Growth hormone, human_part3 doc

§ Схемы терапии* ú Вориконазол 6 мг/кг в/в 2 раза с 12-часовым интервалом, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов до клинического улучшения, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки до увеличенияк

ак-и дак-иданозак-ина, также развак-ивается прак-и терапак-иак-и зак-идовудак-ином В ак-исследованак-иак-и ACTG 384липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов,получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее.

§ Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через2–6 недель терапии

§ Канцерогенность:продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило

к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людейнеизвестен

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.Одновременно с рибавирином назначать с ностью Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном примене-нии с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом invitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должныприменяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo Клиническая значимость взаи-модействия с ганцикловиром (in vitro) не установлена Метадон повышает уровни зидовудина

осторож-на 30–40%; зидовудин не влияет осторож-на уровни метадоосторож-на (JAIDS 1998; 18:435) Зидовудин обычно

не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетениякроветворения Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костныймозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин,сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину Пробенецид повышаетуровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожныхреакций на пробенецид

БЕРЕМЕННОСТЬ:категория С Рекомендуется назначать беременным в качестве препаратавыбора (в комбинации с 3TC и «третьим препаратом») после первого триместра для профи-лактики перинатальной передачи ВИЧ (клинические стандарты DHHS от 8 июля 2008 года попроведению антиретровирусной терапии у беременных) Результаты недавно проведенныхисследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременностиможет увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно;

p = 0,007) (JAIDS 2006; 44:299) В проведенных ранее экспериментах на грызунах препаратоказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным Исследования

на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери0,85 Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило

к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund ApplToxicol 1996; 32:148) Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно,поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей,кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогдакак зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой Французские исследова-тели выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями

у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999;354:1084) Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ несколькихкогорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, невыявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологиче-ских осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805;JAMA 1999; 281:151; JAIDS 1999; 20:464) Экспертная комиссия Национальных институтов здо-ровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипо-тетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии.Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске В настоящеевремя в Регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности со-

This is trial version www.adultpdf.com

Обширные исследования и опыт применения с 1987 года в полной мере подтверждают фективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи ВИЧ (N Engl

эф-J Med 1994; 331:1173) Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери(N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены.Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачизначительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовудином (0–2% и 8,8% соответ-ственно) (JAIDS 2002; 29:484) Согласно клиническим стандартам DHHS от 6 июля 2008 года,всем беременным следует назначать ВААРТ независимо от уровня вирусной нагрузки и ко-личества лимфоцитов CD4 Схема ВААРТ должна включать AZT за исключением случаев вы-раженного токсического действия препарата или установленной резистентности (клиническиестандарты DHHS, «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска пери-натальной передачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года, стр 95)

ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см Азитромицин (стр 179)

ЗОВИРАКС (Zovirax) — см Ацикловир(стр 163)

This is trial version www.adultpdf.com

HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes

of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America 2008]; руководство (на англ языке) размещено на веб-странице http://www.aidsinfo.nih.gov/.

Aspergillus spp (аспергиллез)

Инвазивный аспергиллез легких

и диссеминированный (генерализованный) аспергиллез

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Факторы риска включают нейтропению, длительную роидную терапию, лечение антибиотиками широкого спектра действия и наличие в анамнезезаболевания легких Специфические факторы риска для ВИЧ-инфицированных включают ко-личество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1, наличие в анамнезе заболевания, включенного в ди-агностическое определение СПИДа, и отсутствие АРТ (Chest 1998; 114:131; CID 2000; 31:1253;Chest 1998; 114:251) У больных СПИДом выделяют две клинические формы заболевания:

кортикосте-1) Пневмония или трахеобронхит: при пневмонии образуются инфильтраты — диффузные,очаговые или с кавернами; разрежение ткани вокруг инфильтратов в легких (просветление

в виде «нимба», «ореола», «венчика» или «гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»),обнаруживаемое на компьютерных томограммах, подтверждает диагноз (Lancet 2000;355:423) Клинические симптомы включают лихорадку, кашель, одышку, плеврит, крово-харканье и (или) гипоксемию При трахеобронхите на бронхоскопии обнаруживается кар-тина язвенного или экссудативного воспаления с образованием пленчатых налетов на стен-ках трахеи (CID 1993; 17:344) Симптомы включают кашель, лихорадку, одышку, хрипы,обструкцию дыхательных путей (стридор)

2) Внелегочная форма: аспергиллезные менингоэнцефалит, остеомиелит, синусит и жение кожи и мягких тканей

пора-ДИАГНОСТИКА.Обычно диагноз ставится при неоднократном выделении возбудителя в севах биоматериала из клинически предполагаемого очага поражения, либо при обнаруже-нии в мокроте грибов с типичным для аспергилл дихотомическим ветвлением гиф при нали-чии клинических симптомов, либо на основании результатов гистологического исследования.Наиболее часто выявляетсяA fumigatus; кроме того, сообщалось о случаях аспергиллеза убольных СПИДом, вызванныхA flavus, A niger и A terreus Анализы сыворотки крови и брон-хоальвеолярных смывов на галактоманнан рекомендуется выполнять в основном реципиен-там стволовых клеток; применимость такого анализа у больных СПИДом ограничена (MedMycol 2008; 14:1)

по-Согласно диагностическим критериям аспергиллеза Национальной группы по изучению

ми-козов (National Mycosis Study Group), точный диагноз ставится при обнаружении элементовгрибов в биоптате и выделении культуры гриба или при выделении культуры гриба из биоло-гической жидкости или ткани, которые в норме должны быть стерильными Предположитель-ный диагноз ставится при двукратном выделении культуры гриба из мокроты или на основа-нии данных бронхоскопии у пациента с иммунодефицитом (СПИД, глюкокортикостероиднаятерапия, абсолютное количество нейтрофилов <500 мкл-1) (CID 2001; 33:1824) Разрежениеткани вокруг инфильтратов в легких (просветление в виде «нимба», «ореола», «венчика» или

«гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»), обнаруживаемое на компьютерных мах, является высоко специфичным симптомом аспергиллеза (Lancet 2000; 355:423)

§ Схема выбора (инвазивный аспергиллез): вориконазол 6 мг/кг в/в 2 раза с 12-часовыминтервалом, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов до клинического улучшения, затем 200 мгвнутрь х2 раза в сутки до увеличения количества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1(NEJM 2002; 347:408) Необходимо учитывать лекарственные взаимодействия ворикона-зола с ННИОТ и ИП EFV уменьшает AUC вориконазола на 77%, а AUC EFV увеличивается

на 44% Дозы: вориконазол 400 мг каждые 12 часов, и EFV 300 мг ежедневно на ночь RTV

в дозе 200 мг/сут уменьшает AUC вориконазола на 39%; данные об ИП, которые можноназначать без усиления ритонавиром (ATV, FPV, NFV), а также о MVC и RAL отсутствуют.Возможные варианты: 1) мониторинг терапевтических концентраций лекарственных пре-паратов; 2) применение альтернативных препаратов, например, амфотерицина, каспо-фунгина или позаконазола; 3) комбинированная терапия амфотерицином В + азол илиэхинокандин или азолом + эхинокандином; 4) вориконазол + амфотерицин или каспо-фунгин; 5) вориконазол + RAL-содержащая схема ВААРТ; 6) применение повышенных дозвориконазола

§ Схемы терапии*

ú Вориконазол 6 мг/кг в/в 2 раза с 12-часовым интервалом, затем 4 мг/кг в/в каждые

12 часов до клинического улучшения, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки до увеличенияколичества лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1

ас-ú Вориконазол В рандомизированном исследовании с участием 277 пациентов с инва зивной формой аспергиллеза было показано, что терапия вориконазолом превосходиттерапию амфотерицином (1–1,5 мг/кг/сут) по частоте ответа на терапию и увеличениюпродолжительности жизни больных, а также сопровождалась меньшей частотой по-бочных эффектов (NEJM 2002; 347:408) Результаты этого исследования послужилиубедительным доказательством того, что вориконазол является препаратом выбора длялечения инвазивного аспергиллеза

-ú Эффективность каспофунгина изучалась в группе из 83 пациентов с инвазивной мой аспергиллеза, при этом у 71 (86%) пациента аспергиллез не поддавался лечениюдругими препаратами Благоприятные результаты лечения были получены у 37 (45%)пациентов, в том числе у 32/64 (50%) пациентов с легочным аспергиллезом и у 3/13(23%) с диссеминированным аспергиллезом (CID 2004; 39:1563; CID 2006; 42:1200)

фор-ú В исследованиях in vitro позаконазол и равуконазол демонстрировали крайне высокуюактивность в отношении Aspergillus (Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:5136; J Clin Mic-robiol 2006; 44:1782) Из 107 пациентов, получавших позаконазол (800 мг/сут) в каче-стве терапии «спасения», «общий ответ» на терапию был зарегистрирован у 42% паци-ентов (CID 2007; 44:2)

ú Продолжительность терапии: оптимальная продолжительность терапии не лена Рекомендуется продолжать терапию до исчезновения клинической симптоматики

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ При отсутствии восстановления иммунной системы прогноз при зивном аспергиллезе легких неблагоприятный (CID 1992; 14:141; Clin Microbiol Rev 1999; 12:310).

инва-В исследовании с участием 277 пациентов, не инфицированных инва-ВИЧ, вориконазол был фективен у 52% пациентов, а амфотерицин В — только у 20% пациентов (NEJM 2002;347:408) При ретроспективном анализе случаев аспергиллеза у 110 пациентов со СПИДомбыло обнаружено, что медиана продол жительности жизни этих пациентов составила всего

эф-3 месяца (CID 200; эф-31:125эф-3) Ретроспективный анализ эф-3эф-3 случаев аспергиллеза с поражениемЦНС у больных СПИДом выявил, что все они привели к смерти пациентов; амфотерицин приэтой форме заболевания был абсолютно неэффективен (Medicine 2000; 79:269) Пациентам,

не отвечающим на лечение амфотерицином, следует назначать вориконазол или

позакона-зол, и наоборот Сообщалось о случае тяжелого поражения слизистых дыхательных путей на

фоне восстановления иммунной системыу больного с легочным аспергиллезом (Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 2005; 24:628)

Bartonella henselae и quintana

Бациллярный ангиоматоз, окопная (траншейная) лихорадка и бациллярный пурный (пелиозный) гепатит

пур-ФАКТОРЫ РИСКА Спектр заболеваний включает болезнь кошачьей царапины, окопную(траншейную) лихорадку, рецидивирующую бактериемию, эндокардит, бациллярный ангио-матоз и пурпурный (пелиозный) гепатит Бациллярный ангиоматоз (БА) и пелиозный гепатитразвиваются только у лиц с иммунодефицитом (NEJM 1997; 337:1876) Род Bartonella включает

19 видов, из которых 5 видов вызывают болезни у человека, однако у ВИЧ-инфицированныхзаболевания вызывают только B quintana и B henselae Заражение B henselae происходитпри контакте с кошками через кошачьих блох, которые служат переносчиками возбудителя.Переносчиками B quintana служат платяные вши, которые встречаются в основном у бездом-ных Меры инфекционного контроля включают профилактику заражения кошек и избеганиекошачьих царапин (B henselae) и профилактику и лечение платяного педикулеза (B quin-tana)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА B henselae и B quintana вызывают бартонеллез При бартонеллеземожет наблюдаться поражение любого органа Наиболее часто бациллярный ангиоматоз раз-вивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, у которых появляются крас-ные папулезные высыпания на коже, напоминающие элементы саркомы Капоши, (CID 2005;40:1545; Dermatology 2000; 21:326) Реже наблюдаются подкожные узелки, поражения костей(остеомиелиты), пелиозный гепатит (B henselae), эндокардит, поражение глаз и бактериемия,проявлением которой служит лихорадка неясной этиологии, как правило, у бездомных ВИЧ-инфицированных с низким количеством лимфоцитов CD4 (CID 2003; 37:559) У большинствабольных бартонеллезом ВИЧ-инфицированных отмечается хроническая инфекция Bartonellaпродолжительностью в несколько месяцев или лет с проявлениями бациллярного ангиома-тоза и интермиттирующей бактериемией

ДИАГНОЗ устанавливается на основании результатов гистологического исследования, чающего обработку срезов соединениями серебра для выявления Bartonella Серологическоеисследование на бартонеллез проводится в лабораториях CDC, однако у пациентов с позд-ними стадиями ВИЧ-инфекции антитела могут не вырабатываться, поэтому до 25% резуль-татов являются ложноотрицательными (CID 2003; 37:559; Lancet 1992; 339:1443) Возможнопроведение ПЦР для установления вида возбудителя инфекции; возможно, ПЦР следует счи-тать методом выбора для обнаружения возбудителя в образцах ткани (J Clin Microbiol 1999;37:993; Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53:75), однако этот метод пока не получил широкогораспространения Вырастить культуру этих микроорганизмов очень сложно; однако иногдаэто удается Кровь в пробирках с ЭДТА подвергают центрифугированию для разрушения кле-ток и затем инкубируют >3 недель (CID 2003; 37:559; NEJM 1992; 327:1625)

вклю-ЛЕЧЕНИЕ:

§ Поражение кожи, пелиозный гепатит, бактериемия и остеомиелит: эритромицин 500 мгвнутрь или в/в х4 раза в сутки не менее 3 месяцев или доксициклин 100 мг внутрь или в/вх2 раза в сутки >3 месяцев Альтернативные схемы: азитромицин 500 мг внутрь х1 раз в

сутки или кларитромицин 500 мг внутрь х2 раза в сутки Активность хинолонов, тамов и ТМП-СМК против бартонелл варьирует в широких пределах, поэтому эти препа-раты применять не рекомендуется.

беталак-§ Поражение ЦНС и тяжелое течение инфекций:доксициклин 100 мг внутрь или в/в х2раза в сутки ± рифампин 300 мг внутрь или в/в каждые 12 часов (при отсутствии противо-показаний) в течение≥4 месяцев

все-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ Эффект от антибиотикотерапии не всегда явно выражен, однако биотики обычно назначают при наличии иммунодефицита, при поражении паренхиматозныхорганов или бактериемии Лечение приводит к быстрому снижению количества возбудителя

анти-Клиническое улучшение наступает медленно, часто отмечаются рецидивы На фоне

восста-новления иммунной системы наблюдались редкие случаи лимфаденита и спленита(Medicine 2002; 81:213; AIDS 2002; 16:1429)

Candida spp.

Кандидозный стоматит и фарингит (молочница)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Наиболее часто развивается псевдомембранозный стоматит рингит): белые безболезненные налеты на слизистой щек, глотки или на поверхности языка,которые легко счищаются; обычно это происходит при наличии одного из факторов риска:количество лимфоцитов CD4 <250 мкл-1, прием антибиотиков, постоянный прием корти -костероидных препаратов и пр Диагноз обычно ставится на основании внешнего вида нале-тов Кандидозные налеты легко счищаются; это позволяет отличить их от волосатой лейко-плакии ротовой полости, бляшки которой обычно располагаются на боковых поверхностяхязыка При необходимости подтверждения диагноза лабо раторными методами проводитсямикроскопическое исследование мазков, обработанных KOH Посевы выполняются для опре-деления вида возбудителя и исследования на чувствительность к препаратам у пациентов сплохо поддающейся лечению инфекцией (Medicine 2003:82:39), но не для установления ди-агноза, поскольку этот микроорганизм относится к числу условно-патогенных и для него ха-рактерна высокая частота бессимптомного носительства

(фа-НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

§ Схемы выбора:

ú Флуконазол 100 мг/сут внутрь в течение 7–14 дней Препарат выбора ввиду лучшей реносимости и большего удобства применения по сравнению с препаратами местногодействия (CID 2004; 35:144)

пе-ú Клотримазол в форме сосательных таблеток 10 мг х5 раз в сутки (HIV Clin Trials 2000;1:47) до исчезновения очагов поражения, обычно 7–14 дней

ú Нистатин 500 000 ЕД (4–6 мл), полоскать рот х4–5 раз в сутки, или 1–2 аро ма ти зированные пастилки х4–5 раз в сутки в течение 7–14 дней

-ú Миконазол в форме мукоадгезивных таблеток 1 таблетка в сутки (JAIDS 2004; 35:144)

§ Схемы для лечения рецидивирующей или плохо поддающейся терапии ной инфекции:

кандидоз-ú При неэффективности лечения препаратами местного действия: флуконазол 100–200 мгвнутрь х1 раз в сутки

приема внутрь 100 мг х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг/сут (CID 2007; 44:607);2) итраконазол в форме раствора для приема внутрь 200 мг ежедневно; 3) вориконазол

200 мг внутрь или в/в х2 раза в сутки; 4) каспофунгин 50 мг/сут в/в; 5) амфотерицин

B 0,3 мг/кг/сут; 6) микафунгин 150 мг/сут в/в

ú Рецидивирующее течение: флуконазол 100 мг 3 раза в неделю до повышения ства лимфоцитов CD4 до уровня >200 мкл-1или позаконазол в форме раствора дляприема внутрь 100 мг внутрь х2 раза в сутки однократно, затем 100 мг х1 раз в сутки

количе-§ Дополнительные сведения

ú Флуконазол для перорального приема считается препаратом выбора, поскольку сколько исследований доказали его превосходство над препаратами местного дей-ствия, кроме того, он лучше переносится и удобнее для применения (CID 2004; 38:161;Cochrane Database 2006; 3:CD003940)

не-ú Позаконазол столь же эффективен, как флуконазол, характеризуется более устойчивымлечебным эффектом (CID 2006; 42:1179) и эффективен в 75% случаях рефрактерности

к флуконазолу (CID 2007; 44:607)

ú Итраконазол столь же эффективен, как флуконазол, однако хуже переносится

ú Кетоконазол, как правило, не рекомендуется для лечения кандидозных инфекций, скольку флуконазол и позаконазол лучше переносятся, обладают более предсказуемойбиодоступностью при приеме внутрь и меньшим спектром лекарственных взаимодей-ствий (J Antimicrobial Chemother 2006; 57:384)

развития кандидозного стоматита и фарингита

ú Частота резистентности к препаратам группы азоловin vitro выше всего у пациентов споздними стадиями ВИЧ-инфекции, когда количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, приусловии длительного приема азолов (CID 2000; 30:749) Это объясняется нарастаниемрезистентности к препаратам единственного штамма C albicans (Eur J Clin Microbiol In-fect Dis 1997; 16:601), а также высокой распространенностью видов не-albicans (Lancet2002; 359:1135; HIV Clin Trials 2000; 1:47; Clin Rev Microbiol 2000; 26:59) В некоторых ис-следованиях отмечена высокая (в 48 случаях из 50) эффективность флуконазола, не-смотря на наличие резистентности in vitro (JID 1996; 174:821)

ú Лекарственные взаимодействия препаратов группы азолов: флуконазол можно чать в комбинации с ИП, усиленными ритонавиром ИП, а также EFV в стандартныхдозах; AUC NVP при одновременном приеме с флуконазолом увеличивается в 2 раза,тем самым повышается риск гепатотоксичности AUC вориконазола уменьшается на39% при одновременном приеме с RTV в дозе 200 мг/сут, и AUC ИП может повышаться

назна-— не назначать одновременно или отслеживать токсические эффекты Уровни назола уменьшаются на 77% при одновременном приеме с EFV и увеличиваются приодновременном приеме с ETR Не назначать одновременно с EFV

ворико-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ.Клиническое улучшение обычно наступает в течение 7–14 дней, за ключением пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1, которые ранее принималиразличные препараты группы азолов (CID 2000; 30:749; CID 1997; 24:28) При неэффективно-сти флуконазола: 1) назначить эмпирическое лечение (см выше) или 2) выделить культуругриба для определения резистентности in vitro; в качестве эмпирического лечения назначатьпозаконазол или итраконазол в форме раствора для приема внутрь — эти препараты в руко-водстве NIH/CDC/IDSA 2008 года отнесены к категории предпочтительных препаратов вто-рого ряда В тече ние 3 месяцев после окончания лечения очень часто возникают рецидивызабо левания, поэтому необходимо назначать повторные курсы, поддерживающую терапиюили добиться восстановления иммунной системы

ис-ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: Наилучшая профилактика рецидивов кандидозной ции — восстановление иммунной системы и отсутствие приема стероидных и антибактери-альных препаратов Для профилактики пневмоцистной пневмонии можно назначить дапсонвместо ТМП-СМК, поскольку антибактериальный эффект ТМП-СМК провоцирует рост Can-dida Для профилактики тяжелых или частых рецидивов рекомендуется постоянная поддер-живающая пероральная терапия флуконазолом или, возможно, итраконазолом (NEJM 1995;

332:700; Ann Intern Med 1997; 126:689; CID 1998; 27:1369) При непрерывном приеме вогрибковых препаратов частота возникновения резистентности не выше, чем при эпизоди-ческом лечении (CID 2005; 41:1473).

возникно-ú Формирование резистентности К недостаткам постоянного или частого эпизодическогоприема флуконазола относятся риск формирования резистентности к азолам, взаимо-действие с другими лекарственными препаратами, высокая стоимость лечения К фак-торам риска инфекции резистентными к азолам штаммами Candida относятся длитель-ная терапия азолами (хотя это не удалось доказать в ходе исследования ACTG 323),прием ТМП-СМК для профилактики пневмоцистной пневмонии, а также низкий уро-вень лимфоцитов CD4 (JID 1996; 173:219) Некоторые специалисты призывают назначатьнепрерывную терапию флуконазолом только в случаях крайней необходимости по при-чине риска формирования резистентности, однако полученные данные по терапии флу-коназолом противоречивы, и результаты самого крупного контролируемого исследо-вания не подтвердили справедливость этой точки зрения (результаты исследованияACTG 323 см ниже)

Кандидозный эзофагит

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Симптомы эзофагита: разлитые боли за грудиной, дисфагия,боли при глотании (одинофагия); лихорадка не характерна Обычно сочетается с кандидоз-ным стоматитом (фарингитом) Количество лимфоцитов CD4, как правило, меньше 100 мкл-1.При наличии типичных симптомов обычно назначают эмпирическое лечение; быстрый ответ

на стандартную терапию служит подтверждением правильности поставленного диагноза Приэндоскопии (если есть возможность ее проведения) обнаруживаются белые бляшки на сли-зистой пищевода; при гистологическом исследовании и в посевах обнаруживаются грибыCandida

41:1473) Наилучший эффект дает восстановление иммунной системы (JID 1998; 27:1291;AIDS 2000; 14:23).

ú В отсутствие восстановления иммунной системы наблюдается высокая частота вов (JID 1998; 27:1291; AIDS 2000; 14:23)

рециди-ú Флуконазол предпочтительнее кетоконазола и итраконазола по причине более сказуемой биодоступности при приеме внутрь Он предпочтительнее вориконазола иэхинокандинов вследствие большего опыта применения у ВИЧ-инфицированных

сравнительном исследовании (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:451), а в другомсравнительном исследовании был сопоставим по эффективности с флуконазолом (CID2001; 33:1529)

ú Вориконазол в дозе 200 мг х2 раза в сутки по эффективности сопоставим с лом для применения в качестве начальной терапии (CID 2001; 33:1447), однако он всту-пает в лекарственные взаимодействия с EFV и ИП

флуконазо-ú Позаконазол (200 мг однократно, затем 100 мг/сут) был также сопоставим с золом по эффективности лечения молочницы и кандидозного эзофагита у ВИЧ-инфи-цированных (CID 2006; 42:1179) Ни в одном исследовании не было выявлено превос-ходство какого-либо нового противогрибкового препарата над флуконазолом ни попоказателям улучшения клинического состояния, ни по показателям противогрибковогодействия; однако новые препараты необходимы для лечения кандидозной инфекции,резистентной к флуконазолу

флукона-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ У большинства (85–90%) пациентов улучшение наступает через 7–14 дней (CID 2004; 39:842) При отсутствии ответа на терапию: 1) выполнить эзофагоскопиюдля уточнения диагноза + выделить культуру Candida для определения чувствительности кпрепаратамin vitro или 2) изменить схему лечения: увеличить дозу флуконазола, назначитьдругой препарат группы азолов (вориконазол или итраконазол) или перейти на в/в терапию(каспофунгин, амфотерицин или флуконазол) При эзофагите, вызванном резистентными кфлуконазолу штаммамиCandida, часто наблюдается по крайней мере временное улуч шение

на фоне лечения итраконазолом У большинства пациентов после прекращения лечения никает рецидив заболевания, поэтому требуется проведение поддерживающей терапии иливосстановление иммунной системы

воз-Кандидозный вагинит (MMWR 2006; 55:21)

ДИАГНОСТИКА.Типичными симптомами служат жжение и зуд слизистой влагалища и товато-белые выделения густой консистенции При гинекологическом осмотре обна -руживаются эритема и желтовато-белые налеты на стенках влагалища; в мазках, окрашенных

жел-по Граму или обработанных 10% КОН, обнаруживаются дрожжевые клетки или псевдогифы.Большинство случаев диагностируется у женщин с сохраненным имму нитетом Необходи-мость в выделении культуры Candida возникает редко; посевы нужны для идентификациивидов не-albicans (редко) или выявления резистентности к флуконазолу (также редко)

ЛЕЧЕНИЕ

§ Схемы выбора:азолы интравагинально, обычно в течение 3–7 дней

ú Бутоконазол 2% крем 5 г/сут в течение 3 дней*, или клотримазол 1% крем 5 г/сут в ние 1–2 недель*, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х1 раз в сутки в течение1–2 недель, или клотримазол 100 мг (вагинальная таблетка) х2 раза в сутки в течение 3дней, или клотримазол 500 мг (вагинальная таблетка) однократно

тече-ú Миконазол: 2% крем 5 г/сут в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 100 мг х1 раз всутки в течение 7 дней*, вагинальные суппозитории 200 мг х1 раз в сутки в течение 3 дней*

ú Штаммы Candida, устойчивые к азолам, редко вызывают вагиниты.

ú При тяжелой форме заболевания показано местное применение азолов в течение 7–14 дней или двукратный прием 150 мг флуконазола внутрь с интервалом 72 часа

ú При беременности азолы применяют только местно

ú Данные об эффективности пробиотических препаратов с лактобациллами, мых для профилактики кандидозного вагинита, неубедительны (J Antimicrob Chemother2006; 58:266)

применяе-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ При неосложненном вагините (90% случаев) на фоне терапии быстронаступает улучшение Осложненные случаи составляют 10% случаев, для них характерно за-тяжное течение или рефрактерность к проводимой терапии; длительность курса леченияосложненных вагинитов >7 дней

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (в случае 4 и более рецидивов в течение года): клотримазол

500 мг (вагинальная таблетка) 1 раз в неделю, или флуконазол 100–150 мг внутрь 1 раз в делю, или кетоконазол 200 мг внутрь 1 раз в неделю, или итраконазол 400 мг 1 раз в месяцили 100 мг 1 раз в неделю; все вышеперечисленные препараты принимать в течение 6 месяцев(согласно клиническим стандартам лечения женщин, не инфицированных ВИЧ)

не-Clostridium difficile

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ.Анализ данных 44 778 ВИЧ-инфицированных пациентов, период блюдения за которыми в среднем составил 2,6 года, показал, что среди вызывающих диареюбактерий C difficile занимает бесспорное первое место: C difficile была обнаружена в 607(54%) из 1150 случаев диареи с установленным бактериальным возбудителем (CID 2005;41:1621) В другом отчете указывалось, что C difficile была обнаружена у 36% ВИЧ-инфици-рованных пациентов с острой бактериальной диареей (Diag Microbiol Infect Dis 2002; 44:325)

на-КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА:водянистый стул, количество лейкоцитов в кале может быть ным; часто развиваются лихорадка, гипоальбуминемия и лейкоцитоз Практически все забо-левшие недавно (в течение двух недель, предшествующих первым симптомам заболевания)получали антибактериальные препараты, особенно фторхинолоны, цефалоспорины широ-кого спектра действия или клиндамицин; реже — макролиды, ТМП-СМК, беталактамы узкогоспектра действия или рифампин Диарея, вызванная C difficile, не развивается на фоне иливскоре после приема антиретровирусных, противовирусных, противогрибковых препаратов,дапсона и изониазида Диарея может возникать при любом количестве лимфоцитов CD4;возможно, при низком количестве лимфоцитов CD4 повышается риск возникновения забо-левания и наблюдается более тяжелое течение заболевания (Topics HIV Med 2007; 15:94)

раз-ШТАММ NAP-1.В 2003 году появились сообщения о случаях инфекции, вызванной C cile, которые отличаются более высокими показателями заболеваемости, более тяжелым тече-нием и хуже поддаются стандартному лечению (NEJM 2005; 353:2442; NEJM 2005; 353:2433;NEJM 2005; 353:2503) Клинические проявления включают лейкемоидные реакции, токсиче-ский мегаколон, шок и почечную недостаточность В настоящее время выяснилось, что воз-будителем инфекции с таким течением во многих случаях является уникальный штамм C dif-ficile, который получил название NAP-1 Этот штамм продуцирует большое количество токсина

А и токсина В, что, возможно, объясняет необычно тяжелое течение болезни (Lancet 2005;366:1079) и, в отличие от подавляющего большинства ранее выделенных штаммов C difficile,этот штамм резистентен к фторхинолонамin vitro Возможно, это объясняется высокой часто-той применения этих препаратов в настоящее время (CID 2005; 41:1254; Topics HIV Med 2007;15:94) Вопрос о том, чаще или реже этот штамм встречается у ВИЧ-инфицированных, остаетсяоткрытым Проведенный в США анализ историй болезни за 2000–2005 гг (коды МКБ-9) вы-явил увеличение количества госпитализаций по поводу инфекции, вызванной C difficile, с5,5/10 000 в 2000 году до 11,2/10 000 в 2005 году, при этом смертность увеличилась с 1,2%

до 2,2% (Emerg Infect Dis 2008; 14:929)

ДИАГНОСТИКА.Обнаружение токсиновC difficile в кале: исследование цитопатического фекта в культуре клеток (золотой стандарт) или ИФА (применяется наиболее часто, однакочувствительность метода составляет только 60–90%) (J Clin Microbiol 2006; 44:1145)

эф-ЛЕЧЕНИЕ Все пациенты: прекратить лечение антибиотиком, вызвавшим диарею, не чать антиперистальтические средства (лоперамид или наркотики) и не назначать препараты

назна-из «большой тройки» (фторхинолоны, клиндамицин и беталактами широкого спектра ствия)

дей-ú Легкое и среднетяжелое течение: (лейкоциты <15 000 мл-1и креатинин <1,5x от ного значения): метронидазол внутрь 500 мг х3 раза в сутки в течение 10–14 дней

исход-ú Тяжелое течение (лейкоциты≥ 15 000 мл-1или креатинин≥1,5x от исходного значения):ванкомицин внутрь 125 мг х4 раза в сутки в течение 10–14 дней (Current Infect Dis Rep2009; 11:21; CID 2008; 47:56)

ú Тяжелое и осложненное течение (инфекция C difficile, осложненная кишечной ходимостью, артериальной гипотензией, токсическим мегаколоном, лейкемоидной ре-акцией, почечной недостаточностью, а также при наличии показаний к госпитализации

непро-в отделение интенсинепро-вной терапии): непро-ванкомицин 500 мг непро-внутрь х4 раза непро-в сутки, при шечной непроходимости вводить через назогастральный зонд или в прямую кишку спомощью клизмы с физраствором в сочетании с метронидазолом в/в в дозе500–750 мг х3 раза в сутки Рассмотреть вопрос о необходимости применения в/в им-муноглобулина и колэктомии

10–14 дней, затем 125 мг х2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 125 мг х1 раз в сутки втечение 7 дней, затем 125 мг каждые 2–3 дня в течение 2–8 недель

ú Меры инфекционного контроля: в отношении пациентов с диареей, вызваннойC ficile, находящихся в больницах и других учреждениях (временного или постоянногопребывания), должны быть приняты меры инфекционного контроля для предупреж-дения распространения инфекции Меры инфекционного контроля включают: 1) пре-бывание в одноместной палате (комнате) с санузлом до прекращения диареи (или вы-деление отдельных многоместных палат для таких больных); 2) применение барьерныхметодов по предотвращению распространения инфекции; 3) соблюдение гигиены рук(мытье рук теплой водой с мылом); 4) периодическая обработка палат (комнат) рас-твором хозяйственного отбеливателя, разведенным в 10 раз; 5) контроль за примене-нием антибиотиков (Clin Microbial Infect 2008; 14 Suppl 5:2-20)

dif-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ Лихорадка обычно исчезает в течение 24 часов, а диарея прекращается

в среднем через 5 дней Практически все пациенты отвечают на проводимое лечение при сутствии кишечной непроходимости Примерно у 20–25% пациентов через 3–14 дней послепрекращения лечения возникает рецидив заболевания Лейкемоидные реакции, кишечнаянепроходимость, псевдомембранозный колит и почечная недостаточность служат неблаго-приятными прогностическими факторами

от-Coccidioides immitis

Кокцидиоидомикоз (CID 2005; 41:1174; Ann NY Acad Sci 2007; 1111;336)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Кокцидиоидомикоз остается относительно частой причинойсмерти ВИЧ-инфицированных пациентов на эндемичных территориях (CID 2006; 42:1059)

Риск развития инфекции выше при заражении на эндемичных территориях (Калифорния иАризона), а риск развития диссеминированного заболевания выше у афроамериканцев ифилиппинцев (мужчин), у женщин во втором и третьем триместре беременности, и у паци-ентов с иммунодефицитами, в том числе при количестве лимфоцитов CD4 <250 мкл-1и у боль-ных СПИДом У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1обычно развиваетсяочаговая пневмония, а при количестве лимфоцитов CD4 <250 мкл-1чаще возникает диссеми-нированная форма заболевания (90% случаев), либо менингит (10% случаев) Клиническиепроявления диссеми нированной формы заболевания включают лихорадку, генерализован-ную лимфаденопатию, кожные узелки или язвы, гепатит, поражение костей и суставов, пе-ритонит.

ДИАГНОСТИКА.Диагноз уста навливается 1) при обнаружении возбудителя в посевах любогобиоматериала; 2) при обнаружении типичных сферул при гистологическом исследованиибиоптатов; 3) при положительном результате серологического анализа; титр антител в реак-ции связывания комплемента (РСК) с антигеном C immitis более 1:16 указывает на диссеми-нированную форму заболевания У пациентов с менингитом обычно наблюдается лихорадка,сонливость, головные боли, тошнота и рвота В спинномозговой жидкости обнаруживаетсямононуклеарный плеоцитоз, уровень глюкозы <50 мг/дл, уровень белка в пределах нормыили слегка повышен Диагноз ставится на основании наличия антител в спинномозговой жид-кости (выявляемых с по мо щью РСК); посевы СМЖ, как правило, отрицательны

НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

ú Очаговая пневмония: флуконазол 400 мг/сут внутрь или итраконазол 200 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 3 дней, затем 200мг внутрь х2 раза в сутки

ú Диффузная пневмония или внелегочная форма заболевания, за исключением гита: амфотерицин B 0,7–1,0 мг/кг/сут в/в до клинического улучшения, затем назначитьфлуконазол или итраконазол Продолжать терапию неопределенно долго вследствиевысокой частоты рецидивов

менин-ú Менингит: флуконазол 400–800 мг/сут в/в или внутрь; после клинического улучшенияперейти на поддерживающую дозу флуконазола (400 мг/сут) или итраконазола (200 мгх2 раза в сутки) пожизненно Альтернативные схемы лечения менингита: итраконазол

200 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 3 дней, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки илиамфотерицин интратекально при неэффективности триазолов

§ Поддерживающая терапия: флуконазол 400 мг х1 раз в сутки или итраконазол 200 мгх2 раза в сутки

§ Дополнительные сведения

ú Менингит следует лечить флуконазолом (Ann Intern Med 1993; 119:28); в качестве тернативы из азолов можно назначить итраконазол (JAIDS 1997; 16:100), вориконазол(CID 2003; 36:1619; Antimicrobial Ag Chemother 2004; 48:2341) или позаконазол (CID2005; 40:1770) После отмены азолов рецидивы возникают в 80% случаев (Ann InternMed 1996; 124:305), поэтому рекомендуется пожизненный прием препаратов

аль-ú Диффузная пневмония или внелегочная форма инфекции (25–35%) развиваются частодаже у пациентов с количеством лимфоцитов >250 мкл-1(Am J Med 1995; 98:249; AmJMed 1990; 89:282), ), поэтому рекомендуется пожизненный прием препаратов

ú Сравнительное испытание флуконазола в дозе 400 мг/сут и итраконазола в дозе 200 мг

2 раза в сутки, проведенное с участием 198 пациентов с неменингеальными формамикокцидиоидомикоза, не выявило значительного различия между этими двумя схемами,однако некоторое преимущество все-таки было у итраконазола (Ann Intern Med 2000;133:676) Тем не менее, для лечения менингита препаратом выбора служит флуконазол(Ann Intern Med 1993; 119:28)

ú Азолы в значительной степени вытеснили амфотерицин из схем лечения, особенносхем лечения хронических заболеваний (CID 2006; 42:1289)

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ Состояние улучшается медленно (в течение нескольких недель), частовозникают рецидивы Необходимо определять титр антител в реакции связывания компле-мента каждые 12 недель для регистрации положительного ответа на терапию или возникно-вения рецидива заболевания При неэффективности лечения можно увеличить дозу флуко-

ДИАГНОСТИКА.Установить диагноз криптококкового менингита обычно нетрудно, скольку результат посева крови оказывается положительным в 50–70% случаев, скрининго-вый тест на наличие криптококкового антигена в сыворотке крови положителен в >95% слу-чаев; при исследовании СМЖ культура возбудителя выделяется в >95% случаев,криптококковый антиген в >95% случаев, а окраска мазков тушью позволяет выявить возбу-дителя в 60–80% случаев В спинномозговой жидкости обычно наблюдается повышенное со-держание белка (50–150 мг/дл) и отмечается мононуклеарный плеоцитоз (5–100 мкл-1); дав-ление СМЖ, как правило, повышено (>200 мм H2O в 75% случаев) (NEJM 1992; 329:83: NEJM1997; 337:15).

по-ЛЕЧЕНИЕ: см табл 6.1

§ Повышенное внутричерепное давление При наличии очаговой неврологической томатики или при нарушении сознания (заторможенности) перед люм бальной пункциейнеобходимо получить изображения ЦНС с помощью визуальных методов диагностики,чтобы выявить возможные противопоказания к проведению пункции (объемные образо-вания)

симп-ú Очень важно нормализовать внутричерепное давление (CID 2000; 30:47) С ным внутричерепным давлением связаны 90% случаев смерти в первые 2 недели и 40%случаев смерти в период с 3-й по 10-ю недели (CID 2000; 30:47) Отсутствие адекват-

2) Амфотерицин В или липидная форма амфотерицина В(монотерапия)

3) Флуконазол 400–800 мг/сут в/в или внутрь + тозин в течение 4–6 недель*

ных лечебных мер по снижению внутричерепного давления — наиболее частая

и наиболее опасная ошибка в лечении криптококкового менингита(CID 2005;40:477) Рекомендуется выпускать СМЖ до снижения давления на 50% Кортикосте-роиды и ацетазоламид (диакарб) неэффективны и не должны применяться

ú У некоторых пациентов давление СМЖ может быть очень высоким (>400 мм Н2О); имможет потребоваться люмбальный дренаж или вентрикулярно-перитонеальный шунт

§ Дополнительные сведения

ú Повторные люмбальные пункции показаны только для снижения повышенного ричерепного давления; возможно, люмбальную пункцию следует выполнить также вконце фазы индукции (через 2 недели от начала лечения), поскольку положительныйрезультат посева СМЖ в этот момент свидетельствует о крайне неблагоприятном про-гнозе заболевания

внут-ú На фоне лечения амфотерицином B наблюдается более быстрое исчезновение C formans, чем на фоне лечения флуконазолом (CID 2007; 45:76)

бы-строе исчезновение C neoformans, чем на фоне монотерапии амфотерицином (Lancet2004; 363:1764; PLoS Med 2007; 4:e21) и наилучшие клинические результаты (PLoS One2008; 3:32870) Кроме того, результаты недавно проведенного исследования показали,что на фоне применения комбинации амфотерицина В в высокой дозе (1,0 мг/кг) ифлуцитозина наблюдалось еще более быстрое исчезновение возбудителя без увеличе-ния частоты нефротоксических побочных эффектов (CID 2008; 47:123)

ú Уровень флуцитозина в крови следует определять через 2 часа после приема очереднойдозы; он не должен превышать 75 мкг/мл При почечной недостаточности следуетуменьшить дозу (см стр 237)

ú Комбинация флуконазол + флуцитозин уступает амфотерицину по эффективности (CID2007; 45:76) и, возможно, более токсична вследствие применения более высоких дозфлуцитозина (CID 1994; 19:741; CID 1998;2 6:1362; CID 2007; 45:76)

ú Монотерапия флуконазолом: ответ на терапию, по-видимому, зависит от дозы рата Доза 1200 мг/сут более эффективна, чем 800 мг/сут (CID 2008; 47:1556)

4–6 мг/кг/сут (AIDS 1997; 11:1463; CID 2005; 40[Suppl 6]:S409; CID 2007; 45:76)

ú Поддерживающая терапия флуконазолом (200 мг/сут) превосходит по эффективностиподдерживающую терапию амфотерицином В (NEJM 1992; 326:793), а также превосхо-дит поддерживающую терапию итраконазолом в дозе 200 мг/сут внутрь (CID 1999;28:291)

ú Резистентность Резистентность к амфотерицину В встречается крайне редко, или еетрудно выявить (Antimicrob Ag Chemother 1993; 37:1383; Clin Microbiol Rev 2001; 14:643:Antimicrob Ag Chemother 1999; 43:1463) При монотерапии флуци то зином резистент-ность развивается быстро (Lancet 2002; 359:1135) Устойчивость к флуконазолу форми-руется редко (Antimicrob Ag Chemother 1999; 43:1856: Antimicrob Ag Chemother 2001;45:420)

ú Профилактический прием флуконазола или итраконазола существенно уменьшает стоту возникновения криптококкового менингита у пациентов с количеством лимфо-цитов CD4 <50 мкл-1(NEJM 1995; 332:700; CID 1999; 28:1049) Не рекомендуется вслед-ствие опасности формирования резистентности и лекарственных взаимодействий

ча-ú Исчезновение C neoformans из СМЖ происходит наиболее быстро при применениикомбинации амфотерицина В и флуцитозина, несколько более медленно на фоне при-менения комбинации амфотерицина В и флуконазола, и еще медленнее на фоне мо-нотерапии амфотерицином B (CID 2000; 30:710; NEJM 1997; 337:15; Lancet 2004;363:1764; PLoS Med 2007; 4:e21) При применении комбинации амфотерицина В и флу-цитозина СМЖ становится стерильной через 2 недели у 60–90% пациентов (NEJM 1987;317:334) На фоне применения липосомального амфотерицина (4 мг/кг/сут) исчезно-вение C neoformans из СМЖ происходит быстрее, чем при применении амфотерицина

ú Неэффективность терапии: возможно, будут эффективны позаконазол или зол.

ворикона-ú Отслеживание токсических эффектов препаратов Флуконазол — отслеживать ния гепатотоксичности (возникают редко) Амфотерицин B — отслеживать проявлениянефротоксичности и изменения электролитного баланса; для уменьшения риска побоч-ных эффектов и симптоматических реакций перед введением амфотерицина следуетвводить 500 мл физраствора и выполнять премедикацию ацетаминофеном (парацета-молом) и дифенгидрамином (димедролом); +/- введение кортикостероидов за

проявле-30 минут до введения амфотерицина (необходимость в стероидных препаратах никает редко) Флуцитозин — отслеживать нейтропению и токсические эффекты со сто-роны ЖКТ; через 2 часа после приема очередной дозы уровень препарата в крови недолжен превышать 75 мкг/мл

воз-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ При применении трехфазной медикаментозной терапии смертность ставляет 5%, а посевы СМЖ через 2 недели отрицательны у 60–70% больных (CID 2000;30:47; NEJM 1997; 337:15) Первоочередной задачей является лечение повышенного внутри -черепного давления, поскольку оно может привести к нарушению функций внутри черепныхнервов или вклинению головного мозга в большое затылочное отверстие и смерти больного.Лечение повышенного внутричерепного давления при помощи повторных люмбальных пунк-ций является чрезвычайно важным, поскольку с повышенным ВЧД связано большинство слу-чаев смерти больных криптококковым менингитом (CID 2000; 30:47) Частота рецидивов нафоне поддерживающей терапии флуконазолом (фаза 3) составляет 2% (NEJM 1992; 326:796).Клинические стандарты предписывают выполнять посев СМЖ всем больным через 2 недели

со-от начала лечения Изменения концентрации криптококкового анти гена в сыворсо-отке крови

не коррелируют с ответом на проводимое лечение; возможно, динамика уровня кового антигена в СМЖ более точно отражает ответ на лечение (HIV Clin Trials 2000; 1:1) В ходедлительного наблюдения за 82 ВИЧ-инфицированными пациентами с криптококковым ме-нингитом (в эпоху ВААРТ) было установлено, что среди тех, кто прожил более 3 месяцев, ча-стота рецидива составила 0,9/100 пациенто-лет Через 48 месяцев криптококковый антиген

криптокок-не обнаруживался в сыворотке крови у 71% пациентов (AIDS 2006; 20:2183)

НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ Неэффективность терапии определяется как отсутствие нического улучшения, положительный результат посева СМЖ наC neoformans и (или) по-вышение титра криптококкового антигена в СМЖ через 2 недели от начала лечения Вариантытактики дальнейшего лечения при неэффективности амфотерицина B: добавить к терапиифлуцитозин, перейти на липосомальный амфотерицин или назначить высокодозную комби-нацию флуконазола и флуцитозина Возможно, будут эффективны позаконазол или ворико-назол (JID 2005; 51:65)

кли-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ По оценкам,воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС) развивается примерно

у 30% пациентов, которые начали получать одновременно ВААРТ и лечение против коккового менингита (CID 2005; 40:1049) Из 21 проанализированного случая, вскоре посленачала ВААРТ у 3 пациентов появились начальные симптомы криптококковой инфекции, а у

крипто-18 пациентов криптококковый менингит стал хуже поддаваться лечению (CID 2005; 40:1049).При проведении дифференциального диагноза между ВСВИС и первичным криптококковымменингитом в пользу воспалительного синдрома восстановления иммунной системы говорят:1) начало ВААРТ в течение 30 дней от начала терапии криптококкового менингита; 2) хорошийответ на ВААРТ (медиана прироста количества лимфоцитов CD4 составляла 94 мкл-1против

4 мкл-1, а медиана снижения вирусной нагрузки составляла –2,3 log10копий/мл против –0,15 log10копий/мл); 3) более выраженная воспалительная реакция (среднее количестволейкоцитов в СМЖ 56 мл-1против 12 мл-1) и более низкая смертность (9% против 38%) Такжедля криптоккового менингита, обусловленного воспалительным синдромом восстановленияиммунной системы, характерны появление симптомов через 2–8 месяцев от начала ВААРТ иотрицательные результаты посевов СМЖ (AIDS 2005; 19:1043) К неменингеальным про-

явлениям криптококковой инфекции при воспалительном синдроме восстановления иммунной системыотносятся лимфаденит, некротическая пневмония, церебрит, медиасти-нит, поражение спинного мозга, очаговые образования (криптококкомы) головного мозга,

кожные абсцессы (AIDS Read 2006; 16:199; Scand JID 1998; 30:615; AIDS 2004; 18:349)

Реко-мендации по лечению: продолжать ВААРТ и терапию флуконазолом; может потребоватьсякороткий курс кортикостероидной терапии, который в некоторых случаях приводит к бы-строму улучшению состояния больного (Neurology 2006; 67:383) При лечении криптококко-вого лимфаденита на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунной системыбыли очень эффективны противовоспалительные препараты (JID 1998; 30:615) Возможно,откладывание начала ВААРТ до окончания фазы индукции противокриптококковой терапии

(на 2 недели) позволит уменьшить риск развития ВСВИС.

Диссеминированная форма, легочная форма или антигенемия

ДИАГНОСТИКА Обнаружение криптококка в посевах крови, мочи и/или секрета бронховпрактически всегда свидетельствует о развитии заболевания (криптококкоза) и служит пока-занием к проведению люмбаль ной пункции для исключения менингита Обнаружение анти-тел к криптококку позволяет заподозрить криптококкоз, особенно при титре более 1:8; в такомслучае диагноз необходимо подтвердить с помощью посевов крови на грибки; для исключе-ния менингита необходимо выполнить люмбальную пункцию

ЛЕЧЕНИЕ

§ Схема выбора: флуконазол 200–400 мг/сут внутрь неопределенно долго до ления иммунной системы

восстанов-§ Альтернативные схемы:итраконазол 200 мг в капсулах 2 раза в сутки внутрь (во времяеды) или 200 мг в форме суспензии для приема внутрь 2 раза в сутки (натощак) неопре-деленно долго до восстановления иммунной системы

§ Дополнительные сведения

ú Цель лечения — профилактика менингита

ú При рефрактерных к терапии поражениях легких и костей может потребоваться гическое вмешательство

хирур-ú К неменингеальным формам инфекции относятся: поражения легких, кожных вов, суставов, глаз, надпочечников, ЖКТ, печени, поджелудочной железы, простаты имочевых путей

покро-ú В случае антигенемии необходимо выполнить следующие исследования: фию органов грудной клетки, люмбальную пункцию, посевы крови и мочи Если в ре-зультате обследования не удается выяснить локализацию инфекционного процесса иантигенемия превышает 1:8, проводят курс лечения флуконазолом (CID 1996; 23:827)

рентгеногра-ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (необходимость в поддерживающей терапии при менингеальной форме криптококкоза не доказана)

не-§ Схема выбора: флуконазол 200 мг/сут внутрь

§ Альтернативные схемы: итраконазол 200 мг/сут в форме суспензии для приема внутрьнатощак или амфотерицин В 0,6–1,0 мг/кг в/в 1–2 раза в неделю

Cryptosporidium parvum

Криптоспоридиоз (см Clin Microbiol Rev 1999; 12:554; CID 2001; 32:331; NEJM 2002;

346:1723)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Для криптоспоридиоза типично развитие острого, подострого илихронической профузной диареи (частого жидкого стула), часто сопровождавшегося спасти-ческими болями в животе, тошнотой и рвотой; лихорадка возникает примерно у трети боль-ных (Ann Intern Med 1996; 124:429; CID 2003; 36:903) Для установления диагноза применяютмикроскопию мазка кала, окрашенного на кислотоустойчивые ооцисты, иммунофлюорес-центный анализ и иммуноферментный анализ; все эти методы достаточно чувствительны,специфичны и обладают практически одинаковой диагностической ценностью при исследо-вании образцов неоформленного стула (NEJM 2002; 346:1723) При оформленном стулелучше провести иммунофлюоресцентный анализ При тяжелой диарее достаточно исследо-вать один образец При менее тяжелом течении диареи рекомендуется исследовать не-

сколько образцов, взятых в разное время Особенности течения заболевания у больных Дом: 1) бессимптомное носительство — 4%; 2) диарея продолжительностью менее 2 месяцев,который проходит спонтанно — 29%; 3) хроническая диарея более 2 месяцев — 60%; 4)крайне тяжелая (молниеносная, холероподобная) диарея (с потерей веса более 2 кг/сут) —8% (NEJM 2002; 346:1723) Хронические и холероподобные формы встречаются практическитолько у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 Серологическое исследованиеобразцов сывороток крови, полученных от 78 ВИЧ-инфицированных пациентов в Сан-Фран-циско, показало, что показатели частоты случаев сероконверсии и случаев развития заболе-вания намного выше, чем те, которые обычно приводятся в литературе, и составляют около

иммун-ú Симптоматическая терапия: восполнение потерь жидкости с помощью щих напитков для спортсменов (например,Gatorade), бульона и др., (см «Дополни-тельные сведения» ниже) и пищевые добавки; иногда требуется парентеральное пита-ние Попытки восполнения жидкости и питательных веществ следует сопровождатьназначением противодиарейных препаратов, таких, как лоперамид, парегорик и дезо-дорированная настойка опия

регидратирую-ú Антимикробные препараты: нитазоксанид (1 г внутрь х2 раза в сутки в течение 60 дней

во время еды) является единственным антимикробным препаратом, рекомендованным

в «Руководстве NIH/CDC/IDSA 2008 г по профилактике и лечению оппортунистическихинфекций», причем только в качестве «альтернативы» симптоматическому лечению.(См Pediatr Infect Dis 2008; 27:1040; Parasite 2008; 15:275)

§ Дополнительные сведения

ú Антимикробные препараты: для лечения криптоспоридиоза пытались применять более

95 различных препаратов, однако ни один из них не оказывал достаточного лечебногоэффекта (NEJM 2002; 346:1723; Lancet 2002; 360:1375), в том числе паромомицин, азит-ромицин и нитазоксанид В ходе одного рандомизированного клинического испытанияпаромомицина (аминогликозида, который не всасывается в ЖКТ) было выявлено уме-ренное, но статистически значимое улучшение клинического состояния больных иуменьшение количества ооцист в каловых массах (CID 2000; 31:1084); другое рандоми-зированное клиническое испытание не выявило улучшения на фоне лечения паромо-мицином (JID 1995; 170:419) Возможно, нитазоксанид является наиболее эффективным

из антимикробных препаратов (см ниже)

ú Пероральная регидратация (при тяжелой форме диареи): NaCl 3,5 г (3/4 чайнойложки), NaHCO32,5 г (чайная ложка пищевой соды), KCl 1,5 г (чашка апельси но вогосока или банан) на 1 литр воды В продаже имеются готовые смеси в пакетиках (CeraProduct (888-237-2598) или Jianas Brothers (816-421-2880))

ú Нитазоксанид: 1000 мг внутрь х2 раза в сутки в течение 60 дней во время еды тивность не подтверждена с достаточной точностью (JID 2001; 184:103; Br J Clin Pharmacol2007; 63: 387; Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:887) Этот препарат одобрен FDA длялечения криптоспоридиоза у детей без иммунодефицита; получено небольшое коли-чество данных о его эффективности у взрослых (см ниже результаты Кокрановскогосистематического обзора) У этого препарата мало побочных реакций и мало лекарст-венных взаимодействий, поэтому, возможно, он лучше всего подходит в данной кли-нической ситуации Однако его не следует применять в качестве альтернативы интен-сивным попыткам лечения, направленным на восстановление иммунной системы

чается, что нитазоксанид уменьшает количество паразитов в кале и «следует ривать возможность применения» этого препарата (Cochrane Database Syst Rev 2007;CD004932) (см ниже).

рассмат-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >100 мкл-1 крипто споридиоз обычно проходит самостоятельно через 2–8 недель, так же как у лиц без иммуно-дефицита У больных СПИДом с фульминантным или персистирующим хроническим крип-тоспоридиозом целью лечения является восстановление иммунной системы — даженезначительное увеличение количества лимфоцитов CD4 может привести к исчезновениюсимптомов и элиминации возбудителя (JAIDS 1998; 12:35; JAIDS 2000; 25:124) Это заболева-ния является показанием к неотложному началу ВААРТ

-Cytomegalovirus (ЦМВ)

ЦМВ-ретинит

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЦМВ-ретинит развивается примерно у трети ных пациентов, не получающих антиретровирусную терапию (Herpes 2007; 14:66) Заболева-ние может протекать бессимптомно или приводить к появлению «плавающих мушек» передглазами, выпадению полей зрения, скотомам, снижению остро ты зрения Развивается обычно

ВИЧ-инфицирован-у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 При осмотре глазного дна на сетчаткеобнаруживаются периваскулярные желтовато-белые инфильтраты ± кровоизлияния в сет-чатку (симптом «омлета с кетчупом») Посевы крови, определение вирусной нагрузки ЦМВ иобнаружение антигена ЦМВ в крови не обладают диагностической ценностью из-за недоста-точной специфичности в отношении диагностики перехода от носительства ЦМВ к заболева-нию (J Clin Microbiol 2000; 323:563), однако выделение возбудителя из крови (посев) можетбыть полезно для определения чувствительности in vitro (в специализированных лаборато-риях) у пациентов с рецидивами заболевания Анализ сыворотки крови на антитела к ЦМВбесполезен, за исключением отрицательного результата, который позволяет исключить этозаболевание Опытный окулист обычно устанавливает диагноз при офтальмоскопии на ос-новании типичных изменений глазного дна Исследование стекловидного тела и внутриглаз-ной жидкости методом ПЦР на ЦМВ часто дает положительный результат и является высоко-специфичным методом диагностики, однако, как правило, в нем нет необходимости(Ophthalmology 2004; 218: 43)

ТЕРАПИЯ

§ Схемы выбора

ú При поражениях, угрожающих потерей зрения: внутриглазной имплантат ганцикловира(Витрасерт) каждые 6–8 месяцев + валганцикловир 900 мг внутрь х2 раза в сутки вовремя еды в течение 14–21 дня, затем 900 мг/сут Некоторые специалисты рекомендуютсразу же после установки диагноза начинать делать инъекции ганцикловира в стекло-видное тело, чтобы обеспечить местное лечение до момента установки внутриглазногоимплантата

за 3 часа до введения цидофовира и 1 г через 8 часов после введения цидофовира Неназначать пациентам с аллергией на сульфопрепараты

ú Инъекции ганцикловира и фоскарнета в стекловидное тело могут быть эффективны вкачестве вторичной профилактики (поддерживающая терапия), однако могут быть не-эффективны в отношении профилактики поражения другого (контралатерального)

глаза Любое местное лечение необходимо прово дить на фоне системной томегаловирусной терапии

противоци-§ Дополнительные сведения

ú Терапия комбинацией ганцикловира и фоскарнета более эффективна, чем пия любым из этих препаратов, однако, как правило, характеризуется недопустимо вы-сокой токсичностью (Ach Ophthl 1996;114: 23)

монотера-ú При отсутствии восстановления иммунной системы внутриглазной имплантат ган ци кло вира подлежит замене каждые 6–8 месяцев

валган цикловира внутрь обеспечивается такой же уровень ганцикловира в сывороткекрови, как и при в/в введении стандартных доз ганцикловира (NEJM 2002; 346:1119)

ú Витрасерт (внутриглазной имплантат, выделяющий ганцикловир) эффективнее, чемв/в ганцикловир, поддерживает ремиссию ЦМВ-ретинита (рецидивы забо левания раз-вивались через 220 дней и 71 день соответственно), но при этом возрастает риск во-влечения в процесс непораженного глаза, а также развития экстра окулярных формЦМВ-инфекции, если одновременно с имплантацией Витрасерта не проводить систем-ную противоцитомегаловирусную терапию (NEJM 1997; 337:83) Поэтому любое местноелечение необходимо прово дить на фоне системной терапии ЦМВ-инфекции (напри-мер, валган цикловиром)

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИЛИ РЕЦИДИВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

§ Схемы выбора

ú Назначение препарата, принимаемого для профилактики, в нагрузочной дозе ловир в/в 10 мг/кг/сут, фоскарнет в/в 180–240 мг/кг/сут или валганцикловир 900 мгвнутрь х2 раза в сутки) При первом рецидиве обычно не меняют препарат; показа-ниями к переходу на другой препарат служат подозрение о том, что вирус устойчив киспользуемому препарату (см ниже), и токсичность

(ганцик-ú Поздний рецидив: перейти на альтернативный препарат (см ниже)

ú Критерии отмены поддерживающей терапии: количество лимфоцитов CD4 >100 мкл-1

в течение 3–6 месяцев и отсутствие активности заболевания по результатам логического осмотра После прекращения поддерживающей терапии пациент долженпроходит офтальмологический осмотр каждые 3 месяца для выявления признаков ре-цидива заболевания или увеита, связанного с восстановлением иммунной системы

офтальмо-ú Регулярные осмотры во время лечения включают непрямую офтальмоскопию после вершения индукционной фазы терапии Фотографирование сетчатки служит оптималь-ным методом оценки ответа на терапию и выявления рецидива заболевания

за-ú Частота резистентности к препаратам до эпохи ВААРТ составляла примерно 25% на одинпациенто-год и была одинаковой для всех препаратов, применявшихся в качестве стан-дартной терапии: ганцикловира, фоскарнета и цидофовира (JID 1998; 177:770; J Ophthal1998; 126:543; JID 2003; 187:777; Antimicrob Ag Chemother 1998; 42:2240) В эпоху ВААРТчастота резистентности к препаратам составляет примерно 10% на один пациенто-год

ú В отсутствие восстановления иммунной системы следует ожидать рецидив ния

заболева-ú Продолжительность безрецидивного периода зависит от того, каковы критерии дива, используется ли метод фотографирования сетчатки, а также от применяемых ме-тодов лечения Последующие рецидивы возникают через более короткие промежуткивремени

реци-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ.Цель лечения — предупредить дальнейшую потерю зрения На фонелечения зрение, как правило, перестает ухудшаться, однако нарушения зрения, имеющиеся

на момент начала терапии, необратимы Основная проблема, связанная с применением цикловира, состоит в формировании резистентности вируса к ганцикловиру, как правило,вследствие мутаций гена фосфотрансферазы UL97, обеспечивающих резистентность низкогоуровня, которую можно преодолеть путем использования имплантата ганцикловира, и мута-ций гена ДНК-полимеразы UL54, обеспечивающих резистентность высокого уровня к ганцик-ловиру, а также перекрестную резистентность к цидофовиру и, в некоторых случаях, к фос-

карнету (JID 2001; 183:333; JID 2000; 182:1765) Мутацию гена UL97 можно обнаружить с мощью анализа генетических последовательностей (секвенирования ДНК) вирионов, нахо-дящихся в крови (в плазме и лейкоцитах) пациента, результаты которого получают менее чемчерез 48 часов, вместо 4 недель, необходимых для классического выделения вируса в куль-туре клеток (JID 2006; 193:1728) Частота формирования резистентности к ганцикловиру со-ставляет менее 10% через 3 месяца терапии и 25–30% через 9 месяцев (JID 1998; 177:770; JID2001; 183:333; Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:873) Таким образом, рецидивы инфекции

по-в перпо-вые 3 месяца терапии обычно не спо-вязаны с формиропо-ванием резистентности к ловиру, в отличие от рецидивов, возникающих более чем через 9 месяцев от начала терапии.Установлена сильная корреляция между долгосрочными результатами лечения ЦМВ-инфек-ции и ответом на ВААРТ — как вирусологическим, так и иммунологическим Анализ последо-вательностей ДНК 271 пациента с ЦМВ-ретинитом показал, что частота прогрессирования за-болевания (расширение границы очага более чем на 750 мкм или возникновение новогоочага поражения) составляет 0,6 на 1 пациенто-год среди пациентов с количеством лимфо-цитов CD4 <50 мкл-1и 0,02 на 1 пациенто-год среди пациентов с количеством лимфоцитовCD4 >200 мкл-1 ВААРТ эффективна даже при отсутствии прироста количества лимфоцитовCD4 (Ophthalmology 2004; 111:2224) Результаты длительного наблюдения 494 глаз с ЦМВ-ре-тинитом показали, что острота зрения в конце периода наблюдения (медиана 3,1 года) умень-шилась до≥20/50 (0,4 и менее) на 29% глаз и до ≥20/200 (0,1 и менее, т е слепота) на 15%глаз (Ophthalmology 2006; 113:1432) Среди пациентов, у которых наблюдалось улучшениеиммунологических показателей, частота увеита, связанного с синдромом восстановления им-мунной системы, составила 17%

коли-ВОСПАЛЕНИЕ СТЕКЛОВИДНОГО ТЕЛА (ВИТРЕИТ) ПРИ ВОССТАНОВЛЕНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

§ Клинические проявления: воспалительный процесс в передней камере глаза и/или реит, обычно возникающие через 4–12 недель от начала ВААРТ (Arch Ophthalmol 2003;121:466; Am J Ophthalmol 2000; 129:634) Показатели заболеваемости колеблются в широ-ком диапазоне, от 0,11 на 1 пациенто-год до 0,86 на 1 пациенто-год (Am J Ophthalmol 2000;129:634; JID 1999; 179:697) Низкие показатели заболеваемости могут быть обус ловленылучшей супрессией ЦМВ на момент начала ВААРТ ПЦР стекловидного тела и внутриглаз-ной жидкости на ЦМВ обычно дает отрицательный результат (Ophthalmology 2004; 218:43); ЦМВ виремия не обнаруживается (HIV Clin Trials 2005; 6:136) Это осложнение приво-дило к снижению остроты зрения до≥20/50 (0,4 и менее) с частотой 0,2 на 1 пациенто-год, однако частота развития слепоты была намного меньше — 0,04 на 1 пациенто-год Это

значение вероятности развития слепоты сопоставимо со значением вероятности развитияслепоты у пациентов, у которых улучшение иммунологических показателей не сопровож-далось развитием увеита Дальнейший анализ базы данных обследований 494 глаз вы-явил, что 1) причинами снижения остроты зрения до≥20/50 были поражение зоны 1 (50%),катаракта (30%) и отслойка сетчатки (20%); 2) катаракта и цистоидный макулярный отекнаблюдаются у 50% пациентов с длительно существующим ЦМВ-ретинитом, но только у10% ослепших пациентов (Ophthalmology 2006; 113:1441).

§ Лечениеобычно состоит в продолжении ВААРТ, применении ного препарата и системном и местном применении стероидных препаратов, например,инъекций триамцинолона (0,1 мл 0,4% раствора) в стекловидное тело (Ophthalmol SurgLasers Imaging 2003; 34:398) Улучшение наступает примерно в 50% случаев

противоцитомегаловирус-Экстраокулярные формы ЦМВ-инфекции: поражение ЖКТ

(обычно эзофагиты или колиты)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Типичными клиническими симптомами ЦМВ-эзофагита служатлихорадка, одинофагия ± боль за грудиной, обычно четко локализованная ЦМВ-эзофагитобычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 Для ЦМВ-колитахарактерны лихорадка, потеря веса, боли в животе, диарея и кровотечение из ЖКТ ЦМВ-колит также обычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 ЦМВ-колит может привести к таким серьезным осложнениям, как сильное кровотечение или пер-форация стенки кишки

ДИАГНОСТИКА.Диагноз эзофагита или колита уста на вливается на основании результатовэндоскопического исследования, при котором обнаруживаются крупные неглубокие язвыслизистой оболочки; при гистологическом исследовании биоптата слизистой выявляются ти-пичные внутри ядерные и цитоплазматические включения, а также воспалительная реакция

по краю язвы (JAIDS 1991; 4:S29) Обнаружения ЦМВ в крови или в биоптатах ЖКТ при помощипосевов или ПЦР недостаточно для установления диагноза, поскольку у многих пациентов свиремией или наличием ЦМВ в тканях признаки заболевания отсутствуют (Lancet 2004;363:2116; AIDS 1997; 11:F21) Анализ на антитела к ЦМВ также бесполезен за исключением слу-чаев, когда отсутствие антител класса IgG к ЦМВ ставит под сомнение наличие у пациентаЦМВ-инфекции

ЛЕЧЕНИЕ

§ Схемы выбора

ú Валганцикловир 900 мг х2 раза в сутки внутрь во время еды в течение 3–4 недель (еслипроявления заболевания не препятствуют пероральному приему препарата)

ú Ганцикловир 5 х2 раза в сутки в течение 3–4 недель

ú Фоскарнет 60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые 12 часов в течение 3–

4 недель

ú Показанием к назначению поддерживающей терапии служит развитие рецидива левания во время или после окончания курса лечения

забо-§ Дополнительные сведения

ú Ганцикловир и фоскарнет одинаково эффективны при ЦМВ-колите (Am J Gasro enterol1993; 88:542)

ú Курс терапии обычно составляет 21–28 дней или продолжается до исчезновения нических проявлений

кли-ú ВААРТ следует начать без промедления

ú При приеме валганцикловира обеспечивается приблизительно такой же уровень цикловира в сыворотке крови, как и при внутривенном введении ганцикловира, иобычно ему отдается предпочтение при лечении пациентов, которые способны прогла-тывать препараты

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ.Улучшение при ЦМВ-эзофагите обычно наступает через 1–2 недели, приэтом снижается лихорадка и уменьшается боль при глотании У пациентов с колитом эффек-тивность терапии мала, и клиническое улучшение (уменьшение болей в животе и диареи)может быть очень незначительным или не наступить совсем, однако выделение вируса с ка-ловыми массами при этом значительно уменьшается Сообщалось о случае перфорации тол-

стой кишки при ЦМВ-колите, развившемся на фоне восстановления иммунной системы

(CID 2008; 46:e38)

Поражение ЦНС при ЦМВ-инфекции

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Формы поражения ЦНС при ЦМВинфекции: деменция, вентри кулоэнцефалит, восходящая полирадикуломиелопатия (миелорадикулит) Клинические про-

-явления деменции: 1) сонливость, спутанность сознания, лихорадка и 2) в СМЖ

мононукле-арный плеоцитоз и повышенное содержание белка Клинические проявления

поли радикуломиелопатии: 1) прогрессирующий парез нижних конечностей, затем шение функции мочевого пузыря и кишечника и 2) в СМЖ полиморфноядерные лейкоциты

нару-и повышенное содержаннару-ие белка Клнару-иннару-ическнару-ие проявленнару-ия энцефалнару-ита: 1) быстро

прогрес-сирующий делирий, поражение черепно-мозговых нервов, атаксия и нистагм, 2) в СМЖ вышенное содержание белка и мононуклеарный плеоцитоз, 3) на МРТ усиление интенсив-

по-ности сигнала от перивентрикулярной зоны Для пациентов с вентрикулоэнцефалитом

характерны быстропрогрессирующие симптомы поражения ЦНС с очаговыми скими нарушениями и усиление интенсивности сигнала от перивентрикулярной зоны на МРТ

неврологиче-ДИАГНОСТИКА Диагноз поражения ЦНС цитомегаловирусом устанавливается при наличиитипичного клинического синдрома в сочетании с обнаружением ЦМВ, обычно методом ПЦР,

в спинномозговой жидкости или ткани мозга Исследование СМЖ методом ПЦР обладает80% чувствительностью и 90% специфичностью (CID 2002; 34:103) Диагноз можно поставить

с помощью биопсии головного мозга с последующим гистологическим и культуральным следованиями При радикуломиелопатии в СМЖ обнаруживается полиморфноядерный лей-коцитоз

ис-ЛЕЧЕНИЕ

§ Схемы выбора

ú Ганцикловир 5 мг/кг в/в х2 раза в сутки + фоскарнет 90 мг/кг в/в х2 раза в сутки досимптоматического улучшения, затем фоскарнет 90–120 мг/кг/сут в/в + валганцикло-вир 900 мг внутрь х2 раза в сутки пожизненно

ú Наиболее важно восстановление иммунной системы

§ Альтернативные схемы:Ганцикловир 5 мг/кг в/в х2 раза в сутки в течение 3–6 недель,затем поддерживающая терапия фоскарнетом в/в или валганцикловиром внутрь

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ

§ ЦМВ-энцефалит: ретроспективное исследование эффективности схемы ганцикловир +фоскарнет при ЦМВ-энцефалите продемонстрировало увеличение медианы продол -жительности жизни с 42 дней (у пациентов контрольной группы, по данным историй бо-лезни) до 94 дней (AIDS 2000; 14:517)

§ ЦМВ-полирадикулопатия: улучшение состояния наблюдается через 2–3 недели logy 1993; 43:493)

«индукции»)необходимо продлить до нескольких месяцев (CID 1993; 17:32) вающая терапия проводится на протяжении всей жизни

Поддержи-§ Воспалительный синдром восстановления иммунной системы: сообщалось о случаевозникновения ЦМВ-вентрикулита на фоне восстановления иммунной системы, развив-шегося через 3 недели после начала ВААРТ; у пациента наблюдался ответ на терапию фос-карнетом (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:888)

ЦМВ пневмонит

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.Симптомы ЦМВ-пневмонита: лихорадка, кашель, одышка и терсти циальные инфильтраты (затенения на рентгенограмме легких)

ин-ДИАГНОСТИКА Минимальный список диагностических критериев, необходимых для новления диагноза (CID 1996; 23:76): 1) инфильтраты в легких; 2) наличие характерныхвнутри клеточных включений в легочной ткани; 3) отсутствие в легких другого патогенногомикро организма, способного вызывать пневмонит

уста-ПОКАЗАНИЯ К ЛЕЧЕНИЮ: ЦМВ-пневмонит у пациентов с гистологическими признакамиЦМВ-инфекции + отсутствие ответа на лечение, направленное против других возбудителейинфекций Выделение ЦМВ из секрета дыхательных путей не является основанием для уста-новления диагноза; истинный ЦМВ-пневмонит развивается нечасто

ЛЕЧЕНИЕ.Ганцикловир 5 мг/кг х2 раза в сутки в/в более 3 недель, или фоскарнет 60 мг/кгкаждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые 12 часов более 3 недель, или валганцикловир 900 мгвнутрь х2 раза в сутки в течение 3 недель

§ Дополнительные сведения

ú Клиническое улучшение на фоне приема ганцикловира наблюдается более чем в 60%случаев (CID 1996; 23:76)

ú Показания для проведения долгосрочной поддерживающей терапии пока не лены

установ-Entamoeba histolytica (CID2001; 32:331)

ДИАГНОСТИКА.При инвазивном заболевании в кале обнаруживается примесь крови, коциты в кале обычно отсутствуют Трехкратный анализ кала на яйца глистов и простейшихобладает 85–95% чувствительностью Отличить патогенную E histolyticа от непатогенной,чаще встречающейся Е dispar можно по антигенному составу с помощью моноклональныхантител; в мазках они выглядят одинаково (J Clin Microbiol 1993; 31:2845)

лей-ЛЕЧЕНИЕ

§ Схемы выбора

ú Метронидазол 500–750 мг внутрь или в/в х3 раза в сутки в течение 7–10 дней или нидазол 2 г внутрь х1 раз в сутки в течение 3 дней; оба препарата следует назначать вкомбинации с йодохинолом (650 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 20 дней) или па-ромомицином (25–35 мг/кг/сут (разделить на 3 приема) в течение 7 дней)

ти-§ Дополнительные сведения Необходимо отличать патогеннуюE histolyticа от ной Е dispar E histolytica вызывает амебиаз — амебную дизентерию и абсцессы печени.Более 90% изолятов амеб относятся к виду Е dispar В большинстве лабораторий не про-водятся серологические исследования или исследование кала методом тИФА, позволяю-щие различить эти два вида амеб (CID 2000; 30:959; CID 2000; 30:955) Патогенна только

непатоген-E histolytica, и только ее обнаружение является показанием к проведению лечения

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ 10-дневный курс метронидазола излечивает 90% больных Второй парат добавляют, чтобы уничтожить цисты, находящиеся в просвете кишечника

пре-Herpes simplex virus (вирус простого герпеса, ВПГ)

(MMWR 2006; 55 [RR-11]:16)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА В США антитела к ВПГ-2 обнаруживаются у 70% ванных, а антитела либо к ВПГ-1, либо к ВПГ-2 — у 95% ВИЧ-инфицированных (JAIDS 2004;35:435) Клинические проявления, диагностика и лечение герпеса губ и слизистой ротовойполости и герпеса половых органов (генитального герпеса) одинаковы, за исключением ана-томической локализации высыпаний У большинства пациентов инфекция протекает бес-симптомно, но с образованием микроизъязвлений Обычно появлению герпетических высы-паний предшествуют продромальные симптомы (жжение, зуд, покалывание и другиеощущения в области пораженного участка), затем на губах или половых органах появляются

-ДИАГНОСТИКА.Наиболее точный диагноз устанавливается при наличии лабораторного тверждения герпетической инфекции при помощи посевов, выявления ДНК ВПГ методом ПЦРили анализа на антигены ВПГ ПЦР, как наиболее чувствительный метод, должен применятьсядля скрининга на ВПГ-2-инфекцию (NEJM 2007; 370:2127) Для пациентов с бессимптомнымтечением инфекции в продаже есть тест-системы, позволяющие определить наличие антител

под-к под-конпод-кретному типу вируса; серопозитивных пациентов следует предупреждать о риспод-ке жения других людей и необходимости соблюдения мер профилактики(www.cdc.gov/std/treatment/) Презервативы уменьшают риск передачи ВПГ (Ann Intern Med2005;143:707), и профилактический прием валацикловира (500 мг х2 раза в сутки) пациен-тами с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПГ, возможно, снижает риск передачи ВПГ половымпартнерам на 50% (NEJM 2004; 350:11), но не защищает пациентов с ВПГ от заражения ВИЧ(Lancet 2008; 371:2109),

зара-ЛЕЧЕНИЕ (MMWR 2006; 55[R11]:16; Руководство NIH/CDC/IDSA 2008 г по профилактике илечению оппортунистических инфекций) (См табл 5.7, 6.2)

§ Герпетический энцефалит: ацикловир 10 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 21 дня

§ Тяжелое поражение кожных покровов и слизистых оболочек: ацикловир 5 мг/кг в/вкаждые 8 часов до улучшения состояния, затем ацикловир внутрь 400 мг х3 раза в суткиили альтернативный препарат для приема внутрь Продолжать прием препарата до пол-ного заживления высыпаний

§ Инфекция ВПГ, резистентным к ацикловиру: фоскарнет в/в 80–120 мг/кг/сут (суточнуюдозу разделить на 2–3 введения) до клинического улучшения

ú Альтернативные схемы лечения: цидофовир местно (1%), трифлуридин местно (1%)или имиквимод местно; каждый препарат применять в течение 21–28 дней или дольше

§ Герпетический кератит: трифлуридин по 1 капле каждые 2 часа до 9 раз в сутки не более

21 дня

§ Дополнительные сведения

ú Инфекция ВПГ, резистентным к ацикловиру, редко встречается у пациентов с ным иммунитетом, однако резистентность к ацикловиру следует заподозрить у паци-ентов с иммунодефицитом при отсутствии ответа на терапию через 7–10 дней В этомслучае необходимо выполнить посевы отделяемого высыпаний и определить чувстви-тельность выделенных штаммов ВПГ к ацикловиру (NEJM 1999; 340:1255; NEJM 1999;325:551) Варианты лечения включают фоскарнет в/в или цидофовир местно (1% рас-твор или гель, готовится в аптеке) или трифлуридин местно (1% раствор, например,Вироптик) или имиквимод местно (JID 1997; 17:862; NEJM 1993; 327:968; JAIDS 1996;12:147; CID 2004; 39(Suppl 5);S248)

сохранен-ú Беременность Для лечения первого эпизода и рецидивов герпетических высыпаний вовремя беременности следует предлагать ацикловир, однако проведение супрессивнойтерапии не рекомендуется Ацикловир является препаратом выбора по причине наи-

более обширного опыта применения у беременных, который свидетельствует о его опасности (Birth Defects Res A Clin Md Teratol 2004; 70:201) Женщин с продромальнымисимптомами генитального герпеса или герпетическими высыпаниями на половых ор-ганах на момент начала родовой деятельности следует родоразрешать кесаревым сече-нием Беременным с высоким риском возникновения рецидива генитального герпесарекомендуется профилактический прием ацикловира, начиная с 36-й недели беремен-ности, чтобы не допустить рецидива герпетических высыпаний во время родов (ObstetGynec 2003;102:1396; Am J Obstet Gynecol 2003; 188:136).

без-ú Передача и заражение ВИЧ и ВПГ Изъязвления на половых органах, в том числе текающие бессимптомно, повышают риск передачи и заражения ВИЧ (JAIDS 2004;35:435; JID 2003; 187:19; JID 2003; 187:1513) Исследования среди ВИЧ-инфицированных,проведенные в округе Ракаи (Уганда) и в США, показали, что наличие у неинфициро-ванного партнера антител к ВПГ-2 увеличивает риск заражения ВИЧ от ВИЧ-инфици-рованного партнера на 50% (NEJM 2004; 350:11; CID 2006; 43:347) В связи с этим былосделано предположение, что супрессия ВПГ у ВИЧ-отрицательного партнера способнаснизить риск заражения ВИЧ (JID 2002; 186:1718; Lancet Infect Dis 2007; 7:249; NEJM 2007;356:790) Тем не менее, результаты начального крупного контролируемого исследова-ния, предпринятого для проверки этой гипотезы, не смогли доказать ее справедливость(Lancet 2008; 371:2109) В отношении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПГбыло установлено, что на фоне приема валацикловира уменьшается концентрацияобоих вирусов в отделяемом половых путей у женщин (NEJM 2007; 356:790) В иссле-довании с участием МСМ также было установлено, что валацикловир уменьшает кон-центрацию вирионов обоих вирусов как в секрете половых путей, так и в плазме крови(JID 2007; 196:1500) На основании этих данных можно предположить, что подавлениерепликации ВПГ у ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых выявлены антитела кВПГ-2, уменьшает риск передачи ВИЧ (AIDS 2008; 22:1667)

про-ú ВПГ-инфекция и прогрессирование ВИЧ-инфекции: при хронической герпетическойинфекции происходит активация иммунной системы, что, возможно, приводит к уве-личению частоты прогрессирования ВИЧ-инфекции (Infect Dis 2002; 186:1718; JID 2008;198:241) Возможно, этим объясняются результаты давно проведенных исследований,

в которых были получены доказательства пользы от приема ацикловира при фекции (AIDS 1994; 8:641; JID 2007;196:1500; NEJM 2007; 356:790)

ВИЧ-ин-ú Клиническая эффективность ацикловира, фамцикловира и валацикловира вима в лечении инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (Sex Transm Dis 1997;24:481; JID 1998; 178:603; JAMA 2001; 144:818; Br J Dermatol 2001; 144:188)

сопоста-ú Информационная служба для пациентов, рекомендованная CDC: 800-227-8922,http://www.ashastd.org

ú Аллергическая реакция на ацикловирвстречается редко, но она служит казанием к назначению фамцикловира и валацикловира Разработаны методики де-сенсибилизации (Ann Allergy 1993; 70:386)

противопо-ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ Раннее начало лечения острой генитальной герпетической инфекцииуменьшает продолжительность периода высыпаний на коже и слизистых, снижает выражен-ность общих симптомов и уменьшает выделение вируса (Arch Int Med 1996; 156:1729); лечение

не снижает вероятность рецидивов (Med Letter 1995; 37:117) В случае устойчивой к лечениюгерпетической инфекции у ВИЧ-инфицированного пациента следует заподозрить резистент-ность к ацикловиру (NEJM 1991; 325:551) Штаммы, резистентные к ацикловиру, устойчивытакже к фамцикловиру, валацикловиру и (часто) к ганцикловиру В этом случае вариантылечения: цидофовир местно, или фоскарнет в/в (JID 1997; 17:862; NEJM 1993; 327:968), илитрифлуридин местно (Вироптик, 1% раствор) (JAIDS 1996; 12:147) Сообщалось о случаях по-

явления герпетических эрозивных высыпаний в области половых органов на фоне

вос-становления иммунной системы(HIV Med 1999; 1:10; CID 2006; 42:418)

СУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

§ Показания:тяжелые или частые рецидивы герпетических высыпаний (См выше о ролисупрессивной противогерпетической терапии в профилактике передачи ВИЧ.)