Đánh giá hiệu quả của hóa trị tân hỗ trợ ung thư vòm mũi họng giai đoạn ii iva với phác đồ có docetaxel tại trung tâm ung bước chợ rẫy từ tháng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN HỮU ĐỨC ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HÓA TRỊ TÂN HỖ TRỢ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN II - IVA VỚI PHÁC ĐỒ CÓ DOCETAXEL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HỮU ĐỨC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HÓA TRỊ TÂN HỖ TRỢ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN II - IVA

VỚI PHÁC ĐỒ CÓ DOCETAXEL TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU CHỢ RẪY

TỪ THÁNG 1/2018 ĐẾN THÁNG 1/2021

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HỮU ĐỨC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA HÓA TRỊ TÂN HỖ TRỢ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN II - IVA

VỚI PHÁC ĐỒ CÓ DOCETAXEL TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU CHỢ RẪY

TỪ THÁNG 1/2018 ĐẾN THÁNG 1/2021

CHUYÊN NGÀNH: TAI - MŨI - HỌNG

MÃ SỐ: 8720155

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS BS LÊ TUẤN ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệunêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳcông trình nào khác

Kí tên

Phan Hữu Đức

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học 4

1.2 Giải phẫu vòm hầu và hạch vùng cổ 6

1.3 Triệu chứng 10

1.4 Chẩn đoán 13

1.5 Điều trị 21

1.6 Các biến chứng của điều trị 36

1.7 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vòm mũi họng 37

1.8 Một số nghiên cứu về ung thư vòm mũi họng ở Việt Nam và thế giới38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.2 Phương pháp nghiên cứu 40

2.3 Các biến số và phương pháp đánh giá 40

2.4 Điều trị trong nghiên cứu này 45

2.5 Quy trình nghiên cứu 53

2.6 Phương pháp thu thập và xử lí số liệu 53

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 54

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 55

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 55

3.2 Kết quả điều trị 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 78

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 78

4.2 Kết quả điều trị 82

4.3 Hạn chế của đề tài 94

KẾT LUẬN 95

KIẾN NGHỊ 96

TÀI LIỆU THAM KHẢO 97

PHỤ LỤC 108

DCU Docetaxel - Cisplatin - 5-Fluorouracil

DCX Docetaxel - Cisplatin - Capecitabine

FNCA Forum for Nuclear Cooperation in Asia (Diễn đàn hợp tác hạt

nhân châu Á)UICC Union Internationale Contre le Cancer (Hiệp hội phòng chống

ung thư quốc tế)IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên

cứu ung thư quốc tế)

MRI Magnetic Resonance Imaging - (Chụp cộng hưởng từ)

PET Positrion Emission Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron)

PS Performance Status - Chỉ số toàn trạng

WHO World Health Organization - (Tổ chức y tế thế giới)

NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư

quốc gia Hoa Kỳ)ICRU International Commission on Radiation Units (Ủy ban quốc tế về

đơn vị bức xạ)EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer

(Tổ chức nghiên cứu, điều trị ung thư châu Âu)

RTOG Radiation Therapy Oncology Group (Nhóm xạ trị ung thư của

viện ung thư quốc gia Mỹ)RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chí đánh giá

đáp ứng ở các khối u đặc)TPF Docetaxel - Cisplatin - 5-Fluorouracil

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm giới 55

Biểu đồ 3.2 Xếp loại giai đoạn 57

Biểu đồ 3.3 Mức độ đáp ứng theo thang điểm RECIST 59

Biểu đồ 3.4 Sống thêm toàn bộ theo Kaplan Meier 62

Biểu đồ 3.5 Sống thêm không bệnh theo Kaplan Meier 64

Biểu đồ 3.6 Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng 66

Biểu đồ 3.7 Sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi 68

Biểu đồ 3.8 Sống thêm toàn bộ theo T 70

Biểu đồ 3.9 Sống thêm toàn bộ theo N 72

Biểu đồ 3.10 Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn 74

Biểu đồ 3.11 Sống thêm toàn bộ theo giải phẫu bệnh 76

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin 7

Bảng 1.2 Các hội chứng thần kinh của ung thư vòm mũi họng 13

Bảng 2.1 Đáp ứng theo thang điểm RECIST 1.1 43

Bảng 2.2 Độc tính theo CTCAE 44

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi 55

Bảng 3.2 Đặc điểm giai đoạn theo TNM 56

Bảng 3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 57

Bảng 3.4 Thuốc sử dụng trong hóa trị 58

Bảng 3.5 Độc tính của thuốc 60

Bảng 3.6 Thời gian sống thêm toàn bộ theo Kaplan Meier 61

Bảng 3.7 Thời gian sống thêm không bệnh theo Kaplan Meier 63

Bảng 3.8 Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng 67

Bảng 3.9 Sống thêm toàn bộ 3 năm theo nhóm tuổi 69

Bảng 3.10 Tỉ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm theo T 71

Bảng 3.11 Tỉ lệ sống 3 năm theo N 73

Bảng 3.12 Tỉ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm theo giai đoạn 75

Bảng 3.13 Tỉ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm theo giải phẫu bệnh 77

Bảng 4.1 Kết quả đáp ứng sau hóa trị tân hỗ trợ của một số nghiên cứu sử dụng phác đồ TPF 3 chu kì 84

Bảng 4.2 So sánh độc tính độ III, IV của môt số nghiên cứu sử dụng phác đồ hóa trị tân hỗ trợ TPF 87

Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ sống còn của các nghiên cứu sử dụng phác đồ TPF 90

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Giải phẫu vùng vòm hầu 6Hình 1.2 Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin 7Hình 1.3 Dẫn lưu bạch huyết vùng vòm hầu 9Hình 1.4 Hình ảnh phim chụp CT vòm Khối u xâm lấn hố chân bướmkhẩu cái 16Hình 1.5 Hình ảnh ung thư vòm tái phát trên phim chụp SPECT 17Hình 1.6 Hình chụp PET/CT bệnh nhân ung thư vòm mũi họng u thànhtrái của vòm 18Hình 2.1 Cách đo kích thước u (trái) và hạch 42Hình 2.2 Bệnh nhân truyền hóa chất tại Trung tâm Ung Bướu Chợ Rẫy 46Hình 2.3 Thuốc dùng trong nghiên cứu: Docetaxel, Cisplatin,

Capecitabine 47Hình 2.4 Các thể tích cần tia xạ theo 1993 ICRU 50 50

MỞ ĐẦU

Ung thư vòm mũi họng là bệnh lí ác tính của tế bào biểu mô vùng vòmmũi họng Đây là một loại ung thư phổ biến ở các nước Bắc Phi, Trung Đông,châu Á, đặc biệt là một số vùng ở Trung Quốc Theo hiệp hội ung thư Hoa Kì,năm 2020, trên thế giới có khoảng 130.000 người mắc mới và 80.000 người

tử vong vì ung thư vòm mũi họng Theo Globocan 2020, tại Việt Nam, tỉ lệmắc mới ung thư vòm mũi họng là 3,3% và tỉ lệ tử vong là 3% trong tổng số

ca ung thư1

Mặc dù ung thư vòm mũi họng là một bệnh khó phát hiện sớm và chẩnđoán, bệnh luôn có xu hướng xâm lấn tại chỗ, tại vùng nên còn nhiều bệnhnhân đến viện ở giai đoạn tiến triển và giai đoạn muộn, nhưng tiên lượngchung của ung thư vòm mũi họng đã được cải thiện qua ba thập kỷ gần đâynhờ các tiến bộ trong chẩn đoán, quản lí cũng như điều trị bệnh

Về điều trị, ung thư vòm mũi họng nhạy cảm với cả xạ trị và hóa trị.Điều trị bệnh tùy theo từng giai đoạn, với giai đoạn I: xạ trị đơn thuần có thểkiểm soát được bệnh với tỷ lệ sống thêm 5 năm, 10 năm đạt được trên 90%2,3.Giai đoạn II: Xạ trị đơn thuần hoặc hóa xạ đồng thời Giai đoạn III - IVA:Hóa xạ đồng thời ngoài ra có thể kết hợp thêm hóa trị tân hỗ trợ hoặc hóa trị

hỗ trợ sau Giai đoạn IVB: Hóa trị đơn thuần hoặc chăm sóc giảm nhẹ

Hiện nay kết hợp hóa trị tân hỗ trợ cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn

II - IVA đặc biệt là phác đồ có Docetaxel đã được chứng minh có hiệu quả ởnhiều nghiên cứu trên thế giới4

Tại Việt Nam, bằng chứng khoa học về vai trò của hóa trị tân hỗ trợ cóDocetaxel đối với ung thư vòm mũi họng giai đoạn II - IVA còn chưa sáng tỏ

Để góp phần làm rõ hơn về vấn đề này, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giáhiệu quả của hóa trị tân hỗ trợ ung thư vòm mũi họng giai đoạn II - IVA với

phác đồ có Doxetaxel tại Trung tâm Ung Bướu Chợ Rẫy từ tháng 1/2018 đếntháng 1/2021” với mục tiêu:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Đánh giá tỉ lệ đáp ứng của hóa trị tân hỗ trợ bằng phác đồ có Docetaxel

2 Khảo sát độc tính của hóa trị tân hỗ trợ bằng phác đồ có Docetaxel

3 Đánh giá kết quả sống còn của bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giaiđoạn II - IVA

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Theo Globocan 2020, trên thế giới có khoảng 130.000 người mắc mới và80.000 người tử vong vì ung thư vòm mũi họng Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc mớiung thư vòm mũi họng là 3,3% và tỉ lệ tử vong là 3% trong tổng số ca ungthư1

1.1.1 Sự phân bố theo vùng địa lí và chủng tộc

Tần suất của ung thư vòm mũi họng khác biệt đáng kể theo địa lí Bệnhhiếm gặp ở Mĩ với tần suất 1/100.000 dân và phổ biến ở các nước Bắc Phi,Trung Đông, châu Á, đặc biệt là một số vùng ở Trung Quốc Trong khu vựcĐông Nam Á, Brunei là nước có tần suất mắc bệnh cao nhất là 9,9/100.000dân Tại Việt Nam, theo Globocan năm 2020, ung thư vòm mũi họng đứnghàng thứ 9 trong các ung thư thường gặp1

1.1.2 Sự phân bố theo tuổi và giới

Ung thư vòm mũi họng gặp nhiều ở nam hơn nữ Theo Globocan 2020 tỉ

lệ nam/nữ là 8,1/2,81, theo Parkin & cộng sự tỷ lệ này là 2-3:15 Theo Chien

& cộng sự, ở các nước ngoài vùng dịch tễ, ung thư vòm mũi họng gia tăngtheo tuổi, trong khi đó ở các nước trong vùng dịch tễ, tỷ lệ mắc ung thư vòmmũi họng gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao nhất là 40 - 59 tuổi và giảmdần sau đó6

1.1.3 Sự phân bố theo chủng tộc

Ung thư vòm mũi họng gặp nhiều nhất ở dân da vàng, kế đến là dân dasậm màu, cuối cùng là dân da trắng Trong cùng một vùng, khả năng mắcbệnh ung thư vòm mũi họng cũng khác nhau giữa các chủng tộc Theo Parkin

& cộng sự, những người di cư từ vùng dịch tễ của ung thư vòm mũi họng đếnsinh sống tại các nước có tỷ lệ mắc thấp như Mỹ, Úc, Châu Âu…vẫn giữnguyên tỷ lệ mắc mắc bệnh, luôn cao hơn so với dân địa phương1

1.1.4 Yếu tố gia đình

Ung thư vòm mũi họng là loại ung thư có yếu tố gia đình Nếu có mộtthành viên trong gia đình mắc bệnh ung thư vòm mũi họng thì khả năng mắcbệnh ung thư vòm mũi họng của các thành viên còn lại có thể tăng 4 - 10 lần

so với gia đình không có người mắc ung thư vòm mũi họng7

1.1.5 Vai trò của Epstein Barr Virus (EBV) trong ung thư vòm mũi họngEBV ngày càng được khẳng định là một trong những yếu tố nguyên nhânquan trọng nhất của ung thư vòm mũi họng Mối liên quan giữa EBV và ungthư dù đã được đề cập lần đầu tiên vào năm 1964 khi Epstein nhận thấy có sựhiện diện của EBV trong các tế bào lympho B của bệnh nhân bị lymphomaBurkitt Tuy nhiên, chỉ vào khoảng thập niên 90, với sự tiến bộ của miễn dịchhọc và sinh học phân tử người ta mới có thể làm sáng tỏ mối liên quan này.Bằng kỹ thuật lai tại chỗ người ta tìm thấy sự hiện diện của DNA virút trongnhân tế bào ung thư vòm mũi họng Đây là chứng cớ rõ nét và vững chắc nhất

về mối liên quan giữa EBV và ung thư vòm mũi họng Người ta phát hiệnEBV hiện diện trong cả 3 loại tế bào ung thư vòm mũi họng Tuy nhiên, cơchế xâm nhập của EBV vào trong tế bào biểu mô vòm hầu còn chưa rõ

1.2.Giải phẫu vòm hầu và hạch vùng cổ

1.2.1 Giải phẫu vòm hầu

Vòm hầu là một khoang rộng hình hộp chữ nhật nằm ở phần trên củahọng, có năm mặt9:

 Thành trên và sau: tiếp giáp với nền sọ (thân xương bướm, nơi này có VAvòm)

 Thành bên: tạo thành bởi cấu trúc phần mềm, tiếp giáp với các mạch máuthần kinh lớn ở bên cổ Phía sau có chỗ lõm vào là hố Rosenmuller, ratrước là củ vòi và miệng lỗ vòi Eustache thông lên tai Qua miệng vòi nhĩ

có tổ chức lympho

 Thành trước: là cửa mũi sau

 Thành dưới: là mặt phẳng ảo nằm ngang qua mặt lưng hầu

1.2.2 Phân loại hạch cổ

Bảng 1.1 Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin 10

Vùng đầu cổ có một mạng lưới bạch huyết rất phong phú, và ung thưvòm mũi họng cũng như các ung thư vùng đầu cổ khác có thể di căn hạch

ngay cả khi bệnh ở giai đoạn rất sớm Vì vậy hiểu biết giải phẫu bình thườngcủa các hạch bạch huyết vùng cổ là rất quan trọng trong điều trị ung thư đầucổ.

Năm 1991 hệ thống phân loại hạch cổ Robbin được đề xuất bởi nhómMemorial Sloan Kettering Cancer Group và được thông qua bởi ủy ban phẫuthuật đầu cổ tai mũi họng Mỹ Hệ thống này phân chia hệ thống hạch cổ thành

6 nhóm dựa trên ranh giới những cấu trúc có thể nhìn thấy khi phẫu thuật đầu

cổ như: xương, cơ, mạch máu, dây thần kinh Hệ thống phân loại hạch cổcủa Robbin được chấp nhận rộng rãi bởi các nhà xạ trị khi điều trị ung thư đầu

cổ Một số cấu trúc như mạch máu dây thần kinh không nhìn thấy rõ trênphim chụp CT và MRI vùng đầu cổ, do đó xác định ranh giới cấu trúc giảiphẫu của các nhóm hạch cổ trên phim CT và MRI là cần thiết cho các nhà xạtrị khi lập kế hoạch điều trị tia xạ Năm 2003 hướng dẫn phân nhóm hạch cổtrên phim CT được thông qua với sự đồng thuận cao của các học giả đến từcác tổ chức nghiên cứu ung thư lớn như EORTC, RTOG, NCIC 11,12

1.2.3 Dẫn lưu bạch huyết của vùng vòm hầu

Vòm mũi họng là vùng có mạng lưới mạch máu và bạch huyết dày đặc,các nang lympho tập trung chủ yếu ở vòm và quanh vòi Eustache vì vậy khi

có tổn thương ác tính ở vòm tế bào ung thư theo mạng lưới bạch mạch này vàbạch huyết li tâm để xuống đổ vào hạch Kuttner Khi hạch Kuttner bị thâmnhiễm, các tế bào ác tính tiếp tục xâm lấn và di căn sang hạch bên cạnh Dòng

bạch huyết vùng cổ chảy chậm, một khi hạch đã bị xâm lấn thì các bạch mạch

dễ dàng chảy ngược dòng trở lại và tạo khả năng di căn, vì vậy nhóm hạchdưới hàm, nhóm gai thường là những nhóm bị tổn thương sau, nhóm hạchcảnh trong (Kuttner) bị thâm nhiễm trước Theo cách lan tràn các tế bào áctính như vậy, các nhóm hạch cổ khác lần lượt bị tổn thương13 Tuy nhiên 6nhóm hạch cổ ngang và thượng đòn ít bị di căn hơn và khi có di căn là biểuhiện tiên lượng của bệnh, vì hạch thượng đòn theo hệ bạch huyết khác dễ dẫnđến di căn xa

Sự dẫn lưu bạch mạch của vòm hầu đổ vào hạch sau họng (khi còn nhỏ)khi lớn thì đổ chủ yếu vào hạch cảnh trên

Vùng thấp của vòm họng được dẫn lưu vào hạch cảnh trong nhóm trên

và dưới cơ nhị thân

Hạch dưới cơ nhị thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kuttner

 Triệu chứng cơ năng

 Các dấu hiệu sớm

Thường nghèo nàn, bệnh nhân thường không để ý, ngay cả khi đến khám

ở cơ sở y tế tuyến cơ sở ít có kinh nghiệm cũng bị nhầm lẫn và bị bỏ qua, vớicác triệu chứng mượn nên dễ nhầm nhất với viêm mũi, viêm xoang, viêm taigiữa Các dấu hiệu sớm thường là đau đầu thoáng qua, ngạt mũi thoáng qua,hiếm thấy chảy máu mũi, khi có thường ở một bên, thường kèm theo ù tai Cóthể xuất hiện hạch cổ ngay từ đầu, thường ở góc hàm, hạch nhỏ, không đau vàkhông ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường14

 Các dấu hiệu muộn

Thường vài tháng sau kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên, do khối uphát triển tại chỗ và xâm lấn lan rộng gây ra14

+ Triệu chứng về hạch cổ: Phổ biến nhất là vị trí hạch cổ cao, đặc biệthạch cổ sâu trên hạch cơ nhị thân thường gặp nhất Di căn hạch sớm lan đến 9hạch sau hầu của Rouvière, có thể ở 1 hoặc cả 2 bên cổ, có thể nhầm với viêmđuôi tuyến mang tai Cũng có trường hợp có hạch cổ bên đối diện14.

+ Triệu chứng về mũi: ngạt tắc mũi, chảy máu mũi hay xì ra nhầy lẫnmáu do u lớn gây bít tắc hoặc do loét hoại tử khối u14

+ Triệu chứng về tai: phổ biến nhất là mất nghe một bên do u làm tắc vòiEustache dẫn tới viêm tai thanh dịch Sự mất chức năng vòi Eustache có thể làkết quả từ xâm lấn các cơ nuốt hoặc liệt các cơ mở họng14

+ Triệu chứng về mắt: giai đoạn muộn khi u xâm lấn rộng sẽ gây chèn ép,tổn thương dây thần kinh chi phối vận động mắt làm bệnh nhân lác, nhìn đôi,sụp mi, giảm hoặc mất thị lực hoặc mắt bị đẩy lồi ra trước, chèn ép dây thầnkinh thị giác gây nhìn mờ liệt dây thần kinh sọ II, III, IV, VI14

+ Triệu chứng thần kinh sọ não: do liệt các dây thần kinh sọ, có thể đơn

lẻ hoặc kết hợp nhiều dây đồng thời khi u ở giai đoạn lan tràn Khi u xâm lấntầng sọ trước nơi có vị trí xuất phát của dây I, II gây các rối loạn về khứu giác

và thị lực, tầng sọ giữa liên quan nhiều đến các dây từ III (vận nhãn chung)đến VIII (tiền đình ốc tai) và tầng dưới là các dây IX, X, XI, XII14

 Triệu chứng thực thể

Tìm kiếm các triệu chứng di căn xa: Có khoảng dưới 10% các trườnghợp có di căn xa tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, ví dụ di căn xương gây đauhoặc gãy xương bệnh lý di căn gan hoặc di căn phổi15

Hội chứng cận u: Hội chứng cận u gặp dưới 5% các trường hợp13

Sự phát triển của khối u vòm lan rộng: Khối u vòm họng không đượcphát hiện sớm để điều trị kịp thời sẽ phát triển tự nhiên theo các hướng liênquan với vị trí giải phẫu của vòm họng

 Phát triển ra phía trước: Thông thường trong thể này khối u ở bờtrên cửa mũi sau Thường tắc mũi xuất hiện trước, nói giọng mũi, soi cửamũi trước thấy u sùi dễ chảy máu, u đẩy ra phía trước có thể gây lồi mắt.

 Phát triển ra phía sau: Khối u có thể xâm lấn vào đốt sống cổ

C1-2 làm cứng gáy, không quay được đầu, không cúi được đầu, bệnh cảnhgiống lao đốt sống cổ

 Phát triển xuống phía dưới: Khối u lan về phía họng miệng, cóthể nhìn thấy khối u khi vén nhẹ màn hầu lên Chúng ta hay gặp hội chứngTrotter gồm có: đau dây thần kinh hàm dưới, khít hàm, điếc liên quan taigiữa, và liệt màn hầu do sự thâm nhiễm của tế bào khối u trực tiếp vàokhoang hàm hầu

 Phát triển ra phía ngoài: Khối u có thể chui qua lỗ bướm khẩu cái

và xâm nhập hố chân bướm hàm gây ra tổn thương dây thần kinh hàm trên

và khít họng do tổn thương cơ nhai Khối u có thể phát triển dọc theo vòinhĩ gây ra viêm tai giữa hoặc xâm nhập hòm nhĩ và lan ra ống tai ngoài

 Phát triển lên trên: Khối u có thể phát triển trực tiếp theo đườngxương, đi từ vòm vào xoang bướm, vào mỏm xương đá, vào mỏm nềnxương chẩm, vào cánh lớn xương bướm Khối u có thể xâm lấn vào cácdây thần kinh gây ra các hội chứng liệt thần kinh

Bảng 1.2 Các hội chứng thần kinh của ung thư vòm mũi họng 15

-hạ thiệt (HC lồi cầu - lỗ

rách sau) của Collet

-Sicard

IX, X, XI, XII

HC Villaret (sau mỏm trâm

hay sau dưới tuyến mang

tai)

IX, X, XI, XII vàgiao cảm cổ

Chèn ép hạch xoangcảnh (hạch Kuttner)

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng

Soi vòm họng gián tiếp qua gương: Sử dụng phương pháp soi vòmgián tiếp qua gương của Hopkin để phát hiện u tại vòm đồng thời sinh thiết u

làm chẩn đoán mô bệnh học Hiện nay do có sự ra đời của nội soi vòm họngnên phương pháp này ít được sử dụng15.

Nội soi tai mũi họng: Nội soi tai mũi họng đóng một vai trò to lớntrong chẩn đoán ung thư vòm mũi họng, mô tả khối u và sự xâm lấn của khối

u tới các thành của vòm họng, lấy sinh thiết làm giải phẫu bệnh và theo dõiđáp ứng với điều trị15

Soi vòm bằng ống soi mềm kết hợp sinh thiết: Là phương pháp tốt nhất

để đánh giá tổn thương qua đó sinh thiết u một cách chính xác Góc độ quansát của ống soi mềm có thể đạt tới hướng nhìn là 3600 Dưới sự phóng đại củaống soi mềm cho phép ta quan sát đánh giá kỹ, và phát hiện các bệnh tích khicòn nhỏ, thâm nhiễm, vết loét trợt nông ở bề mặt niêm mạc Sinh thiết khối uvòm là cần thiết để chẩn đoán xác định ung thư vòm mũi họng Với đặc điểmvòm họng nằm ở vị trí sâu, các tổn thương ở dạng u sùi, hoại tử hay ở dạngthâm nhiễm dưới da nên sinh thiết có thể phải làm nhiều lần mới có kết quả

mô bệnh học dương tính15

Soi vòm họng bằng ống cứng phóng đại: Phương pháp này đòi hỏitrang thiết bị gồm bộ nguồn, ống nội soi loại mũi xoang 00, 300 và 700 Nộisoi phóng đại có thể được thu và phóng đại trên màn hình để cùng hội chẩn,thảo luận và học tập15

Khám tai: Cần được tiến hành một cách hệ thống, dù có thể bìnhthường khi u khu trú ở trần vòm Thính lực đồ có thể cho thấy hình ảnh điếcdẫn truyền, tuy nhiên không phải là thăm khám thường qui15

Khám họng miệng: Việc thăm khám họng miệng nhằm mục đích tìmkiếm tổn thương xâm lấn thành sau họng hoặc các dấu hiệu xâm lấn thần kinh

Có thể thấy dấu hiệu như rủ màn hầu và mất phản xạ nôn do xâm lấn thầnkinh sọ15

Thăm khám hạch cổ: Thăm khám hạch cổ là một động tác không thểthiếu trong thực hành lâm sàng khám bệnh nhân ung thư vòm mũi họng cũngnhư các ung thư khác vùng đầu cổ Thăm khám hạch cổ có thể phát hiện dicăn hạch trong hơn 75% các trường hợp ung thư vòm họng Sau khi thămkhám cần miêu tả chính xác về đặc điểm, tính chất hạch, vị trí, kích thước đểgiúp đánh giá N trong phân loại TNM15.

Thăm khám các dây thần kinh sọ: Tổn thương các dây thần kinh sọ gặp 10% 15% các trường hợp Nhiều trường hợp, với các triệu chứng thần kinh có thểgiúp sơ bộ đánh giá định khu vị trí tổn thương15

-1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

1.4.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

X-quang qui ước: Trước đây chụp phim X quang tư thế Hirtz, vàBlondeau là những biện pháp kinh điển chẩn đoán ung thư vòm thông qua cáchình ảnh gián tiếp khối u xâm lấn xương nền sọ, xâm lấn hệ thống xoangbướm, xoang sàng… Nhược điểm của phương pháp này là phát hiện bệnh ởgiai đoạn quá muộn, nên hiện nay ít được dùng

Chụp cắt lớp vi tính (CTSCAN): Cho phép đánh giá tương đối chínhxác tính chất của khối u, chẩn đoán giai đoạn và lập kế hoạch xạ trị Hiện nayxuất hiện nhiều thế hệ CTSCAN CTSCAN xoắn ốc 64 dãy 128 dãy cho hìnhảnh với độ phân giải rất cao giúp cho đánh giá giai đoạn chính xác hơn

Hình 1.4 Hình ảnh phim chụp CT vòm Khối u xâm lấn hố chân

Chụp cộng hưởng từ (MRI): Đối với ung thư vòm mũi họng, nhờ đặcđiểm đối quang của tổ chức phần mềm rất cao và có thể tạo hình ảnh trênnhiều mặt phẳng khác nhau nên hình ảnh của MRI ưu thế hơn nhiều kỹ thuậtkhác trong chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh Chụp MRI có giá trị trongđánh giá tổn thương phần mềm, nó đặc biệt có giá trị khi chẩn đoán sự xâmnhiễm của tế bào ung thư vào hệ thống bạch huyết ở vùng cổ Chụp MRI chocác hình ảnh giải phẫu chi tiết nhất ở T1, trong khi T2 cho ra ảnh có độ đốiquang cao giữa các tổ chức khác nhau, vì vậy cho phép nhận biết rõ giới hạn u

và nhất là đánh giá xâm lấn tổ chức phần mềm lân cận Ngoài ra chụp cắt lớp

vi tính và chụp cộng hưởng từ còn giúp đánh giá tổn thương di căn xa ở phổi,não, gan…17,18

Siêu âm vùng cổ: Phát hiện các tổn thương hạch vùng cổ: hình ảnh tổnthương tròn hay bầu dục, bờ gọn hay dính với nhau tạo thành khối lớn, cấutrúc âm thay đổi có thể tăng âm, đồng âm, hay giảm âm Giúp hướng dẫnchọc dò sinh thiết hạch Siêu âm Doppler được thực hiện để khảo sát mạchcảnh, mạch sống cổ khi nghi ngờ ung thư vòm mũi họng xâm lấn phần mềmthành bên họng, tổ chức phần mềm quanh bó mạch cảnh19

Chụp SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography:Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon): Máy xạ hình SPECT là một trongnhững thiết bị chẩn đoán hình ảnh hiện đại hiện nay Phương pháp này giúpphát hiện các thay đổi về bệnh học ở mức độ phân tử trước khi hình thành nên

sự thay đổi cấu trúc giải phẫu để có thể nhìn thấy được trên hình ảnh CT,MRI Máy SPECT cho phép hiển thị hình ảnh không gian 3 chiều giúp đánhgiá chức năng các bộ phận trong cơ thể, chuyển hóa tế bào Đối với ung thưvòm mũi họng chụp SPECT giúp đánh giá các tổn thương, đặc biệt là các tổnthương tái phát và di căn xương20

PET/CT (Positron Emission Tomography – Computed Tomography) làmột hệ thống kết hợp giữa máy PET (Positron Emission Tomography: máychụp cắt lớp bằng bức xạ Positron) và máy chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner:Computed Tomography) Đó không chỉ là sự kết hợp về nguyên tắc vật lý,nguyên tắc hoạt động, PET/CT cũng là sự kết hợp giữa hình ảnh chức năng,chuyển hoá ở mức độ tế bào, mức độ phân tử, giúp chẩn đoán sớm, đặc hiệucủa PET với hình ảnh cấu trúc giải phẫu rõ nét của các cơ quan, định vị chínhxác của CT Do vậy PET/CT có khả năng phát hiện tổn thương và các biến

đổi bất thường trong cơ thể ở những giai đoạn rất sớm ở mức độ phân tử, đặcbiệt là sự hình thành, phát triển và di căn của các khối u Các kết quả gópphần nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị ung thư, đặc biệt là đánh giáđược đáp ứng của bệnh sau mỗi đợt điều trị, giúp các nhà xạ trị lựa chọn cácthể tích cần tia một cách tối ưu đảm bảo hiệu quả điều trị cao nhất cho bệnhnhân21.

Hình 1.6.Hình chụp PET/CT bệnh nhân ung thư vòm mũi họng u

X-quang ngực: đánh giá di căn phổi

Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn ổ bụng, đặc biệt là di căn gan

Xạ hình xương: đánh giá di căn xương

Các phản ứng huyết thanh tìm hiệu giá kháng nguyên - kháng thể vớivirus Epstein Barr trước, trong và sau điều trị để đánh giá tiên lượng bệnh22,23.

Chất chỉ điểm u: Cyfra 21 là một trong những chất chỉ điểm u đượchứa hẹn nhất với độ nhạy đạt hơn 80%

Định liều tải lượng virus huyết thanh: được xác định với kỹ thuật PCRtrên vùng Bam H1-W, có mối tương quan với tiến triển lâm sàng, xác địnhDNA virus tự do trong huyết thanh hiện là chất chỉ điểm nhạy cảm nhất (96%)

và đặc hiệu nhất (93%) trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị ở những bệnhnhân ung thư vòm mũi họng23

1.4.2.3 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Xét nghiệm tế bào học: Đây là xét nghiệm đơn giản dễ làm và có thểthực hiện được ở cả hai vị trí khối u VMH và hạch cổ Chẩn đoán tế bào họcchỉ có tác dụng giúp định hướng chẩn đoán không có vai trò quyết định trongchẩn đoán Nó có vai trò nhất định trong sàng lọc phát hiện sớm ung thư, cóthể thực hiện ở tuyến y tế cơ sở

Mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 201724

1 Ung thư tế bào biểu mô sừng hóa (WHO I)

2 Ung thư tế bào không sừng hóa

a) Loại biệt hóa (WHO II)b) Loại không biệt hóa (WHO III)

3 Ung thư tế bào biểu mô vảy dạng đáy

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn:

Phân loại TNM và giai đoạn theo AJCC 201825

Phân loại TNM:

 U nguyên phát (T):

Tx: Có tế bào ung thư nhưng không thấy u

Tis: Ung thư tại chỗ

 Hạch vùng (N):

N0: Không có di căn hạch vùng

Nx: Không đánh giá được hạch vùng

N1: Di căn hạch trên sụn nhẫn (nhóm I, II, III, Va)

Di căn hạch cổ 1 bên và/hoặc

Di căn hạch sau hầu 1 hoặc 2 bên vàĐường kính ≤ 6cm

N2: Di căn hạch cổ cả hai bên trên sụn nhẫn, kích thước ≤ 6cmN3: Di căn hạch cổ 1 hoặc 2 bên kích thước >6cm và/hoặc

Di căn hạch cổ dưới sụn nhẫn (hạch nhóm IV, Vb)

 Di căn xa (M):

Mx: Không đánh giá được di căn

M0: Không có di căn xa

M1: Di căn xa (xương, gan, phổi…)

Phân loại giai đoạn:

II T2N0M0; T1-2N1M0III T0-2N2M0; T3N0-1M0IVa T4N1-2M0; T0-3N3M0IVb Bất kì T, bất kì N, M1

1.5.1 Xạ trị

Xạ trị là phương thức điều trị chủ yếu cho ung thư vòm mũi họng vì đây

là loại ung thư nhạy với tia xạ, đặc biệt là loại không biệt hóa rất nhạy với xạtrị26,27

1.5.1.1 Xạ trị từ ngoài vào

Năm 1896 ca đầu tiên dùng tia X trong điều trị giảm đau một người bệnhung thư vòm được Voight báo cáo tại Đức Phải đến những năm 1920 ung thưvòm mũi họng mới được coi là loại bệnh có thể điều trị bằng phóng xạ Giaiđoạn 1950 đến 1970 là giai đoạn sử dụng rộng rãi các máy xạ trị từ xa dùngnguồn Cobalt 60 và các máy tia X hàng triệu vôn Khoảng những năm 70 cácmáy gia tốc thẳng đã ra đời Ngày nay việc xạ tri người bệnh ung thư nóichung và xạ trị ung thư vòm mũi họng nói riêng hầu như đã được thực hiệnbằng máy gia tốc thay thế gần như hoàn toàn máy Cobalt 60

 Thể tích xạ trị

Bao gồm toàn bộ các cấu trúc như sau: u nguyên phát và thể tích ăn lancủa u vào các cấu trúc lân cận, 1/3 sau của hốc mũi, xoang sàng sau, toàn bộxoang bướm, 1/3 sau của xoang hàm, 1/3 sau của hốc mắt, đáy sọ, hai bên vàthành sau họng miệng, hạch sau họng, hạch cổ và trên đòn hai bên28

 Liều xạ

ung thư vòm mũi họng là loại ung thư nhạy với xạ trị Liều xạ thườngphải đạt đến mức khá cao để có thể tiêu diệt toàn bộ thể tích u và hạch thườngkhá lớn vào lúc chẩn đoán Nếu liều xạ < 60 Gy, thường kết quả kiểm soát tại

chỗ, tại vùng kém Tuy nhiên, liều xạ > 70 Gy cũng không đem lại lợi íchthêm, ngược lại làm tăng thêm biến chứng Liều xạ thông thường theo nhiềutác giả phải từ 65 - 70 Gy, kéo dài trong 6,5 - 7 tuần, với phân liều chuẩn 1,8 -

2 Gy26,28 , 29 Khi u phá hủy đáy sọ hoặc xâm lấn nội sọ, thường liều xạ phảicao vì tại những vị trí này u thường đáp ứng kém với xạ trị Đối với ung thưvòm mũi họng ở trẻ con và thiếu niên đặt ra những khó khăn về kỹ thuật vàliều xạ nhằm tránh biến chứng chậm phát triển của trẻ Nói chung liều xạthường thấp hơn người lớn, và thông thường liều 60 Gy là 22 liều được lựachọn ở nhiều tác giả Đối với hạch cổ, liều xạ đối với hạch sờ thấy là 65 - 70

Gy, nếu hạch không sờ thấy trên lâm sàng liều khuyến cáo chỉ là 50 Gy.Nhiều tác giả khuyên nên áp dụng kỹ thuật thu nhỏ trường chiếu trong trườngchiếu nghĩa là thu nhỏ nhiều lần khu trú vào hạch nhằm tránh biến chứng môlành và tăng liều vào hạch sờ thấy trên lâm sàng26,28

 Kỹ thuật xạ trị

Ngày nay xạ trị ung thư vòm mũi họng được thực hiện bằng máy gia tốcnăng lượng từ 6 - 10 MV Với máy xạ trị gia tốc thì việc tránh tủy sống cổ, bổsung liều xạ vào chuỗi hạch cổ sau bằng chùm tia electron rất thuận lợi Hơnnữa, với máy gia tốc, nếu được trang bị hệ thống ống chuẩn trực đa lá (multileaf comilator - MLC) có thể cho phép thực hiện các kỹ thuật xạ trị phức tạp,như xạ trị điều biến liều (IMRT) nhằm tránh biến chứng trên mô lành, hạn chếtổn thương các tuyến nước bọt và tối ưu hoá sự phân bố liều tại thể tích xạtrị28

Xạ trị đồng dạng thể tích (xạ trị 3D): Xạ trị phù hợp thể tích làphương pháp xạ trị tập trung liều tối đa vào mô u, hạn chế đến mức tối thiểutrên mô lành qua việc khảo sát lập kế hoạch điều trị theo không gian 3 chiều.Phương pháp này có thể áp dụng ngay từ đầu cho điều trị ung thư vòm mũihọng, nhưng đòi hỏi độ chính xác cao, phải có CT mô phỏng có cản quang

Kết quả về mặt lâm sàng rất tốt đồng thời giảm liều đáng kể trên các mô lànhlân cận Sau khi xạ trị bao trùm thể tích u, thể tích hạch trên đại thể cũng nhưthể tích ăn lan vi thể từ 40 - 50 Gy, sẽ tiếp tục bổ sung vào u và hạch đến liềutriệt để 66 - 70 Gy bằng kỹ thuật phù hợp thể tích (3D)29.

Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated radiation therapy - IMRT):Một tiến bộ khác trong xạ trị ung thư vòm mũi họng là kỹ thuật xạ trị điềubiến liều cho phép phối hợp xạ trị bằng nhiều trường chiếu từ nhiều góc độkhác nhau Nhờ vậy đem lại sự phân bố tốt hơn, giảm biến chứng trên môlành, đặc biệt ở tuyến nước bọt Xạ trị điều biến liều là phương pháp rất hiệuquả cho điều trị ung thư vùng đầu cổ nói chung và ung thư vòm mũi họng nóiriêng Tuy nhiên, muốn thực hiện kỹ thuật này cần có sự trợ giúp của phầnmềm đặc biệt cùng với ống chỉnh trực nhiều lá26,29

Xạ trị tăng tốc: ung thư vòm mũi họng là loại ung thư phát triểnnhanh, nhiều nghiên cứu sử dụng xạ trị tăng tốc, nhiều phân liều trong ngàycho thấy có cải thiện sống thêm cũng như kiểm soát tại chỗ Tuy nhiên, cũng

có nhiều nghiên cứu cho rằng xạ trị tăng tốc không đem lại lợi ích nhiều vềsống thêm (Sanching & cộng sự) Do còn nhiều tranh cãi, nên kỹ thuật nàyvẫn chưa được xem là một trong các kỹ thuật xạ trị quy ước cho cho ung thưvòm mũi họng30

xạ áp sát cũng có thể được chỉ định cho những trường hợp u còn sót sau xạ trịngoài đúng mức hoặc u tái phát một thời gian ngắn sau xạ trị Nguồn xạ sử

dụng có thể là xuất liều thấp như césium, và từ năm 1992 xạ trị trong xuất liềucao với nguồn xạ Iridium 192 đã được sử dụng phổ biến cho tới nay26.

1.5.1.3 Xử trí hạch cổ

ung thư vòm mũi họng có xu hướng di căn hạch cổ sớm, di căn hạch cổ haibên Do vậy, tất cả bệnh nhân đều cần được xạ vào hạch cổ hai bên Với bệnhnhân không di căn hạch (N0), có thể không cần xạ trị hạch cổ thấp (vùng trênđòn) Trái lại, với bệnh nhân có hạch cổ bị di căn, cần xạ trị bao trùm toàn bộcác nhóm hạch cổ

1.5.1.4 Những tiến bộ trong xạ trị

IGRT (Images Guide RT) - Xạ trị dưới sự hướng dẫn của hình ảnh:Thực tế cho thấy, nhiều khối u có thể bị cử động, xê dịch trong quá trìnhchiếu xạ, chẳng hạn do nhịp thở, hay sự đầy, vơi của bàng quang Để khắcphục tất cả những điều đó, công nghệ mới về kiểm soát hình ảnh đã xuất hiện.Bằng việc sử dụng thiết bị ghi nhận trực tiếp những di động của hình ảnh gọi

là Cone Beam CT được gắn trên khung của máy gia tốc xạ trị Ngay trướcmỗi lần phát chùm tia điều trị, sự hiệu chỉnh cần thiết về vị trí, tọa độ khối u

sẽ được tiến hành trực tuyến

VMAT (Volumetric – Modulated Arc Therapy) - Xạ trị hình cung,điều biến liều theo thể tích: VMAT sử dụng phương pháp phát chùm tia liêntục khi quay thân máy qua một hay nhiều cung Trong khi quay, hệ MLCchuyển động, tạo hình dạng chùm tia, suất liều máy “dose rate” thay đổi liêntục, tốc độ quay của thân máy và góc nghiêng của hệ MLC cũng thay đổi

BioART (Biological Adaptive Radiation Therapy) - Xạ trị đáp ứngsinh học: Với mục đích này, người ta cố gắng đưa một liều lượng trong toàn

bộ thể tích bia có sự khác nhau bên trong về các yếu tố sinh lý và loại tếbào… Với xạ trị đáp ứng sinh học - BioART, áp dụng kỹ thuật điều chỉnh sự

phân bố liều bức xạ tại từng vùng thể tích (nhỏ) thuộc khối u tùy theo sự khácnhau về mức độ nhạy cảm tia xạ, hay sự thiếu oxy của tế bào.

Tomotherapy - xạ trị cắt lớp: Tomotherapy, hiểu theo nghĩa kỹ thuật

là “xạ trị quét (cắt lớp) theo từng dãy” (như chụp CT chẩn đoán).Tomotherapy là thiết bị xạ trị kiểu mới sử dụng sự ghép nối hệ máy thốngmáy tính tinh xảo điều khiển collimator định dạng chùm tia với máy CTscanner cùng trên một tổ hợp Có thể chỉnh, sửa kế hoạch xạ trị tại bất kỳ vịtrí nào khi cần thiết

Xạ trị bằng chùm hạt Proton: Điều trị bằng Proton là ứng dụng đặctrưng liều sâu phần trăm duy nhất của các hạt Proton năng lượng cao, dùngphân bố liều lượng hợp lý tại khối u, giảm thiểu liều có hại cho các mô lành ởphía trước và phía sau thể tích bia Hiện nay, trên thế giới chỉ một vài quốcgia phát triển, giàu có như Hoa Kỳ, Nhật…được trang bị máy Cyclotrons,Synchrotrons và Synchrocyclotrons để tạo ra các chùm tia có đặc tính áp dụng

kỹ thuật này

SRS/SRT (Stereotactic Radio-Surgery/ Stereotatic RT) - Xạ phẫuđịnh vị/Xạ trị định vị: Về bản chất, hai kỹ thuật này đều có thể dùng thiết bịvới nguồn phóng xạ Co-60 (gọi là Gamma Knife) hoặc máy gia tốc (Linacs,Cyberknife…) cùng những công cụ định vị tinh xảo đi kèm Khác biệt cănbản của SRS là áp dụng trên những khối u lành tính, u ung thư kích thước nhỏ(≤ 3mm) bằng một hoặc vài mức liều lớn bức xạ, trong số ít buổi chiếu

Xạ trị hạt nặng ion Carbon 14: Sử dụng một hệ thống phức tạp giatốc vòng để tăng tốc cho chùm ion Carbon 14 tạo ra một năng lượng lớn ổnđịnh chính xác ứng dụng vào xạ trị các khối ung thư

1.5.2 Hóa trị trong ung thư vòm mũi họng

Ung thư vòm mũi họng là loại ung thư nhạy với hóa trị, đặc biệt type 2

và 3 Về mặt lịch sử, hóa trị ung thư vòm mũi họng được sử dụng đầu tiên vào

những năm 70 cho những trường hợp ung thư vòm mũi họng tái phát hoặc dicăn xa nhằm mục đích vớt vát31 Tuy nhiên, kết quả cho thấy có khoảng 10%người bệnh có thời gian ổn định bệnh khá lâu, kéo dài > 3 năm Mặc dù với

xạ trị đơn thuần tỷ lệ kiểm soát tại chỗ - tại vùng và tỷ lệ sống thêm khá caođối với người bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn I, II Nhưng ở các ngườibệnh giai đoạn III, IVA, type mô học II, III, nhiều nghiên cứu cho thấy, nếuchỉ xạ trị đơn thuần có từ 30% - 45% người bệnh bị di căn xa sau điều trị, vớitrung vị thời gian sống thêm chỉ 12 - 18 tháng (Ma & cộng sự)32 Ngày nay,hóa trị đã khẳng định vai trò quan trọng không thể thiếu trong điều trị cho ungthư vòm mũi họng giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng

1.5.2.1 Các phác đồ hóa trị trong ung thư vòm mũi họng

Cisplatin: Là thuốc có độ đáp ứng cao nhất trong điều trị ung thư vòmmũi họng và là thuốc căn bản trong các phác đồ hóa trị kết hợp31,32,33 Nếudùng phối hợp đồng thời với xạ trị, có trường phái sử dụng cisplatin với liều

80 - 100mg/m2 da mỗi 03 tuần xen kẻ với xạ trị, có trường phái sử dụng liềucisplatin thay đổi từ 30 - 40 mg/m2 da, lặp lại mỗi tuần34,35 Nếu cisplatinđược dùng như hóa trị bổ trợ trước, hoặc bổ trợ sau xạ, liều sử dụng thường là

80 - 100 mg/m2 da, lập lại mỗi 3 - 4 tuần Hiện nay người ta chưa xác địnhđược mối liên quan giữa liều Cisplatin và độ đáp ứng

Carboplatin: Carboplatin ít độc tính trên thận, tai, hệ thần kinh và niêmmạc đường tiêu hóa hơn Cisplatin nhưng tỷ lệ đáp ứng thấp hơn33,36 Một vàinghiên cứu sử dụng carboplatin đơn thuần đồng thời với xạ trị37 Các dẫn xuấtPlatin thế hệ thứ 3 như Oxaliplatin, Iproplatin chưa rõ ràng có hiệu quả đápứng cũng như giảm độc tính trong điều trị ung thư vòm mũi họng Tuy nhiên,bước đầu cũng được vài tác giả như Freyer38và Zhang khẳng định vai trò hiệpđồng tăng đáp ứng khi phối hợp với xạ trị

5 Fluoro-Uracil: Ít khi được sử dụng đơn thuần đồng thời với xạ trị 5FU

có tác động hiệp đồng với Cisplatin và thường được phối hợp với Cisplatinnhư là một trong các phác đồ điều trị bổ trợ trước, bổ trợ hoặc đồng thời với

xạ trị39,40 Liều 5FU được sử dụng thường là 1000 mg/m2 da chích tĩnh mạchmỗi ngày, trong 5 năm ngày liên tục Độc tính thường gặp là suy tủy Việc sửdụng 5FU truyền tĩnh mạch liên tục trong 96 - 120 giờ cho thấy có độ dungnạp tốt hơn, giảm biến chứng suy tủy, tăng độ đáp ứng nhưng lại tăng độc tínhtrên niêm mạc

Các Taxanes: Paclitaxel thường được dùng với liều 175 - 210 mg/m2 damỗi 3 tuần Tỷ lệ đáp ứng từ 15 - 40% và chưa cho thấy lợi ích rõ rệt trên thờigian sống thêm Docetaxel cho tỷ lệ đáp ứng 30 - 33%, liều khuyến cáo 60 -

75 mg/m2 mỗi 3 tuần Các thuốc khác như Ifosfamide, Mitomycine C,Vinorelbine, Gemcitabine, Topotecan thường cho đáp ứng thấp Do vậy ítđược sử dụng33

Hóa trị kết hợp: Phối hợp Cisplatin - 5FU là phác đồ thường được sửdụng nhất cho ung thư vòm mũi họng, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thay đổi từ 50 -85% Paclitaxel phối hợp Cisplatin hoặc Carboplatin cho tỷ lệ đáp ứng khiêmtốn, chỉ vào khoảng 32 - 39% Một vài nghiên cứu cho thấy, thêm Paclitaxelvào phác đồ Cisplatin - 5FU cũng không tăng thêm tỷ lệ đáp ứng Trong khi

đó, nếu cho Docetaxel thêm vào phác đồ Cisplatin - 5FU thì có tăng thêm tỷ

lệ đáp ứng toàn bộ (75 - 85%), nhưng lại tăng độc tính giảm bạch cầu trầmtrọng và các biến chứng thần kinh Do vậy kiểu phối hợp này ít được sử dụng.Một số kiểu khác như phối hợp Docetaxel và Carboplatin (Johnson FM &cộng sự)41 hoặc Paclitaxel và Gemcitabine cũng được nghiên cứu, tuy nhiên

tỷ lệ đáp ứng chỉ thay đổi từ 41 - 52% Nhìn chung phác đồ hóa trị kết hợpCisplatin-5 FU là phác đồ phổ biến nhất hiện nay trong điều trị ung thư vòmmũi họng

1.5.2.2 Các kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị trong ung thư vòm mũi họng

Có nhiều kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị khác nhau, tuy nhiên kiểu phốihợp tối ưu có thể giảm tái phát tại chỗ cũng như tăng tỷ lệ sống thêm hiện vẫncòn đang được nghiên cứu Nhìn chung, hóa trị có thể phối hợp với xạ trị theocác kiểu sau: hóa trị tân hỗ trợ + xạ trị, hóa xạ trị đồng thời + hóa trị bổ trợ, xạtrị + hóa trị bổ trợ, hóa trị tân hỗ trợ + hóa xạ trị đồng thời + hóa trị bổ trợ

phương thức sử dụng hóa trị trước khi tiến hành xạ trị, được sử dụng lâm sàng

từ đầu những năm 1980 tại Hongkong Có nhiều phác đồ hóa trị bổ trợ trướckhác nhau, thường dựa trên Cisplatin làm căn bản: như phối hợp Cisplatin(100mg/m2 ) truyền ngày 1 và 5-FU (1000m/m2 ) truyền liên tục 5 ngày, thựchiện lập lại mỗi 03 tuần, hoặc Cisplatin (100mg/m2 ) phối hợp với Bleomycin

và Epirubicin (Bachouchi & cộng sự)42, hoặc Cisplatin (60mg/m2 ) phối hợp5- FU, Leucovorin, Epirubicin và Mitomycin (Hong & cộng sự)43 Tuy nhiên,phác đồ tỏ ra có nhiều hiệu quả nhất là phác đồ phối hợp 2 chu kỳ Cisplatin(100mg/m2) truyền ngày 1 và 5-FU (1000mg/m2) truyền liên tục 5 ngày, lậplại chu kỳ mỗi 03 tuần Hóa trị bổ trợ trước áp dụng chủ yếu cho ung thư vòmmũi họng có u và hạch lớn, với e ngại rằng nếu không hóa trị trước thì trườngchiếu xạ sẽ quá lớn bác sĩ xạ trị sẽ không dám bao trùm u và hạch một cách antoàn vì sợ nguy cơ gia tăng độc tính của xạ trị trên các cơ quan lân cận Mặtkhác, hóa trị bổ trợ trước cũng được cho rằng giúp làm giảm di căn xa ở cácngười bệnh có u và hạch lớn44,45,46

vòm mũi họng giai đoạn III-IV chưa có di căn xa dựa trên 02 lý lẽ sau: hóa trị

có thể kiểm soát các di căn xa vi thể vào thời điểm chẩn đoán, và hóa trị gópphần làm tăng tính nhạy xạ của các tế bào ung thư47,48 Vào đầu những năm

1970, Zak và Drobnik, qua thực nghiệm đã chứng minh cisplatin làm tăng

nhạy cảm tia xạ Theo Crissman, quan điểm này sau đó tiếp tục được nhiềutác giả như Wodinsky; Richmond và Douple khẳng định Mãi tới những năm

1990 cisplatin mới được sử dụng gần như là tiêu chuẩn trong các phác đồ hóatrị phối hợp đồng thời với xạ trị Kể từ khi báo cáo nghiên cứu của nhómIntergroup 0099 năm 1998 được đưa ra, thì tiêu chuẩn thực hành điều trị choung thư vòm mũi họng giai đọan tiến xa tại chỗ ở các nước vùng Bắc Mỹ làhóa xạ trị đồng thời với Cisplatin100mg/m2 da mỗi 3 tuần trong 3 chu kỳ, sau

đó tiếp nối điều trị bằng 3 chu kỳ hóa trị bổ trợ bằng Cisplatin 80mg/m2 datruyền ngày 1 và 5-FU 1000mg/m2 da ngày 1 - 4 cách nhau mỗi 3 tuần Ngàynay, nhiều nghiên cứu pha III ở các nước trong và ngoài vùng dịch tễ so sánhgiữa xạ trị đơn thuần với hóa xạ trị đồng thời như các nghiên cứu của Al-Sarraf40, Chan49, Lee50, Lin51 Các nghiên cứu cho thấy, lợi ích của hóa xạ trịđồng thời trên sống thêm cũng như độc tính thay đổi rất nhiều theo phác đồhóa trị Theo một số tác giả Châu Á, do yếu tố thể chất hạn chế của người Áđông, nếu hóa xạ trị đồng thời theo các phác đồ Âu - Mỹ thì tỷ lệ độc tính vànguy cơ tử vong cao Do vậy đã có vài nghiên cứu thử sử dụng Cisplatin liềuthấp 30 - 40 mg/m2 mỗi tuần nhằm đánh giá độc tính và đáp ứng Các kết quảbước đầu cho thấy hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin liều thấp mỗi tuần có khảnăng dung nạp tốt hơn và ít độc tính hơn Tuy nhiên, lợi ích đối với sống thêmchưa được xác định rõ38 Một số nghiên cứu phối hợp đa hóa chất đồng thờivới xạ trị cho thấy có cải thiện sống thêm toàn bộ và sống thêm khôngbệnh49,51,52 Tuy nhiên độc tính của kiểu này thường nặng nề, giảm bạch cầu,nôn, viêm niêm mạc miệng nghiêm trọng Cho đến nay, việc xác định phác đồhóa trị tối ưu trong hóa xạ trị đồng thời vẫn còn đang được nghiên cứu đánhgiá Tuy có sự khác biệt trong kiểu phối hợp hóa xạ trị, nhưng các nghiên cứuđều cho kết luận hóa xạ trị đồng thời cải thiện có ý nghĩa thống kê về sống

thêm toàn bộ, sống thêm không tái phát, sống thêm bệnh không tiến triển hơnhẳn so với xạ trị đơn thuần.

thuần cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng cho thấy ít

có ý nghĩa về mặt lâm sàng Một số nghiên cứu khác cho thấy, nếu hóa trịđược thực hiện sau hóa xạ trị đồng thời thì kết quả có vẻ khả quan hơn

huống ung thư vòm mũi họng tái phát hoặc di căn xa mà không thể trôngmong vào các phương tiện điều trị tận gốc tại chỗ như xạ trị lại hoặc phẫuthuật cắt bỏ vòm họng Vào đầu những năm 1990 một số nghiên cứu pha 2 sửdụng Cisplatin cho cho ung thư vòm mũi họng tái phát hoặc di căn xa chothấy trung vị sống thêm toàn bộ thay đổi từ 11 - 19 tháng, trung vị thời gianbệnh tiến triển từ 5 - 10 tháng31,42,53 Không có các nghiên cứu so sánh giữacác phác đồ hóa trị khác nhau, do đó khó có thể đưa ra kết luận đâu là phác đồchuẩn Lựa chọn thuốc chủ yếu dựa vào các yếu tố như tổng trạng, bệnh đikèm, tiền căn độc tính, đặc thù của nơi nghiên cứu Tuy nhiên các phác đồdựa trên Cisplatin có phối hợp 5-FU, Taxanes, hoặc Gemcitabine là nhữngphác đồ phổ biến tại nhiều nước Châu Á

1.5.2.3 Điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng1.5.3 Điều trị đích

Các nghiên cứu sinh học phân tử cho thấy có tới 94% ung thư vòmmũi họng biểu hiện quá mức EGFR Sự gia tăng biểu hiện này liên quan tớitiên lượng xấu về sống thêm không bệnh cũng như toàn bộ Trong thựcnghiệm, C225 (Cetuximab) một kháng thể đơn dòng chứng tỏ hiệu quả caotrong tiêu diệt các tế bào ung thư vòm mũi họng và đã được sử dụng trong cácthử nghiệm lâm sàng như là một phương pháp bổ trợ sau xạ trị Cetuximabthường được dùng với liều 400mg/m2 da ở liều đầu tiên, sau đó duy trì với