Khảo sát mối tương quan giữa 1,5 anhydroglucitol và độ dao động đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại bệnh viện chợ rẫy

Cuối những năm 1970, HbA1c được giới thiệu là một xétnghiệm giúp theo dõi kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân ĐTĐ và nhanhchóng trở thành tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và kiểm soát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

DƯƠNG HÀ KHÁNH LINH

KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA 1,5-ANHYDROGLUCITOL VÀ ĐỘ DAO ĐỘNG ĐƯỜNG HUYẾT

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

DƯƠNG HÀ KHÁNH LINH

KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA 1,5-ANHYDROGLUCITOL VÀ ĐỘ DAO ĐỘNG ĐƯỜNG HUYẾT

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn tới bố mẹ tôi, tới gia đình và bạn bè

- những người đã hết sức ủng hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trìnhhọc tập đã qua

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 11 năm 2022

Dương Hà Khánh Linh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu cá nhân của tôitrong thời gian qua, với sự hướng dẫn và hỗ trợ từ hai thầy giáo là TS BS TrầnThành Vinh và PGS TS BS Lâm Vĩnh Niên Mọi số liệu sử dụng phân tíchtrong luận văn và kết quả nghiên cứu là do tôi tự tìm hiểu, phân tích một cáchkhách quan, trung thực, có nguồn gốc rõ ràng Tôi xin chịu hoàn toàn tráchnhiệm nếu có sự không trung thực trong thông tin sử dụng trong công trìnhnghiên cứu này

Tác giả luận văn

Dương Hà Khánh Linh

MỤC LỤC

Trang

Danh mục các chữ viết tắt i

Danh mục các bảng iii

Danh mục các sơ đồ, biểu đồ, hình v

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa, dịch tễ học và chẩn đoán đái tháo đường 3

1.2 Phân loại và cơ chế bệnh sinh 5

1.3 Các xét nghiệm thường được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị đái tháo đường 7

1.4 Độ dao động đường huyết: cách đánh giá và tầm quan trọng 14

1.5 Hệ thống theo dõi đường huyết liên tục CGM 22

1.6 Chỉ số TIR và vai trò trong quản lý bệnh ĐTĐ 23

1.7 Xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol, kết quả từ một số nghiên cứu trong nước và thế giới và định hướng nghiên cứu 26

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33

2.3 Đối tượng nghiên cứu 33

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu 35

2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc 37

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 39

2.7 Quy trình nghiên cứu 46

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 47

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 48

Chương 3 KẾT QUẢ 50

3.1 Đặc điểm chung 503.2 Nồng độ 1,5-AG ở người không ĐTĐ và bệnh nhân ĐTĐ type 2 573.3 Tương quan giữa nồng độ 1,5-AG với HbA1c, đường huyết đói ở nhómbệnh nhân ĐTĐ type 2 623.4 Phân tích đặc điểm nồng độ 1,5-AG ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 có sửdụng hệ thống CGM 63

Chương 4 BÀN LUẬN 70

4.1 Đặc điểm chung 704.2 Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2tham gia nghiên cứu 744.3 Nồng độ 1,5-AG 784.4 Mối tương quan giữa 1,5-AG và HbA1c, đường huyết đói ở nhóm bệnhnhân ĐTĐ type 2 844.5 Mối tương quan giữa 1,5-AG và độ dao động đường huyết trong vòng 7ngày ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 có sử dụng hệ thống CGM 84

Chương 5 KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CoV Coefficient of Variation Hệ số biến thiên

CVD Cardiovascular disease Bệnh tim mạch

FDA Food and Drug

Administration

Cục quản lý Thực phẩm vàDược phẩm Hoa Kỳ

FPG Fasting Plasma Glucose Glucose huyết tương lúc đóiGAD Glutamic Acid

DecarboxylaseGHb Glycated Hemoglobin

GV Glycemic Variability Sự biến thiên đường huyếtHbA1c Hemoglobin A1c

Antigens

Kháng nguyên bạch cầungười

IA-2 Islet tyrosine phosphatase 2

AntibodiesIAA Insulin Autoantibodies Kháng thể kháng insulinICA Islet Cell Antibodies Kháng thể kháng tế bảo đảo

tụy

IDF International Diabetes

OGTT Oral Glucose Tolerance

Test

Nghiệm pháp dung nạpglucose đường uống 75gPPG Postprandial Glucose Đường huyết sau ăn

SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn

SGLT4 Sodium-Glucose Linked

Transporter 4SMBG Self-monitored Blood

Glucose

Chỉ số đường huyết maomạch hay xét nghiệm đườnghuyết ngón tay

T1DM Type-1 Diabetes Mellitus Đái tháo đường type 1

T2DM Type-2 Diabetes Mellitus Đái tháo đường type 2

TIR Time in range Thời gian đường huyết nằm

trong khoảng mục tiêuWHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

Danh mục các bảng

1.1 Vai trò của xét nghiệm cận lâm sàng trong quản lý bệnh

đái tháo đường

12

1.2 Các chỉ số thể hiện sự biến thiên đường huyết 181.3 Ví dụ về thời gian TIR ở 3 bệnh nhân khác nhau 24

2.3 Các biến số ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 372.4 Các biến số ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 sử dụng

3.9 Nồng độ 1,5-AG ở người không ĐTĐ và bệnh nhân ĐTĐ

3.13 Nồng độ 1,5-AG ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 theo

phân nhóm đường niệu âm tính hoặc dương tính

61

3.14 Hệ số tương quan Spearman giữa 1,5-AG và HbA1c ở

nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

62

3.15 Hệ số tương quan Spearman giữa 1,5-AG và đường huyết

đói ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

3.18 Hệ số tương quan Spearman giữa 1,5-AG và HbA1c và

các chỉ số thu thập từ hệ thống CGM trong 7 ngày

65

Danh mục các sơ đồ, biểu đồ, hình

Hình 1.1 Công thức phân tử của 1,5-anhydroglucitol 11Hình 1.2 Sự thay đổi đường huyết ở ba bệnh nhân giả định

có cùng nồng độ đường huyết trung bình

type 2

55

Biểu đồ 3.2 Tương quan Spearman giữa nồng độ đường huyết

đói và HbA1c ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

Biểu đồ 3.6 Tương quan Spearman của nồng độ 1,5-AG và

tuổi ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

60

Biểu đồ 3.7 Tương quan Spearman giữa 1,5-AG và HbA1c ở

nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

62

Biểu đồ 3.8 Tương quan Spearman giữa 1,5-AG và đường

huyết đói ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2

63

Biểu đồ 3.9 Tương quan Spearman giữa 1,5-AG và đường

huyết trung bình trong 7 ngày

65

Biểu đồ 3.10 Tương quan Spearman giữa 1,5-AG và TIR trong

7 ngày

66

Biểu đồ 3.11 Tương quan Spearman giữa 1,5-AG và hệ số biến

thiên đường huyết trong 7 ngày

66

Biểu đồ 3.12 Tương quan Spearman giữa HbA1c và đường

huyết trung bình trong 7 ngày

67

Biểu đồ 3.13 Tương quan Spearman giữa HbA1c và TIR trong

7 ngày

67

Biểu đồ 3.14 Tương quan Spearman giữa HbA1c và hệ số biến

thiên đường huyết trong 7 ngày

Hình 4.4 Tương quan giữa TIR với 1,5-AG và HbA1c

trong nghiên cứu của Mana Ohigashi

87

Hình 4.5 Mục tiêu TIR ở các nhóm bệnh nhân ĐTĐ khác

nhau

88

MỞ ĐẦU

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một rối loạn phổ biến mà bệnh nhân tiến triểntăng đường huyết do tiết insulin không đầy đủ, hoạt động của insulin bị lỗi,hoặc cả hai 1 Hai dạng chính của bệnh ĐTĐ là type 1 (T1DM) và type 2(T2DM) Nhiều bệnh nhân bị ĐTĐ dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng, baogồm: mù, suy thận, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch máu ngoại biên và đột quỵ

Số người mắc bệnh ĐTĐ tăng mạnh trên toàn thế giới Ước tính vào năm

2014 có khoảng 380 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và vào năm 2035, con số nàyđược dự đoán là 592 triệu, 80% trong số họ sống ở các nước có thu nhập thấp

và trung bình

Tại Việt Nam, vào năm 2015 đã có 3,5 triệu người mắc bệnh theo báocáo của Hiệp hội đái tháo đường thế giới IDF Diabetes Atlas, và con số nàyđược dự báo sẽ tăng lên 6,1 triệu vào năm 2040, tỷ lệ gia tăng thuộc hàng caonhất thế giới Ước tính trên cả nước có 7 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và ĐTĐnằm trong 7 nguyên nhân gây chết người hàng đầu ở Việt Nam

Xét nghiệm cận lâm sàng có vai trò quan trọng trong cả chẩn đoán vàquản lý bệnh ĐTĐ Cuối những năm 1970, HbA1c được giới thiệu là một xétnghiệm giúp theo dõi kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân ĐTĐ và nhanhchóng trở thành tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và kiểm soát đường huyết.HbA1c cho phép ta biết được nồng độ đường huyết trung bình 3 tháng trước

đó, giá trị này có thể không phản ánh đúng, bị sai lệch bởi giá trị cao và giá trịthấp, cho ra kết quả trung bình ở mức giữa

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) lần đầu tiên được chú ý tới tại Mỹ, sau khimột nghiên cứu được công bố trên tạp trí Diabetes Care 2006, đã chỉ ra tínhứng dụng của 1,5-AG trên một người có độ biến động đường huyết lớn trong 2tuần trước đó 2

1,5-AG là một loại đường tự nhiên tìm thấy trong hầu hết các thực phẩm.

Cơ thể không tự sản xuất 1,5-AG vì vậy mà nồng độ của 1,5-AG hầu như khôngthay đổi Trong cơ thể 1,5-AG và glucose đi tới thận, hầu hết được tái hấp thuhoàn toàn khi dưới ngưỡng thận (khoảng 180 mg/dL) 3 Do đó chúng trở lại vàotrong máu và không xuất hiện trong nước tiểu Cơ thể duy trì gần như ổn định1,5-AG, bởi vì khi có một lượng 1,5-AG ăn vào thì có một lượng gần như tươngđương được bài tiết qua nước tiểu Glucose và 1,5-AG cạnh tranh nhau để đượctái hấp thu Điều này đồng nghĩa với khi đường huyết tăng thì 1,5-AG máugiảm và khi đường huyết giảm thì 1,5-AG tăng

Khác với % HbA1c, AG có giá trị càng cao càng tốt Mục tiêu

1,5-AG cần đạt ở người ĐTĐ là >10 µg/mL 1,5-1,5-AG là công cụ cần thiết giúp bác

sĩ phân loại bệnh nhân, bởi ngay cả khi HbA1c trong tầm kiểm soát thì một sốbệnh nhân có biến động đường huyết cao không phải là tốt

Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về 1,5-AG, trong một nghiên cứutại Bệnh viện Nội Tiết Trung Ương có chỉ ra mối tương quan giữa nồng độHbA1c, chỉ số đường huyết đói, đường huyết sau ăn và nồng độ 1,5-AG 4.Nghiên cứu này được thực hiện nhằm trả lời câu hỏi về mối tương quan giữagiá trị 1,5-AG và độ dao động đường huyết trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐđường type 2 tại bệnh viện Chợ Rẫy

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Xác định giá trị nồng độ của 1,5-AG trên đối tượng người không đái tháo đường và bệnh nhân ĐTĐ type 2.

2 Đánh giá mối tương quan giữa 1,5-AG và HbA1c, đường huyết đói trên bệnh nhân ĐTĐ type 2.

3 Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ 1,5-AG và độ dao động đường huyết trong vòng 7 ngày trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 sử dụng CGM.

TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa, dịch tễ học và chẩn đoán đái tháo đường

1.1.1 Đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa haygặp, bao gồm rối loạn chuyển hóa chất glucid, lipid, protid kèm theo một tìnhtrạng thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối và/hoặc đề kháng insulin dẫn đếnhậu quả đường huyết tăng cao và đường niệu dương tính 1

1.1.2 Dịch tễ học

Theo Hiệp hội đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2015 toàn thế giới có

415 triệu người (trong độ tuổi 20-79) bị bệnh đái tháo đường (ĐTĐ), tươngđương cứ 11 người có 1 người bị ĐTĐ, đến năm 2040 con số này sẽ là 642triệu, tương đương cứ 10 người có 1 người bị ĐTĐ Bên cạnh đó, cùng với việctăng sử dụng thực phẩm không thích hợp, ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ

em, bệnh ĐTĐ type 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sứckhỏe cộng đồng nghiêm trọng Bệnh ĐTĐ gây nên nhiều biến chứng nguyhiểm, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụtchi Nhưng một điều đáng khả quan là có tới 70% trường hợp ĐTĐ type 2 cóthể dự phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh bằng tuân thủ lối sống lành mạnh,dinh dưỡng hợp lý và tăng cường luyện tập thể lực

Ở Việt Nam, năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% (ởthành phố Hà Nội), 2,2% (ở thành phố Hồ Chí Minh), 0,9% (thành phố Huế),nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội Tiết Trung ương cho thấy: tỷ lệ hiệnmắc ĐTĐ trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5,4%, tỷ lệ ĐTĐ chưa đượcchẩn đoán trong cộng đồng là 63,6% Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose toàn quốc7,3%, rối loạn đường huyết lúc đói toàn quốc 1,9% (năm 2003) Theo kết quảđiều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y

tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6% 5,6

1.1.3 Chẩn đoán đái tháo đường 6

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường (theo Hiệp Hội Đái tháo đường

Mỹ – ADA 2021) dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:

1 Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126mg/dL (hay 7 mmol/L) Đói được định nghĩa là không ăn hay uống thực phẩmchứa calo ít nhất 8 giờ, hoặc:

2 Đường huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạpglucose đường uống 75g (oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL (hay11,1 mmol/L)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theohướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trước khilàm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose, hòatan trong 250-300 ml nước, uống trong 5 phút; trong 7 ngày trước đó bệnh nhân

ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày

3 HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiệm này phải được thực hiện

ở phòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

4 Trên những bệnh nhân có các triệu chứng kinh điển của tăng đườnghuyết hay đường huyết tăng rất cao, đường huyết bất kì ≥ 200 mg/dl (11,1mmol/l)

Bệnh nhân cần được xét nghiệm máu tại 2 thời điểm khác nhau Khôngdùng xét nghiệm nước tiểu để chẩn đoán đái tháo đường

Chẩn đoán tiền đái tháo đường:

Chẩn đoán tiền đái tháo đường khi có một trong các rối loạn sau đây:– Rối loạn đường huyết đói (impaired fasting glucose: IFG): Đườnghuyết tương lúc đói từ 100 (5,6mmol/L) đến 125 mg/dL (6,9 mmol/L), hoặc

– Rối loạn dung nạp glucose (impaired glucose tolerance: IGT): Đườnghuyết tương ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằngđường uống 75 g từ 140 (7,8 mmol/L) đến 199 mg/dL (11 mmol/L), hoặc

– HbA1c từ 5,7% (39 mmol/mol) đến 6,4% (47 mmol/mol)

Những tình trạng rối loạn đường huyết này chưa đủ tiêu chuẩn để chẩnđoán đái tháo đường nhưng vẫn có nguy cơ xuất hiện các biến chứng mạch máulớn của đái tháo đường, được gọi là tiền đái tháo đường (pre-diabetes)

1.2.1 Đái tháo đường type 1

Là đái tháo đường phụ thuộc insulin, chiếm tỷ lệ 10%-15% bệnh đái tháođường Sự phá hủy tế bào β tuyến tụy làm giảm insulin hoàn toàn: do miễndịch, vô căn

Khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện, thì đại đa số các tế bào β tuyếntụy đã bị phá hủy Cơ chế bệnh sinh liên quan đến yếu tố nguy cơ nhiễm virusnhư virus quai bị, sởi, coxackie B4 Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type

1 liên quan quá trình tự miễn dịch và đặc tính di truyền có liên quan đến hệthống kháng nguyên HLA: DR3, DR4, B8, B15 ở nhiễm sắc thể 6

Đái tháo đường type 1 có 2 thể: Đái tháo đường type 1A: hay gặp ở trẻ

em và thanh niên, chiếm tỷ lệ 90% của đái tháo đường type 1, liên quan đến hệthống kháng nguyên HLA Đái tháo đường type 1B: chiếm 10% của đái tháođường type 1 Thường kết hợp với các bệnh tự miễn thuộc hệ thống nội tiết vàkhông thuộc hệ thống nội tiết Gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, tuổi khởi bệnhtrễ 30-50 tuổi

1.2.2 Đái tháo đường type 2

Là đái tháo đường không phụ thuộc insulin, chiếm tỷ lệ 85%-90% củađái tháo đường Thường khởi phát khi >40 tuổi, nữ gặp nhiều hơn nam Triệuchứng lâm sàng xuất hiện từ từ, hoặc đôi khi không có triệu chứng, bệnh được

phát hiện một cách tình cờ do khám sức khỏe định kỳ Thể trạng thường mập(80% ở các nước phát triển) Do giảm chức năng của tế bào β tụy tiến triển trênnền tảng đề kháng insulin, trong đó tình trạng kháng insulin là chủ yếu kèmtheo giảm insulin hoặc tình trạng giảm insulin là chủ yếu kèm theo khánginsulin Cơ chế bệnh sinh không liên quan đến cơ chế tự miễn và hệ thốngkháng nguyên HLA Di truyền chiếm ưu thế đối với đái tháo đường type 2 Cơchế bệnh sinh của đái tháo đường type 2 thực sự cũng chưa được hiểu rõ Tuyvậy người ta cũng nhận thấy rằng có ba rối loạn cùng song song tồn tại trong

cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2: rối loạn tiết insulin, sự khánginsulin ở mô đích, sự tăng sản xuất glucose cơ bản tại gan Nồng độ insulinbình thường hoặc cao một cách tương đối, nghĩa là còn thấp để duy trì đườnghuyết ổn định Nồng độ glucagon huyết tương cao nhưng không ức chế đượcbằng insulin

1.2.3 Đái tháo đường thai kỳ

Là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai

kỳ và không có bằng chứng ĐTĐ type 1, type 2 trước đó Nếu phụ nữ có thai 3tháng đầu được phát hiện tăng đường huyết: chẩn đoán là ĐTĐ chưa được chẩnđoán hoặc chưa được phát hiện và dùng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như ở ngườikhông có thai

1.2.4 Các dạng đặc biệt

Bệnh lý gen gây suy chức năng tế bào β dẫn đến giảm tiết insulin

Bệnh lý tuyến tụy:

- Viêm tụy mạn: do rượu hay gặp ở phương Tây

- Viêm tụy vôi hóa vùng nhiệt đới: Ấn Độ, Đông Nam Á (Indonesia),Châu Phi (Nigieria), Nam Mỹ (Brazil)

- Xơ hóa tụy, ung thư tụy…

Bệnh nội tiết: Acromegaly, hội chứng Cushing, Basedow, u tiết glucagon(Glucagonoma), u tủy thượng thận Pheochromocytoma, hội chứng Conn.

Do thuốc: corticoid, ngừa thai, lợi tiểu thiazide, diazoxide

Các bệnh lý miễn dịch có liên quan đến đái tháo đường

Các hội chứng di truyền khác: Rối loạn chuyển hóa lipid có tính gia đình,hội chứng kháng insulin

1.2.5 Các trạng thái trung gian

Rối loạn đường huyết đói, rối loạn dung nạp glucose

1.3 Các xét nghiệm thường được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều

1.3.1 Đường huyết tĩnh mạch

Huyết tương tĩnh mạch được khuyến cáo để chẩn đoán bệnh đái tháođường Chỉ số đường huyết phản ảnh chính xác nồng độ đường huyết tại thờiđiểm được lấy máu làm xét nghiệm Tuy nhiên, đường huyết thường dao độngrất nhiều trong ngày và giữa các ngày khác nhau Nồng độ glucose phụ thuộcrất nhiều vào thời điểm lấy máu (trước, sau bữa ăn, nhịn đói, vận động); tìnhtrạng ăn uống của bệnh nhân; thời gian từ khi lấy mẫu đến khi làm xét nghiệm;tình trạng bệnh lý đi kèm Do đường huyết chỉ có giá trị tức thời nên rất khóđánh giá hiệu quả điều trị trong một giai đoạn, nhất là đối với bệnh nhân điềutrị ngoại trú mới điều trị lần đầu cần đánh giá hiệu quả điều trị sau 2 - 3 tuần

1.3.2 Chỉ số đường huyết mao mạch hay xét nghiệm đường huyết ngón tay (Self-monitored Blood Glucose – SMBG)

Xét nghiệm đường huyết mao mạch cũng đo mức đường huyết tại thờiđiểm xét nghiệm, thường do bệnh nhân tự thực hiện Chỉ số này không chỉ rađược mức đường huyết trong quá khứ Đường huyết cao và biến động đườnghuyết mà xét nghiệm đưa ra phụ thuộc vào thời điểm lấy máu làm xét nghiệmhay phụ thuộc vào bữa ăn SMBG là một công cụ cho việc theo dõi tăng đường

huyết cũng như hạ đường huyết và điều chỉnh liều điều trị Nhiều nhóm chuyêngia khuyến cáo việc đánh giá định kỳ cả đường huyết trước ăn và đường huyếtsau ăn là một phần quan trọng của mọi chế độ kiểm soát bệnh đái tháo đường.Hạn chế của xét nghiệm này là sai số vẫn thường xảy ra Hơn thế nữa, SMBGchỉ được làm giới hạn một số thời điểm trong ngày, có thể bỏ qua nhữngthời điểm hạ hoặc tăng đường huyết quan trọng.

1.3.3 Đường niệu

Bình thường không có đường niệu, đường huyết vượt quá ngưỡng thậnxuất hiện đường niệu Ngày nay giá trị của xét nghiệm đường niệu có giới hạntrong tầm soát vì phụ thuộc vào ngưỡng thận của từng người và sự gia tăng theotuổi của ngưỡng thận

1.3.4 Huyết sắc tố kết hợp với glucose (HbA1c)

Huyết sắc tố ở tủy xương chưa kết hợp glucose Khi hồng cầu đượcphóng thích vào máu, các phân tử huyết sắc tố sẽ gắn với glucose theo quá trìnhglycat hóa (glycosylation) Nồng độ huyết sắc tố kết hợp tỷ lệ thuận với đườnghuyết

Bình thường lượng huyết sắc tố kết hợp glucose chiếm khoảng dưới 7%,khi có đái tháo đường có thể lên đến 14% hay hơn nữa Có ba loại huyết sắc tốkết hợp glucose A1a, A1b, A1c Xét nghiệm này có giá trị theo dõi bệnh đáitháo đường, đo HbA1c mỗi 2-3 tháng

Đo lường các protein glycated, chủ yếu là glycated hemoglobin(glycohemoglobin, GHb), có hiệu quả trong việc theo dõi kiểm soát glucose lâudài ở người bệnh đái tháo đường Nó cung cấp một chỉ số hồi cứu về tích hợpgiá trị đường huyết tương trong một thời gian dài và không phải chịu sự daođộng rộng khi đo nồng độ đường huyết Nồng độ GHb do đó là một chất bổ trợ

có giá trị và được sử dụng rộng rãi cho việc xác định đường huyết để theo dõikiểm soát đường huyết dài hạn Ngoài ra, GHb đã được khuyến nghị để chẩn

đoán bệnh ĐTĐ và là thước đo nguy cơ phát triển các biến chứng vi mạch củabệnh ĐTĐ.

Sự hình thành GHb về cơ bản là không thể đảo ngược, và nồng độ trongmáu phụ thuộc vào cả tuổi thọ của tế bào hồng cầu (RBC; tuổi thọ trung bình

là 120 ngày) và nồng độ đường huyết Vì tốc độ hình thành của GHb tỷ lệ thuậnvới nồng độ của glucosetrong máu, nồng độ GHb thể hiện tích hợp giá trị củaglucose trong 8 đến 12 tuần trước đó Điều này cung cấp một tiêu chí bổ sung

để đánh giá kiểm soát đường huyết bởi vì các giá trị GHb không bị ảnh hưởngbởi sự dao động glucose và không bị ảnh hưởng bởi tập thể dục gần đây hoặctiêu hóa thức ăn Điều quan trọng cần chú ý là sự đóng góp của nồng độ đườnghuyết tương vào GHb phụ thuộc vào khoảng thời gian, với các giá trị gần đâyhơn cung cấp đóng góp lớn hơn các giá trị trước đó Đường huyết tương trong

1 tháng trước đó xác định 50% HbA1c, trong khi các ngày từ 60 đến 120 chỉxác định được 25% 9 Sau khi có sự thay đổi đột ngột nồng độ glucose trongmáu, tốc độ thay đổi HbA1c tăng nhanh trong 2 tháng đầu tiên, sau đó là sựthay đổi dần dần tiến tới trạng thái ổn định 3 tháng sau đó

Lý giải kết quả GHb phụ thuộc vào việc các tế bào hồng cầu có một đờisống bình thường hay không Bệnh nhân bị bệnh tán huyết hoặc bệnh khác làmgiảm thời gian sống của tế bào hồng cầu khiến giảm đáng kể GHb 10 Tương tự,những người có mất máu đáng kể gần đây có giá trị thấp không đúng do tỷ lệhồng cầu non cao hơn Nồng độ GHb vẫn có thể được sử dụng để theo dõinhững bệnh nhân này, nhưng các giá trị phải so với các giá trị trước đó từ cùngmột bệnh nhân - không với khoảng thời gian tham chiếu được công bố Nồng

độ GHb cao đã được báo cáo trong bệnh thiếu máu do thiếu sắt Cơ chế chưađược biết rõ, nhưng sự gia tăng glycation bởi malondialdehyde đã được đề xuất.Ảnh hưởng của các biến thể hemoglobin (chẳng hạn như HbF, HbS và HbC)phụ thuộc vào phương pháp phân tích được sử dụng Tùy thuộc vào xét nghiệm

và bệnh huyết sắc tố cụ thể, kết quả có thể tăng hoặc giảm một cách đáng kể.Hầu hết các nhà sản xuất xét nghiệm HbA1c đã điều chỉnh các xét nghiệm của

họ để loại bỏ sự can thiệp từ nhiều biến thể hemoglobin phổ biến

HbA1c được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ, theo dõi kiểm soát đườnghuyết, đánh giá nhu cầu thay đổi liệu pháp và dự đoán sự phát triển của cácbiến chứng vi mạch

HbA1c không phân biệt được những bệnh nhân đạt được sự kiểm soátđường huyết theo chỉ số HbA1c nhưng thường xuyên bị tăng đường huyết saubữa ăn hoặc hạ đường huyết xa bữa ăn, đặc biệt ở những bệnh nhân mà giá trịHbA1c đích hướng tới được nới lỏng hơn so với bình thường Do đó, đối vớinhiều bệnh nhân tuy đạt được HbA1c < 7,0% nhưng sự kiểm soát đường huyết

và các biến chứng của bệnh vẫn còn chưa tốt HbA1c không phân biệt đượcmột cách thích hợp sự tăng đường huyết sau ăn và trước ăn; do vậy ở nhữngbệnh nhân có mức kiểm soát đường huyết trung bình, HbA1c không thể trựctiếp đưa ra các quyết định điều trị ngoài việc chỉ ra được sự cần thiết của việcphải thêm các can thiệp nếu có

Do vậy, HbA1c không cung cấp được thông tin về kiểm soát đường huyếttrong thời gian gần (1 – 2 tuần) HbA1c cũng chỉ phản ánh mức đường huyếttrung bình và không chỉ rõ đường huyết cao hay sự biến động đường huyết.HbA1c vẫn là xét nghiệm quan trọng số một trong chẩn đoán, điều trị và theodõi, đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường Tuy nhiên, trongmột số trường hợp khác, như cần đánh giá sự kiểm soát đường huyết trong mộtthời gian ngắn, hay ở những trường hợp bệnh nhân đạt được mục tiêu kiểm soátHbA1c (6,5 – 8%) nhưng vẫn có những điểm tăng vọt đường huyết hay sự daođộng đường huyết trước ăn và sau ăn là rất lớn thì HbA1c lại bị hạn chế, và khi

đó cần có những xét nghiệm bổ sung cho xét nghiệm này

1.3.5 Fructosamin

Fructosamin là tên gọi thông thường của 1-amino-1-deoxy-fructose, hayisoglucosamine, một dẫn xuất của sản phẩm phản ứng không cần enzym giữađường và protein Fructosamin giúp các thầy thuốc lâm sàng đánh giá phác đồđiều trị trong thời gian sớm 2 – 3 tuần Điều này phù hợp đánh giá kiểm soátđường huyết trong điều trị nội trú, ĐTĐ thai kỳ, các trường hợp bệnh lý về máu.Tuy nhiên, giá trị định lượng fructosamin có thể bị ảnh hưởng bởi vitamin C vàcác bệnh lý tác động đến nồng độ protein trong máu như các bệnh lý về gan,thận, tuyến giáp

1.3.6 1,5-anhydroglucitol

Hình 1.1 Công thức phân tử của 1,5-anhydroglucitol

“Nguồn: National Center for Biotechnology Information, 2019”

Một chỉ dấu khác của đường huyết ngắn hạn là 1,5-anhydroglucitol AG), phản ánh nồng độ glucose trong máu trước đó 2 đến 14 ngày 11,12 Nó làmột dạng 1-deoxy của glucose bắt nguồn chủ yếu từ chế độ ăn uống, đa số (>99,9%) thường được tái hấp thu từ dịch lọc cầu thận bằng kênh vận chuyểnglucose SGLT4 phụ thuộc natri Khi nồng độ glucose trong máu vượt quángưỡng thận (thường khoảng 180 mg/dL [10,0 mmol/L]), tái hấp thu 1,5-AGgiảm dẫn đến giảm nhanh nồng độ 1,5-AG trong huyết thanh Do đó 1,5-AGthấp cho thấy tăng đường huyết, đặc biệt tương quan với nồng độ đường huyết

(1,5-sau ăn 12 Một xét nghiệm tự động có sẵn trên thị trường để định lượng anhydroglucitol (và được FDA chấp thuận để sử dụng ở Hoa Kỳ) (1,5-AG,Nippon Kayaku, Tokyo, Nhật Bản) Xét nghiệm so màu hai bước sử dụngglucokinase ban đầu để chuyển tất cả glucose trong mẫu thành glucose-6-phosphate để ngăn nó can thiệp vào bước phản ứng thứ hai Sau đó, pyranoseoxidase sẽ oxy hóa nhóm C-2 hydroxyl của 1,5-AG, tạo ra hydrogen peroxide,được phát hiện bằng phép đo màu sử dụng peroxidase Khoảng giá trị thamchiếu là 10,2 đến 33,8 µg/mL (nam) và 5,9-31,8 µg/mL (nữ).

1,5-Một số yếu tố không liên quan đến đường huyết có thể làm thay đổi giátrị 1,5-AG, bao gồm chế độ ăn uống, thuốc men, bệnh thận và bệnh gan 11

Một nghiên cứu của Elizabeth Selvin và cộng sự chứng minh rằng

1,5-AG có liên quan đến nguy cơ lâu dài của các biến chứng vi mạch quan trọng,đặc biệt ở những người bị bệnh ĐTĐ được chẩn đoán và ngay cả sau khi điềuchỉnh HbA1c Kết quả của nhóm tác giả trên cho thấy mối liên hệ đáng kể giữamức thấp của nồng độ 1,5-AG và nguy cơ mắc bệnh võng mạc và bệnh thậnmạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ Đồng thời, 1,5-AG có thể cung cấp thông tin liênquan đến các đợt tăng đường huyết của bệnh nhân ĐTĐ 13

Bảng 1.1: Vai trò của xét nghiệm cận lâm sàng trong quản lý bệnh đái

Vai trò của xét nghiệm cận lâm sàng trong quản lý bệnh đái tháo đường Chẩn đoán

Tiền lâm sàng

(Sàng lọc)

Dấu ấn miễn dịchICA

IAAKháng thể GADKháng thể kháng protein tyrosine phosphatase (IA-2)

Kháng thể kháng kênh vận chuyển Kẽm ZnT8Dấu ấn di truyền (ví dụ: kháng nguyên bạch cầu người[HLA])

Sự bài tiết insulinNhịn ăn

Sự thay đổi đường huyết để đáp ứng với với một biến động

về glucoseĐường huyếtNghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (OGTT)Hemoglobin A1c (HbA1c)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (OGTT)HbA1c

Ceton (nước tiểu và máu)Khác (ví dụ: insulin, C-peptide, các nghiệm pháp kích thích)

Quản lý

Cấp Đường huyết

Đường niệuCeton máuTổng phân tích nước tiểuCân bằng acid-base (pH ([H+]), bicacbonat)Lactate

Các bất thường khác liên quan đến mất nước tế bào hoặc quátrình điều trị (ví dụ: kali, natri, phosphat, nồng độ thẩm thấu)

Mạn Đường huyết đói

Đường huyết bất kỳĐường niệu

HbA1cFructosaminGlycated albumin huyết thanh1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)Protein niệu

Albumin niệu (microalbumin)Đánh giá biến chứng (ví dụ: creatinin, cholesterol,triglycerid)

Đánh giá chức năng tụy (C-peptide, insulin)Tình trạng của bơm insulin (C-peptide)

Tăng đường huyết mãn tính là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển củacác biến chứng trong bệnh ĐTĐ; tuy nhiên, người ta tin rằng sự dao độngglucose thường xuyên hoặc lớn có thể góp phần độc lập vào các biến chứngliên quan đến bệnh ĐTĐ 16 Đường huyết tăng đột biến sau ăn, cũng như cácbiến cố hạ đường huyết, được cho là nguyên nhân làm tăng các biến cố timmạch trong ĐTĐ Độ dao động đường huyết (Glycemic Variability - GV) baogồm cả hai sự kiện này; do đó, giảm thiểu GV có thể ngăn ngừa các biến cố timmạch trong tương lai Hiệu chỉnh GV nổi lên như một mục tiêu được theo đuổitrong thực hành lâm sàng để giảm đường huyết trung bình một cách an toàn vàxác định tác động trực tiếp của nó đối với các biến chứng mạch máu ở bệnhĐTĐ Các phương thức quản lý bệnh ĐTĐ hiện đại, bao gồm liệu pháp dựatrên peptide-1 liên quan đến glucagon, insulin thế hệ mới, máy bơm insulinhiện đại và phẫu thuật cắt lớp đệm, làm giảm đáng kể GV Tuy nhiên, xác định

GV vẫn là một thách thức chủ yếu do khó đo lường và thiếu sự đồng thuận vềcách tiếp cận tối ưu cho việc quản lý của nó

Độ dao động đường huyết (GV), đề cập đến sự thay đổi mức đườnghuyết, có nghĩa rộng hơn vì nó ám chỉ sự dao động đường huyết xảy ra trongngày, bao gồm cả giai đoạn hạ đường huyết lúc đói và tăng đường huyết sau

ăn, cũng như sự dao động đường huyết xảy ra cùng một thời gian vào các ngàykhác nhau Định nghĩa rộng của GV coi các đợt thay đổi đường huyết trongngày, bao gồm các đợt tăng đường huyết và hạ đường huyết

Khái niệm về sự thay đổi thường được sử dụng với nghĩa tiêu cực khi đềcập đến bệnh lý của con người Tuy nhiên, khả năng thay đổi đóng một vai trò

cơ bản trong tất cả các hệ thống điều khiển chính trong cơ thể chúng ta Nhịpsinh học của các hormone liên quan đến chuyển hóa glucose có liên quan đến

sự biến đổi của khả năng dung nạp glucosevà tác dụng của insulin.Do đó, GVkhông phải lúc nào cũng tiêu cực vì những thay đổi về đường huyết là kết quảsinh lý không chỉ của nhịp sinh học của các hormone liên quan đến việc kiểmsoát chuyển hóa glucose, mà còn của lượng carbohydrate Mặc dù một mức độbiến đổi nhất định cũng được quan sát thấy ở những đối tượng có dung nạpglucose bình thường, nhưng GV lại tăng lên ở những người mắc bệnh đái tháođường và ở những người bị rối loạn điều hòa glucose trong máu Do đó, điềucốt yếu không chỉ là xác định ranh giới mà GV mang ý nghĩa bệnh lý mà cònquan trọng hơn là xác định rõ hơn khái niệm GV

Hình 1.2 Sự thay đổi đường huyết ở ba bệnh nhân giả định có cùng nồng

độ đường huyết trung bình

“Nguồn: Sunghwan Suh, Jae Hyeon Kim, Diabetes & Metabolism Journal,

2015 15 ”

Bệnh nhân B có những thay đổi tương đối nhỏ trong ngày và vào nhữngngày khác nhau; bệnh nhân này sẽ ít gặp khó khăn trong việc hạ nồng độ đườnghuyết trung bình hàng ngày mà không gây hạ đường huyết Trong khi đó, bệnhnhân A có sự thay đổi đường huyết rõ rệt vào cùng một ngày và bệnh nhân C

có sự thay đổi đường huyết rõ rệt vào những ngày khác nhau

1.4.1 Sinh lý học của sự biến đổi glucose

Theo các nghiên cứu khác nhau, sự xuất hiện của các biến chứng vi mạch

và mạch máu lớn khác nhau ở bệnh đái tháo đường là do tăng đường huyết vàrối loạn đường huyết (đỉnh và đáy) Một số cơ chế sinh lý bệnh đã được báocáo, thống nhất hai cơ chế chính: các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycathóa protein và kích hoạt stress oxy hóa, gây ra các biến chứng mạch máu Tiếpxúc với đường huyết cao không liên tục, chứ không phải tiếp xúc liên tục vớiđường huyết cao, đã được chứng minh là có tác dụng có hại trong các nghiên

cứu thực nghiệm Dữ liệu thu được in vitro và in vivo đã cho thấy các cơ chế

cơ bản của các tác động lên tim mạch bất lợi của GV, chủ yếu liên quan đếnstress oxy hóa; tác động tạo xơ vữa của glucose sau ăn (postprandial glucose -PPG) cũng liên quan đến độ nhạy insulin, sự gia tăng lipid huyết thanh sau ăn

và chỉ số đường huyết của thực phẩm

Các thiết lập thực nghiệm in vitro và trong các nghiên cứu trên động vật,

sự dao động đường huyết thể hiện ảnh hưởng có hại hơn đến các thông số củanguy cơ tim mạch, chẳng hạn như rối loạn chức năng nội mô.Có mối liên quanđáng kể giữa GV và tỷ lệ tăng hạ đường huyết Các hiện tượng hạ đường huyết

có thể gây viêm bằng cách giải phóng các cytokine gây viêm Hạ đường huyếtcũng làm tăng hoạt hóa tiểu cầu và bạch cầu trung tính Đáp ứng của thần kinhgiao cảm khi hạ đường huyết làm tăng tiết adrenaline và có thể gây loạn nhịptim và tăng khối lượng công việc của tim Rối loạn chức năng nội mô cơ bảndẫn đến giảm giãn mạch có thể góp phần vào nguy cơ mắc bệnh tim mạch Cácnghiên cứu đã được công bố đã chứng minh rằng GV, đặc biệt khi liên quanđến hạ đường huyết nghiêm trọng, có thể có hại không chỉ cho những ngườimắc bệnh đái tháo đường mà còn cho những bệnh nhân không mắc bệnh đáitháo đường ở những cơ sở chăm sóc bệnh nhân nặng Nhìn chung, các bằngchứng sinh lý bệnh có vẻ gợi ý nhiều đến việc GV là yếu tố chính quan trọngquyết định tổn thương mạch máu

1.4.2 Đo lường độ dao động đường huyết

Các thử nghiệm lâm sàng trên diện rộng đã xác nhận mối liên quan giữatăng đường huyết và sự phát triển của các biến chứng lâu dài ở bệnh đái tháođường type 1 và đái tháo đường type 2 Phần lớn các nghiên cứu này đã sử dụngcác giá trị đường huyết trung bình theo thời gian được đo dưới dạng hemoglobinglycosyl hóa (HbA1c), một chỉ số về mức độ kiểm soát đường huyết, đó là lý

do tại sao HbA1c đã trở thành thông số tham chiếu đượcáp dụng cho các liệu

pháp nhằm giảm nguy cơ biến chứng do bệnh đái tháo đường Tăng đườnghuyết mãn tính hầu như được đánh giá bằng HbA1c, trong một nghiên cứu dọccủa Nathan và cộng sự, HbA1c đã được chứng minh là có tương quan chặt chẽvới mức đường huyết trung bình theo thời gian, được xác định bằng cách theodõi đường huyết liên tục (Continuous Glucose Mornitoring - CGM) Tuy nhiên,đóng góp tương đối của các đợt thay đổi đường huyết sau ăn và đường huyếtđói vào việc tăng đường huyết tổng thể đã là chủ đề đáng chú ý của những cuộctranh luận Monnier và cộng sự cho rằng những đóng góp tương đối của đườnghuyết lúc đói và sau ăn là khác nhau tùy theo mức độ kiểm soát đường huyếttổng thể Nồng độ glucose lúc đói đóng góp quan trọng nhất vào quá trìnhglycosyl hóa hemoglobin, trong khi ở mức HbA1c thấp hơn, đóng góp tươngđối của tăng đường huyết sau ăn trở nên chủ yếu.

Các nghiên cứu được xác định ở đây minh họa rằng một số lượng lớncác phương pháp khác nhau hiện đang được sử dụng để đánh giá GV (Bảng 2).Hiện nay, vẫn chưa có sự nhất trí rõ ràng về phương pháp tiêu chuẩn vàng để

đo GV trong thực hành và nghiên cứu lâm sàng, mặc dù nhiều chỉ số đã được

đề xuất Ngược lại, quá nhiều chỉ số biến thiên có thể dẫn đến gia tăng sự nhầmlẫn hiện có xung quanh vấn đề quan trọng này Một số chỉ số này hiện có thểđược thu thập bằng cách tải xuống dữ liệu tự theo dõi đường huyết (Self-Monitoring of Blood Glucose - SMBG), do đó cung cấp các dữ liệu này khôngchỉ cho các bác sĩ điều trị mà còncho cả bệnh nhân đái tháo đường

Các chỉ số thể hiện sự biến thiên đường huyết Theo dõi đường huyết liên tục (CGM)

Trung bình ± Độ lệch chuẩn

J index

Hệ số biến thiên (coefficient of variation – CoV)

Chỉ số đường huyết thấp, chỉ số đường huyết caoPhạm vi nguy cơ trung bình hàng ngày

Biên độ trung bình của sự dao động glucoseTrung bình của sự khác biệt hàng ngàyHoạt động đường huyết tổng thể liên tục

Huyết thanh

Albumin glycated1,5-anhydroglucitol

Tỷ lệ albumin glycated/hemoglobin glycosyl hóaTuy nhiên, một số chỉ số đặc biệt phức tạp, ngay cả khi được xác địnhbằng cách sử dụng các hệ thống theo dõi đường huyết tiên tiến nhất, chẳng hạnnhư CGM Phần lớn các nghiên cứu đã xem xét mức độ tương quan giữa cácphương pháp đánh giá khác nhau đã chứng minh rằng các phương pháp được

sử dụng rộng rãi nhất có tương quan chặt chẽ với nhau và với các biện pháp đãphát triển trước đó Mặc dù độ lệch chuẩn (SD) được sử dụng rộng rãi, nhưng

nó có một hạn chế là việc sử dụng nó ngụ ý rằng các phép đo lượng đường đượcphân phối bình thường, điều này thường không đúng trong trường hợp này Tuynhiên, SD vẫn là một thước đo khá mạnh mẽ bởi vì một mối quan hệ tuyến tính

đã được thiết lập giữa khoảng tứ phân vị và SD Biên độ trung bình của quátrình dao động glucose (MAGE) được thiết kế để ghi lại các đợt thay đổi đườnghuyết liên quan đến bữa ăn Để tách biệt cảm ứng giờ ăn với các đợt thay đổikhác về đường huyết, các cuộc khảo sát được thực hiện ở những người tìnhnguyện khỏe mạnh đã phát hiện ra rằng các đợt thay đổi lớn hơn 1,0 SD củaphép đo lượng đường thu được có liên quan nhất quán đến giờ ăn

Các phương pháp được sử dụng để đánh giá GV cho thấy một vấn đềquan trọng vì tất cả các phương pháp đều có thực tế là GV bị ảnh hưởng đáng

kể bởi đường huyết trung bình: mức đường huyết trung bình cao hơn có liên

quan đến giá trị GV cao hơn, trừ khi chúng được hiệu chỉnh cho đường huyếttrung bình.Việc hiệu chỉnh đường huyết trung bình của bất kỳ mối quan hệ nàogiữa GV và một kết quả nhất định là rất quan trọng vì mối tương quan cao giữa

GV và đường huyết trung bình đã được chứng minh

Vì những lý do nêu trong quan điểm này, hệ số biến thiên (CoV) đã được

đề xuất như là thước đo ưa thích của GV CoV trong CGM có liên quan đáng

kể với sự hiện diện của bệnh lý thần kinh tự chủ và bệnh lý tim mạch ở bệnhnhân ĐTĐ type 2 được kiểm soát không đầy đủ Jin và cộng sự xác định cácyếu tố độc lập liên quan đến các biện pháp đánh giá GV Nồng độ C-peptidelúc đói tương quan nghịch với CoV ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2được điều trị bằng insulin Trong bệnh ĐTĐ type 2 không điều trị bằng insulin,SMBG đã cách mạng hóa việc quản lý bệnh ĐTĐ, trở thành một phần khôngthể thiếu của phương pháp điều trị bệnh ĐTĐ trong thực hành hàng ngày vàđược khuyến nghị trong hướng dẫn quản lý điều trị.Tuy nhiên, cần lưu ý rằngSMBG có thể không thích hợp để đánh giá GV vì số lần cần xác định cao (ítnhất là hàng giờ) là cần thiết để đánh giá các thông số, chẳng hạn như SD,MAGE và hoạt động đường huyết tổng thể liên tục (CONGA) Một hạn chế lớnkhác của các phương pháp đo lường GV liên quan đến các thước đo dựa trênSMBG là chúng cung cấp một thước đo biến thiên phức tạp, với sự phụ thuộcđáng kể vào sự hợp tác của bệnh nhân khiến cho việc lập kế hoạch cho cácnghiên cứu dài hạn trở nên khó khăn

CGM, là một giới hạn mới cho đánh giá tổng thể đường huyết, đã tạo ramột cuộc cách mạng trong việc quản lý bệnh nhân ĐTĐ type 1 và đã cho phépkhắc phục sự cố tốt hơn ở một số bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ type 2 CGM cóthể cung cấp thông tin về biến động lượng đường hàng ngày và có thể cho biếtnhữnggiá trị bị ảnh hưởng bởi các hoạt động hàng ngày và mức độ ảnh hưởngcủa các hoạt động đó Vì lý do này, các nghiên cứu lâm sàng về việc sử dụng

CGM có thể được thực hiện dễ dàng để cung cấp dữ liệu có giá trị với sự bấttiện tối thiểu cho bệnh nhân CGM đặc biệt hữu ích trong thực hành lâm sàngđối với các tình trạng khác nhau nhưbệnh nhân có ĐTĐ type 1 không đạt mụctiêu HbA1c hoặc tái phát nhiễm toan ceton do ĐTĐ, bệnh nhân bị hạ đườnghuyết lặp đi lặp lại hoặc hạ đường huyết không nhận thức được, các đối tượngcần kiểm soát đường huyết tốt hơn trong khi tránh hạ đường huyết, trước hoặctrong khi mang thai ở phụ nữ ĐTĐ type 1 hoặc ĐTĐ type 2 Một phân tích tổnghợp cho thấy rằng, so với SMBG, CGM có liên quan đến việc giảm HbA1cngắn hạn là 0,26% Nó cũng đóng một phần không thể thiếu trong công nghệmới nổi được coi là “tuyến tụy nhân tạo” kết hợp với công nghệ cảm biến liêntục để tạo thành một hệ thống kiểm soát đường huyết vòng kín bao gồm mộtmáy bơm insulin và các thuật toán điều khiển.

Đối với thực hành lâm sàng thông thường, có khả năng SD và CoV tươngứng thu được bằng cách sử dụng SMBG hoặc CGM sẽ đủ để cho phép đánh giánhững thay đổi trong GV theo thời gian hoặc sau các can thiệp điều trị, và chophép so sánh đối tượng với nhóm bệnh nhân tương đồng, thời gian và mức độkiểm soát HbA1c hoặc đường huyết trung bình

1.4.3 Xét nghiệm huyết thanh để đánh giá GV

Ngoài các chỉ số đã đề cập, các dấu hiệu đơn giản của đường huyết, chẳnghạn như albumin glycated (GA) và 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG), có thể có ứngdụng lâm sàng để chẩn đoán và đánh giá GV và dự đoán các biến chứng ĐTĐ.Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những chỉ dấu đường huyết này có tương quanđáng kể với tất cả các thông số GV từ CGM GA được chứng minh là một chỉ

số glycation hữu ích hơn HbA1c để theo dõi kiểm soát đường huyết ngắn hạn

ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đặc biệt là những người có tình trạng đường huyếtdao động và kiểm soát kém Ngoài ra, tỷ lệ GA/HbA1c cao phản ánh lượngđường huyết tăng cao hơn, bất kể loại bệnh đái tháo đường nào Mức nồng độ

1,5-AG cũng phản ánh tình trạng glucose ngắn hạn, tăng đường huyết sau ăn,

và GV không được đánh giá bằng xét nghiệm HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ type 1

và ĐTĐ type 2 Xét nghiệm đồng thời GA, 1,5-AG và HbA1c có thể giúp xácđịnh một nhóm bệnh nhân cần theo dõi chặt chẽ hơn liên quan đến GV

Hệ thống theo dõi đường huyết liên tục (Continuous Glucose Monitor –CGM) có thể giúp bệnh nhân theo dõi chặt chẽ hơn mức đường huyết của mình

Hệ thống này đã được FDA chấp thuận qua việc kiểm soát mức đường huyếtngày và đêm 20 CGM thu thập thông tin tự động trong thời gian mỗi 5 phút/lần

Kết hợp với kiểm tra đường huyết bằng phương pháp lấy máu ngón tay,CGM có thể giúp bệnh nhân và bác sĩ điều trị có cái nhìn tổng thể về tình trạngbệnh ĐTĐ thông qua việc phát hiện xu hướng và mô hình đường huyết Dữ liệuthu thập được có thể giúp tìm ra các cách tốt hơn để quản lý bệnh

CGM sử dụng một bộ phận cảm biến tí hon đặt dưới da vùng bụng hoặcphía trong cánh tay Bệnh nhân có thể đặt nó một cách nhanh chóng và thườngkhông gây đau đớn CGM đo lường mức độ đường huyết ở dịch ngoại bào Nótruyền thông tin đến cảm biến sau đó gửi thông tin này đến bộ đầu đọc khôngdây, giống như một cái màn hình nhỏ

Hình 1.3 Định lượng nồng độ đường trong dịch mô kẽ bằng hệ thống

CGM

“Nguồn: Patricio Colmegna, Research Gate, 2015 21 ”

Màn hình sẽ hiển thị lượng đường trong máu ở 1 phút, 5 phút và 10 phút.Nếu đường huyết hạ thấp đến mức nguy hiểm hoặc tăng ở mức cao thì mànhình sẽ báo động cho bệnh nhân biết.

Trước kia, chỉ có bác sĩ mới đọc được các số đo mà hệ thống CGM ghinhận Tuy nhiên ngày nay, mỗi cá nhân có thể sử dụng thiết bị này như là mộtphần trong việc chăm sóc bệnh ĐTĐ tại nhà Bệnh nhân có thể tải thông tin thuthập được lên máy tính, máy tính bảng hay điện thoại thông minh để xem môhình và xu hướng dao động mức đường huyết của mình Thông tin đó có thểgiúp bệnh nhân và bác sĩ lập một kế hoạch tốt nhất cho việc quản lý bệnh đáitháo đường, bao gồm:

• Lượng insulin bệnh nhân cần dùng;

• Kế hoạch luyện tập thể dục thích hợp;

• Số lượng bữa ăn bệnh nhân cần trong ngày;

• Loại thuốc điều trị ĐTĐ và liều lượng thích hợp

Khi đường huyết của người ĐTĐ nằm trong khoảng mục tiêu (Time inrange – TIR), chỉ số này cung cấp thông tin về tính hiệu quả của phương phápđiều trị ĐTĐ

HbA1c được đánh giá là chỉ số vàng trong việc đánh giá việc kiểm soátđường huyết Nếu chỉ số HbA1c dưới 7% , thì hầu hết các bác sĩ sẽ hài lòng vớimục tiêu đó

Tuy nhiên cùng với sự phát triển và sử dụng ngày càng rộng dãi của thiết

bị đo đường huyết liên tục (Continuous Glucose Monitoring – CGM), các sốliệu đo đạc mới giờ đây đã cho chúng ta thấy cái nhìn rộng, tốt hơn về việckiểm soát đường huyết của bệnh nhân ĐTĐ

Thời gian đường huyết nằm trong khoảng mục tiêu (Time in range – TIR)

là phần trăm thời gian nồng độ đường huyết của bệnh nhân ĐTĐ nằm trong

ngưỡng mục tiêu trong một khoảng thời gian nhất định Nếu một bệnh nhân đáitháo đường có chỉ số TIR là 50% có nghĩa là bệnh nhân đó có 12h mỗi ngày(12h/24h) có nồng độ đường huyết nằm trong ngưỡng mục tiêu.

Ngưỡng mục tiêu mức đường huyết của mỗi người có thể khác nhau, tuynhiên hầu hết các khuyến cáo chính thức đều đưa ra ngưỡng mục tiêu từ 70mg/dl đến 180 mg/dl (3,9 – 10 mmol/l)

Khác với chỉ số HbA1c, TIR có một số lợi thế hơn Trước tiên, HbA1cchỉ thể hiện được mức đường huyết trung bình của bệnh nhân trong 2 – 3 tháng.Chỉ số này không cho biết thêm thông tin gì hoặc không có bất cứ sự giải thíchnào TIR sẽ hiển thị được từng thời điểm đường huyết cao, thời điểm đườnghuyết thấp, nó cho phép bác sĩ và bệnh nhân có được cái nhìn toàn diện trongviệc kiểm soát bệnh đái tháo đường ngày qua ngày

Bảng 1.3: Ví dụ về thời gian TIR ở 3 bệnh nhân khác nhau

Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Thời gian nồng độ đường

cao hơn ngưỡng

Thời gian nồng độ đường

trong ngưỡng (TIR)

Bảng trên mô tả ví dụ về 3 bệnh nhân đái tháo đường khác nhau Mặc dù

cả 3 bệnh nhân đều đạt được mức HbA1c tốt, nhưng nhìn kĩ hơn về khoảng thờigian mức đường huyết cao hơn, thấp hơn hoặc trong ngưỡng mục tiêu thì lạicho ta thấy một bức tranh khác về về sự thay đổi đường huyết Rõ ràng bệnhnhân số 3 có mức đường huyết luôn luôn nằm trong ngưỡng mục tiêu ở bất cứthời điểm nào đã có chế độ kiểm soát đường huyết tốt hơn rất nhiều Thông tin

này rất quan trọng trong việc thực hiện những thay đổi nhỏ trong liệu pháp điềutrị, và đôi khi là liên tục, cần thiết để sống tốt với bệnh đái tháo đường.

Trong trường hợp chúng ta cần thêm bằng chứng về hiệu quả của chỉ sốTIR, chúng ta biết rằng không chỉ việc để mức đường huyết cao kéo dài gây rabiến chứng mà ngay cả việc mức đường huyết dao động nhiều cũng gây ra biếnchứng (có nghĩa mức đường huyết lúc cao lúc thấp) Càng nhiều lần đườnghuyết bị dao động cao – thấp thì càng có nguy cơ mắc biến chứng như là biếnchứng mắt và biến chứng thận

Các nhà khoa học đã phát hiện ra mối quan hệ chặt chẽ giữa thời giannồng độ đường trong ngưỡng và nguy cơ mắc biến chứng đái tháo đường Một

số nhà khoa học còn tin rằng TIR là chỉ số đầu tiên để đánh giá biến chứng

Chỉ số HbA1c đánh giá đường huyết gián tiếp, và phụ thuộc vào những

tế bào hồng cầu được thay mới, mà điều đó thì thay đổi khác nhau tùy từngngười nên HbA1c bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác

Chính vì vậy, nhiều người đang hướng tới sự đơn giản của chỉ số TIR.Càng nhiều thời gian đường huyết nằm trong ngưỡng mục tiêu thì càng ít nguy

cơ mắc biến chứng đái tháo đường và ngược lại

Các đồng thuận quốc tế về Time in Range đã cập nhật các thông số mụctiêu quan trọng trong thực hành lâm sàng, bao gồm thời gian trong, trên và dướikhoảng mục tiêu cho các đối tượng bệnh nhân đái thái đường type 1 và type 2.Hầu hết các nhà khoa học đồng ý rằng khoảng mục tiêu tốt nhất cho nồng độđường huyết là trong khoảng 70 -180 mg/dl (3,9 -10 mmol/l) Tuy nhiên, cácyếu tố như phụ nữ mang thai, hạ đường huyết, hoặc các điều kiện sức khỏekhác có thể có sự thay đổi về khoảng mục tiêu Khoảng mục tiêu nên được xácđịnh bởi bác sĩ cho phù hợp với từng người Khi có được khoảng mục tiêu thìbác sĩ và bệnh nhân cố gắng điều chỉnh để mức đường huyết nằm trong khoảng

đó càng nhiều càng tốt

Theo các nghiên cứu, khoảng thời gian trung bình mà đường huyết nằmtrong khoảng mục tiêu của bệnh nhân đái tháo đường dao động quanh mức 50-60%.

Các khuyến cáo mới nhất của các nhà khoa học về TIR cho bệnh nhânđái tháo đường type 1 và type 2 như sau:

 Tối thiểu 70% thời gian trong ngày đường huyết ở mức 70-180 mg/dl(3,9-10 mmol/l)

 Ít hơn 4% thời gian trong ngày đường huyết thấp hơn 70 mg/dl (3,9mmol/l)

 Giảm tối đa thời gian đường huyết trên 180 mg/dl (10 mmol/l) trong 1ngày

Điều quan trọng nhất là đặt mục tiêu phải thực tế, tăng dần mức TIR từ

từ cho đến khi đạt được mục tiêu

Về mức TIR cho người bình thường không đái tháo đường là bao nhiêuthì những nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng: 97% thời gian trong ngày mức đườnghuyết nằm trong mức 70-140 mg/dl (3,9-7,8 mmol/dl) và mức trung bình đườnghuyết là 99 mg/dl (5,5 mmol/dl) với sự dao động nhỏ

1.7 Xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol, kết quả từ một số nghiên cứu trong nước và thế giới và định hướng nghiên cứu

Để theo dõi và kiểm soát sự biến động đường huyết cũng như hạn chếbiến chứng, một số xét nghiệm đã được sử dụng phổ biến trên lâm sàng như xétnghiệm đường huyết tĩnh mạch và mao mạch, HbA1c, fructosamin Tuy nhiên,mỗi xét nghiệm trên vẫn có những ưu và nhược điểm riêng dẫn đến vẫn cònnhững “kẽ hở” trong chẩn đoán, điều trị và kiểm soát điều trị ở bệnh nhân đáitháo đường

Đo 1,5-AG trong máu được sử dụng ở những bệnh nhân đái tháo đường,

có tiền sử đường huyết cao, để xác định sự biến đổi đường huyết ngay cả khicác xét nghiệm HbA1c và đường huyết bình thường

1,5-AG thực sự hữu ích trong việc đánh giá hiệu quả điều trị, xem cơ thể

có đáp ứng với thuốc hay không, bởi nó cho thấy sự thay đổi trong khoảng 2tuần khi thuốc bắt đầu được sử dụng Nó cũng là công cụ cần thiết giúp bác sĩphân loại bệnh nhân của mình, bởi ngay cả khi HbA1c đạt mục tiêu trong tầmkiểm soát thì một số bệnh nhân có nhiều đỉnh đường huyết cao và thấp tức là

sự dao động quá lớn cũng không phải là tốt Vì vậy hiện nay có một số nghiêncứu sử dụng giá trị kết hợp giữa 1,5-AG và HbA1c để dự báo bệnh đái tháođường ở những người có nguy cơ

Xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol đã được nghiên cứu ở nhiều nhóm đốitượng khác nhau bao gồm những người mắc bệnh ĐTĐ type 1, type 2, đái tháođường thai kỳ và những người bị bệnh thận

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõibệnh nhân ĐTĐ Monosaccharide chuỗi sáu carbon này là một trong nhữngpolyol chính có ở người Nồng độ của 1,5-AG trong huyết thanh thường vàokhoảng 12 đến 40 μg/mL Chất này có nguồn gốc chủ yếu từ thức ăn, được hấpthu tốt trong ruột, và được phân phối đến tất cả các cơ quan và mô Nó ổn định

về mặt chuyển hóa, được bài tiết qua nước tiểu khi hàm lượng của nó vượt quángưỡng thận Nó được tái hấp thu ở ống thận, và bị ức chế cạnh tranh bởiglucose trong nước tiểu, dẫn đến giảm nồng độ của nó trong huyết thanh Mốitương quan giữa mức giảm này và lượng glucose có trong nước tiểu gần đếnmức 1,5-AG có thể được sử dụng như một chất đánh dấu thời gian thực nhạycảm để kiểm soát đường huyết Nó cung cấp thông tin hữu ích về việc kiểmsoát đường huyết hiện tại và vượt trội hơn cả HbA1c và fructosamin trong việc

phát hiện dao động đường huyết, HbA1c và fructosamin gần như không tăngtrong một số trường hợp 23.

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) là một chất đánh dấu đã được xác thực đểkiểm soát đường huyết trong thời gian ngắn Nó là một polyol trơ về mặt chuyểnhóa, cạnh tranh với glucose để tái hấp thu ở thận Nếu không, mức ổn định 1,5-

AG nhanh chóng bị giảm do mức đường huyết vượt quá ngưỡng đường niệucủa thận 1,5-AG dự đoán chính xác hơn những thay đổi nhanh chóng củađường huyết so với HbA1c hoặc fructosamin Nó cũng liên kết chặt chẽ hơnvới sự dao động đường huyết và đường huyết sau ăn Do đó, 1,5-AG có thểcung cấp thông tin bổ sung cho HbA1c Đo lường nồng độ 1,5-AG sẽ giảmnhững hạn chế của các phương pháp đánh giá kiểm soát đường huyết hiện tại,đánh giá dữ liệu nồng độ 1,5-AG như một chỉ số đường huyết và 1,5-AG có thểlấp đầy khoảng trống trong việc đánh giá kiểm soát đường huyết 11

Sự chú ý của các chuyên gia ngày càng tăng đối với các dấu ấn sinh họcđường huyết thay thế xét nghiệm truyền thống bao gồm fructosamin, glycatedalbumin (GA), 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) là do những hạn chế của xétnghiệm glycated hemoglobin (HbA1c) 1,5-AG huyết thanh có thể hữu ích đểước tính sự thay đổi glucose trong ngày Việc sử dụng các xét nghiệm phi truyềnthống này có thể hữu ích hơn trong việc kiểm soát bệnh ĐTĐ như bổ sung chocác biện pháp truyền thống 24

Tăng đường huyết mãn tính là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển củacác biến chứng trong bệnh ĐTĐ Tuy nhiên, người ta tin rằng sự dao độngđường huyết thường xuyên hoặc lớn có thể góp phần độc lập vào các biến chứngliên quan đến bệnh ĐTĐ Đường huyết tăng đột biến sau ăn, cũng như các biến

cố hạ đường huyết, được cho là nguyên nhân làm tăng các biến cố tim mạchtrong ĐTĐ Sự dao động đường huyết bao gồm cả hai sự kiện này Do đó, giảmthiểu sự dao động đường huyết có thể ngăn ngừa các biến cố tim mạch trong