Đặc điểm lâm sàng, tổn thương trên hình ảnh học, vi sinh và kết cục ở bệnh nhân melioidosis phổi

89 Bảng 4.2 So sánh số lượng tiểu cầu của bệnh nhân melioidosis phổi với các nghiên cứu tại Úc ..... MỤC TIÊU NGHIÊN CỨUMục tiêu tổng quát: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, tổn thương trên hì

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Lời cảm ơn

Qua một thời gian học tập và nghiên cứu, đến nay tôi đã hoàn thành luận văn tốtnghiệp Thành quả này có được là nhờ sự chỉ dẫn và giúp đỡ tận tình của Quý Thầy

Cô trong suốt thời gian qua

Tôi xin đặc biệt bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sự tri ân sâu sắc đến PGS TS

Lê Thượng Vũ là người Thầy đã tận tụy hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện

đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của:

- Ban Giám Hiệu Trường Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh

- Quý Thầy Cô Bộ Môn Nội Tổng Quát - Trường Đại Học Y Dược Thành Phố

Hồ Chí Minh

- Ban giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy

- Ban lãnh đạo, các bác sĩ, các anh chị điều dưỡng, kỹ thuật viên tại Khoa Nội

Hô Hấp, khoa Nội Tiết, khoa Bệnh Nhiệt Đới, khoa Vi Sinh và Phòng hồ sơBệnh viện Chợ Rẫy

- Các bệnh nhân và người nhà đã đồng ý tham gia, nhiệt tình hợp tác trong quátrình thực hiện nghiên cứu này

- Gia đình, bạn bè, đồng nghiệp những người đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp

đỡ và hỗ trợ trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn

Xin gửi đến mọi người lời cảm ơn chân thành nhất!

TP Hồ Chí Minh, 05 tháng 10 năm 2022

Hoàng Thị Hồng Linh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan luận văn tốt nghiệp là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực

Tác giả

HOÀNG THỊ HỒNG LINH

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN 4

MỤC LỤC 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC CÁC HÌNH vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Định nghĩa 4

1.2 Lịch sử của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei và bệnh melioidosis 4

1.3 Dịch tễ học 4

1.4 Vi khuẩn học 6

1.5 Sinh bệnh học 9

1.6 Biểu hiện lâm sàng 9

1.7 Cận lâm sàng 14

1.8 Điều trị 16

1.9 Dự phòng 19

1.10 Tình hình nghiên cứu về melioidosis phổi 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2 Đối tượng nghiên cứu 24

2.3 Thời gian nghiên cứu 24

2.4 Địa điểm nghiên cứu 24

2.5 Cỡ mẫu 24

2.6 Phương pháp chọn mẫu 25

2.7 Phương pháp định danh vi khuẩn 26

2.8 Định nghĩa biến số nghiên cứu 33

2.9 Sơ đồ nghiên cứu 45

2.10 Phương pháp xử lý số liệu 46

2.11 Đạo đức trong nghiên cứu 47

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 48

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân melioidosis phổi 49

3.2 Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei 62

3.3 Kết cục và các yếu tố liên quan đến kết cục của bệnh nhân melioidosis phổi 66

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng 77

4.2 Tình trạng đề kháng các kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei qua các năm 91

4.3 Kết cục và các yếu tố liên quan đến kết cục của bệnh nhân melioidosis phổi 98

KẾT LUẬN 107

KIẾN NGHỊ 109 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 2 BẢNG THÔNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 3 LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN SUY TIM CẤP VÀ MẠN

PHỤ LỤC 4 CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

PHỤ LỤC 5 DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Amox + clav acid Amoxicillin/ clavulanic acid

cong ROC

B cepacia Burkholderia cepacia

B mallei Burkholderia mallei

B pseudomallei Burkhoderia pseudomallei

B thailandenis Burkholderia thailandenis

Burkholderia pseudomallei

FiO2

Fraction of Inspired Oxygen Phân suất oxy trong khí

hít vào

IDSA The Infectious Diseases

Society of America

Hội Bệnh TruyềnNhiễm Hoa Kỳ

Sulfamethoxazole

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị melioidosis của Darwin được sửa đổi năm 2020 16

Bảng 2.1 Cách kết luận nuôi cấy mẫu đàm theo quy trình Bệnh viện Chợ Rẫy 27

Bảng 2.2 Định nghĩa biến số đặc điểm dân số và dịch tễ 33

Bảng 2.3 Định nghĩa biến số bệnh nền 34

Bảng 2.4 Định nghĩa biến số liên quan đến đặc điểm lâm sàng 36

Bảng 2.5 Thang điểm PSI 38

Bảng 2.6 Thang điểm IDSA/ATS 2007 39

Bảng 2.7 Thang điểm CURB- 65 40

Bảng 2.8 Định nghĩa biến số đặc điểm vi sinh 40

Bảng 2.9 Định nghĩa biến số cận lâm sàng 41

Bảng 2.10 Định nghĩa biến số tổn thương trên X quang ngực 42

Bảng 2.11 Định nghĩa biến về kết cục điều trị 44

Bảng 3.1 Phân bố về tuổi đối tượng nghiên cứu (n=162) 49

Bảng 3.2 Tần số và tỷ lệ bệnh nhân phân bố theo dân tộc 50

Bảng 3.3 Phân bố melioidosis phổi theo địa lý 51

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nền, các yếu tố nguy cơ của melioidosis phổi 52

Bảng 3.5 Phân bố thời gian giữa 2 lần mắc melioidosis 53

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân melioidosis phổi theo lý do nhập viện 54

Bảng 3.7 Dấu hiệu sinh tồn lúc nhập viện theo thể bệnh melioidosis phổi có và không có tổn thương phổi 55

Bảng 3.8 Phân bố triệu chứng tại phổi theo thể lâm sàng melioidosis phổi cấp tính và bán cấp/ mạn tính 56

Bảng 3.9 Đặc điểm huyết học, sinh hóa và mối liên quan với melioidosis phổi cấp tính và bán cấp/ mạn tính 58

Bảng 3.10 Liên quan số lượng tiểu cầu lúc nhập viện và biến chứng của melioidosis phổi 59

Bảng 3.11 Tổn thương trên X quang ngực thẳng theo thể melioidosis phổi cấp tính

và bán cấp/ mạn tính 60

Bảng 3.12 Phân bố vị trí tổn thương trên X quang ngực thẳng 61

Bảng 3.13 Mối liên quan mức độ tổn thương trên X quang ngực của melioidosis phổi và biến chứng 61

Bảng 3.14 Nồng độ ức chế tối thiểu của imipenem qua các năm 64

Bảng 3.15 Nồng độ ức chế tối thiểu của ceftazidime qua các năm 65

Bảng 3.16 Nồng độ ức chế tối thiểu amoxicillin/ clavulanic acid qua các năm 65

Bảng 3.17 Nồng độ ức chế tối thiểu của trimethoprim/ sulfamethoxazole qua các năm 66

Bảng 3.18 Phân bố kết cục bệnh nhân melioidosis phổi tại thời điểm xuất viện 66

Bảng 3.19 Kết cục bệnh nhân melioidosis phổi sau 3 – 6 tháng sau xuất viện 67

Bảng 3.20 Tình hình điều trị kháng sinh duy trì của bệnh nhân tiến cứu (n=20) 68

Bảng 3.21 Tình hình điều trị kháng sinh duy trì toàn bộ bệnh nhân (n= 54) 68

Bảng 3.22 Tỷ lệ tử vong melioidosis phổi trên bệnh nhân có bệnh nền 69

Bảng 3.23 Kết quả đánh giá 5 thang điểm 70

Bảng 3.24 So sánh 3 thang điểm trong dự đoán tử vong hoặc xuất viện nặng hơn của melioidosis phổi 71

Bảng 3.25 So sánh 3 thang điểm dự đoán nhu cầu IRVS của melioidosis phổi 73

Bảng 3.26 Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng về kết cục 75

Bảng 3.27 Liên quan phân bố tổn thương trên X quang ngực và kết cục sau xuất viện 3-6 tháng của bệnh nhân melioidosis phổi (n=59) 76

Bảng 4.1 So sánh số lượng tiểu cầu với các nghiên cứu 89

Bảng 4.2 So sánh số lượng tiểu cầu của bệnh nhân melioidosis phổi với các nghiên cứu tại Úc 103

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính của dân số nghiên cứu (n=162) 49

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 50

Biểu đồ 3.3 Số trường hợp melioidosis phổi theo tháng trong năm 52

Biểu đồ 3.4 Triệu chứng toàn thân của melioidosis phổi 56

Biểu đồ 3.5 Phân bố các tổn thương ngoài phổi 57

Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh phẩm cấy dương tính B pseudomallei (n=162) 62

Biểu đồ 3.7 Tình hình đề kháng B pseudomallei với kháng sinh được khuyến cáo điều trị hiện nay qua các năm 62

Biểu đồ 3.8 Tình hình đề kháng meropenem qua 2 năm 63

Biểu đồ 3.9: Phân bố MIC của meropenem 64

Biểu đồ 3.10 So sánh khả năng dự đoán kết cục tử vong hoặc xuất viện nặng hơn ở melioidosis phổi của 3 thang điểm qua đường cong ROC và AUC 72

Biểu đồ 3.11 So sánh khả năng tiên đoán nhu cầu IRVS ở Melioidosis phổi của 3 thang điểm qua đường cong ROC và diện tích dưới đường cong 74

Biểu đồ 4.1 Phân bố nhóm tuổi và bệnh nền 79

Biểu đồ 4.2 So sánh tỷ lệ đề kháng ceftazidime với các nghiên cứu khác 93

Biểu đồ 4.3 So sánh tỷ lệ đề kháng meropenem với các nghiên cứu 95

Biểu đồ 4.4 So sánh tỷ lệ đề kháng imipenem với các nghiên cứu 96

Biểu đồ 4.5 So sánh đề kháng amoxicillin/ clavulanic acid với các nghiên cứu 97

Biểu đồ 4.6 So sánh đề kháng trimethoprim/ sulfamethoxazole với các nghiên cứu 98

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Tổn thương 2 bên phổi BN BVCR 11

Hình 1.2 Melioidosis phổi X quang giống lao BN BVCR 11

Hình 1.3 Siêu âm gan với nhiều ổ áp xe BN BVCR 12

Hình 1.4 Áp xe mào tinh hoàn BN BVCR 12

Hình 1.5 Áp xe tiền liệt tuyến BN tại BVCR 13

Hình 1.6 Áp xe khớp gối BN tại BVCR 13

Hình 1.7 Tổn thương phế nang khu trú thùy trên BN BVCR 14

Hình 1.8 Tổn thương phế nang hai bên phổi BN BVCR 14

Hình 1.9 Tổn thương nhiều nốt hai bên phổi BN BVCR 14

Hình 2.1 Khúm khuẩn trên thạch máu cừu sau khi nuôi cấy 24 giờ 28

Hình 2.2 Đặc điểm của B mallei, B pseudomallei và B thailandenis 30

Hình 2.3 Tiêu chuẩn CLSI/ EUCAST đề kháng kháng sinh 32

Hình 2.4 Kháng sinh đồ bằng E-test tại Bệnh viện Chợ Rẫy 32

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Nghiên cứu đối với bệnh nhân hồi cứu 45

Sơ đồ 2.2 Nghiên cứu đối với bệnh nhân tiến cứu 45

MỞ ĐẦU

Melioidosis (còn gọi Whitmore) là 1 bệnh nhiễm trùng nhiệt đới, đe dọa tính mạng

Do trực khuẩn Gram âm hiếu khí Burkholderia pseudomallei (B pseudomallei) gây

ra Vi khuẩn này có các nội độc tố đáng chú ý và kháng kháng sinh rộng Do đó,

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) phân loại B.

pseudomallei là tác nhân chọn lọc cấp 11,2 Hằng năm, trên thế giới có 165000 bệnhnhân melioidosis, gây tử vong 89000 người3 Đánh giá gánh nặng toàn cầu 2019melioidosis bằng số năm sống được điều chỉnh theo khuyết tật (disability-adjustedlife-years) là 4,6 triệu cao hơn sốt xuất huyết và leptospirosis, xác định đó là 1 bệnhmới nổi bị bỏ quên của các bệnh Nhiệt đới4 Bệnh phổ biến khắp khu vực nhiệt đới,đặc biệt Đông Nam Á, Bắc Úc5 Việt Nam là vùng dịch tễ, ở miền Bắc nghiên cứutác giả Trịnh Thành Trung6, tác giả Nguyễn Quang Tuấn7 cho thấy lượng bệnh ngàycàng tăng, tử vong 11-44%, miền Nam nghiên cứu tác giả Lê Viết Nhiệm8, tác giảTrương Thị Mỹ Kiều9, tác giả Trần Đăng Khoa10 số bệnh nhân tăng theo thời gian, tửvong 16,2-42%

Người có các bệnh lý nền như đái tháo đường, bệnh phổi mạn tính, bệnh thận mạntính và những bệnh ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, có nhiều khả năng mắcmelioidosis hơn nếu tiếp xúc với vi khuẩn này Đái tháo đường là yếu tố nguy cơchính của melioidosis, vì vậy đại dịch đái tháo đường toàn cầu có thể làm tăng sốbệnh nhân melioidosis 5,11 Dịch tễ học Melioidosis và Hiệp hội Đái tháo đường 2022

đã nhấn mạnh kiểm soát đường huyết kém làm tăng melioidosis12 Tại Việt Nam, Bộ

Y Tế ban hành công văn 11/2020 công tác chẩn đoán và điều trị Whitmore khi sốbệnh nhân tăng cao sau mưa lũ

Melioidosis nếu không được điều trị có 9/10 bệnh nhân tử vong, khi điều trị khángsinh nhạy cảm tử vong giảm còn 4/105 Chậm trễ trong điều trị do khó khăn nhận biếtlâm sàng và phân lập vi khuẩn thường dẫn đến hiệu quả điều trị kém, tỷ lệ tử vongcao Vì vậy, xét nghiệm chẩn đoán tốt hơn rất cần thiết chẩn đoán xác định sớm, cải

thiện hiệu quả điều trị, khả năng sống sót5 Tuy nhiên, định danh truyền thống rất dễ

nhận diện nhầm B pseudomallei Do đó, năm 2018 khoa Vi sinh Bệnh viện Chợ Rẫy

triển khai kĩ thuật nuôi cấy định danh trên hệ thống định danh tự động Vitek-2 modulecompact hoặc Vitek-2 module XL kết hợp phương pháp 3 đĩa kháng sinh, để tăng độ

chính xác và phân biệt với các loại dễ định danh nhầm lẫn Chromobacterium

violaceum hoặc các trực khuẩn Gram âm không lên men khác: Burkholderia cepacia

(B cepacia), Pseudomonas aeruginosa và sử dụng bộ kháng sinh đồ đặc hiệu riêng Nghiên cứu so sánh các kỹ thuật định danh vi khuẩn B pseudomallei ở Việt Nam cho thấy phương pháp định danh B pseudomallei bằng 3 đĩa kháng sinh độ chính xác cao,

hạn chế định danh sai, bỏ sót ca bệnh13 Khảo sát đề kháng của B pseudomallei bằng

phương pháp mới ở Chợ Rẫy là rất cần thiết

B pseudomallei đang là nguyên nhân mới nổi gây viêm phổi khắp các vùng nhiệt

đới14, thường có biểu hiện viêm phổi cấp tính, có thể áp xe các cơ quan khác15 Đặcđiểm X quang, kết cục melioidosis phổi báo cáo khác nhau ở các vùng, ở Úc tổnthương phổi đa thùy, tử vong ít hơn Đông Bắc Thái Lan và Singapore, và liên quanđến thùy trên phổ biến hơn ở Singapore nhưng ít phổ biến hơn ở Thái Lan15, 16 Giảithích cho sự khác biệt giữa các khu vực do độc lực của dòng vi khuẩn tại khu vực, vềphương thức nhiễm bệnh và số lượng vi khuẩn, sự khác biệt kịp thời tiếp cận chămsóc y tế Tuy nhiên, melioidosis phổi và các đặc điểm X quang chưa được mô tả chitiết riêng ở Việt Nam Các nghiên cứu cho đến nay tại bệnh viện chỉ mới tổng kết đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng chung của melioidosis Chưa có nghiên cứu nào so sánhmelioidosis phổi có và không có tổn thương cơ quan ngoài phổi về lâm sàng, hìnhảnh học và đặc biệt là tiên lượng giữa 2 nhóm, các yếu tố tiên lượng nặng ở bệnhnhân, để gợi ý giúp các bác sĩ hô hấp có thể sớm nhận diện và điều trị Vì vậy, chúngtôi thực hiện đề tài này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, tổn thương trên hình ảnh học, vi

sinh và kết cục ở bệnh nhân melioidosis phổi.

Mục tiêu cụ thể:

1/ Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tổn thương phổi trên hình ảnh học củabệnh nhân melioidosis phổi

2/ Mô tả tình trạng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei

đối với các kháng sinh thường dùng trong điều trị melioidosis phổi

3/ Xác định các yếu tố liên quan kết cục của bệnh nhân melioidosis phổi

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Định nghĩa

Melioidosis là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn B pseudomallei Nhiễm trùng

B pseudomallei có thể cấp tính, mạn tính hoặc tiềm ẩn Chỉ những người bị nhiễm B pseudomallei có triệu chứng mới được coi là mắc melioidosis5, 17

1.2 Lịch sử của vi khuẩn Burkholderia pseudomallei và bệnh melioidosis

Năm 1911, Whitmore và Krishnaswami đã mô tả các trường hợp nhiễm trùnghuyết được phát hiện ở những người nghiện morphin ở Rangoon, Miến Điện Khámnghiệm tử thi các trường hợp tử vong đặc trưng bởi nhiễm trùng lan rộng, tổn thươngđồng nhất của phổi và áp xe gan, lách, thận, mô dưới da Trực khuẩn được phân lập

từ các mô tương tự như vi khuẩn gây bệnh glander Burkholderia mallei (B mallei)

nhưng có tính di động Whitmore lưu ý sự giống nhau về mặt lâm sàng với glander.Stanton và Fletcher sau đó đề xuất tên melioidosis, bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp melis(kẻ lừa đảo)32 Nhiều tên khác nhau đã được sử dụng cho vi khuẩn này, bao gồm

Bacillus whitmori và Pseudomonas pseudomallei trong nhiều năm Năm 1992, 7 loài Pseudomonas đã được di chuyển sang 1 chi mới là Burkholderia 17,18

1.3 Dịch tễ học

1.3.1 Sự phân bố bệnh melioidosis

Tỷ lệ melioidosis cao nhất được ghi nhận ở Bắc Úc và Đông Bắc Thái Lan TháiLan ước tính 2000 đến 3000 trường hợp melioidosis hàng năm 19,20 Trong đó ĐôngBắc Thái Lan có 20% bệnh nhân nhiễm trùng huyết mắc phải trong cộng đồng domelioidosis, chiếm 39% bệnh nhân nhiễm trùng huyết tử vong và 36% bệnh phổi mắcphải tại cộng đồng gây tử vong 20 Ở phần cuối lãnh thổ phía Bắc, melioidosis là 1trong 3 nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do viêm phổi cộng đồng 21 Ở Úc cáctrường hợp được báo cáo phần lớn ở lãnh thổ phía Bắc, Bắc Queensland và vùngKimberley của Tây Úc18,22

Các báo cáo gần đây của Việt Nam cho thấy rằng tất cả các vùng địa lý của đấtnước đều có các chủng phân lập trong môi trường hoặc lâm sàng (hơn 80% mẫu đất

ở miền Nam Việt Nam dương tính với B pseudomallei, tỷ lệ phát hiện B.

pseudomallei trong cấy máu là 3,4-10,2% tổng số nhiễm khuẩn huyết trong thời gian

nghiên cứu 7 tháng3

1.3.2 Đường lây truyền

Tác nhân B pseudomallei, sống trong đất và nước vùng nhiệt đới Nhiễm bệnh sau

khi hít phải bụi, nuốt phải, nhiễm trực tiếp vào vết trầy xước hoặc vết thương trên da.Lây lan từ người sang người và nhiễm trùng từ động vật rất hiếm gặp 18 Gần đây hơn

các đánh giá thấy rằng hầu hết trường hợp nhiễm B pseudomallei ở người là do tiếp

xúc với đất hoặc bề mặt bùn nước ở địa điểm lưu hành bệnh18 Nghiên cứu từ Thái

Lan đã nêu ra khả năng uống phải nước bị nhiễm B pseudomallei có thể là nguyên

nhân lây nhiễm phổ biến hơn người ta nghĩ trước đây, đặc biệt ở vùng lưu hành cónguồn nước không được khử trùng bằng clo23

Bệnh nhân melioidosis phổi sau khi phơi nhiễm vi khuẩn này vào vết thương da

đã được ghi nhận phổ biến ở những bệnh nhân bị bỏng nhiễm đất ở Úc 21 Tuy nhiên,trong những điều kiện dịch tễ nhất định, con đường hít vào có thể chiếm ưu thế, nhưkhi những người lính tiếp xúc với bụi bay lên bởi cánh quạt máy bay trực thăng chiếntranh ở Việt Nam, gọi là “bơm hẹn giờ Việt Nam”

1.3.3 Dịch tễ theo mùa

Nghiên cứu cho thấy B pseudomallei thay đổi sự hiện diện từ 9% vào mùa khô lên

57% vào mùa mưa (chủ yếu là nước đục)24 Ở hầu hết các vùng lưu hành, có mối liên

hệ chặt chẽ giữa melioidosis và lượng mưa Ở Đông Bắc Thái Lan và Bắc Úc, 75%

và 81% trường hợp tương ứng xảy ra vào mùa mưa 25,26

1.3.4 Các yếu tố liên quan đến tính cảm thụ của ký chủ

Các nghiên cứu cho thấy hơn 80% melioidosis có các bệnh lý đi kèm 14 Trong đóbệnh nền phổ biến nhất là đái tháo đường, chiếm trên 50% tổng số bệnh nhânmelioidosis trên toàn thế giới Đái tháo đường dẫn đến các phản ứng tế bào đặc hiệu

với B pseudomallei bị suy giảm trong nhiễm trùng cấp tính27 Kể cả giảm khả năngđại thực bào để thực bào và tiêu diệt vi khuẩn, giảm lipopolysaccharide tạo ra tế bào

T điều hòa CD4 + (Treg) và suy giảm của thụ thể Toll-like qua trung gian protein đápứng chính của myD88 tín hiệu viêm Quá trình phosphoryl hóa không điều hòa củayếu tố hạt nhân - κB dẫn đến quá nhiều yếu tố hoại tử u và sản xuất IL-12 bởi các tếbào đơn nhân, dẫn đến nguy cơ sốc nhiễm trùng nặng hơn 28,29 Hơn nữa, tiến triểnmức độ nghiêm trọng của bệnh trong đái tháo đường trầm trọng hơn do mất khả năngtăng sinh hiệu quả tế bào T CD4 +, trầm trọng hơn do tăng biểu hiện sự chết tế bàođược lập trình 1 phối tử 1 (một chất điều hòa kích hoạt tế bào T) trên bạch cầu trungtính, những bạch cầu trung tính này cũng ức chế sản xuất interferon - γ30

Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiếp xúc với đất hoặc nước (đặc biệt là mùamưa), giới tính nam, trên 45 tuổi, uống quá nhiều rượu, bệnh gan, bệnh phổi mạntính, bệnh thận mạn tính và thalassemia (có thể gây rối loạn chức năng bạch cầu trungtính do quá tải sắt) 18 Sử dụng steroid kéo dài, ức chế miễn dịch có thể làm dễ nhiễmtrùng Lây truyền từ động vật sang người do tiếp xúc với gia súc là rất hiếm chỉ có batrường hợp được báo cáo ở Úc 18

1.4 Vi khuẩn học

1.4.1 Phân loại vi khuẩn

B pseudomallei trước đây được xếp vào giống Pseudomonas, thuộc họ Pseudomonadaceae và mang tên pseudomallei Đến 1992, các nhà vi sinh đã tìm thấy

những đặc điểm khác biệt so với giống Pseudomonas Dựa trên trình tự rRNA 16S,

tương đồng DNA, thành phần lipid và axit béo của tế bào, các đặc điểm kiểu hình,

một chi mới Burkholderia được đề xuất cho nhóm tương đồng RNA II của chi

Pseudomonas 7 loài trong nhóm này đã được chuyển sang chi mới Do đó có 7 tổ

hợp mới, B cepacia (Palleroni và Holmes 1981), Burkholderia mallei (Zopf 1885),

B pseudomallei (Whitmore 1913), Burkholderia caryophylli (Burkholder 1942), Burkholderia gladioli (Severini 1913), Burkholderia pickettii (Ralston năm 1973) và Burkholderia solanacearum (Smith 1896) đã được đề xuất Trong đó chỉ có ba loài

có thể gây bệnh cho người và động vật: cepacia, pseudomallei và mallei.

B pseudomallei chia làm 2 sinh type khác nhau dựa trên khả năng đồng hóa

L-arabinose Sinh tiếp không có khả năng đồng hóa L- arabinose là vi khuẩn có độc lực,phân lập được cả trên lâm sàng và trong môi trường Sinh type có khả năng đồng hóaL- arabinose là vi khuẩn không có độc lực, chỉ tìm thấy ở môi trường 31

1.4.2 Đặc điểm hình thái

B pseudomallei một vi khuẩn nhỏ, gram âm, di động, trực khuẩn hiếu khí với trùng

roi phân cực Khi nhuộm, có hình dạng một lưỡng cực “cây kim băng” 18

1.4.3 Đặc điểm nuôi cấy

Vi khuẩn B pseudomallei dễ dàng mộc trên môi trường nuôi cấy chuẩn nhưng có thể bị xác định nhầm là B cepacia, Burkholderia thailandensis (B thailandensis), P.

stutzeri, hoặc các loài Pseudomonas khác 18 Khuẩn lạc B pseudomallei trên thạch

máu thường nhỏ, mịn và màu kem trong 48 giờ đầu tiên Khi ủ thêm, hình dạng này

có thể thay đổi thành khuẩn lạc khô, nhăn nheo B pseudomallei trên thạch Ashdown

phát triển khuẩn lạc rất nhỏ trong 18 giờ đầu, thường có màu tím, phẳng, khô và nhănnheo (“đầu hoa ngô”) sau 48 giờ ủ Vi khuẩn có tính di động, indole âm tính, oxidase

dương tính, kháng colistin và gentamicin, giúp hỗ trợ nhận dạng B pseudomallei tạo

ra mùi mốc hoặc mùi đất B thailandensis có thể không phân biệt được với B.

pseudomallei bằng những tiêu chí đơn giản này nhưng được phân biệt dựa trên sự

đồng hóa arabinose, B thailandensis có thể sử dụng L-arabinose làm nguồn carbon duy nhất nhưng B pseudomallei và B mallei không có khả năng này32

1.4.4 Đặc tính sinh học trong môi trường tự nhiên

Các nghiên cứu từ Malaysia, Thái Lan và Úc đã phát hiện ra vi khuẩn này phổ biếnhơn ở địa điểm phát quang, được tưới tiêu, chẳng hạn như cánh đồng lúa và trangtrại33,34 Người ta cho rằng sự gia tăng các trường hợp mắc melioidosis ở Thái Lanmột phần có thể là hậu quả của việc gia tăng số lượng vi khuẩn trong môi trường vàmột phần là hậu quả của việc gia tăng tiếp xúc với vi khuẩn do những thay đổi tronghành vi, chẳng hạn như kỹ thuật canh tác35 Ở Úc, B pseudomallei được tìm thấy phổ

biến nhất trong đất sét đến độ sâu từ 25 đến 45 cm, người ta cho rằng vi khuẩn dichuyển lên bề mặt có mực nước ngầm dâng cao trong mùa mưa Hiện diện của vi

khuẩn trong thời tiết khắc nghiệt, trong mùa khô kéo dài là do B pseudomallei có thể

tồn tại trong đất ở trạng thái sống được nhưng không thể nuôi cấy được36 Ngoài ra,

B pseudomallei có khả năng tồn tại trong điều kiện khắc nghiệt, chẳng hạn như nước

cất (trong> 16 năm)37, đất cạn kiệt chất dinh dưỡng38, hoặc sa mạc39, 40 Khả năng này

cũng liên quan đến khả năng gây bệnh, thời gian ủ bệnh và sự kích hoạt lại B.

pseudomallei ở người41 Vai trò màng sinh học trong sự tồn tại của B pseudomallei

trong môi trường, cũng như ở vật chủ cần được nghiên cứu thêm42

1.4.5 Bộ gen và yếu tố độc lực

Bộ gen B pseudomallei gồm 2 nhiễm sắc thể 1 (4,07Mb) và nhiễm sắc thể 2

(3,17Mb) Nhiễm sắc thể 1 phần lớn mã hóa các protein liên quan đến các chức năngquản lý cốt lõi, như tổng hợp thành tế bào, chuyển hóa và vận động, ngược lại nhiễmsắc thể 2 chủ yếu mã hóa các protein cần thiết cho các chức năng phụ liên quan đếnviệc thích ứng với môi trường43 Bộ gen B pseudomallei cho thấy sự không đồng

nhất mặt di truyền giữa các chủng, phần lớn bị ảnh hưởng bởi chuyển gen ngang, tái

tổ hợp và đột biến44,45 Khác biệt về địa lý góp phần tạo ra biểu hiện lâm sàng, vì cácđoạn gen di truyền đặc trưng của vùng liên quan đến sự thay đổi tỷ lệ sống sót và độclực46 Phân tích loài cho thấy sự đa dạng di truyền và sự phân biệt rõ ràng giữa cácchủng phân lập từ Úc và Châu Á, ủng hộ giả thuyết cho rằng Úc là một ổ chứa ban

đầu cho quần thể B pseudomallei toàn cầu hiện nay Đông Nam Á, tiểu vùng sông Mekong nổi lên như một điểm nóng của B pseudomallei đã tiến hóa Các chủng phân

lập từ Châu Phi, Trung, Nam Mỹ có nguồn gốc chung46

1.5 Sinh bệnh học

B pseudomallei là vi khuẩn hoại sinh nội bào cơ hội, dễ phát triển, di động (lấy

được năng lượng từ chất hữu cơ đang phân hủy) có các yếu tố độc lực và kháng thuốc

trên diện rộng B pseudomallei có khả năng thích nghi cao, đặc tính này cho phép tạo

ra một loạt các biểu hiện lâm sàng, tùy thuộc vào mô bị nhiễm và để duy trì lợi thếsống sót trong vật chủ và môi trường47 B pseudomallei đầu tiên xâm nhập và nhân

lên trong tế bào biểu mô của bề mặt niêm mạc hoặc vùng hở da, tùy thuộc vào conđường xâm nhập, sau đó lây lan sang các loại tế tào khác nhau

B pseudomallei sở hữu nhiều hệ thống chuyển hóa, bài tiết, những bộ máy cho

phép vận chuyển protein qua màng tế bào để phản ứng với môi trường và xâm nhập

tế bào chủ Hệ thống bài tiết loại III (T3SS) bao gồm một ống tiêm phân tử (một cấutrúc được tạo ra như một cây kim dạng sợi để vận chuyển các protein vào môi trườnghoặc tế bào xung quanh) được tạo nên khi tiếp xúc gần với tế bào vật chủ48 T2SSphân bố rộng rãi ở vi khuẩn Gram âm49 và T5SS tiết ra protein tự động vận chuyển,được liên kết với màng ngoài qua một số protein giống chất kết dính50,51

B pseudomallei xâm nhập, lan truyền cả tế bào thực bào và tế bào không thực

bào52 Vi khuẩn sao chép nội bào, gây ly giải, lây nhiễm sang vùng tế bào lân cận gây

ra triệu chứng cấp tính, khác nhau tùy thuộc vào mô, cơ quan bị nhiễm

1.6 Biểu hiện lâm sàng

1.6.2 Các biểu hiện lâm sàng

Viêm phổi là biểu hiện lâm sàng thường gặp, hơn 50% trường hợp3 Các báo cáocũng phát hiện viêm phổi thứ phát ở 20% trường hợp, thường liên quan đến cấy máudương tính16 Melioidosis cơ quan nội tạng khác khoảng 30%56 Không phải tất cảbiểu hiện viêm phổi đều cấp tính, đến 50% là bán cấp tính hoặc mạn tính16,56

Nghiên cứu tỷ lệ huyết thanh cho thấy đa số người tiếp xúc với B pseudomallei

không có triệu chứng53 B pseudomallei có thể tồn tại tiềm ẩn nhiều năm, sau đó tái

hoạt động Tuy nhiên, hầu hết melioidosis thường xảy ra ngay sau khi tiếp xúc 57

1.6.2.1 Melioidosis phổi

56% melioidosis có nhiễm trùng đường hô hấp dưới cấp, 65% được chụp X quangphổi trong vòng 48 giờ sau nhập viện có đến 46% có bằng chứng viêm phổi trên Xquang Tỷ lệ melioidosis gây viêm phổi hàng năm là 2,4/100000 người58 Các đặcđiểm lâm sàng và mức độ nghiêm trọng melioidosis phổi rất đa dạng, từ bệnh hô hấpnhẹ, nhiễm trùng mạn tính tương tự như lao, đến viêm phổi cấp tính với thâm nhiễmphổi đa thùy nhanh chóng tiến triển thành sốc nhiễm trùng, tử vong59 Viêm phổi cóthể là biểu hiện chính của melioidosis, có thể phát triển thứ phát sau biểu hiện banđầu ở một vị trí ngoài phổi và có thể phát triển ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết màkhông có tiêu điểm rõ ràng ban đầu60 Viêm phổi nguyên phát cấp/ bán cấp chiếmphần lớn các trường hợp Melioidosis phổi có thể biểu hiện mệt mỏi kèm theo sốt vàsuy nhược, đôi khi chỉ có một vài đặc điểm lâm sàng để gợi ý nhiễm trùng đường hôhấp nhưng chụp X quang ngực lại phát hiện những bất thường phù hợp với viêm phổi

do vi khuẩn từ đường máu, điển hình là nhiều nốt mờ hoặc nhiều mảng thâm nhiễmphế nang20 Những trường hợp này thường tiến triển nhanh chóng với sự kết hợp cáctổn thương, phát triển thành tổn thương mới lan rộng, hoặc tạo hang Bệnh nhânmelioidosis phổi cấp/ bán cấp khác thì có triệu chứng và dấu hiệu hô hấp cơ năng,thực thể nổi bật hơn tổn thương trên X quang ngực20,56 Tiến triển lâm sàngmelioidosis phổi cấp tính thường nhanh chóng, sốc nhiễm trùng và tử vong là những

kết cục thường gặp 15,61 Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán là nuôi cấy, định danh B.

pseudomallei từ các mẫu bệnh phẩm Các xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán thiếu độ

nhạy và độ đặc hiệu 62

Tỷ lệ tử vong sớm (<48 giờ) có thể cao trên 40%, do đó lâm sàng kết hợp yếu tốnguy cơ, dịch tễ, và bổ sung kháng sinh phù hợp không chờ cấy máu và các xétnghiệm là chìa khóa để đảm bảo điều trị kịp thời54

Melioidosis phổi mạn tính thường biểu hiện với các triệu chứng tương tự như lao,bao gồm sốt, đổ mồ hôi ban đêm, sụt cân và đôi khi ho ra máu 59 Các đặc điểm Xquang có thể khó phân biệt Vì vậy melioidosis mạn tính có thể bị chẩn đoán nhầmban đầu với lao 63,64 (hình 1.2 bệnh nhân (BN) tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR)).Trong melioidosis phổi mạn tính, thùy trên thường bị ảnh hưởng và đã được báo cáo

là có liên quan đến 95% các trường hợp64 Các phát hiện phổ biến bao gồm hang, nốt,thâm nhiễm phế nang không đều 56, 64

Một nghiên cứu cắt ngang dài 6 tháng, tại bệnh viện tuyến tỉnh ở Campuchia 404bệnh nhân nghi ngờ mắc lao cho thấy rằng 1% bị melioidosis phổi65 Mẫu đàm âm

tính từ bệnh nhân nghi ngờ mắc lao nên kiểm tra B pseudomallei ở những vùng lưu

hành và trên bệnh nhân có bệnh nền liên quan đến biểu hiện bệnh lý phổi bao gồmthấp tim hoặc suy tim sung huyết, bệnh phổi mạn tính, hút thuốc lá, đái tháo đường16

Hình 1.1 Tổn thương 2 bên phổi BN BVCR Hình 1.2 Melioidosis phổi X quang giống lao BN BVCR

Một số ít bệnh nhân có biểu hiện bệnh đường hô hấp nhẹ và không có các thay đổi

trên X quang ngực, nhưng B pseudomallei được nuôi cấy từ đàm hoặc dịch hầu họng.

Những bệnh nhân này không bị bệnh nặng, tất cả đều được cấy máu âm tính66 Khutrú ở phổi rất hiếm và chủ yếu có liên quan đến xơ nang, giãn phế quản nặng 25,67.

1.6.2.2 Các cơ quan khác

Bệnh nhân thường có bệnh sử ngắn (trung bình 6 ngày, khoảng 1-60 ngày) biểuhiện sốt cao Mức độ ý thức giảm, vàng da và tiêu chảy cũng có thể là những đặcđiểm nổi bật Thể trạng thường suy giảm nhanh chóng, với sự phát triển lan rộng áp

xe nhiều cơ quan, đặc biệt ở phổi, gan (hình 1.3), lách, tuyến mang tai, tiền liệt tuyến,mào tinh hoàn (hình 1.4) áp xe da, mô mềm và nhiễm toan chuyển hóa kiểu thởKussmaul, phình động mạch đang được ghi nhận với tần suất ngày càng tăng

Hình 1.3 Siêu âm gan với nhiều ổ áp xe BN BVCR Hình 1.4 Áp xe mào tinh hoàn BN BVCR

Loét hoặc áp xe da, mô mềm trong nghiên cứu 540 bệnh nhân melioidosis hồi cứu

20 năm ở Bắc Úc, 28% bệnh nhân không nhiễm trùng huyết có biểu hiện loét hoặc

áp xe da, mô mềm25,68 Những tổn thương này thường không đáp ứng kháng sinhuống trước khi nhập viện69

Nhiễm trùng niệu sinh dục có biểu hiện sốt kết hợp với đau bụng, tiểu khó, hoặc

bí tiểu cấp tính cần đặt ống thông có thể thường kèm theo tiêu chảy Tiền liệt tuyếnmềm, lồi lõm có thể được phát hiện khi khám trực tràng 70

Viêm não melioidosis chiếm khoảng 4% melioidosis ở miền bắc Úc và hiếm khiđược báo cáo những nơi khác71 Các đặc điểm nổi bật: tổn thương thân nơ-ron vậnđộng một bên, dấu hiệu tiểu não, liệt dây thần kinh sọ (đặc biệt liệt dây VI, VII), liệt

mềm đơn thuần Các trường hợp viêm não tủy melioidosis được mô tả có số lượngbạch cầu tăng cao trong dịch não tủy Protein dịch não cũng tủy tăng với glucose bìnhthường hoặc giảm nhẹ Cấy dịch não tủy thường âm tính25,69,72 Bệnh viêm não tủymelioidosis hầu như chỉ giới hạn ở các trường hợp ở Úc có thể phản ánh sự khác biệt

về kiểu gen theo vùng giữa các chủng B pseudomallei73

Hình 1.5 Áp xe tiền liệt tuyến BN tại BVCR Hình 1.6 Áp xe khớp gối BN tại BVCR

Người ta chưa giải thích được, viêm tuyến mang tai ở trẻ em, áp xe gan mật phổbiến ở Thái Lan hơn Úc Trong khi áp xe tiền liệt tuyến và melioidosis thần kinh đượcbáo cáo từ Úc thường xuyên hơn Thái Lan55

Viêm khớp nhiễm trùng cấy vi khuẩn âm tính cũng đã được báo cáo Trường hợpmelioidosis với lâm sàng của viêm khớp hoạt động biểu hiện sưng, đau khớp và giớihạn vận động khớp74

Các ổ nhiễm trùng khác: áp xe nhu mô hay viêm tuyến mang tai Các vị trí ít phổbiến hơn được mô tả các báo cáo trường hợp hoặc loạt ca bao gồm chứng phình độngmạch75,76, khối ở trung thất, tràn dịch màng ngoài tim và áp xe thượng thận25

Melioidosis nhiễm trùng huyết có thể tiến triển thành sốc nhiễm trùng với phản

ứng viêm toàn thân, mặc dù một số bằng chứng cho thấy B pseudomallei

lipopolysaccharide về bản chất ít độc hơn vi khuẩn Gram âm khác77

Hình 1.7 Tổn thương phế nang Hình 1.8 Tổn thương phế Hình 1.9 Tổn thương nhiều khu trú thùy trên BN BVCR nang hai bên phổi BN BVCR nốt hai bên phổi BN BVCR

Biểu hiện bán cấp hoặc mạn tính thường giống bệnh lao, với tổn thương ở thùytrên, thâm nhiễm phế nang, tổn thương xơ sợi, tạo hang56 Có thể thấy tổn thương đathùy ở 30% bệnh nhân, hiếm khi nổi hạch Tràn dịch màng phổi xảy ra ở cả cấp tínhhoặc mạn tính, áp xe phổi16 Tràn dịch màng ngoài tim cũng có thể xảy ra79

Siêu âm ổ bụng có thể phát hiện các ổ áp xe thầm lặng ở gan, lách, tiền liệt tuyến,hoặc các hạch bạch huyết ở bụng Thậm chí chụp cắt lớp vi tính ngực trên bệnh nhânphim X quang ngực bình thường có thể phát hiện tổn thương nhỏ hoặc áp xe

1.7.3 Sinh thiết

Hình ảnh tổn thương vi thể không đặc trưng cho melioidosis, đa dạng từ áp xe đến

u hạt tùy thuộc thời gian bệnh và phản ứng từng người bệnh Tế bào khổng lồ đa nhânchứa ‘vũ trụ’ vi khuẩn, trên nền viêm hoại tử cấp tính, là một đặc trưng80

1.7.4 Xét nghiệm chẩn đoán

Huyết thanh chẩn đoán: Xét nghiệm có độ nhạy và độ đặc hiệu kém, nhất là các

vùng dịch tễ nơi dân số có tỉ lệ cao huyết thanh dương tính sẵn81 Ngược lại, phươngpháp này hữu ích với trường hợp có tiền sử đi đến vùng dịch tễ nhưng không sống ởvùng này Nên thực hiện huyết thanh chẩn đoán 2 lần, 1 lần trong giai đoạn cấp, lần

2 giai đoạn hồi phục, cách nhau ít nhất 2 tuần Kết quả âm tính không loại trừmelioidosis82

Cấy và định danh vi khuẩn: Cấy và định danh B pseudomallei là tiêu chẩn vàng

chẩn đoán melioidosis B pseudomallei có thể phát triển hầu hết các quy trình và

phương tiện ở phòng thí nghiệm nhưng có thể không được nhận diện và có thể bị loại

bỏ do nghi ngoại nhiễm, hoặc có thể bị xác định nhầm là vi khuẩn khác (chẳng hạn

như Pseudomonas spp.và Bacillus spp.) trừ khi kĩ thuật viên quen nhận diện chúng81

B pseudomallei không phải thuộc hệ khuẩn chí bình thường của con người, phân lập

được với bất kỳ mẫu lâm sàng nào được coi là chẩn đoán melioidosis Tính nhạy cảm

với kháng sinh của B pseudomallei rất đặc trưng, thử nghiệm 3 đĩa giấy kháng sinh

đơn giản (kháng penicillin và colistin (hoặc polymyxin) và nhạy cảm với clavulanic acid đã được khuyến cáo sàng lọc vi khuẩn hình que gram âm,oxidase(+)81,83 B pseudomallei có thể được quan sát bằng kính hiển vi quang học,

amoxicillin-nhưng kính hiển vi quang học thiếu độ nhạy và độ đặc hiệu Kính hiển vi miễn dịchhuỳnh quang có độ đặc hiệu tiếp cận 100%, độ nhạy <50% so với phương pháp cấy84

Polymerase chain reaction (PCR): Kỹ thuật PCR vẫn chưa được đánh giá rộng

rãi mặc dù có độ đặc hiệu tốt 99%, nhưng nó kém nhạy khoảng 50,9%, đặc biệt là đốivới các mẫu máu chỉ khoảng 25% đối với đoạn gen 16r ARN85 Độ nhạy, độ đặc hiệu

của PCR TTS1 là 78%, 100%86 Xét nghiệm PCR không được sử dụng thường xuyên

để chẩn đoán ở các khu vực lưu hành bệnh, ngay cả ở nước có thu nhập cao nhưSingapore và Úc Ngoài vấn đề độ nhạy, xét nghiệm này không hiệu quả về mặt chiphí trong cung cấp chẩn đoán xác định kịp thời, bác sĩ cần đưa ra quyết định điều trị5

1.8 Điều trị

1.8.1 Điều trị kháng sinh

1.8.1.1 Điều trị kháng sinh đặc hiệu

Điều trị giai đoạn tích cực theo hướng dẫn Darwin: Ceftazidime 2g (trẻ em:

50mg/kg đến 2g) tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ Hoặc meropenem 1g (trẻ em: 25mg/kgđến 1g) tĩnh mạch mỗi 8 giờ là lựa chọn ưu tiên 87

Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị melioidosis của Darwin được sửa đổi năm 2020 88

Xác định thời gian dùng kháng sinh

Điều trị tích cực (tuần) a

Điều trị duy trì (tháng) f

Viêm phổi 1 thùy không nổi hạchb, nhập săn sóc đặc biệt và

cấy máu âm tính

Viêm phổi đa thùy 1 bên hoặc 2 bên không nổi hạchb Nhập

săn sóc đặc biệt và cấy máu âm tính Hoặc

Viêm phổi 1 thùy không nổi hạchb, nhập săn sóc đặc biệt

nhưng cấy máu dương tính

Áp xe cơ quan sâuc 4d 3

d: thời gian điều trị tích cực được tính từ ngày dẫn lưu hoặc cắt bỏ gần đây nhất gửi

bệnh phẩm cấy dương tính B pseudomallei hoặc nơi mà bệnh phẩm không được gửi

đi nuôi cấy, thời gian không tính lại nếu nuôi cấy âm tính

e: Thường biểu hiện nhất là chứng phình động mạch

f: Nếu điều trị bằng đường uống đồng thời không được chỉ định trong giai đoạn điềutrị tích cực, điều trị tiệt trừ bằng đường uống sẽ bắt đầu cuối cùng liệu pháp tĩnh mạch

g: Liệu pháp kháng sinh ức chế suốt đời có thể được yêu cầu sau khi phẫu thuật phụchình mạch máu

Tại Việt Nam: ngày 30 tháng 12 năm 2019 Bộ Y Tế Việt Nam đã quyết định về

việc ban hành hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh Whitmore89 Tất cả các trường hợp

nhiễm B pseudomalei từ nhẹ đến nặng đều cần được điều trị ban đầu bằng kháng sinh

tĩnh mạch ít nhất hai tuần, sau đó là điều trị duy trì kháng sinh đường uống tối thiểu

ba tháng

1.8.1.2 Giai đoạn duy trì

Sử dụng kháng sinh đường uống, lựa chọn một trong các thuốc sau:

- Trimethoprim/ sulfamethoxazole (TMP-SMX): liều 6-8 mg/kg/ (tính liều theoTMP), mỗi 12 giờ

- Doxycillin 100mg/lần x 2 lần/ngày

- Amoxicillin/ clavulanic acid: liều 60 mg/kg/ngày (tính theo liều amoxicillin), tối

đa 1000 mg/lần x 3 lần/ngày89

Trên thực tế, gen blaOXA-57 (β-lactamase lớp D) được báo cáo, nhưng các chủng

phân lập kiểu hình vẫn nhạy cảm imipenem90 Bằng chứng về việc sử dụng các tácnhân mới như ceftolozane-tazobactam trong quản lý bệnh melioidosis đã được đãchứng minh trong thí nghiệm, nhưng chưa thay thế được vai trò ceftazidime91

1.8.2 Điều trị hỗ trợ

1.8.2.1 Các biện pháp điều trị hồi sức tích cực

Áp dụng phương pháp hồi sức và chăm sóc tích cực theo hướng dẫn viêm phổinặng, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng Kiểm soát đường huyết 7-11 mmol/l

1.8.2.2 Điều trị khác

Phẫu thuật dẫn lưu bệnh nhân áp xe 1 ổ lớn ở gan, cơ, tiền liệt tuyến Viêm khớpnhiễm khuẩn có thể phải dẫn lưu và rửa ổ khớp nhiều lần Viêm xương tủy: cần phẫuthuật cắt bỏ xương hoại tử khi có tổn thương viêm tủy xương hoại tử rộng và có ổ áp

xe tủy xương Phình động mạch nhiễm trùng (do vi khuẩn xâm nhập vào thành độngmạch) cần được phẫu thuật khẩn cấp thay thế các mảnh ghép mạch máu nhân tạo89,92

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch: heparin trọng lượng phân tử thấp Dự phòng loét

do stress, xuất huyết tiêu hóa: thuốc ức chế bơm proton.89

1.9 Dự phòng

Tại Việt Nam, Bộ Y Tế đưa ra 5 cách hướng dẫn người dân phòng tránh 93: Hạnchế tiếp xúc với đất hoặc nước bùn, đặc biệt những nơi ô nhiễm nặng Sử dụng giày,dép và găng tay đối với người thường xuyên làm việc ngoài trời, tiếp xúc với đất vànước bẩn, đặc biệt đối với những người có nguy cơ cao Khi có vết thương hở, vếtloét hoặc vết bỏng cần tránh tiếp xúc với đất hoặc nước có khả năng bị ô nhiễm Nếubắt buộc phải tiếp xúc thì sử dụng băng chống thấm và cần được rửa sạch đảm bảo

vệ sinh Những người có bệnh mạn tính như đái tháo đường, suy giảm miễm dịch cầnđược chăm sóc, bảo vệ các tổn thương để ngăn ngừa nhiễm khuẩn Khi nghi ngờ cần

đến cơ sở y tế để được tư vấn, khám phát hiện, xét nghiệm xác định nhiễm B.

pseudomallei để điều trị kịp thời.

Chiếu tia UV hoặc clo hóa nước sinh hoạt/uống Chitosan, polysaccharide cónguồn gốc từ chitin, hoặc canxi oxit có tác dụng diệt khuẩn giúp giảm nguy cơ nhiễm

B pseudomallei từ đất 3

Không có vaccin lý tưởng để phát triển trên người dù nhiều loại được nghiên cứu

(toàn bộ tế bào chết, tế bào sống giảm độc lực…nhiều gen purN, purM, aroA, aroC,

serC, hoặc các yếu tố độc tính bipD, tonB, hcp1 đã được thử nghiệm) Hiệu quả ảnh

hưởng bởi đường dùng B pseudomallei có tính biến đổi di truyền cao3

1.10 Tình hình nghiên cứu về melioidosis phổi

1.10.1 Tình hình nghiên cứu về melioidosis phổi trên thế giới

Ở Đông Bắc Thái Lan, nghiên cứu của tác giả Tula Dhiensiri về X quang phổi của

183 bệnh nhân melioidosis phổi hồi cứu trong 4 năm Tổn thương trên X quang: ởthể cấp tính với nhiễm trùng huyết, các tổn thương dạng nốt lan tỏa với sự tiến triểnnhanh và tạo hang sớm ở thùy trên là phổ biến Nó có thể mở rộng đến các phần caocủa thuỳ dưới Tổn thương nốt lan tỏa thường thấy lan sang các thùy khác Ở thể báncấp, bất kỳ dạng tổn thương nào cũng có thể được quan sát thấy, nhưng tiến triểnchậm hơn ở thể cấp tính Ở thể mạn tính, hợp lưu các tổn thương tạo hang thường xảy

ra ở các thùy trên Trong bán cấp/ mạn tính với cấy máu dương tính, các tổn thươngnốt với bằng chứng của nhiễm trùng trước đó là phổ biến Các tổn thương trên Xquang về melioidosis có thể bắt chước những biểu hiện của nhiều bệnh nhiễm trùngphổi khác, và rất khó phân biệt, ngay cả đối với bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm Nhậnthức và cảnh giác melioidosis khi sống trong vùng dịch tễ là rất cần thiết 94.

Nghiên cứu về melioidosis phổi tại bệnh viện Srinagarind, Khon Kaen, Đông BắcThái Lan của tác giả Wipa Reechaipichitkul công bố 2004, 162 trường hợpmelioidosis phổi từ 1996 - 2002 có 90 bệnh nhân cấp tính so với 72 bệnh nhân báncấp/ mạn tính Tuổi trung bình là 50 và một nửa làm nông dân Tỷ lệ nam trên nữ là

từ 2 đến 3 tùy thuộc vào phân nhóm Các bệnh nội khoa phổ biến đồng mắc là đáitháo đường Thời gian ủ bệnh trung bình của dạng cấp tính so với dạng bán cấp/ mạntính tương ứng là 8,7 ngày so với 54,4 ngày Tăng bạch cầu được phát hiện trong 70%trường hợp Nhuộm Gram đàm không nhạy để chẩn đoán Cấy đàm và cấy máu lầnlượt được chẩn đoán cho 31,1% so với 22,2% và 40% so với 37,5% của các dạng cấptính và bán cấp/ mạn tính Tổn thương X quang phổ biến cho thể phổi cấp tính làthâm nhiễm phế nang khu trú hoặc lan tỏa Thâm nhiễm phế nang lan tỏa hai bênhoặc tổn thương nhiều nốt là đặc điểm của melioidosis phổi cấp tính Sự liên quancủa thùy trên với tổn thương xuất hiện sớm và tiến triển nhanh là phổ biến Trong cácdạng bán cấp/ mạn tính, hình ảnh X quang đôi khi bắt chước bệnh lao, liên quan đếnthùy trên, thâm nhiễm phế nang với các hang hoặc tổn thương xơ sợi Khoảng 30%trường hợp áp xe gan hoặc lách là những vị trí phổ biến của nhiễm trùng ngoài phổi.Suy hô hấp và sốc nhiễm trùng do nhiễm melioidosis phổi cấp tính là 20% Tỷ lệ tửvong ở thể cấp tính cao, vì vậy bệnh nhân có biểu hiện tiến triển nhanh chóng viêmphổi hoặc viêm phổi nặng nên điều trị theo kinh nghiệm 2 g ceftazidime tiêm tĩnhmạch mỗi 8 giờ 56

Năm 2011, nghiên cứu tiến cứu về melidoisis phổi ở Campuchia của tác giảBlandine Rammaert theo dõi từ 6 tháng đến 2 năm sau xuất viện để đánh giá chi phíbệnh tật và kết quả lâu dài Thời gian từ 4/ 2007 - 1/ 2010, 39 bệnh nhân melioidosis

phổi, trong đó 3 người ≤ 2 tuổi; độ tuổi trung bình là 46 tuổi và 56,4% nam giới Tiếpxúc gần với đất và nước được xác định ở 30 bệnh nhân (76,9%) 11 bệnh nhân lànhững trường hợp nặng 24 (61,5%) bệnh nhân tử vong trong đó có 13 bệnh nhân tửvong trong vòng 61 ngày sau khi xuất viện Trong số người tử vong, 23 người không

nhận được bất kỳ loại kháng sinh nào có hiệu quả chống lại B pseudomallei Tổng

chi phí liên quan đến melioidosis trung bình 65 đô la (25-5000 đô la) Gần 2/3 (61,5%)phát sinh nợ và 28,2% đã bán đất hoặc các đồ đạc khác để thanh toán các chi phí liênquan đến bệnh tật Tác giả đã kết luận: melioidosis phổi nên được xem xét ở mọi bệnhnhân giống lao trên X quang phổi và phết tế bào AFB âm tính ở Campuchia và hầuhết các bệnh nhiễm trùng sốt khác, đặc biệt trong mùa mưa Nghiên cứu làm nổi bậtnhững khó khăn mà các bác sĩ lâm sàng Campuchia khi quản lý và điều trịmelioidosis Tỷ lệ tử vong cao có thể được giải thích là do thiếu hoặc hạn chế tiếpcận với các loại thuốc kháng sinh hiệu quả và các bác sĩ lâm sàng chưa nhận diệnđược căn bệnh này, dẫn đến liệu pháp điều trị không phù hợp 95

Tại Úc, nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và dịch tễ melioidosis phổi ở Bệnh việnRoyal Darwin của Ella M Meumanntrong 21 năm từ 1989 - 2010 Có 624 bệnh nhânmelioidosis được xác nhận bằng nuôi cấy, 319 (51%) có biểu hiện viêm phổi là chẩnđoán chính Biểu hiện cấp/ bán cấp chiếm phần lớn các trường hợp viêm phổi nguyênphát (91%), thể mạn tính ít gặp hơn (9%) Viêm phổi thứ phát có ở 20% bệnh nhânmelioidosis nguyên phát biểu hiện ở các cơ quan khác và đặc biệt phổ biến ở nhữngngười cấy máu dương tính Các yếu tố nguy cơ đối với viêm phổi nguyên phát (sovới các biểu hiện chính khác) là thấp tim hoặc suy tim sung huyết, bệnh phổi tắcnghẽn mạn tính, hút thuốc và đái tháo đường, với P< 0,05 cho các điều kiện này trong

mô hình hồi quy logistic đa biến Bệnh nhân viêm phổi thường tiến triển nhiều hơnđến sốc nhiễm trùng (33% so với 10%; P< 0,001) và tử vong (20% so với 8%; P<0,001) so với bệnh nhân nhiễm trùng nguyên phát ở cơ quan khác Tổn thương đathùy xảy ra ở 28% viêm phổi nguyên phát và liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn(32%) so với những người bị 1 thùy (14%; P< 0,001) Nghiên cứu đã kết luận

melioidosis phổi thường là một bệnh tiến triển nhanh với tỷ lệ tử vong cao, đặc biệttrong số những người tổn thương đa thùy Các yếu tố nguy cơ đã được xác định, cầnchẩn đoán và điều trị sớm 16.

Nghiên cứu của Anjuna Radhakrishnantrong 21 tháng ở Odisha, Ấn Độ công bốnăm 2021 so sánh PCR với nuôi cấy Ở tất cả bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc viêmphổi cộng đồng, máu, đàm/ tăm bông cổ họng và mẫu nước tiểu được nuôi cấy cùngvới các mẫu khác dựa trên bệnh cảnh lâm sàng Ngoài ra, xét nghiệm PCR TTS1 đãđược thực hiện 33/196 (17%) trong tổng số 196 trường hợp được chẩn đoán làmelioidosis bằng phương pháp nuôi cấy Các tỷ lệ mắc melioidosis ở những bệnhnhân chỉ nhiễm trùng huyết không có viêm phổi, vừa nhiễm trùng huyết vừa viêmphổi, có viêm phổi không có nhiễm trùng huyết lần lượt là 31% (26/84), 22% (4/18)

và 3% (3/94) Tất cả các trường hợp dương tính với xét nghiệm miễn dịch hoặc PCRđều được nuôi cấy dương tính từ ít nhất một hoặc nhiều mẫu (máu/ đàm/ nước tiểu/mủ) Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương tính và giá trị tiên đoán âm tínhcủa PCR TTS1 là 78%, 100%, 100% và 87% Giá trị lâm sàng của PCR cần được xácnhận thêm trong một nghiên cứu quy mô lớn để sớm chẩn đoán melioidosis nhiễmtrùng huyết và melioidosis phổi 86

1.10.2 Tình hình nghiên cứu về melioidosis phổi tại Việt Nam

Tại Việt Nam, chúng tôi vẫn chưa tìm thấy nghiên cứu riêng về đặc điểm củamelioidosis phổi, chỉ có các nghiên cứu về melioidosis chung

Năm 2014, tác giả Lê Viết Nhiệm nghiên cứu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cậnlâm sàng bệnh melioidosis tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh từ

2009 - 2014 có 58 bệnh nhân, cho thấy viêm phổi là tổn thương tạng thường gặp nhất58,7% Viêm phổi và nhiễm trùng huyết kèm ≥ 1 tạng tổn thương làm tăng nguy cơ

tử vong của bệnh nhân Vi khuẩn B pseudomallei còn nhạy hoàn toàn đối với các

kháng sinh ceftazidime, imipenem, meropenem, TMP-SMX, doxycycline 8

Nghiên cứu về melioidosis tại Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đớithành phố Hồ Chí Minh của tác giả Trương Thị Mỹ Kiều từ 06/ 2017 - 03/ 2018(n=105): tỷ lệ nhạy với impenem, meropenem, ceftazidime, doxycycline khá cao trên94% Tỷ lệ nhạy với TMP-SMX thấp hơn khoảng 60% Tỷ lệ tử vong/ nặng về còncao (16,2%)9.

Nghiên cứu của tác giả Trần Đăng Khoa mô tả cắt ngang hồi cứu hàng loạt camelioidosis tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh từ 2009 - 2019 có

150 bệnh nhân melioidosis với 63,4% ở vùng Đông Nam bộ, 28% có nghề nghiệptiếp xúc thường xuyên với nước, đất ẩm; 52,8% có cơ địa đái tháo đường; 18,7%nghiện rượu và 30,9 % không có bệnh nền; 50% nhiễm trùng huyết tổn thương một

cơ quan; sốc nhiễm trùng 16% Tổn thương thường gặp ở phổi (54%) kế đến là da và

mô mềm (31%) Kháng sinh đồ nhạy cảm hoàn toàn với imipenem, ceftazidime vàTMP-SMX Tỷ lệ tử vong chung 23% và trong sốc nhiễm trùng là 87% 10

Tóm lại, chúng tôi nhận thấy rằng có nhiều nghiên cứu mô tả đặc điểm lâmsàng, điều trị melioidosis tại các nước trên thế giới và Việt Nam Đặc điểm lâmsàng, kết cục ghi nhận tại các quốc gia khác nhau, điều này giải thích là do độclực của chủng vi khuẩn khác nhau ở các khu vực, cũng như con đường nhiễm bệnh

và số lượng vi khuẩn lây nhiễm Melioidosis có biểu hiện lâm sàng tại phổi trên50% trường hợp và đặc biệt khi có tổn thương phổi thì tiên lượng nặng hơn Tuynhiên các nghiên cứu về melioidosis phổi tiến hành rất ít ở các trên thế giới Riêngtại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đi sâu vào melioidosis phổi và các tổn thương

X quang tại phổi Các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy số bệnh nhân mắcmelioidosis ngày càng tăng, đã ghi nhận các trường hợp đề kháng kháng sinhthường dùng làm việc điều trị khó khăn Xuất phát từ tình hình trên chúng tôi tiếnhành đề tài này để mô tả đặc điểm lâm sàng, vi sinh, hình ảnh học và kết cụcmelioidosis phổi

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang có phân tích

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.3 Thời gian nghiên cứu

Hồi cứu từ 05/ 2018 đến 02/ 2022, tiến cứu từ 3/ 2022 đến 09/ 2022

2.4 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Nội Hô Hấp, khoa Bệnh Nhiệt Đới, khoa Nội Tiết Bệnh viện Chợ Rẫy

2.5 Cỡ mẫu

2.5.1 Dựa theo nhạy cảm kháng sinh

Công thức tính cỡ mẫu cho biến định tính

n = Z2

1-a/2 π(1- π)/ d2

Trong đó: π: Tỉ lệ cần ước lượng

d: Sai số biên cho phép của ước lượng

Z: Phân vị tại 1 - a/2 của phân phối chẩn là 1,96

Tỷ lệ nhạy cảm trimethoprim/ sulfamethoxazole theo nghiên cứu tác giả TrươngThị Mỹ Kiều tại Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ ChíMinh từ 7/ 2017 đến 3/ 2018 có tỷ lệ 56,3%9

Chọn d = 0,08 là sai số chấp nhận.

Áp dụng công thức trên, tính được n ≥ 148 bệnh nhân melioidosis phổi

2.5.2 Dựa theo các yếu tố liên quan đến tử vong của meliodosis phổi

Có 12 biến số được khảo sát tiên lượng tử vong melioidosis (tuổi, bicarbonate,urê máu, creatinine máu, số lượng lympho, bilirubin, số lượng tiểu cầu, C- reactiveProtetin (CRP), albumin, HbA1C, giảm oxy máu lúc nhập viện, tổn thương trên Xquang ngực 25, 96 ,97, 98, 99, 100, 101) vì vậy cỡ mẫu ít nhất là 120 bệnh nhân

2.6 Phương pháp chọn mẫu

2.6.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Bệnh nhân thỏa tất cả các điều kiện sau:

Bệnh nhân melioidosis phổi ở Bệnh viện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ 05/

2018 đến tháng 09/ 2022

Melioidosis phổi được xác định dựa theo các tiêu chuẩn sau 95, 102, 103, 104:

+ Một trong những triệu chứng (sốt, ho khạc đàm, khó thở, đau ngực, ho ra máu)

+ Tổn thương phổi tiến triển trên hình ảnh học

+ Phân lập được vi khuẩn B pseudomallei trong bất kỳ mẫu bệnh phẩm (đàm, máu,

dịch sang thương, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản, dịch khớp, dịch não tủy…) 56.Bệnh nhân từ 03/ 2022 - 09/ 2022 được giải thích mục đích của nghiên cứu, lợiích và nguy cơ khi tham gia nghiên cứu, lấy chấp thuận tham gia nghiên cứu bằngvăn bản

Bệnh nhân hồi cứu tiêu chuẩn vàng là phân lập được vi khuẩn B pseudomallei.

2.6.2 Tiêu chuẩn loại ra

Bệnh nhân có một trong các điều kiện sau:

-Thiếu các dữ liệu của biến số chính (kết quả nuôi cấy không đầy đủ, thiếu X quangngực thẳng…)

-Loại trừ bệnh nhân đang cùng mắc lao phổi

-Loại trừ bệnh nhân đang đồng nhiễm SARs-COV 2

2.7 Phương pháp định danh vi khuẩn

2.7.1 Nuôi cấy

2.7.1.1 Cấy máu

Sau khi nhận được chai cấy máu, phòng xét nghiệm tiến hành đưa chai cấy máuvào trong hệ thống nuôi cấy máu tự động Bactec FX400 (Becton Dickinson) hoặcBact/alert Virtuo (BioMerieux) Chai máu được theo dõi trong vòng 5 ngày Nếu có

vi khuẩn mọc, máy sẽ báo dương tính Chai cấy máu dương tính sẽ được cấy chuyểnlên các môi trường thạch máu cừu, thạch MacConkey, thạch socola và thực hiệnnhuộm Gram để xác định hình dạng vi khuẩn

2.7.1.2 Bệnh phẩm đàm

Khảo sát bệnh phẩm: Nhuộm Gram để xác định mẫu đàm có đạt chất lượng nuôi

cấy hay không Mẫu đàm đạt tiêu chuẩn nuôi cấy là mẫu có số lượng tế bào biểu mô

< 10 và số lượng tế bào bạch cầu đa nhân > 25 khi khảo sát ở quang trường vật kính10x (tiêu chuẩn Murray-Washington)

Nuôi cấy: Mẫu đàm (đạt được thể tích trên 1ml) được cho vào dung dịch tan đàm

1ml đánh tan đàm (1,4-dithiothreitol), sau đó hút ra 0,1ml hỗn hợp trên hòa loãng0,9ml nước muối sinh lý (pha loãng 1/20), đánh đều lấy 1 µl nuôi cấy định lượng Ủ

24 giờ tiến hành định danh và thực hiện kháng sinh đồ dựa số khúm vi khuẩn trungbình trên 3 thạch (1 khúm tương đương 20000 CFU/ml)

Bảng 2.1 Cách kết luận nuôi cấy mẫu đàm theo quy trình Bệnh viện Chợ Rẫy

1 LOẠI

Tên vi khuẩn+ kháng sinh đồ

Số lượng:106 CFU/ml

2 loại tươngđương và ≥50

CóChọn cả 2 loại vi khuẩn

1 trong 2 loại

≥50

CóChọn vi khuẩn có sốlượng ≥50

3 LOẠI

nghị cho bệnh nhân cấy lại

2.7.1.3 Bệnh phẩm dịch vô khuẩn (dịch màng phổi, dịch não tủy…)

- Khảo sát bệnh phẩm: Nhuộm Gram để xác định hình thể và tính chất bắt màu

của vi khuẩn có trong mẫu

- Nuôi cấy: Sau khi nhận được bệnh phẩm, phòng xét nghiệm tiến hành cấy bệnh

phẩm bằng cách dùng pipet Pasteur hút một lượng dịch cấy vào canh thangThioglycolate (tỷ lệ bệnh phẩm và canh thang 1:5 hoặc 1:10) và nhỏ một giọt (khoảng

50 µL) lên các môi trường thạch máu cừu, thạch MacConkey, thạch socola