31-44.
30 Ostrove Stuart (2016), How to Validate a Pharmaceutical Process (Expertise in
Pharmaceutical Process Technology, Academic Press.
31 Pai Sanjay, Pawar Varun R (2009 ), "Residual solvent analysis in hydrochloride salts of active pharmaceutical ingredients", Pakistan Journal of Pharma Sciences, 22(4), pp 410-414.
32 Pandey Saurabh, Pandey Preeti (2011), "Residual solvent determination by head space gas chromatography with flame ionization detector in omeprazole API", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47, pp 380-384.
33 Paul McCarrona, Ryan Donnelly, et al (2005), "Evaluation of a water-soluble bioadhesive patch for photodynamic therapy of vulval lesions", International
34 Penjuri Subhash, Chandra Bose (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride transmucosal drug delivery system", Thai J Pharm. Sci., 37, pp 25-38.
35 Perioli Luana, Ambrogi Valeria, et al (2004), "Development of mucoadhesive patches for buccal administration of ibuprofen", Journal of Controlled Release
36 Rao Raghavendra, Shravani B (2013), "Overview on Buccal Drug Delivery
Systems", J Pharm Sci & Res, 5(4), pp 80 - 88.
37 Rasool Bazigha Abdul, Khan Saeed A (2010), "In vitro evaluation of miconazole mucoadhesive buccal films", Int J Appl Pharm, 2(4), pp 23-26.
38 Salamat Nazila, Chittchang Montakarn (2005), "Polymeric films as a vehicle for buccal delivery: swelling, mechanical and bioadhesive properties",
Advanced Drug Delivery Reviews, 57(11), pp 1666-1691.
39 Salehi Sahar, Boddohi Soheil (2017), "New formulation and approach for mucoadhesive buccal film of rizatriptan benzoate", Progress in Biomaterials,
40 Shakir Mansuri, Prashant Kesharwani (2016), "Mucoadhesion: A promising approach in drug delivery system", Reactive and Functional Polymers, 100, pp 151-172.
41 Shin Sang Chui, Kim Ja-Young (2000 ), "Enhanced permeation of triamcinolone acetonide through the buccal mucosa", Eur J Pharm Biopharm,
42 Shubham Verma, Nitin Kumar (2014), "Buccal film: an advance technology for oral drug delivery", Advances in Biological Research, 8(6), pp 260-267.
43 Srisuntom Premrudee, Bhalang Kanokporn (2018), "HPMC Based
Mucoadhesive for Delivery of Triamcinolone Acetonide: Mucoadhesion and Drug Release Properties, An In Vitro Study", J Dent Assoc Tha, 68(2), pp 121- 131.
44 Stackler Brian, Christensen Niles (1974), "Quantitative Determination of
Ethanol in Wine by Gas chromatography", American Journal of Enology and Viticulture, 25, pp 202-207.
45 Tejada Gabriela, Barrera Mariana G (2017), "Development and Evaluation of
Buccal Films Based on Chitosan for the Potential Treatment of Oral Candidiasis", AAPS PharmSciTech, 18(4), pp 936-946.
46 Venkatesh Elluru, Bagewadi Anjana (2010), "Role of Corticosteroids in
Dentistry", Archives of Dental Sciences, 1(1), pp 3-11.
47 Zhang Chengliang, Liu Yanan (2019), "Mucoadhesive buccal film containing ornidazole and dexamethasone for oral ulcers: in vitro and in vivo studies",
Pharmaceutical Development and Technology, 24(1), pp 118-126.