Khảo sát tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sử dụng thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri glucose 2

Hiện nay có rấtnhiều nhóm thuốc hạ đường huyết được ra đời trong đó nổi bật là thuốc ức chế kênhđồng vận chuyển natri - glucose 2 SGLT2i vừa có tác động hạ đường huyết, vừa có những lợi

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THỊ NGỌC BÍCH

KHẢO SÁT TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TIẾT NIỆU

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI - GLUCOSE 2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THỊ NGỌC BÍCH

KHẢO SÁT TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TIẾT NIỆU

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI - GLUCOSE 2

NGÀNH: NỘI TIẾT

MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, thực hành và hoàn thiện luận văn, tôi đã nhận được sựđộng viên, khuyến khích và tạo điều kiện giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô, anh chịbạn bè đồng nghiệp và gia đình

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cám ơn đến quý thầy cô bộ môn Nội tiết, trường Đạihọc Y dược Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy dỗ, hướng dẫn tôi nhiều kiến thức cũngnhư kinh nghiệm lâm sàng, cho tôi những hành trang hữu ích trong công việc hànhnghề Y sau này

Và đặc biệt, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến PGS.TS.BS

Nguyễn Thy Khuê, người cô đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, sửa chữa và giúp

đỡ tôi tiến hành các hoạt động nghiên cứu khoa học để hoàn thành luận văn này

Với thời gian và nhân lực nghiên cứu còn hạn chế, thực tiễn lâm sàng lại vôcùng sinh động, luận văn không tránh khỏi những thiếu sót, tôi rất mong nhận được các

ý kiến đóng góp quý báu từ các thầy cô, anh chị và bạn bè đồng nghiệp

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kếtquả và phân tích nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trongbất kì công trình nghiên cứu nào khác

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2022

Người thực hiện đề tài

Hà Thị Ngọc Bích

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC SƠ ĐỒ vi

DANH MỤC HÌNH vii

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng quan về thuốc ức chế kênh đồng vận natri - glucose 2 (SGLT2i) 4

1.2 Nhiễm trùng tiết niệu 14

1.3 Nhiễm trùng tiết niệu và nhóm thuốc SGLT2i 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Đối tượng nghiên cứu 27

2.3 Cỡ mẫu 27

2.4 Kỹ thuật chọn mẫu 27

2.5 Tiêu chí chọn vào 27

2.6 Tiêu chí loại trừ 27

2.7 Quy trình theo dõi 28

2.8 Định nghĩa biến số 29

2.9 Thu thập dữ liệu 39

2.10 Phân tích dữ liệu 39

2.11 Y đức 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Phác thảo kết quả 41

3.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu 42

3.3 Nhiễm trùng tiết niệu xuất hiện sau khi dùng thuốc SGLT2i 49

3.4 Phân tích các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i 53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm cơ bản của dân số 59

4.2 Nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i 68

4.3 Phân tích các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i 73

4.4 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu 79

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Type 2 Diabetes

Established Nephropathy Clinical Evaluation

New Users of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors

Dapa<=>Empa Sử dụng chuyển đổi từ dapagliflozin sang empagliflozin

và ngược lại

DECLARE TIMI-58 Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2

Diabetes

OUTCOME Type 2 Diabetes

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước đoán

Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩmHoa Kỳ

High Density Lipoprotein Cholesterol Cholesterol lipoprotein tỷ trọng caoLow Density Lipoprotein Cholesterol Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp

Major adverse cardiovascular events Biến cố tim mạch nghiêm trọng

Sodium-glucose 2 cotransporter

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1: Triệu chứng lâm sàng 17

Bảng 1-2: Lựa chọn kháng sinh đầu tay điều trị nhiễm trùng tiết niệu 22

Bảng 1-3: Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu của các thuốc SGLT2i 26

Bảng 3-1: Đặc điểm nhân trắc dân số nghiên cứu 42

Bảng 3-2: Đặc điểm lâm sàng dân số nghiên cứu 43

Bảng 3-3: Tiền sử nhiễm trùng tiết niệu phân bố theo giới 44

Bảng 3-4: Đặc điểm thuốc điều trị 47

Bảng 3-5: Đặc điểm cận lâm sàng dân số nghiên cứu 48

Bảng 3-6: Tần suất các triệu chứng lâm sàng 50

Bảng 3-7: Đặc điểm chẩn đoán nhiễm trùng tiết niệu 51

Bảng 3-8: Đặc điểm xét nghiệm nước tiểu 52

Bảng 3-9: Sự khác biệt về lâm sàng ở nhóm có và không có nhiễm trùng tiết niệu.53 Bảng 3-10: Đặc điểm về sử dụng SGLT2i ở hai nhóm 55

Bảng 3-11: Đặc điểm cận lâm sàng liên quan nhiễm trùng tiết niệu 56

Bảng 3-12: Mô hình hồi quy đa biến 57

Bảng 3-13: Mô hình dự đoán nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i 58

Bảng 4-1: Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu 68

Bảng 4-2: Tỷ lệ sự kiện gợi ý nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu 71

Bảng 4-3: Đặc điểm nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu 72

Bảng 4-4: Tần suất cấy nước tiểu dương tính qua các nghiên cứu 73

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3-1: Tần suất bệnh đồng mắc 45

Biểu đồ 3-2: Đặc điểm sử dụng SGLT2i 46

Biểu đồ 3-3: Biểu đồ Venn phân loại nhiễm trùng tiết niệu 49

Biểu đồ 3-4: Nhiễm trùng tiết niệu và các bệnh đi kèm 54

Biểu đồ 3-5: Sự khác biệt về đặc điểm thuốc điều trị giữa hai nhóm 54

Biểu đồ 3-6: Tỷ số số chênh hiệu chỉnh của các yếu tố nguy cơ 58

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1-1: Chẩn đoán nhiễm trùng tiết niệu 19

Sơ đồ 2-1: Sơ đồ nghiên cứu 28

Sơ đồ 3-1: Phác thảo kết quả nghiên cứu 41

DANH MỤC HÌNH

Hình 1-1: Cơ chế hoạt động các kênh SGLT 6Hình 1-2: SGLT2i và nhiễm trùng tiết niệu 23

MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển xã hội, tuổi thọ gia tăng thì tỷ lệ bệnh đái tháo đường(ĐTĐ) hiện nay ngày càng tăng cao Theo Liên đoàn Đái tháo đường thế giới (IDF),khoảng 463 triệu người lớn mắc ĐTĐ vào năm 2019 và con số này có thể lên đến

700 triệu người vào năm 2045 1 ĐTĐ là một bệnh lý mạn tính, phức tạp, biếnchứng đa cơ quan, đòi hỏi điều trị và theo dõi lâu dài Các biến chứng mạn tính củaĐTĐ như bệnh lý mạch máu não, bệnh mạch vành, tổn thương thận, loét chân,…đang trở thành gánh nặng của xã hội nói chung và ngành y tế nói riêng

ĐTĐ típ 2 là yếu tố nguy cơ chính của các bệnh lý tim mạch và sự hiện diệnđồng thời của ĐTĐ và bệnh tim mạch làm gia tăng nguy cơ tử vong Hiện nay có rấtnhiều nhóm thuốc hạ đường huyết được ra đời trong đó nổi bật là thuốc ức chế kênhđồng vận chuyển natri - glucose 2 (SGLT2i) vừa có tác động hạ đường huyết, vừa

có những lợi ích trên tim mạch và thận đã được báo cáo qua các công trình nghiêncứu lớn Ngoài ra, nhóm thuốc này được dung nạp khá tốt Đó là những điểm lợi thếcủa SGLT2i so với các thuốc hạ đường huyết khác Tuy nhiên bệnh nhân (BN) cũngđối diện với nguy cơ nhiễm trùng niệu dục (GUTI), tăng LDL-C, họai tử Fournier,gãy xương hay nhiễm ceton với mức đường huyết bình thường 2

Thuật ngữ nhiễm trùng niệu dục bao gồm nhiễm trùng tiết niệu (UTI) vànhiễm trùng sinh dục Giả thuyết tăng đường niệu, tăng sự bám dính của vi khuẩn,

sự suy giảm của hệ miễn dịch hay là biến chứng bàng quang thần kinh của ĐTĐgóp phần làm cho BN ĐTĐ tăng nguy cơ GUTI hơn so với dân số chung 3 Với cơchế tăng thải đường ra nước tiểu, nhóm thuốc SGLT2i được cho là có liên quan đếnGUTI Các báo cáo đều thấy rằng hầu hết các chẩn đoán thường là viêm bàngquang, viêm niệu đạo, viêm âm hộ - âm đạo hay viêm quy đầu với mức độ nhẹ và

dễ bị bỏ qua Tuy nhiên vào năm 2015, Cục quản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ(FDA) báo cáo có 19 ca viêm đài bể thận biến chứng nhiễm trùng huyết sau khi sửdụng SGLT2i 4 và từ đó các bác sĩ cũng quan tâm nhiều hơn đến vấn đề này, đặc

biệt là UTI vì có thể diễn biến nặng trên cơ địa ĐTĐ nếu phát hiện trễ và khôngđiều trị Do vậy, trên thông tin kê toa của SGLT2i cũng dán nhãn về tác dụng phụnày với tỷ lệ mắc UTI dao động từ 4 - 9,3% tuỳ vào từng loại thuốc khác nhau trongnhóm 5-8 Các yếu tố nguy cơ kinh điển của UTI đã được xác định bao gồm nữ giới,hoạt động tình dục, sử dụng dụng cụ tránh thai hay thuốc diệt tinh trùng, tiền sửUTI trước đó, tiền sử gia đình có người thân trực hệ mắc UTI, suy giảm miễn dịchhay các bệnh lý đường tiết niệu như sỏi, phì đại tuyến tiền liệt,…9 Bên cạnh đó trêndân số đặc biệt như BN ĐTĐ có sử dụng SGLT2i, các nhà nghiên cứu còn đặt racâu hỏi liệu có mối liên quan nào giữa việc kiểm soát đường huyết thông qua chỉ sốHbA1c hay thời gian sử dụng SGLT2i trên tỷ lệ mắc của UTI hay không.

Trên thế giới đã có nhiều dữ liệu về tính an toàn của nhóm thuốc mới này,đặc biệt là nguy cơ mắc UTI Cụ thể từ các công trình lớn như DECLARE-TIMI 58hay EMPA-REG OUTCOME đến những nghiên cứu tại các quốc gia phương Tâynhư nghiên cứu của tác giả Johnsson, Benjamin và Varshney tại Hoa Kỳ hay tác giảGadzhanova tại Úc 10-15 Ở các quốc gia Châu Á, cũng đã có nhiều nghiên cứu vềvấn đề này tại Trung Quốc, Đài Loan hay Philippine16-18 Trong một cuộc khảo sát

về tính an toàn của dapagliflozin được tác giả Nguyễn Vĩnh Nam công bố vào đầunăm 2022 có đề cập đến tác dụng phụ UTI, tuy nhiên tác giả không đi vào phân tíchsâu đặc điểm và các yếu tố liên quan Tóm lại ở Việt Nam, cho đến thời điểm hiệntại chưa có nghiên cứu nào khảo sát về tỷ lệ UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i

và các yếu tố liên quan ở phòng khám ngoại trú Từ các vấn đề trên, chúng tôi quantâm và thực hiện nghiên cứu này với hy vọng có thêm cơ sở để các nhà lâm sànghiểu rõ hơn về đặc điểm cũng như những nhóm dân số có nguy cơ cao, nhằm gópphần vào quá trình theo dõi và điều trị cho người bệnh

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu và cácyếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sử dụng thuốc ức chế kênh đồngvận chuyển natri - glucose 2” tại phòng khám chuyên khoa Nội tiết thuộc Công tytrách nhiệm hữu hạn y tế Hoà Hảo, Thành phố Hồ Chí Minh từ 1/2016 đến 5/2021với ba mục tiêu chuyên biệt sau:

1 Khảo sát tỷ lệ mắc UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i ở BN ĐTĐ típ2

2 Khảo sát các yếu tố nguy cơ của UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về thuốc ức chế kênh đồng vận natri - glucose 2 (SGLT2i)

1.1.1 Lịch sử

Vào thời điểm các kênh đồng vận natri - glucose (SGLT) được phát hiện,

một chất ức chế SGLT được gọi là phlorizin đã được nghiên cứu từ những năm đầu

của thế kỉ 18 19 Vào năm 1835, các nhà hoá học người Bỉ là Laurent-Guillaume deKoninck cùng với Jean Servais Stas đã phát hiện ra một glycoside dạng tinh thể cótên là phloridzine sau này gọi là phlorizin có nguồn gốc từ vỏ rễ của cây táo Sauhai năm ra đời thì các nhà khoa học mới bắt tay vào nghiên cứu tác dụng của nó.Ban đầu phlorizin được Koninck thử nghiệm như một chất có thể hạ sốt và từ đócác giáo sư khoa học trong đó có Freiherr Josep von Mering bắt đầu quan tâm đếnhợp chất này hơn Đến năm 1886, giáo sư người Đức, Von Mering nhận thấyphlorizin làm xuất hiện đường trong nước tiểu và làm giảm đường huyết ở chó Vàmãi đến hơn 130 năm sau khám phá ban đầu của Von Mering, thử nghiệm lâm sàngđầu tiên dựa trên cơ chế này được công bố 20

Ngay từ năm 1933, phlorizin đã bắt đầu được thử nghiệm trên người, mặc dùvới số lượng rất ít và các nhà khoa học phát hiện ra rằng nó có thể làm tăng lượngglucose trong nước tiểu, giảm mức độ glucose trong máu 21 Năm 1995, các nhànghiên cứu của Viện Quốc gia về Đái tháo đường, bệnh tiêu hóa và bệnh thận Hoa

Kỳ (NIDDK) đã phát hiện ra rằng phlorizin ức chế cả hai kênh SGLT1 và SGLT2

19 Khi nghiên cứu nhiều hơn về phlorizin và các kênh SGLTs, các nhà khoa họcbắt đầu chú ý đến việc sử dụng phlorizin như một phương pháp điều trị bệnh ĐTĐ.Phlorizin có sinh khả dụng đường uống rất kém và bị phân huỷ trong đường tiêuhoá nên vì vậy mặc dù có đặc tính có lợi trên người bệnh ĐTĐ nhưng phlorizinkhông thích hợp để phát triển thành một loại thuốc để sử dụng trong lâm sàng 22.Tuy nhiên sự khám phá ra tác dụng của phlorizin đóng vai trò tiền đề quan trọng

cho sự phát minh ra các thuốc SGLT2i hiện nay, trong đó dapagliflozin là hợp chấtc-glycoside được công bố đầu tiên 23.

Nhóm thuốc SGLT2i đã và đang được nghiên cứu rộng rãi trong các thửnghiệm lâm sàng về tính an toàn và hiệu quả trong việc kiểm soát đường huyết ở

BN ĐTĐ típ 2 và hơn thế nữa là lợi ích trên tim mạch hay trên thận Thuốc SGLT2iđầu tiên được FDA chấp thuận trong điều trị ĐTĐ tại Hoa Kỳ là canagliflozin (năm2013), sau đó là dapagliflozin và empagliflozin (năm 2014), ertugliflozin (năm2017), trong khi đó ba loại thuốc ipragliflozin, luseogliflozin và tofogliflozin chỉmới được chấp nhận tại thị trường Nhật Bản 24,25 Thuốc SGLT2i có thể được sửdụng phối hợp với các loại thuốc hạ đường huyết dạng uống hoặc dạng tiêm khác,bao gồm cả insulin 21,19,26

1.1.2 Cơ chế nhóm thuốc SGLT2i

Ở người bình thường, khoảng 180 lít huyết tương mỗi ngày được lọc quamàng đáy mao mạch cầu thận và đi vào lòng ống Thận đóng vai trò quan trọngtrong việc ổn định nồng độ đường huyết trung bình trong khoảng 90 - 100 mg/dltrong một ngày bằng cách tái hấp thu lượng glucose mà nó lọc, khoảng 180 g/24 giờ

27 Tại thận, việc tái hấp thu glucose được thực hiện thông qua hai kênh vận chuyển.Một protein có khả năng chuyên chở glucose chủ động qua màng tế bào là SGLT cónhiệm vụ vận chuyển glucose từ ống thận vào trong tế bào biểu mô ống thận Trongkhi đó chất vận chuyển glucose thụ động (GLUT) thì đưa glucose qua màng đáyvào mao mạch quanh ống thận theo gradient nồng độ Ở người, có sáu đồng dạngcủa SGLT được tìm thấy Kênh SGLT2 hoạt động ở ống lượn gần đoạn 1 và 2, táihấp thu hơn 90% lượng glucose trong dịch lọc, còn kênh SGLT1 tái hấp thu lượngglucose còn lại trong ống lượn gần đoạn 3 28 Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trênnhững con chuột bị loại bỏ kênh SGLT2, người ta quan sát thấy kênh SGLT1 đã bùtrừ và tái hấp thu tới 35% lượng glucose đã lọc Sự tái hấp thu glucose của SGLT2được tăng lên 30% trong những trường hợp tăng đường huyết, mặc dù vẫn chưa rõ

sự biểu hiện của các kênh SGLT2 có tăng ở BN ĐTĐ hay không 21, 28

Hình 1-1: Cơ chế hoạt động các kênh SGLT 29

Thuốc SGLT2i ức chế kênh SGLT2 làm giảm 30 - 50% việc tái hấp thuglucose từ dịch lọc và do đó làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu khoảng 60 - 100

g mỗi ngày 29 Điều này giúp kiểm soát tình trạng tăng đường huyết Đào thải 60

-100 g glucose dư thừa tương ứng với 240 - 400 kcal năng lượng mất đi của cơ thể,thúc đẩy quá trình giảm cân 30 Cải thiện cân nặng, đặc biệt là giảm tích tụ mỡ ởbụng góp phần giảm tình trạng đề kháng insulin và cải thiện tình trạng chuyển hóakhác như huyết áp, lipid và nồng độ acid uric trong máu Bởi vì ion natri cũng giốngnhư glucose, được tái hấp thu qua các kênh SGLT, vì thế khi ức chế kênh SGLTxảy ra sẽ làm tăng thải natri qua nước tiểu, từ đó làm giảm nhẹ huyết áp

Mặt khác, với cơ chế hoạt động của thuốc SGLT2i, tác dụng hạ đường huyếtcủa chúng sẽ bị giảm khi chức năng thận bị giảm Do đó, điều trị bằng thuốcSGLT2i không được khuyến cáo ở những BN bị tổn thương thận, tức là độ lọc cầuthận ước đoán (eGFR) <45 ml/phút/1,73 m2 da Tuy nhiên, theo kết quả của các thửnghiệm lâm sàng gần đây lại cho thấy tác dụng bảo vệ thận của thuốc SGLT2i Vìthế, hiện nay nhóm thuốc SGLT2i cũng được xem xét sử dụng cho BN có bệnh thậnĐTĐ với eGFR ≥ 30 ml/phút/1,73 m2 da, để cải thiện kết cục trên thận 31 Vì sự táihấp thu glucose bởi kênh SGLT1 được tăng cường bù trừ khi kênh SGLT2 bị ứcchế, nên đơn trị liệu nhóm thuốc này không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết 28

1.1.3 Ưu điểm của nhóm thuốc SGLT2i

1.1.3.1 Kiểm soát đường huyết

Thuốc SGLT2i được ghi nhận là kiểm soát được đường huyết ở BN ĐTĐ típ

2 trong những thử nghiệm lâm sàng pha II/III với khả năng giảm được chỉ sốHbA1c trung bình 0,6 - 1,2% tuỳ thuộc vào HbA1c ban đầu, loại thuốc và liềudùng Thuốc SGLT2i cải thiện cả tình trạng tăng đường huyết lúc đói và sau ăn, làmtăng khoảng thời gian đường huyết đạt mục tiêu (TIR - Time in range) khi theo dõibằng máy theo dõi đường huyết liên tục (CGM - Continuous glucose monitors) 32

Một phân tích tổng hợp của 45 thử nghiệm lâm sàng trên 11232 BN cho thấyđiều trị bằng thuốc SGLT2i làm giảm đáng kể giá trị đường huyết lúc đói 1,1 - 2,0mmol/L, giảm HbA1c 0,79% với đơn trị liệu và 0,61% khi điều trị phối hợp cácthuốc hạ đường huyết khác ở BN ĐTĐ típ 2 33

Khi so sánh với các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác, thuốc SGLT2i đãcho thấy hiệu quả giảm đường huyết không thua kém Trong một nghiên cứu ngẫunhiên, mù đôi trên 1450 BN, HbA1c giảm 0,65% với canagliflozin 100mg, giảm0,74% với canagliflozin 300 mg và giảm 0,55% với glimepiride 6 mg hoặc 8 mgtrong khoảng thời gian 104 tuần 34 Đối với empagliflozin, theo nghiên cứu củaRosenstock và cộng sự trong 78 tuần đã chứng minh rằng empagliflozin làm giảmđáng kể HbA1c (−0,5 ± 0,1% với 10 mg và −0,6 ± 0,1% với 25 mg, p <0,001) Hơnnữa, trong khi nhóm giả dược phải tăng liều insulin cơ bản lên 5,5 ± 1,6 đơn vị, thìnhóm dùng empagliflozin 10 mg giảm được liều insulin 1,2 ± 1,5 đơn vị và 0,5 ±1,6 đơn vị khi dùng empagliflozin 25 mg Như vậy nhóm thuốc SGLT2i có thể làmgiảm nhu cầu về liều insulin, từ đó hạn chế việc tăng cân do insulin 32,35,36,37,38

1.1.3.2 Giảm cân

Nhóm thuốc SGLT2i có thể làm giảm cân thông qua việc mất năng lượng domất glucose qua đường niệu, hiệu quả này hằng định theo thời gian Sự ức chế kênhSGLT2 hoạt động phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu 32 Giảm cân với thuốcSGLT2i đã được ghi nhận đồng nhất trong một số nghiên cứu ở BN ĐTĐ típ 2, cho

dù BN đang dùng thuốc SGLT2i dưới dạng đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc

hạ đường huyết khác 39 Kết quả của phân tích tổng hợp trên 25468 BN theo dõi ítnhất 12 tuần cho thấy cân nặng giảm khoảng 1,5 - 2 kg so với giả dược đối với tất

cả các phác đồ điều trị bằng thuốc SGLT2i Mức độ giảm cân cũng tùy loại thuốc

và liều dùng như 2,66 kg, 1,81 kg và 1,80 kg tương ứng với canagliflozin 300mg,empagliflozin 25mg và dapagliflozin 10mg uống mỗi ngày 40

Tuy nhiên, các chất SGLT2i làm giảm cân ít hơn đáng kể so với sự mất nănglượng dự kiến Điều này được giải thích rằng khi mất glucose qua nước tiểu, cơ thểphản ứng bằng cách gia tăng thích ứng trong việc cung cấp năng lượng, bao gồm cả

sự tăng cảm giác thèm ăn để bù đắp lại lượng calo bị mất Do đó, kết hợp thuốcSGLT2i với các thuốc hạ đường huyết khác thông qua các cơ chế khác nhau có thể

là cách tiếp cận hiệu quả nhất để giảm cân 39

1.1.3.3 Giảm huyết áp

Cho đến nay, tất cả các nghiên cứu về thuốc SGLT2i đều cho thấy mức giảmhuyết áp tâm thu nhiều hơn (1,66 - 6,9 mmHg) so với huyết áp tâm trương (0,88 -3,5 mmHg)2 Tác dụng này dường như không liên hệ đến tác dụng hạ đường huyếtbởi chỉ giảm nhẹ HbA1c và không có sự khác biệt ở những người bệnh có giảmchức năng thận trung bình eGFR 45 ml/phút/1,73 m2 da và những người bìnhthường eGFR 85 ml/phút/1,73 m2 da Nhóm thuốc này không gây hạ natri máu nhưnhững thuốc lợi tiểu khác, mặc dù có sự tăng natri niệu 41 Việc giảm huyết áp banđầu được cho là do tác dụng lợi niệu thẩm thấu và giảm thể tích nội mạch Tuynhiên, tác dụng lâu dài hơn có thể là do ức chế hệ thống renin-angiotensin (RAS) vàgiảm cân42 Thuốc SGLT2i có thể là một nhóm thuốc lý tưởng cho BN ĐTĐ và tănghuyết áp (THA) Thuốc SGLT2i làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu, nhưng vì tác dụngnày rất nhỏ nên các thuốc này không được chỉ định dùng riêng lẻ với mục đích đểkiểm soát huyết áp

1.1.3.4 Lipid

Kết quả từ một số thử nghiệm lâm sàng không cho thấy bất kỳ thay đổi nào

về bilan lipid máu Mặc khác một số nghiên cứu lại báo cáo cho thấy giảm nồng độcholesterol toàn phần và triglyceride (TG) trong huyết thanh, nhưng hiện tại thayđổi nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), cholesterol lipoprotein tỷtrọng thấp (LDL-C) và tỷ số LDL/HDL vẫn đang còn được bàn luận 2 Tuy nhiên sựgiảm nồng độ TG dao động khoảng 1 - 9% và tăng HDL-C khoảng 6 - 9%, trongkhi đó nồng độ LDL-C cũng tăng lên 2 - 6% khi điều trị bằng thuốc SGLT2i đãđược báo cáo ở BN ĐTĐ típ 2 Điều thú vị là thuốc SGLT2i làm tăng nhẹ mứcLDL-C nhưng lại có tác dụng có lợi trên tim mạch Điều này đã được Hayashi vàcộng sự giải thích trong nghiên cứu rằng LDL-C nhỏ đậm đặc (sd LDL-C) là mộtphân nhóm của LDL-C có yếu tố gây xơ vữa nhiều hơn bị giảm đi, trong khi LDL-

C lớn (lb LDL-C), ít gây xơ vữa hơn lại tăng lên sau khi điều trị với dapagliflozintrong 12 tuần 43 Tóm lại, hiện tại y khoa chưa biết hết ý nghĩa lâm sàng của nhữngthay đổi lipid máu

1.1.1.1 Lợi ích trên tim mạch

Theo kết quả của công trình UKPDS (United Kingdom Prospective DiabetesStudy), các nhà nghiên cứu cho rằng hiệu quả của liệu pháp hạ đường huyết để cảithiện kết cục tim mạch xuất hiện sau 5 - 10 năm điều trị 44 Tuy nhiên, đáng ngạcnhiên là việc giảm các biến cố tim mạch bằng empagliflozin đã được quan sát thấysau vài tháng điều trị Hơn nữa, tỷ lệ nhập viện vì suy tim đã giảm đáng kể 35% khiđiều trị bằng empagliflozin Việc cải thiện kết cục tim mạch khi điều trị bằngempagliflozin có thể là do tác dụng huyết động hơn là tác dụng chống xơ vữa độngmạch45

Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi

có đối chứng để đánh giá mức độ an toàn tim mạch và hiệu quả của thuốc củaempagliflozin so với giả dược Thử nghiệm thực hiện trên 7020 BN ĐTĐ típ 2 cócác bệnh tim mạch đã biết trước và theo dõi trong thời gian trung bình là 3,1 năm

Điều trị bằng empagliflozin làm giảm 14% kết cục chính (3 điểm MACE gồm biến

cố gộp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tửvong) và nổi bật là giảm 38% tử vong do tim mạch Cũng trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, các nhà nghiên cứu ước tính rằng empagliflozin giúp cải thiệnthời gian sống thêm 1 - 5 năm ở BN ĐTĐ típ 2 và có bệnh tim mạch 46,47,10

Thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 là nghiên cứu toàn cầu, phase IIIb, ngẫunhiên, mù đôi ở 17190 BN cho thấy rằng dapagliflozin 10mg là an toàn và có thểlàm giảm sự xuất hiện của các biến cố tim mạch chính ở BN ĐTĐ típ 2 có bệnh timmạch hoặc không có bệnh tim mạch nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ Trong đódapagliflozin không làm giảm MACE có ý nghĩa thống kê (HR 0,93; KTC 95%0,84 - 1,03; p =0,17) nhưng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do nguyên nhân timmạch và tỷ lệ nhập viên do suy tim so với giả dược 48

Bên cạnh đó, trong nghiên cứu CANVAS thực hiện trên 3486 BN thì nhómđiều trị với canagliflozin cho thấy giảm 3 điểm MACE đáng kể so với nhóm điều trịchuẩn (HR 0,86; KTC 95% 0,75 - 0,97; p =0.02) Ngoài ra, canaglifozin cũng làmgiảm 33% tỷ lệ nhập viện do suy tim Điểm quan trọng là đối tượng trong nghiêncứu CANVAS bao gồm những người có hoặc không có bệnh tim mạch đi kèm, điềunày cho thấy canagliflozin có thể có lợi ích trong phòng ngừa tiên phát bệnh timmạch 49

Nghiên cứu CVD-REAL là nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, quan sát ở đa quốcgia, qui mô lớn trên 309056 BN ở 2 nhóm bao gồm BN ĐTĐ típ 2 khởi trị nhómthuốc SGLT2i so với những BN ĐTĐ típ 2 mới dùng các thuốc hạ đường huyếtkhác Điều đặc biệt là đa số BN ĐTĐ típ 2 trong nghiên cứu này không có bệnh lýtim mạch (87% dân số nghiên cứu) Kết quả cho thấy khi so sánh với các thuốc hạđường huyết khác thì thuốc SGLT2i có nguy cơ nhập viện do suy tim và tử vong domọi nguyên nhân thấp hơn 50

1.1.3.5 Lợi ích trên thận

Một phân tích dưới nhóm về kết cục thứ phát trong nghiên cứu EMPA-REGOUTCOME trên 7020 BN với thời gian theo dõi trung bình 3,1 năm cho thấy rằng

điều trị empagliflozin giảm 39% biến cố trên thận (bao gồm giảm nguy cơ diễn tiếnđến tiểu albumin đại lượng, tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, bệnh thận giai đoạncuối hoặc tử vong do thận) so với BN dùng giả dược 10 Tương tự trong nghiên cứuCANVAS 49 tiến hành trên 3486 BN cho thấy điều trị với canagliflozin giảm 27%diễn tiến tiểu albumin so với giả dược, giảm 40% nguy cơ tương đối kết cục thậnkết hợp (bao gồm giảm độ lọc cầu thận, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong dothận) Trong thử nghiệm DECLAIRE TIMI-58, phân tích về kết cục trên thận chothấy nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong do thận ở nhóm điều trị bằngdapagliflozin thấp hơn so với nhóm dùng giả dược ( 0,1% so với 0,3%, p =0,12) 51.

Trong ba thử nghiệm đã đề cập ở trên, kết cục trên thận được xem như là kếtcục thứ phát Ngược lại, trong thử nghiệm CREDENCE 52 đặc biệt thực hiện đểđánh giá hiệu quả bảo vệ thận trên BN ĐTĐ có bệnh thận mạn, albumin niệu dươngtính Thử nghiệm được tiến hành trên 4401 BN với thời gian theo dõi trung bình2,62 năm, bao gồm cả dân số có nguy cơ cao bị suy thận và kết cục trên thận là kếtcục chính Nghiên cứu chỉ ra nguy cơ tương ứng của dấu hiệu bệnh thận giai đoạncuối, tăng gấp đôi nồng độ creatinine hoặc tử vong do nguyên nhân thận thấp hơn34% ở nhóm dùng canagliflozin so với giả dược (HR 0,66; KTC 95% 0,53 - 0,81; p

<0,001) 52 Tương tự nghiên cứu DAPA-CKD tiến hành theo dõi 4304 BN trungbình trong 2,4 năm cũng ghi nhận nhóm dùng dapagliflozin giảm xuất hiện biến cốthận so với giả dược ( 9,2% so với 14,5% tương ứng, p <0,001).53

1.1.4 Tác dụng ngoại ý của SGLT2i

1.1.4.1 Nhiễm trùng niệu dục

Tác dụng phụ thường gặp nhất đối với các SGLT2i là GUTI Nhiễm nấmsinh dục là tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng nhóm SGLT2i, chủ yếu là viêmqui đầu và viêm âm hộ - âm đạo, đôi khi cũng có thể gặp UTI do liên quan đến cơchế tăng thải glucose qua đường niệu Tuy nhiên, các biểu hiện này thường có mức

độ từ nhẹ đến trung bình, không cần phải ngưng thuốc SGLT2i và điều trị đơn giảnbằng kháng nấm hoặc kháng sinh đường uống trong vài ngày Hiếm khi xuất hiện

nhiễm trùng tiết niệu trên như viêm đài bể thận hoặc sốc nhiễm trùng từ đường niệu.Cũng cần thận trọng theo dõi GUTI ở các bệnh nhân lớn tuổi, có bàng quang thầnkinh, nằm lâu, vệ sinh cơ thể kém.2

1.1.4.2 Giảm thể tích

Do tác dụng lợi niệu thẩm thấu bởi việc tăng thải đường qua nước tiểu cóthể xảy ra suy giảm thể tích Điều này thường đi kèm với tăng số lần đi tiểu, khátnước và có thể hạ huyết áp tư thế Các yếu tố nguy cơ gây suy giảm thể tích là tuổi

>75, eGFR <60 ml/phút/1,73 m2 da, và sử dụng thuốc lợi tiểu quai kèm theo 54

1.1.4.3 Nhiễm ceton

Ở người ĐTĐ típ 2 có dùng nhóm SGLT2i, tình trạng nhiễm toan ceton xảy

ra khi đường huyết trong giới hạn bình thường Về mặt sinh lý bệnh, tình trạngnhiễm toan ceton với mức đường huyết bình thường có cơ chế tương tự nhiễm toanceton thông thường, ngoại trừ tăng thải glucose niệu do dùng nhóm SGLT2i làmgiảm đường huyết và dẫn đến xu hướng tăng tạo thể ceton Việc xác định ngưỡngđường huyết nào có thể gây nhiễm toan ceton trong các trường hợp này là rất khó,

và đôi khi làm trì hoãn điều trị kịp thời biến chứng này Trong hơn một năm từ 2013

- 2014, có 20 trường hợp nhiễm toan được báo cáo là nhiễm toan ceton do ĐTĐ(DKA) mà có liên quan đến thuốc SGLT2i đã được báo cáo cho Hệ thống Báo cáo

Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và tất cả những BN này đều cần được điều trịcấp cứu hoặc nhập viện 32,55 Đến năm 2015, Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu(EMA) thông báo rằng có đến 101 trường hợp DKA đã được báo cáo trên toàn thếgiới ở BN ĐTĐ típ 2 được điều trị bằng thuốc SGLT2i56 Do đó nhóm SGLT2iđược khuyến cáo không sử dụng ở ĐTĐ típ 1

1.1.4.4 Đoạn chi

Trong nghiên cứu CANVAS, tỷ lệ đoạn chi dưới ở nhóm dùng canagliflozincao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Nguy cơ đoạn chi tuyệt đối chủyếu xảy ra ở những người có tiền sử đoạn chi hoặc bệnh động mạch chi dưới, nhưngnguy cơ tương đối lại tương tự trong các phân tích dưới nhóm 49,57 Cơ chế

canagliflozin liên quan đến tăng tỷ lệ đoạn chi hiện chưa rõ Cắt cụt ngón chân vàgiữa bàn chân là phổ biến nhất, nhưng cũng xảy ra tình trạng cắt cụt chân phần trên

và dưới đầu gối Một số người đã bị cắt cụt cả hai chân Tuy nhiên, tác dụng nghiêmtrọng này chưa ghi nhận với các thuốc còn lại trong nhóm SGLT2i Trong phân tíchposthoc của công trình EMPA-REG OUTCOME, nguy cơ đoạn chi là tương tự giữanhóm dùng empagliflozin và nhóm giả dược 58,59 Do bằng chứng không rõ ràng vàkhông nhất quán, năm 2020 FDA đã gỡ nhãn cảnh báo về nguy cơ đoạn chi dưới ở

BN ĐTĐ dùng canagliflozin 60

1.1.4.5 Gãy xương

Năm 2015, FDA đã tăng cường các cảnh báo liên quan đến việc tăng nguy

cơ gãy xương và thêm thông tin mới về việc giảm mật độ khoáng của xương vàonhãn dán của canagliflozin Gãy xương xảy ra sớm nhất là 12 tuần sau khi bắt đầuđiều trị và có nhiều khả năng là do chấn thương nhẹ và ảnh hưởng đến các chi trên.Đánh giá nguy cơ gãy xương với các loại thuốc khác trong nhóm SGLT2i vẫn cònđang tiếp tục nghiên cứu 61

1.1.4.6 Hoại thư Fournier

Hoại thư Fournier là nhiễm trùng bùng phát dữ dội bao gồm tình trạng hoại

tử nhanh chóng cân cơ ở vùng sinh dục, tầng sinh môn và quanh hậu môn Bệnh cóthể gây tử vong cao ở mọi lứa tuổi và phái tính, đặc trưng bởi sự tiến triển nhanhchóng của nhiễm trùng mô mềm do tác động hiệp đồng của nhiều cơ quan nằm dọctheo mặt phẳng đứng, phía trước vùng chậu, gây ra hoại tử và phá hủy các mô 62.Trong vòng 6 năm qua (3/2013 - 1/2019), FDA đã xác nhận 55 trường hợp hoại thưFournier có liên quan dùng nhóm SGLT2i với đặc điểm nhiễm trùng khởi phát vàingày đến vài tháng sau khi dùng thuốc và phải ngưng ngay sau đó, đa số cần nhậpviện điều trị và can thiệp cắt lọc ngoại khoa tích cực với kết quả 3 ca tử vong, 2 cađoạn chi dưới do nhiễm trùng lan rộng, 9 ca sốc nhiễm trùng/nhiễm trùng huyết và

4 ca tổn thương thận 63

1.1.5 Chỉ định nhóm thuốc SGLT2i

Theo ADA 2022, SGLT2i có thể là một chọn lựa hữu ích cho người bệnhĐTĐ típ 2 kèm bệnh tim mạch xơ vữa (BTMXV) hay có nguy cơ cao mắc BTMXV(≥ 55 tuổi kèm hẹp động mạch vành, động mạch cảnh hay động mạch chi dưới

>50% hoặc phì đại thất trái), suy tim, bệnh thận mạn (bệnh thận do đái tháo đường,tiểu đạm) và/hoặc thừa cân, béo phì Ngoài ra, thuốc cũng giảm thiểu nguy cơ hạđường huyết quá mức 64,65,66

Một điểm quan trọng là thuốc có thể dùng ở người bệnh bất kể thời gianĐTĐ bao lâu vì cơ chế tác dụng độc lập với chức năng tế bào beta tụy và quá trìnhtiết insulin Do đó, thuốc có thể dùng ở người bệnh có thời gian mắc ĐTĐ kéo dàimiễn là chức năng thận chấp nhận được

1.1.6 Chống chỉ định của thuốc SGLT2i

Theo thông tin kê toa của empagliflozin năm 2020 và dapagliflozin cập nhậtvào tháng 3 năm 2022 do Cục quản lý Dược và Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt,

có một số lưu ý như sau:67,68

- Hiện nay nhóm thuốc SGLT2i chưa được phê duyệt để điều trị trêncác đối tượng đặc biệt như phụ nữ có thai, đang cho con bú, trẻ em

<18 tuổi 69

- Đối với người già (≥65 tuổi) nên sử dụng cẩn thận vì dễ xảy ra các tácdụng phụ

- Không sử dụng thuốc trên BN suy gan nặng

- Đối với empagliflozin, không nên sử dụng thuốc ở BN suy thận vớieGFR <45 ml/phút/1,73 m2 da

- Đối với dapagliflozin, ở BN ĐTĐ típ 2 không kèm suy tim phân suấttống máu giảm thì không nên sử dụng thuốc ở BN suy thận với eGFR

<45 ml/phút/1,73 m2 da Riêng ở BN suy tim có phân suất tống máugiảm và có/hoặc không kèm ĐTĐ típ 2 thì không nên sử dụng thuốc ở

BN suy thận với eGFR <30 ml/phút/1,73 m2 da

1.2 Nhiễm trùng tiết niệu

1.2.1 Tổng quan

UTI là một trong những nhiễm trùng thường gặp nhất, xảy ra khi vi khuẩnxâm nhập vào đường tiết niệu và gây bệnh ở đó UTI có thể gặp ở nhiều vị trí khácnhau trên đường tiết niệu, từ lỗ niệu đạo cho đến vỏ thận 70 Thuật ngữ UTI bao gồmcác trường hợp tiểu vi khuẩn không triệu chứng (ASB), viêm niệu đạo, viêm bàngquang, viêm tuyến tiền liệt và viêm đài bể thận 71 Tuy nhiên viêm đài bể thậnthường ít gặp hơn so với viêm bàng quang, với tỷ số là 1:28 72

Có nhiều cách phân loại dựa vào vị trí giải phẫu hay triệu chứng lâm sàng.Theo giải phẫu, các nhà lâm sàng phân chia UTI thành UTI trên là viêm đài bể thận

và UTI dưới bao gồm viêm niệu đạo, viêm bàng quang, còn viêm tuyến tiền liệt cóthể có đặc điểm của cả hai phân nhóm trên 73 Theo triệu chứng lâm sàng, chúng ta

có ASB và nhiễm trùng tiết niệu có triệu chứng

UTI tái nhiễm được định nghĩa là UTI trở lại do một loại vi khuẩn khác với

vi khuẩn của lần UTI trước Trong khi đó, UTI tái phát thì ngược lại, cùng một loại

vi khuẩn với lần UTI trước

đường hậu môn Tuy nhiên sau 50 tuổi, thì tỷ lệ UTI đều tăng lên ở cả hai giới do ởnam giới xuất phì đại tuyến tiền liệt, trong khi đó ở phụ nữ bị ảnh hưởng bởi tìnhtrạng mãn kinh Ở độ tuổi 60 thì tỷ lệ UTI được thống kê là 10% ở nữ và 4% ở nam.

1.2.2.2 Dân số ĐTĐ

Ngoài ảnh hưởng lên các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, ĐTĐ còn làm giatăng số người UTI, cũng như viêm đường sinh dục không lây qua quan hệ tình dụcnhư viêm âm hộ-âm đạo và viêm quy đầu 3

Theo dữ liệu nghiên cứu tại Hoa Kỳ cho thấy UTI hay gặp ở người mắc ĐTĐvới tỷ lệ 9,4% so với 5,7% ở người không mắc ĐTĐ 76 Một nghiên cứu quan sáttrên tất cả BN ĐTĐ típ 2 ở Vương quốc Anh cho thấy tỷ lệ UTI là 46,9/1000 người-năm ở nhóm ĐTĐ và 29,9/1000 người-năm ở nhóm không ĐTĐ 77

Hầu hết các trường hợp UTI ở BN ĐTĐ là không triệu chứng Tần suấtASB tăng theo tuổi và cũng có liên quan đến các bất thường đường tiết niệu hoặc dịvật (ống thông niệu đạo, stent,…)78 Một phân tích tổng hợp của 22 nghiên cứu,được công bố vào năm 2011, cho thấy tỷ lệ hiện mắc ASB là 12,2% ở BN ĐTĐ sovới 4,5% ở đối tượng khỏe mạnh 77,79 Một nghiên cứu tiến cứu gần đây trên BN nộitrú tại một bệnh viện Ấn Độ cho thấy tỷ lệ lưu hành của ASB là 30% ở BN ĐTĐ78

1.2.3 Cơ chế nhiễm trùng tiết niệu ở BN ĐTĐ

Bản thân ĐTĐ là một yếu tố nguy cơ của UTI Điều này được giải thích bằngnhiều cơ chế kết hợp khác nhau trong bệnh sinh của ĐTĐ bao gồm tăng đường niệukích thích sự phát triển của vi khuẩn, nấm 80, đồng thời có sự gia tăng khả năng bámdính của vi khuẩn lên tế bào biểu mô thận được quan sát thấy ở người bệnh ĐTĐ,

đặc biệt là Escherichia coli biểu đạt fimbriae típ 181 Sự bám dính này còn tăng caohơn ở những người có đường huyết kiểm soát kém Bên cạnh đó môi trường đườnghuyết cao đã làm thay đổi chức năng miễn dịch ở người mắc ĐTĐ như giảm chứcnăng bạch cầu đa nhân, ảnh hưởng quá trình thực bào 82 Ngoài ra biến chứng thầnkinh tự chủ ảnh hưởng trên đường tiết niệu làm rối loạn chức năng làm trống bàngquang, giảm sự thanh thải vi khuẩn, tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển 83 Rối

loạn chức năng bàng quang xảy ra ở 25 - 87% phụ nữ mắc ĐTĐ, tùy thuộc vào mức

độ và thời gian xuất hiện của biến chứng thần kinh và thời gian mắc bệnh ĐTĐ 84

1.2.4 Tác nhân

Tác nhân gây bệnh thường gặp nhất là Gram âm, trong đó Escherichia coli

chiếm đa số Ngoài ra ở BN ĐTĐ còn có thể gặp các Enterobacteriaceae khác như

Klebsiella spp., Proteus spp., hoặc Gram dương như Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus Tuy nhiên BN ĐTĐ dễ bị nhiễm những vi khuẩn

kháng thuốc hơn, do đó dễ gặp thể viêm đài bể thận hay biến chứng nhiễm trùnghuyết hơn so với người không ĐTĐ 70,76

1.2.5 Chẩn đoán nhiễm trùng tiết niệu

Chẩn đoán UTI nên được nghi ngờ ở bất kỳ BN nào có các triệu chứng phùhợp với UTI Các triệu chứng này là tiểu lắt nhắt, tiểu gấp, tiểu khó, và đau hạ vịđối với UTI dưới, trong khi đó UTI trên thường có triệu chứng đau hông lưng kèmsốt và có thể có hoặc không có hội chứng đường tiết niệu dưới (LUTS) Xác suấtchẩn đoán viêm bàng quang lên đến hơn 50% ở những phụ nữ có bất kì triệu chứngnào gợi ý UTI Con số này tăng lên hơn 90% nếu có nhiều triệu chứng kết hợp vớinhau Đau hông lưng hay dấu hiệu ấn đau góc sườn-cột sống làm tăng xác suất mắcUTI, cụ thể là viêm đài bể thận 85 BN ĐTĐ biểu hiện các triệu chứng của UTItương tự như BN không ĐTĐ, tuy nhiên các triệu chứng có xu hướng ít rầm rộ vàthường bị bỏ qua

Bảng 1-1: Triệu chứng lâm sàng 70

quang, viêm tuyến tiền liệt

Viêm tuyến tiền liệt, viêm đài bểthận

Triệu chứng

lâm sàng

LUTS (tiểu khó, tiểu lắtnhắt, tiểu gấp), tiểu máu,đau hạ vị

Đau hông lưng, ấn đau góc cột sống, sốt ≥38oC, ớn lạnh, buồnnôn, nôn ói, LUTS (±)

sườn-Khi nghi ngờ chẩn đoán UTI, cần kiểm tra mẫu nước tiểu giữa dòng để tìm

sự hiện diện của bạch cầu, vì tiểu bạch cầu (tiểu mủ) có trong hầu hết các trườnghợp UTI 86 Có thể phát hiện tiểu bạch cầu bằng xét nghiệm soi cặn lắng nước tiểudưới kính hiển vi Tiểu bạch cầu được định nghĩa là có ≥10 bạch cầu/mm3 khi soidưới kính hiển vi hoặc xét nghiệm phát hiện men leukocyte esterase bằng quenhúng (độ nhạy 75 - 96% và độ đặc hiệu 94 - 98%) Tuy nhiên kiểm tra bằng kínhhiển vi vẫn chính xác hơn 87 Soi dưới kính hiển vi còn cho thấy được vi khuẩntrong nước tiểu Ngoài ra que nhúng dipstick cũng kiểm tra sự hiện diện của nitrittrong nước tiểu Chỉ số nitrit dương tính cho thấy sự hiện diện của vi khuẩn trongnước tiểu, trong khi xét nghiệm âm tính có thể là do sản phẩm của số lượng vikhuẩn niệu thấp hoặc các loài vi khuẩn không tiết ra men chuyển nitrat thành nitrit(chủ yếu là vi khuẩn Gram dương) Tiểu máu vi thể hoặc đại thể và protein niệu đôikhi cũng hiện diện ở những BN UTI 76

Cấy nước tiểu là xét nghiệm để xác định sự có mặt của vi khuẩn trong nướctiểu đồng thời cung cấp kháng sinh đồ phục vụ việc điều trị Cấy nước tiểu nênđược thực hiện trong tất cả các trường hợp nghi ngờ UTI ở BN ĐTĐ, trước khi bắtđầu điều trị 70 Trường hợp ngoại lệ duy nhất là viêm bàng quang cấp tính ở phụ nữkhông biến chứng, có thể không cần đến xét nghiệm này để chẩn đoán xác định thayvào là dựa vào hỏi bệnh sử và khám lâm sàng Kết quả dương tính khi có ≥105

khúm/ml Tuy nhiên có khoảng 30 - 35% trường hợp viêm bàng quang ở phụ nữ khicấy nước tiểu chỉ có từ 102 - 104 khúm/ml và vì thế nên giải thích kết quả xétnghiệm một cách thận trọng70 Do đó ở phụ nữ có triệu chứng gợi ý UTI kèm tiểubạch cầu và mẫu cấy nước tiểu giữa dòng ≥102 khúm/ml thì nên xem xét chẩn đoánxác định UTI, thay vì lấy ngưỡng ≥105 khúm/ml như tiêu chuẩn Tuy nhiên, ngay cảtrong những trường hợp này, nếu điều trị theo kinh nghiệm không thành công hoặctái phát trong 1 tháng điều trị thì nên cấy nước tiểu 76

Phương pháp được thực hiện phổ biến là lấy mẫu nước tiểu giữa dòng Khikhông thể lấy mẫu như vậy, chẳng hạn như ở những BN có các khiếm khuyết vềthần kinh/tiết niệu cản trở lấy mẫu thì có thể lấy qua một ống thông tiểu vô trùng

được đưa vào bằng kỹ thuật vô trùng Ở những BN đặt ống thông tiểu trong thờigian dài, mẫu nước tiểu được lấy khi thay ống thông và lấy bệnh phẩm từ ống thôngmới đặt, tránh dây nhiễm do sự hình thành màng sinh học trên ống thông cũ 88.

Tóm lại ngoại trừ ASB, có thể chẩn đoán UTI khi có ≥2/3 tiêu chuẩn sau:89

 Triệu chứng lâm sàng: tiểu khó, tiểu lắt nhắt, tiểu gấp, đau hông lưng,đau hạ vị hay sốt

1.2.6 Yếu tố nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu

Các yếu tố nguy cơ kinh điển của UTI đã được ghi nhận qua nhiều y văn vànghiên cứu bao gồm:

1.2.6.1 Tuổi

Nguy cơ UTI tăng ở cả hai giới khi trên 50 tuổi do một số những cơ chế sau:

- Ở nam giới, tỷ lệ phì đại tuyến tiền liệt tăng cao sau độ tuổi 50 Chínhđiều này làm rối loạn việc đi tiểu, làm ứ đọng nước tiểu, có nguy cơphải đặt ống thông tiểu Ngoài ra tuyến tiền liệt cũng giảm đi các yếu

1.2.6.4 Hoạt động tình dục

Các yếu tố liên quan đến quan hệ tình dục thường được chú ý ở những ngườitrẻ tuổi hơn những người già bao gồm: tần suất (≥4 lần/tuần), sử dụng thuốc diệttinh trùng, thay đổi bạn tình mới và giao hợp qua đường hậu môn 90

Ngoài ra những thói quen hàng ngày như không vệ sinh sau khi đi tiểu, thụtrửa âm đạo, sử dụng bồn tắm nước nóng, mặc quần lót chặt, tình trạng hẹp bao quyđầu ở nam giới hay là chỉ số khối cơ thể được đề xuất như một yếu tố nguy cơ, tuynhiên chưa có bằng chứng rõ ràng 70,76,90

1.2.6.5 Tiền sử UTI

Tiền sử UTI xảy ra ở giai đoạn tiền mãn kinh sẽ làm tăng nguy cơ mắc UTI ởphụ nữ sau mãn kinh Trong nghiên cứu của mình tác giả Hu cũng nhận thấy rằngnguy cơ mắc UTI cao hơn ở người có tiền sử UTI so với dân số chung, với xác suấttăng hơn 4 lần 90,91

1.2.6.6 Tiền sử gia đình

Xác suất mắc viêm bàng quang hay viêm đài bể thận của một người tăng lênkhi có người thân trực hệ là phụ nữ từng mắc UTI Giả thuyết cho rằng có liên quanđến sự giảm biểu hiện thụ thể interleukin - 8, CXCR1 (C-X-C chemokine receptortype 1) và sự đại diện quá mức của kiểu hình nhóm máu không tiết kháng nguyên

và nhóm máu kiểu hình P1 ở những bé gái và phụ nữ mắc UTI nhiều lần 70

1.2.6.7 Các bệnh lý đường tiết niệu

Các bất thường trên đường tiết niệu được ghi nhận làm tăng nguy cơ UTInhư:

- Bệnh lý tắc nghẽn đường tiết niệu: sỏi, u, phì đại tuyến tiền liệt, dịdạng đường niệu,… Các nguyên nhân này gây ứ đọng nước tiểu tạođiều kiện cho vi khuẩn phát triển Trong đó sỏi là nguyên nhân thườnggặp, nếu sỏi không gây tắc nghẽn, nó vẫn là yếu tố kích thích niêmmạc đường tiết niệu làm tăng khả năng bám dính của vi khuẩn

- Bàng quang thần kinh: rối loạn việc tống xuất nước tiểu, từ đó giảmkhả năng làm trống bàng quang Ngoài ra BN có bàng quang thầnkinh phải đối mặt với nguy cơ đặt ống thông tiểu Có nhiều nguyênnhân gây ra bàng quang thần kinh như Parkinson, bệnh lý cột sống,đột quỵ, chấn thương,… và trong đó có bệnh lý chuyển hoá ví dụ nhưĐTĐ, nhất là thường gặp ở những BN ít vận động, có biến chứng thầnkinh tự chủ và đường huyết không kiểm soát tốt

1.2.6.8 Thủ thuật

Sau khi đặt ống thông tiểu vì bất kì lý do nào, nguy cơ mắc ASB gần 100%,tuy nhiên nguy cơ UTI chỉ 1 - 2% (cao hơn ở BN có phì đại tuyến tiền liệt) Thôngtiểu lưu với ống thông đầu mở, 90% sẽ mắc UTI sau 4 ngày

1.2.6.9 Bệnh lý nội khoa

Các bệnh lý như ĐTĐ, suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải, ghépthận, làm tăng nguy cơ mắc UTI do giảm sức đề kháng của cơ thể chống lại tácnhân gây bệnh

1.2.7 Điều trị

Điều trị UTI phụ thuộc vào các yếu tố sau: triệu chứng lâm sàng, UTI trênhay dưới, mức độ nặng, các bệnh lý bất thường đường tiết niệu đi kèm, chức năngthận cũng như các yếu tố liên quan chuyển hoá khác Lựa chọn kháng sinh theokinh nghiệm ở bệnh nhân ĐTĐ cũng tương tự như ở BN không ĐTĐ, phụ thuộc vàophổ vi khuẩn phổ biến ở từng địa phương

Bảng 1-2: Lựa chọn kháng sinh đầu tay điều trị nhiễm trùng tiết niệu 76

-UTI dưới

NitrofurantoinFosfomycinTMP/SMX

phức tạp

(liên quan

đến catheter)

CiprofloxacinOfloxacinTMP/SMXCefuroxime

PO/IVPO/IVIV

400-500 mg x 2 lần

400 mg x 2 lần

5 mg/kg x 1 lần

7 ngày

1 g x 1 lần

10-14 ngày

Từ viết tắt: PO, đường uống; IV: tiêm tĩnh mạch;TMP/SMX: trimethoprim/sulfamethoxazole;

PRL/TZP: Piperacillin/tazobactam

1.3 Nhiễm trùng tiết niệu và nhóm thuốc SGLT2i

1.3.1.1 Ảnh hưởng của SGLT2i vào cơ chế UTI

Hình 1-2: SGLT2i và nhiễm trùng tiết niệu 76

Nhóm thuốc SGLT2i là một trong những loại thuốc điều trị ĐTĐ đườnguống mới đã được các bác sĩ và nhà nghiên cứu giám sát chặt chẽ vì tác dụng phụ

dự đoán của nó là làm tăng khả năng UTI ở người ĐTĐ do tăng thải đường ra nướctiểu phụ thuộc liều dùng, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vikhuẩn, nấm

Một nghiên cứu quan sát thấy dao động nồng độ glucose trong nước tiểu ởnhững BN sử dụng dapagliflozin với liều 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ở tuần thứ 24 so vớiban đầu là +1480,5 mg/dl, +2149,9 mg/dl và +2592,3 mg/dl, tương ứng so với giảdược là – 241,0 mg/dl 13 Sự bài tiết này được duy trì ổn định đến tuần thứ 102 92.

Ngoài những yếu tố nguy cơ giống như dân số chung, thì có một số đặcđiểm chuyên biệt cho nhóm dân số này được khảo sát như một yếu nguy cơ củaUTI, bao gồm:

- Kiểm soát đường huyết: mặc dù giả thuyết tình trạng tăng đườnghuyết làm tăng đường niệu cho thấy có sự liên quan đến sự phát triểncủa vi khuẩn, tuy nhiên vẫn chưa có sự thống nhất trong các nghiêncứu về mối liên quan giữa HbA1c và tỷ lệ mắc UTI 93

- Thời gian dùng SGLT2i: đa số các nghiên cứu theo dõi trong vòng 24tuần, một số nghiên cứu theo dõi lên đến 5 năm, cho thấy thời giantheo dõi càng lâu không ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTI 18

- Loại SGLT2i và liều dùng: hầu hết các nghiên cứu đều không thấy sựkhác biệt về tỷ lệ mắc UTI giữa các loại thuốc SGLT2i trong nhómvới các liều dùng khác nhau Tuy nhiên khi phân tích dưới nhóm trongnghiên cứu của mình tác giả Liu thấy rằng có sự tăng nhẹ tỷ lệ UTI ởnhóm sử dụng dapagliflozin, trong khi các nhóm khác thì không 18

1.3.1.2 Tỷ lệ UTI sau khi sử dụng SGLT2i

Tỷ lệ UTI tăng nhẹ ở nhóm sử dụng dapagliflozin (4,3 - 5,7%) so với giảdược (3,7%) Trong đó nhóm có tiền sử UTI trước đó ít gặp (2 - 3%), nhưng nó làyếu tố nguy cơ mạnh của UTI Hiếm gặp viêm đài bể thận hay nhiễm trùng huyết (0

- 0,1%) Hầu hết các trường hợp UTI đầu tiên xảy ra sớm trong quá trình điều trị(chủ yếu là trong 24 tuần đầu) và nhiễm trùng tái phát là không phổ biến 94 Đa sốcác trường hợp là nhẹ, đáp ứng với một đợt điều trị kháng sinh cơ bản Việc giánđoạn hoặc ngừng sử dụng dapagliflozin do hậu quả của các biến cố UTI là rất hiếm

và xảy ra ở 0 - 0,2% BN trong nhóm dapagliflozin so với 0% BN ở nhóm dùng giả

dược Tương tự thử nghiệm DECLARE TIMI-58 cho thấy rằng biến cố UTI chỉ có

1 - 2 % so với nhóm chứng là 1,6% 51

Trong thử nghiệm đánh giá về lợi ích và nguy cơ của canagliflozin đượccông bố năm 2016 của tác giả Pamela Kushner thì cũng không có sự khác biệt giữanhóm dùng canagliflozin so với giả dược về tỷ lệ UTI Tương tự trong thử nghiệmCANVAS, biến cố UTI xảy ra là 4% so với nhóm chứng là 3,7%

Theo thử nghiệm đánh giá về lợi ích và an toàn của empagliflozin do tác giảSven Kohler và cộng sự thực hiện thì tỷ lệ các biến cố UTI là tương tự ở nhóm giảdược và nhóm sử dụng empagliflozin (tỷ lệ là 11,3, 10,4 và 9,4/100 BN-năm ởnhóm giả dược, empagliflozin 10 mg và empagliflozin 25 mg, tương ứng) 32,56.Trong đó tỷ lệ nữ cao hơn nam trong tất cả các nhóm điều trị Đa số UTI là nhẹhoặc trung bình ở 96,7% BN và dẫn đến việc ngừng điều trị sớm ở một tỷ lệ nhỏ

BN (0,2%, 0,4% và 0,3% ở nhóm giả dược, nhóm dùng empagliflozin 10 mg vàempagliflozin 25 mg, tương ứng) Tỷ lệ BN có UTI phải nhập viện hoặc nhập việnkéo dài là tương tự ở nhóm giả dược và nhóm dùng empagliflozin (lần lượt là 0,4%,0,2% và 0,3% ở nhóm giả dược, empagliflozin 10 mg và empagliflozin 25 mg) Tỷ

lệ BN có UTI cao hơn ở nhóm có tiền sử UTI trước đây Viêm đài bể thận cấp đượcbáo cáo <0,1%, không khác biệt so với giả dược 59 Tương tự trong thử nghiệmEMPA-REG OUTCOME, biến cố liên quan UTI là 18%, không khác biệt so vớinhóm chứng Tỷ lệ nhiễm trùng huyết do UTI được báo cáo 0,4% so với nhómchứng là 0,1% 10,58,59

Một phân tích gộp ở Trung Quốc của Liu và cộng sự, bao gồm 86 các thửnghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), với sự tham gia của 50820 BN Nghiêncứu này thu thập các BN ĐTĐ típ 2 được sử dụng thuốc SGLT2i so với giả dược,liệu pháp thay đổi lối sống, hoặc thuốc điều trị ĐTĐ khác Các BN được theo dõi ítnhất 12 tuần Kết cục thu thập là các dấu hiệu, triệu chứng và các phát hiện bấtthường về cận lâm sàng gợi ý UTI hoặc nhiễm trùng sinh dục Kết quả thử nghiệmcho thấy không có sự khác biệt đáng kể về UTI giữa nhóm dùng thuốc SGLT2i so

với nhóm chứng (8,7% ở nhóm SGLT2i so với 8,6% ở nhóm chứng; RR 1,05; KTC95% 0,98 - 1,12).

Bên cạnh đó tác giả Benjamin thực hiện trên dân số ĐTĐ típ 2 sử dụngSGLT2i ở Chicago cho thấy tỷ lệ UTI khoảng 5,14%, tuy nhiên khi phân tíchposthoc tác giả nhận thấy có đến 43% BN có tiền sử UTI trước đó xuất hiện biến cốUTI khi sử dụng SGLT2i 12

Mặc dù đa số là nhiễm trùng nhẹ, tuy nhiên nếu không phát hiện sớm và điềutrị kịp thời, đồng thời trên cơ địa ĐTĐ, người bệnh có thể phải đối mặt với diễn tiếnnặng hơn Do vậy hầu hết trong thông tin kê toa của các thuốc trong nhóm SGLT2iđều có dán nhãn tác dụng phụ này Tỷ lệ xuất hiện UTI sau khi dùng SGLT2i của

các loại thuốc khác nhau được trình bày qua bảng 1-3.

Bảng 1-3: Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu của các thuốc SGLT2i

Invokana (canagliflozin)8 100 mg

300 mg

5,94,4

Farxiga (dapagliflozin)5 5 mg

10 mg

5,74,3

Jardiance (empagliflozin)7 10 mg

25 mg

9,37,6

Steglatro (ertugliflozin)6 5 mg

15 mg

4,04,1

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đoàn hệ hồi cứu

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.6 Tiêu chí loại trừ

Loại trừ những BN có một trong những tiêu chí sau đây: