Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân suy thượng thận do thuốc

Tuynhiên, nhóm bệnh nhân suy thượng thận do thuốc chưa thật sự được ghi nhận nhiềutrong các nghiên cứu này.Tại Việt Nam, hiện tại chưa có nhiều số liệu đầy đủ về tình trạng sử dụngglucoc

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các kết quả nghiêncứu được trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trongbất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Người thực hiện đề tài

TRẦN ĐÌNH MẠNH LONG

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC HÌNH vi

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Đại cương về tuyến thượng thận 4

1.2 Tổng quan về suy thượng thận 7

1.3 Suy thượng thận do thuốc 8

1.4 Tình hình nghiên cứu hiện tại 17

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2 Đối tượng nghiên cứu 24

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.4 Định nghĩa các biến số 28

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 34

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 35

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 36

3.2 Tỉ lệ các kết cục lâm sàng và đặc điểm điều trị trong quá trình nằm viện 46

3.3 So sánh thời gian nằm viện theo các yếu tố liên quan 49

Chương 4 BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 55

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 60

4.3 Tỉ lệ các kết cục lâm sàng và đặc điểm điều trị trong quá trình nằm viện 65

4.4 So sánh thời gian nằm viện theo các yếu tố liên quan 67

HẠN CHẾ 70

KẾT LUẬN 71

KIẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

Chữ viết tắt Viết đầy đủ

ACTH Adrenocorticotropic hormone

COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CRH Corticotropin-releasing hormone

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

Adrenocorticotropic hormone

Body mass index (BMI) Chỉ số khối cơ thể

Chronic Obstructive Pulmonary

Disease (COPD) Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tínhCorticotropin-releasing hormone

(CRH)

Hormon kích thích giải phóngcorticotropin

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Biểu hiện lâm sàng của tình trạng suy thượng thận 10

Bảng 1.2 Phân loại glucocorticoid 18

Bảng 2.1 Phân nhóm BMI dành cho người châu Á 28

Bảng 3.1 Đặc điểm cơ bản của nhóm dân số nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Phân nhóm BMI trong dân số nghiên cứu 37

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh lý đồng mắc của dân số nghiên cứu 38

Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu 41

Bảng 3.5 Phân nhóm nồng độ cortisol máu buổi sáng trong dân số nghiên cứu 42

Bảng 3.6 Phân nhóm HbA1c của dân số nghiên cứu 43

Bảng 3.7 Tình trạng natri máu 43

Bảng 3.8 Tình trạng kali máu 44

Bảng 3.9 Phân bố tình trạng bạch cầu 45

Bảng 3.10 Tỷ lệ các nguyên nhân trong nhóm nhiễm trùng 46

Bảng 3.11 Đặc điểm điều trị glucocorticoid trong thời gian nằm viện 47

Bảng 3.12 Kết cục lâm sàng nội viện của bệnh nhân suy thượng thận do thuốc 48

Bảng 3.13 Mối liên quan của các yếu tố giới và nhóm tuổi với thời gian nằm viện trung bình 49

Bảng 3.14 So sánh thời gian nằm viện trung bình theo phân nhóm BMI 49

Bảng 3.15 So sánh thời gian nằm viện trung bình theo nơi cư trú 50

Bảng 3.16 So sánh thời gian nằm viện trung bình theo phân nhóm cortisol máu 50

Bảng 3.17 So sánh thời gian nằm viện trung bình theo tình trạng đường huyết 51

Bảng 3.18 So sánh thời gian nằm viện theo tình trạng điện giải đồ 52Bảng 3.19 So sánh thời gian nằm viện theo tình trạng cholesterol máu 52Bảng 3.20 So sánh thời gian nằm viện theo tình trạng huyết học 53Bảng 3.21 So sánh thời gian nằm viện trung bình giữa hai nhóm có và không có tình trạngnhiễm trùng 53Bảng 3.22 So sánh thời gian nằm viện theo đặc điểm bệnh đồng mắc 54Bảng 4.1 Đặc điểm cơ bản của dân số qua các nghiên cứu 55

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tần suất các nguyên nhân sử dụng corticoid 38

Biểu đồ 3.2 Tần suất triệu chứng lâm sàng suy thượng thận 39

Biểu đồ 3.3 Tần suất triệu chứng của kiểu hình Cushing 40

Biểu đồ 3.4 Tình trạng đường huyết lúc nhập viện 42

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ thiếu máu lúc nhập viện 44

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ nguyên nhân nhập viện theo tình trạng nhiễm trùng 45

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ suy thượng thận cấp trong dân số nghiên cứu 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Giải phẫu và sinh lý tiết hormon tuyến thượng thận 4

Hình 1.2 Sinh lý trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận 8

Hình 1.3 Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing do thuốc 12

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 27

MỞ ĐẦU

Suy thượng thận là tình trạng thiếu hụt glucocorticoid cho nhu cầu của cơ thể,bao gồm hai nhóm là suy thượng thận nguyên phát và suy thượng thận thứ phát Suythượng thận nguyên phát là một bệnh lý hiếm gặp với tỷ lệ hiện mắc là khoảng từ 35đến 140 trường hợp trên 1 triệu người1 Trong khi đó, tỷ lệ hiện mắc của suy thượngthận thứ phát là từ 125 đến 280 trường hợp trên 1 triệu người2 Có nhiều nguyên nhângây suy thương thận thứ phát, trong đó suy thượng thận do thuốc chiếm tỷ lệ khá lớn.Việc sử dụng thuốc hay các sản phẩm có chứa glucocorticoid trong thời gian dài lànguyên nhân gây suy thượng thận thường gặp nhất Glucocorticoid là một loại thuốcđược sử dụng rất phổ biến trong điều trị các bệnh lý của nhiều chuyên khoa khácnhau Các nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới cho thấy tỷ lệ sử dụng glucocorticoidđường toàn thân trong dân số chung là khoảng 1-3%3-5,6 Tỷ lệ bệnh nhân suy thượngthận do thuốc ở những bệnh nhân sử dụng glucocorticoid kéo dài ghi nhận dao động

từ 13%-63% tùy thuộc vào dân số nghiên cứu7

Suy thượng thận là một tình trạng bệnh lý có thể ảnh hưởng nhiều đến sứckhỏe và đe dọa tính mạng bệnh nhân Hiện nay, đã có khá nhiều nghiên cứu cho thấyrằng suy thượng thận làm tăng tỉ lệ bệnh tật, tử vong và giảm chất lượng cuộc sốngngay cả khi đã được điều trị hormon thay thế8-10 Cả suy thượng thận nguyên phát vàthứ phát đều làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý chuyển hóa như béo phì, loãng xương,tăng huyết áp, gia tăng nguy cơ tim mạch và các rối loạn tâm thần kinh, đồng thờiliên quan đến tình trạng suy giảm miễn dịch thuận lợi cho nhiễm trùng cơ hội, gópphần làm tăng nguy cơ nhập viện và tử vong

Hiện tại, đã có nhiều nghiên cứu về vấn đề suy thượng thận được thực hiệntrong các nhóm dân số ngoại trú và nội trú Các nghiên cứu này cho thấy suy thượngthận làm tăng thời gian nằm viện, tỷ lệ nhập khoa hồi sức tích cực và tỷ lệ tái nhậpviện11 Các yếu tố góp phần làm tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thượng thận khá

đa dạng, nổi bật là nhiễm trùng, bệnh lý tim mạch và suy thượng thận cấp9,12,13 Tuynhiên, nhóm bệnh nhân suy thượng thận do thuốc chưa thật sự được ghi nhận nhiềutrong các nghiên cứu này.

Tại Việt Nam, hiện tại chưa có nhiều số liệu đầy đủ về tình trạng sử dụngglucocorticoid trong dân số chung cũng như tỷ lệ suy thượng thận do thuốc Cùng với

đó, hiện trạng thực tế việc sử dụng nhiều loại thuốc không rõ nguồn gốc có chứaglucocorticoid khá tùy tiện, do đó suy thượng thận do thuốc là một vấn đề sức khỏephổ biến, là gánh nặng bệnh tật đáng kể cho hệ thống chăm sóc y tế Tuy nhiên, cácnghiên cứu trong nhóm dân số này chưa được thực hiện nhiều Chính vì vậy, câu hỏiđặt ra mà chúng tôi muốn tìm hiểu là các nguyên nhân nhập viện của nhóm bệnh nhânnày, các đặc điểm của bệnh cũng như các can thiệp điều trị và kết cục lâm sàng nhưthế nào?

Xuất phát từ câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm

lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân suy thượng thận do thuốc” nhằm mục

đích cung cấp một cái nhìn tổng quát về nguyên nhân nhập viện cũng như kết cục lâmsàng của bệnh nhân suy thượng thận do thuốc được điều trị nội trú tại một đơn vị thựchành nội tiết

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân suy thượng thận

do thuốc

Mục tiêu chuyên biệt

1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và lý do nhập viện của bệnhnhân suy thượng thận do thuốc

2 Xác định tỉ lệ các kết cục lâm sàng (gồm suy thượng thận cấp, tử vong,thời gian nằm viện) của bệnh nhân suy thượng thận do thuốc nhập viện

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về tuyến thượng thận

1.1.1 Giải phẫu – sinh lý tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nằm trên hai thận Mỗi tuyến gồm hai phầnriêng biệt có nguồn gốc phôi thai và chức năng nội tiết khác nhau, đó là: phần vỏ(chiếm 80%) và phần tủy (chiếm 20%), trong đó phần vỏ thượng thận được chia thành

ba lớp: lớp cầu, lớp bó và lớp lưới

Lớp cầu là lớp tế bào rất mỏng nằm ngoài cùng của tuyến, sản xuất hormonchuyển hoá muối nước là mineralocorticoid (aldosterone) Lớp bó ở giữa và lớp lướitrong cùng sản xuất cả hai hormon là glucocorticoid (cortisol) và androgen, trong đó,cortisol chủ yếu được sản xuất ở lớp bó còn androgen thượng thận thì chủ yếu cónguồn gốc từ lớp lưới

Lớp cầu và hai lớp còn lại chịu ảnh hưởng của các yếu tố hoàn toàn khác nhau.Sản xuất aldosterone ở lớp cầu phụ thuộc vào nồng độ kali ngoại bào và được kíchhoạt qua hệ renin-angiotensin-aldosterone, trong khi đó, hoạt động của hai lớp cònlại được điều hòa bởi hormon ACTH từ vùng dưới đồi Do đó, những yếu tố làm tăngsinh lớp cầu và tăng tiết aldosterone thì không tác dụng với hai lớp kia và ngược lại,yếu tố làm tăng tiết cortisol và androgen không ảnh hưởng đến lớp cầu

Hình 1.1 Giải phẫu và sinh lý tiết hormon tuyến thượng thận

1.1.2 Tác dụng sinh lý chính của glucocorticoid

1.1.2.1 Chuyển hóa carbohydrate, protein và lipid

Glucocorticoid (GC) làm tăng nồng độ glucose trong máu thông qua tác độngtrên chuyển hóa glycogen, protein và lipid Ở gan, cortisol kích thích sự lắng đọngglycogen14 Ở các mô ngoại vi (ví dụ: cơ, mỡ), cortisol ức chế sự hấp thu và sử dụngglucose15 Tại mô mỡ, GC gây thủy phân lipid làm tăng giải phóng các axit béo tự do

và glycerol vào tuần hoàn hệ thống GC còn kích thích các hormone khác, bao gồmcatecholamine và glucagon, làm tăng nồng độ insulin và gây đề kháng insulin, tăngnồng độ glucose máu, đồng thời dị hóa protein, lipid

Mặc dù GC có tác dụng phân giải lipid nhưng tăng tích trữ mỡ lại là một trongnhững triệu chứng kinh điển của tình trạng tăng GC quá mức Hiện tượng nghịch lýnày được giải thích qua tác dụng tăng cảm giác thèm ăn của GC và tác dụng tổng hợplipid của tình trạng cường insulin thứ phát Hơn nữa, GC còn kích thích sự biệt hóacác tế bào mỡ, thúc đẩy tổng hợp mỡ16 Tác dụng lâu dài của nồng độ GC cao trên

mô mỡ rất phức tạp, có thể gây tích trữ mỡ vùng trung tâm và các nội tạng, chủ yếu

là ở mặt, cổ, thân mình và bụng, biểu hiện thành các triệu chứng khá đặc hiệu trongchẩn đoán hội chứng Cushing2

1.1.2.2 Da, cơ và mô liên kết

Ngoài việc gây đề kháng insulin trong mô cơ, GC còn gây ra những thay đổitrong dị hóa ở cơ, da và mô liên kết Tại da và mô liên kết, GC ức chế sự phân chia

tế bào biểu mô và tổng hợp ADN (axit deoxyribonucleit), đồng thời làm giảm quátrình tổng hợp và sản xuất collagen17 Do đó, nồng độ GC cao trong cơ thể gây mỏng

da, rạn da, da dễ bầm tím và chậm lành vết thương Tại cơ, GC làm giảm tổng hợpprotein, gây teo cơ nhưng không gây hoại tử cơ2

1.1.2.3 Chuyển hóa canxi và xương

GC ức chế chức năng của tạo cốt bào, giảm tổng hợp ARN (axit ribonucleit),protein, collagen và hyaluronate, điều này được cho là giữ vai trò quan trọng nhất gây

giảm mật độ xương và loãng xương, đặc biệt ở các xương trục2 Ngoài ra, GC cũnggây kích thích hoạt động của hormon tuyến cận giáp (PTH) và 1,25-dihydroxycholecalciferol trên xương, góp phần làm tăng quá trình hủy xương.

1.1.2.4 Cân bằng muối, nước và kiểm soát huyết áp

GC làm tăng huyết áp qua nhiều cơ chế liên quan đến các tác dụng trên thận

và mạch máu GC làm tăng độ nhạy cảm của các tế bào cơ trơn mạch máu với nhữngtác nhân co mạch như catecholamine và angiotensin II, đồng thời làm giảm tình trạnggiãn mạch qua trung gian nitric oxide GC cũng kích thích tổng hợp angiotensinogen,

là tiền chất của angiotensin II Tại thận, cortisol có thể tác động lên các phần xa củanephron gây giữ natri và thải kali (qua trung gian thụ thể mineralocorticoid)2 GC còntác dụng vào các phần khác của nephron, làm tăng độ lọc cầu thận, tăng vận chuyểnnatri qua tế bào biểu mô ống gần và thải nước tự do Tác dụng này đối kháng với hoạtđộng của vasopressin và giải thích tình trạng hạ natri máu do pha loãng ở bệnh nhânthiếu GC18

Về tác dụng chống viêm, GC gây ức chế di chuyển các tế bào kháng viêm đến

vị trí tổn thương, ức chế các quá trình biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành đại thực bào,quá trình thực bào và hoạt động gây độc tế bào Ngoài ra, GC còn làm giảm phản ứngviêm tại chỗ bằng cách ức chế hoạt động của các chất kích hoạt histamine vàplasminogen GC còn kích thích tạo lipocortin, là chất ức chế hoạt động củaphospholipase A2, làm giảm tổng hợp prostaglandin19

1.1.2.6 Hệ thần kinh trung ương

Những quan sát lâm sàng trên bệnh nhân thừa và thiếu GC cho thấy não là môđích quan trọng của GC, trong đó trầm cảm, hưng cảm, loạn thần, thờ ơ và ngủ gà lànhững biểu hiện quan trọng GC gây chết tế bào thần kinh, đặc biệt ở hồi hải mã; tácdụng này khiến người ta quan tâm đến vai trò của GC trong các rối loạn chức năngnhận thức, trí nhớ và các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer 2

1.2 Tổng quan về suy thượng thận

1.2.1 Định nghĩa

Suy thượng thận (STT) là tình trạng tuyến thượng thận không sản xuất đủcortisol cho nhu cầu của cơ thể Nguyên nhân STT được chia làm hai nhóm: STTnguyên phát và STT thứ phát Trong STT nguyên phát, bản thân tuyến thượng thậnmất khả năng sản xuất các hormon steroid để đáp ứng nhu cầu cơ thể, trong khi đó, ởSTT thứ phát, rối loạn xảy ra ở vùng dưới đồi - tuyến yên

1.2.2 Dịch tễ

STT nguyên phát (hay bệnh Addison) là một bệnh lý hiếm gặp với tỷ lệ hiệnmắc là khoảng 35 đến 140 trường hợp trên 1 triệu dân Trước năm 1920, lao tuyếnthượng thận là nguyên nhân gây STT hay gặp nhất Từ năm 1950, viêm tuyến thượngthận tự miễn gây teo tuyến thượng thận chiếm tới 80% nguyên nhân STT nguyênphát

Đối với STT thứ phát, sự thiếu hụt ACTH từ tuyến yên chính là cơ chế chính,gây nên giảm tiết cortisol và androgen tuyến thượng thận Tỷ lệ hiện mắc STT thứphát là khoảng từ 125 đến 280 trường hợp trên 1 triệu người nhưng nhiều khả năngcon số này đã đánh giá thấp tỷ lệ STT thứ phát do sử dụng GC kéo dài Liệu phápcorticoid ngoại sinh chính là nguyên nhân gây tình trạng thiếu hụt ACTH thường gặpnhất Ngoài ra, những nguyên nhân phổ biến nhất không phải do thầy thuốc bao gồmcác khối u tuyến yên và vùng dưới đồi

1.3 Suy thượng thận do thuốc

Hình 1.2 Sinh lý trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận

Nguồn: Charmandari E, 2014 20

1.3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của suy thượng thận do thuốc

Biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận do thuốc, ngoài các triệu chứng củaSTT nói chung, còn có hội chứng Cushing do tác động của GC ngoại sinh

1.3.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng suy thượng thận

Bệnh nhân STT do thuốc có thể không triệu chứng, có triệu chứng lâm sàng ởcác mức độ khác nhau của tình trạng thiếu cortisol hoặc rơi vào cơn suy thượng thậncấp nguy kịch tính mạng Chẩn đoán lâm sàng STT do thuốc gặp rất nhiều khó khăn

do phần lớn bệnh nhân biểu hiện rất nhiều triệu chứng ở thời điểm chẩn đoán, tuynhiên các triệu chứng này lại không đặc hiệu và có thể gặp ở nhiều bệnh lý khác và

dễ nhầm lẫn với bệnh lý nền khiến bệnh nhân được chỉ định GC (Bảng 1.1) Có đến66% bệnh nhân cần khám nhiều hơn một bác sĩ trước khi được chẩn đoán STT dothuốc4 STT do thuốc nhìn chung thường có diễn tiến bệnh từ từ, âm ỉ, ít rầm rộ hơn

so với STT nguyên phát Bệnh nhân có thể có biểu hiện da tái nhợt do nồng độ ACTHthấp làm giảm sự kích hoạt của ACTH với thụ thể melanocortin 1 trên da Triệu chứngxạm da chỉ gặp trong STT nguyên phát21 Suy tuần hoàn và các rối loạn điện giảithường ít gặp hơn do chức năng tiết mineralocorticoid vẫn còn bảo tồn Triệu chứngcận lâm sàng hay gặp nhất là hạ natri máu, trong khi các rối loạn điện giải như tăngkali máu và tăng canxi máu chỉ gặp trong STT nguyên phát Bệnh nhân STT do thuốcrất nhạy cảm với các tác nhân nhiễm trùng và thường hồi phục chậm hơn trường hợp

có chức năng tuyến thượng thận bình thường

Bảng 1.1 Biểu hiện lâm sàng của tình trạng suy thượng thận

- Mệt mỏi

- Chóng mặt (bao gồm chóng mặt khi thay đổi tư thế)

- Triệu chứng tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, chán ăn

- Sụt cân

- Hạ huyết áp (bao gồm hạ huyết áp tư thế)

- Đau đầu (thường vào buổi sáng)

- Đau khớp (thường ở các khớp bàn tay)

1.3.2.2 Hội chứng Cushing do thuốc

Hội chứng Cushing là một nhóm biểu hiện lâm sàng gây ra do tác dụng lâu dàicủa một lượng lớn glucocorticoid trong huyết tương Thuật ngữ “glucocorticoid” ởđây bao gồm cả nguồn gốc nội sinh (cortisol) lẫn ngoại sinh (ví dụ: prednisolone,dexamethasone) Ở bệnh nhân sử dụng GC ngoại sinh kéo dài, kiểu hình lâm sàngCushing cũng tương tự như ở bệnh nhân có hội chứng Cushing nội sinh Hội chứngCushing do thuốc có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng GC liều ức chế trong thời gian hơn

3 tuần22 Sự xuất hiện các đặc điểm của hội chứng Cushing do thuốc phụ thuộc vàoliều dùng, thời gian sử dụng và hiệu lực của loại GC sử dụng Các triệu chứng cơ bảncủa hội chứng Cushing do thuốc bao gồm:

- Béo phì và tăng cân

Tăng cân và béo phì là những biểu hiện phổ biến nhất của hội chứng Cushing

Ở người lớn, thường gặp béo phì kiểu trung tâm Ngoài ra, còn thấy tích trữ mỡ ởvùng cổ - ngực (bướu mỡ sau gáy), ở hố trên xương đòn, trên má và vùng thái dương,tạo nên hình dạng mặt tròn giống như mặt trăng Tích trữ mỡ ở khoang ngoài màngcứng có thể gây các bất thường về thần kinh

- Da

Cường cortisol làm mỏng da, dễ thấy các mô mạch máu dưới da Da dễ bầmtím trước các chấn thương nhẹ, thường giống với ban xuất huyết ở người già Dấuhiệu đỏ da ở bệnh nhân hội chứng Cushing thường là do da mỏng kết hợp với sự mấtlớp mỡ dưới da mặt Mụn trứng cá và tổn thương dạng sẩn có thể xuất hiện trên mặt,ngực và lưng

Triệu chứng điển hình và gần như đặc trưng của hội chứng Cushing là rạn damàu đỏ tím, rộng hơn 1cm, thường gặp ở bụng nhưng có thể xuất hiện ở đùi, ngực vàcánh tay Triệu chứng này rất phổ biến ở bệnh nhân trẻ tuổi và ít gặp hơn ở nhữngngười trên 50 tuổi

Tăng sắc tố da không gặp trên bệnh nhân Cushing do thuốc mà chỉ gặp tronghội chứng Cushing nội sinh phụ thuộc ACTH, đặc biệt là hội chứng ACTH lạc chỗ.Đây là một trong những đặc điểm để phân biệt giữa hội chứng Cushing do thuốc vớinguyên nhân nội sinh21

- Cơ

Bệnh lý cơ là một biểu hiện khá đặc trưng của hội chứng Cushing Bệnh lý cơtrong hội chứng Cushing liên quan đến các cơ gốc chi ở chi dưới và đai vai, có thểphát hiện khi thăm khám lâm sàng bằng nghiệm pháp ghế đẩu

Hình 1.3 Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing do thuốc

Nguồn: Azevedo L, 2015 23

- Xương

Tình trạng tăng GC lâu ngày gây nên loãng xương Nhiều bệnh nhân có thể bịgiảm chiều cao do xẹp đốt sống Gãy xương bệnh lý, xảy ra tự phát hoặc sau chấnthương nhẹ cũng thường gặp Ngoài ra, hoại tử chỏm xương đùi và xương cánh taycũng là một biểu hiện được ghi nhận ở hội chứng Cushing, và thường gặp ở bệnhnhân sử dụng GC ngoại sinh hơn là nguyên nhân nội sinh Tăng canxi niệu có thể gâysỏi thận

- Tim mạch

Tăng huyết áp là một triệu chứng nổi bật, xảy ra trong 75% trường hợp Mặc

dù dữ liệu dịch tễ học cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa tăng huyết áp và béo phìnhưng tăng huyết áp hay gặp ở bệnh nhân hội chứng Cushing so với người béo phìđơn thuần Điều này, cùng với các hậu quả chuyển hóa khác của bệnh (đái tháo đường,tăng lipid máu) được cho là lý do giải thích tỷ lệ tử vong tim mạch tăng trong cáctrường hợp không điều trị Các biến cố tim mạch cũng phổ biến hơn ở những bệnhnhân hội chứng Cushing do thuốc Ngoài ra, các biến cố thuyên tắc huyết khối có thểphổ biến hơn ở bệnh nhân Cushing, nhưng đặc điểm này chỉ giới hạn ở những trườnghợp phụ thuộc ACTH

- Nhiễm trùng

Nhiễm trùng rất phổ biến ở những bệnh nhân hội chứng Cushing do cả nguyênnhân nội sinh và ngoại sinh Trong nhiều trường hợp, nhiễm trùng không có triệuchứng và xảy ra do đáp ứng viêm bình thường bị ức chế Lao và nhiễm nấm cơ hội

có thể xảy ra Nhiễm trùng vết thương cũng phổ biến và góp phần làm vết thươngchậm lành

- Chuyển hóa và nội tiết

Bất dung nạp glucose và ĐTĐ thật sự xảy ra ở 1/3 số bệnh nhân Tổng hợplipoprotein tại gan được kích thích và nồng độ cholesterol, triglyceride có thể tăng.Trục tuyến yên - tuyến giáp và trục tuyến yên – sinh dục có thể bị ức chế ở nhữngbệnh nhân Cushing do tác dụng trực tiếp của cortisol lên bài tiết TSH vàgonadotropin Cortisol có thể gây suy sinh dục thứ phát có thể phục hồi nhưng đồngthời cũng ức chế trực tiếp chức năng tế bào Leydig Ngoài ra, sự bài tiết GH cũnggiảm có thể do tăng somatostatin

- Cơ quan sinh sản

Rối loạn chức năng sinh dục rất thường gặp, biểu hiện qua rối loạn kinh nguyệt

ở nữ và giảm ham muốn ở cả hai giới Rậm lông và mụn trứng cá thường gặp ở nữ

Suy sinh dục thứ phát do tác dụng ức chế trực tiếp nhịp tiết GnRH và LH/FSH củacortisol Tình trạng này có thể hồi phục khi giải quyết sự cường cortisol

- Rối loạn tâm thần

Các rối loạn tâm thần xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân hội chứng Cushing domọi nguyên nhân Trầm cảm và thờ ơ là những vấn đề phổ biến nhất, nhưng hoangtưởng và loạn thần cũng được ghi nhận Trí nhớ và chức năng nhận thức cũng có thể

bị ảnh hưởng, trong đó kích thích có thể là một triệu chứng sớm Mất ngủ cũng thườnggặp Chất lượng cuộc sống nói chung giảm đáng kể ở những bệnh nhân hội chứngCushing

- Mắt

Biểu hiện tại mắt bao gồm tăng áp lực nội nhãn và lồi mắt (chiếm tới 1/3 sốbệnh nhân) Lồi mắt là do tăng lắng đọng mỡ sau hốc mắt Đục thủy tinh thể, mộtbiến chứng đã được ghi nhận của liệu pháp corticoid thường ít gặp, trừ trường hợp làbiến chứng của đái tháo đường

❖ Điểm khác biệt giữa hội chứng Cushing do thuốc và Cushing nội sinh

Tuy có kiểu hình lâm sàng gần như tương đồng với nhau nhưng một vài biểuhiện như tăng áp lực nội nhãn, đục thủy tinh thể, tăng áp lực nội sọ lành tính, hoại tử

vô trùng chỏm xương đùi, loãng xương thường gặp ở hội chứng Cushing do thuốchơn là nguyên nhân nội sinh, trong khi đó, các đặc điểm như tăng huyết áp, rậm lông,kinh thưa/vô kinh thường ít gặp hơn Ngoài ra, điểm khác biệt quan trọng nhất là hộichứng Cushing do thuốc thì thường có suy thượng thận thứ phát kèm theo, trong khi

đó hội chứng Cushing nội sinh thì chỉ có biểu hiện của sự tăng tiết cortisol

1.3.3 Chẩn đoán suy thượng thận do thuốc

Tuy được cho là nguyên nhân gây suy thượng thận hay gặp nhất, tuy nhiên,hiện tại chưa có một định nghĩa thống nhất nào về suy thượng thận do thuốc24

1.3.3.1 Xét nghiệm tĩnh

Định lượng cortisol buổi sáng sau khi đã ngưng GC ngoại sinh trong thờigian lâu hơn thời gian tác dụng của thuốc (ví dụ: 24h đối với prednisolone) có thểcung cấp nhiều thông tin về hoạt động của TDĐ-TY-TTT Nồng độ cortisol buổi sáng

có thể giúp dự đoán mức độ đáp ứng với test kích thích ACTH (Synacthen®,Cosyntropin®) Ngưỡng chẩn đoán phụ thuộc vào kĩ thuật xét nghiệm Nếu nồng độcortisol huyết tương buổi sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩn đoán là suy thượngthận và loại trừ suy tuyến thượng thận nếu nồng độ cortisol huyết tương bất kì trongngày ≥18-20 µg/dl Khi nghiên cứu về suy chức năng TDĐ-TY-TTT trên 193 bệnhnhân bằng nghiệm pháp hạ đường huyết, Erturk và cộng sự kết luận rằng có tươngquan giữa cortisol huyết tương nền và cortisol đỉnh sau nghiệm pháp (r=0,63;P<0,0001) Nếu lấy cortisol huyết tương nền < 5 µg/dL (138 nmol/L) để chẩn đoán

là suy thượng thận thì xét nghiệm này có độ đặc hiệu là 100% nhưng độ nhạy chỉ có36% 25 Tuy nhiên, ở các BN nặng, nồng độ cortisol có thể bị ảnh hưởng do nhiều yếu

tố, ví dụ sự thay đổi nồng độ globulin gắn corticosteroid và giảm chuyển hóacortisol26,27 Mặc dù cortisol buổi sáng là một công cụ sàng lọc rất tốt nhưng test kíchthích bằng ACTH vẫn được cho là đáng tin cậy hơn nồng độ cortisol máu buổi sáng

do đã được chứng minh là có tương quan với nghiệm pháp hạ đường huyết - “tiêuchuẩn vàng” trong chẩn đoán suy thượng thận28,29

1.3.3.2 Nghiệm pháp động

Có nhiều nghiệm pháp kích thích khác nhau để đánh giá chức năng TY-TTT Những nghiệm pháp này đánh giá tác động tại những mức khác nhau củatrục

TDĐ-Nghiệm pháp hạ đường huyết từ lâu đã được xem là tiêu chuẩn vàng vì nógiúp đánh giá tổng thể chức năng của toàn bộ trục Tuy nhiên, nghiệm pháp này khôngđược sử dụng rộng rãi vì nguy cơ hạ đường huyết nặng và có nhiều chống chỉ định.Ngoài ra, thực hiện nghiệm pháp này khá tốn kém và cần chuẩn bị kĩ lưỡng 30

Nghiệm pháp kích thích metyrapone cũng được xem là có độ nhạy cảm cao

và tương đương với nghiệm pháp hạ đường huyết vì nó cũng đánh giá tổng thể chứcnăng của toàn bộ trục Nghiệm pháp này dựa trên tác dụng ức chế 11-hydroxylasecủa metyrapone gây giảm nồng độ cortisol và do đó kích thích tuyến yên tiết ACTH.Khó khăn khi thực hiện nghiệm pháp này là metyrapone thường không sẵn có và nguy

cơ gây suy thượng thận cấp

Nghiệm pháp kích thích ACTH giúp đánh giá một cách gián tiếp chức năng

vỏ thượng thận trong điều kiện thiếu ACTH mạn tính Nghiệm pháp kích thích ACTHliều cao (250μg) sử dụng liều ACTH trên mức sinh lý, liều này đủ để kích thích tuyếnthượng thận đã teo nhỏ, do đó dẫn đến kết quả âm tính giả Nghiệm pháp kích thíchACTH liều thấp (1µg) được cho là thích hợp hơn Tuy nhiên, có nhiều khó khăn trong

kĩ thuật pha loãng ACTH do thiếu các quy trình chuẩn hóa và ngưỡng chẩn đoán phùhợp, do đó, vẫn còn nhiều tranh cãi về tính chính xác của nghiệm pháp này Nhiềunghiên cứu so sánh giữa nghiệm pháp kích thích ACTH liều cao với liều thấp đã chothấy rằng dùng liều thấp có độ nhạy cao hơn nhưng độ đặc hiệu thấp hơn2

1.4 Tình hình nghiên cứu hiện tại

1.4.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

1.4.1.1 Nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng suy thượng thận do thuốc

Tác dụng gây teo tuyến thượng thận của GC ngoại sinh đã được mô tả ngay

từ khi các thuốc này được khám phá vào những năm 1940 Sự ức chế chức năng TY-TTT do GC ngoại sinh có thể tồn tại khá lâu và thời điểm hồi phục cũng rất thayđổi, thường trong khoảng 6 đến 12 tháng sau khi ngưng thuốc31 Nghiên cứu đầu tiênđánh giá nguy cơ STT ở những bệnh nhân được kê đơn GC uống và hít trong dân sốchung đã được công bố năm 200632 Đây là một nghiên cứu bệnh chứng trên 2,4 triệungười, cho thấy mối tương quan chặt chẽ phụ thuộc liều giữa việc sử dụng GC vànguy cơ STT với OR là 3,4 (95% CI, 1,6-2,5) cho mỗi liệu trình điều trị tính trên mỗinăm Trong phân tích tổng hợp được công bố vào năm 2016 của Joseph R.M và cộng

TDĐ-sự, các tác giả đã phát hiện rằng tỷ lệ bệnh nhân STT do GC dao động từ 13-63% vớitrung vị là 37,4%7 Ba năm sau khi ngưng GC, STT vẫn được phát hiện ở 15% bệnhnhân

Có sự khác biệt đáng kể trong đáp ứng của từng bệnh nhân với GC; không

có một định nghĩa tuyệt đối nào về loại GC, liều, đường dùng, thời gian dùng thuốchay thời gian từ lúc ngưng thuốc trong dự đoán tác dụng ức chế tuyến thượng thận.Tuy nhiên, các yếu tố sau thường được cân nhắc khi đánh giá nguy cơ STT do thuốc

ở bệnh nhân sử dụng GC

➢ Đường dùng

Ức chế TDĐ-TY-TTT là một vấn đề y khoa nghiêm trọng và được mô tả vớihầu như tất cả các đường dùng như GC dùng tại chỗ, nội khớp, nội nhãn, thụt trựctràng, hít và đặc biệt là đường toàn thân33-38 GC dùng đường toàn thân và tiêm nộikhớp tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây STT do thuốc nhất, nhưng không có đường dùng nào

là hoàn toàn không có nguy cơ

➢ Loại GC sử dụng

Mỗi loại GC khác nhau có những đặc điểm về dược động học và dược lực họckhác nhau (Bảng 1.2) Về tác dụng kháng viêm, 5mg prednisolone uống có hoạt tínhsinh học tương đương 20mg hydrocortisone, 4mg methylprednisolone và 0,75mgdexamethasone hoặc betamethasone39 Dựa vào thời gian bán thải sinh học, GCđường toàn thân được chia thành ba nhóm: tác dụng ngắn, tác dụng trung bình và tácdụng dài Thời gian bán thải sinh học là một thông số phản ánh thời gian ức chếACTH, do đó, các GC tác dụng kéo dài có thể gây tăng nguy cơ gây STT do thuốc sovới loại GC tác dụng ngắn có hoạt tính sinh học tương đương Tuy nhiên, hiện chưa

có bằng chứng về hiệu lực của các GC uống so với các loại GC đường dùng khác

Bảng 1.2 Phân loại glucocorticoid

Phân nhóm Liều tương

đương

Tác dụng kháng viêm

Thời gian tác dụng

Tác dụng giữ muối nước Tác dụng ngắn

➢ Liều dùng và thời gian sử dụng

Tác động của liều dùng và thời gian sử dụng GC đối với tình trạng STT dothuốc hiện vẫn còn gây nhiều tranh cãi Sự teo nhỏ tuyến thượng thận và sự thiếu hụthormon hậu quả của nó có thể gặp ở tất cả các bệnh nhân dùng liều cao hơn liều tươngđương 30mg hydrocortisone uống mỗi ngày (tương đương >7,5mg/ngàyprednisolone) trong thời gian hơn 3 tuần Ngoài ra, thời điểm dùng thuốc cũng có thểảnh hưởng mức độ ức chế chức năng tuyến thượng thận Nếu sử dụng prednisolonevới liều 5mg tối và 2,5mg sáng thì tác dụng ức chế TDĐ-TY-TTT mạnh hơn so vớikhi dùng 2,5mg tối và 5mg sáng bởi vì liều corticoid cao vào ban đêm có thể ức chế

sự tiết ACTH vào sáng sớm La Rochelle và cộng sự đã báo cáo về sự hồi phục chứcnăng thượng thận nếu có thể giảm liều corticoid xuống 5mg/ngày prednisone41 Báocáo này hỗ trợ việc đánh giá chức năng TDĐ-TY-TTT ở bệnh nhân dùng liềuprednisolone lớn hơn 5mg/ngày hoặc tương đương trong thời gian trên 3 tháng Tuynhiên, liều GC thấp hơn cũng cho thấy sự ức chế sản xuất cortisol STT có thể xảy ra

ở những bệnh nhân dùng liều tương đương <5mg/ngày prednisolone, trong thời giandưới 4 tuần và với liều tích lũy <0,5g 7 Trong một nghiên cứu, hơn 60% bệnh nhândùng GC liều tương đương dưới 5mg/ngày prednisolone có đáp ứng ACTH hoặccortisol sau tiêm CRH dưới mức bình thường42

➢ Các thuốc dùng kèm

Các thuốc dùng kèm có thể gây tăng tác dụng ức chế tuyến thượng thận Sửdụng fluticasone hít chung với các thuốc ức chế CYP3A4 (ví dụ: ritonavir) có thểtăng khả năng ức chế tuyến thượng thận do giảm thanh thải thuốc Một số thuốc kháckhông gây ức chế thanh thải thuốc nhưng có ái lực với thụ thể GC cũng có thể gây ứcchế tuyến thượng thận, ví dụ các dẫn xuất của progesterone như medroxyprogesteroneacetate thường được dùng liều cao ở bệnh nhân ung thư

1.4.1.2 Các nghiên cứu về ảnh hưởng của suy thượng thận và tình trạng sử dụng

GC kéo dài đến tiên lượng của bệnh nhân

➢ Tỷ lệ tử vong

Bệnh nhân STT tăng tỉ lệ bệnh tật và tử vong cũng như giảm chất lượng cuộcsống so với dân số chung Đối với STT nguyên phát, nếu như bệnh nhân không đượcchẩn đoán và điều trị hormon thay thế thì phần lớn sẽ tử vong trong vòng 2 năm43.Nguy cơ tử vong trên bệnh nhân STT nguyên phát cũng tăng 2 lần so với dân sốchung Nguyên nhân chủ yếu ghi nhận là do nhiễm trùng, bệnh tim mạch và các bệnh

lý ác tính 9,12,44 Trong khi đó, tử vong ở BN STT thứ phát do suy tuyến yên chủ yếu

do nguyên nhân tim mạch và hô hấp8 Đa số các nghiên cứu này đều được thực hiệntrên nhóm BN điều trị ngoại trú, trong khi đó, bằng chứng về gánh nặng bệnh tật củabệnh nhân STT nhập viện vẫn còn tương đối ít Thêm vào đó, vấn đề chẩn đoán suychức năng TDĐ-TY-TTT trên bệnh nhân nội trú còn gặp nhiều khó khăn cũng nhưcác hướng dẫn điều trị còn chưa thống nhất45 Theo Ebrahimi và cộng sự (2019), STTkhông làm tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 30 ngày nhập viện, tuy nhiênthời gian nằm viện, tỉ lệ nhập ICU cũng như tỉ lệ tái nhập viện đều tăng so với nhómchứng11

➢ Suy thượng thận cấp

Suy thượng thận cấp được định nghĩa là sự xấu đi đột ngột tình trạng sứckhỏe của bệnh nhân liên quan đến hạ huyết áp tuyệt đối (huyết áp tâm thu <100mmHg) hoặc tương đối (hạ huyết áp tâm thu trên 20mmHg so với trị số bìnhthường) và các triệu chứng cải thiện trong 1-2 giờ sau khi xử trí với GC tĩnh mạch 46

Mỗi năm, có khoảng 6-8% bệnh nhân suy thượng thận xảy ra suy thượng thậncấp47,48 Suy thượng thận cấp hay gặp hơn một chút ở bệnh nhân STT nguyên phát sovới STT thứ phát, có thể là do chức năng tiết cortisol vẫn bảo tồn một phần và không

có sự thiếu hụt mineralocorticoid trong STT thứ phát Đối với STT do thuốc, nhiềutác giả cho rằng biến chứng STT cấp có vẻ ít gặp hơn và tương đối nhẹ hơn so vớicác nguyên nhân STT khác, đặc biệt là STT nguyên phát, phản ảnh sự ức chế không

hoàn toàn chức năng tuyến thượng thận 49 Tuy nhiên, hiện tại vẫn còn thiếu nhữngnghiên cứu đáng tin cậy để khẳng định hoặc phủ nhận giả thuyết này.

Suy thượng thận cấp chiếm tỉ lệ rất lớn trong tử vong ở bệnh nhân có suychức năng tuyến thượng thận Tử vong có thể xảy ra ở khoảng 6% bệnh nhân suythượng thận cấp50 Trong một nghiên cứu ở Nauy, suy thượng thận chiếm 15%nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân Addison, khả năng là hậu quả của suy thượng thậncấp Trong hai phân tích sổ bộ ở Thụy Điển trên bệnh nhân Addison cho thấy “nguyênnhân nội tiết” chiếm tương ứng 12,6 và 8,3% tử vong, cũng gợi ý vai trò của suythượng thận cấp9,44 Trong 1286 bệnh nhân suy tuyến yên, suy thượng thận cấp saumột tình trạng stress cấp do các yếu tố thúc đẩy đã được xác định là làm tăng tỉ lệ tửvong13 Bên cạnh đó, STT cấp cũng được xác định là nguyên nhân gây tăng tỉ lệ nhậpviện ở bệnh nhân STT12 Tuy nhiên, vấn đề STT cấp chưa được đánh giá nhiều trênbệnh nhân sử dụng GC kéo dài

➢ Nhiễm trùng

Nhiễm trùng là một nguyên nhân chính gây tử vong cũng như tăng tỉ lệ nhậpviện ở bệnh nhân STT nói chung và STT do thuốc nói riêng50,51 Theo nghiên cứu củaRushworth và cộng sự, có 45,2% bệnh nhân STT do GC nhập viện có kèm nhiễmtrùng, trong đó 10,6% do viêm dạ dày ruột, viêm phổi 19,5%, 37,3% có bệnh lý hôhấp49 Nguy cơ tử vong do nhiễm trùng tăng 1,6 lần ở bệnh thiếu ACTH so với BN

có ACTH bình thường 52 Mối quan hệ giữa nhiễm trùng và STT liên quan đến bảnthân tình trạng suy chức năng tuyến thượng thận hay do thay thế hormon chưa môphỏng hoàn toàn nhịp tiết sinh lý vẫn còn nhiều tranh cãi12

➢ Tăng đường huyết

Tăng đường huyết do GC rất phổ biến, dù BN có hay không có ĐTĐ trước

đó OR của ĐTĐ mới khởi phát ở BN sử dụng GC kéo dài dao động từ 1,5-2,5 và tỷ

lệ ĐTĐ phụ thuộc vào liều GC tích lũy cũng như thời gian sử dụng53 Tỷ lệ tử vongtrên nhóm bệnh nhân STT nguyên phát có kèm ĐTĐ tăng so với nhóm STT nguyênphát đơn thuần9 Tuy nhiên, hiện tại vẫn còn khá ít bằng chứng về mối liên quan giữa

tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường với tỷ lệ tử vong nội viện cũng như thờigian nằm viện ở bệnh nhân STT do thuốc.

➢ Tăng huyết áp

Tăng huyết áp là một biểu hiện của tình trạng cường cortisol Tăng huyết ápgóp phần gây tăng tỷ lệ tử vong do bệnh ý tim mạch ở bệnh nhân STT nguyên phát.Ross và cộng sự báo cáo tỷ lệ hiện mắc của tăng huyết áp là khoảng 20% trên nhómbệnh nhân STT nguyên phát ở Nam Phi và Thụy Điển nhưng không có dữ kiện sosánh với dân số chung Nghiên cứu tại Mỹ cho thấy nhóm dân số STT có tỷ lệ tănghuyết áp cao hơn so với dân số chung, đặc biệt là STT thứ phát (OR 2.27), nhưngcũng gặp ở STT nguyên phát (OR 1.53)

1.4.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam và các nước châu Á

Thực trạng sử dụng các thuốc có chứa GC và vấn đề STT do thuốc còn đángquan tâm hơn ở các nước châu Á Theo nghiên cứu tại Hàn Quốc, tỷ lệ dân số được

kê đơn GC trên 30 ngày đã tăng từ 0,16% năm 2002 lên 0,54% vào năm 201554 Hiệnnay, tại một số nước châu Á, có nhiều chế phẩm thuốc “thảo dược”, “gia truyền” cũngchứa GC và có thể gây tình trạng suy chức năng TDĐ-TY-TTT nếu sử dụng kéo dài55.Gupta và cộng sự ghi nhận có 38% chế phẩm thuốc thảo dược và hỗ trợ ở Ấn Độchứa dexamethason ở các liều lượng khác nhau56 Nghiên cứu loạt ca của Chong vàcộng sự gồm 65 bệnh nhân sử dụng các loại thuốc thảo dược Trung Quốc cho thấydexamethason là thành phần thường gặp trong các loại thuốc này và có khả năng gâySTT cũng như dẫn đến ít nhất một biến chứng ở 62% trường hợp, trong đó có thể gây

tử vong57 Chen và cộng sự nhận thấy chức năng TDĐ-TY-TTT vẫn có thể không hồiphục ngay cả sau 1 năm từ thời điểm ngưng sử dụng các thuốc thảo dược có chứa

GC58 Tuy nhiên, những nghiên cứu này còn khá ít với cỡ mẫu nhỏ, đồng thời chưachú trọng vào nhóm bệnh nhân STT do thuốc nhập viện điều trị nội trú

Ở Việt Nam hiện tại, theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có một thống kê thật

sự đầy đủ nào về thực trạng sử dụng GC trong dân số cũng như biến chứng suy chứcnăng TDĐ-TY-TTT hậu quả của nó Tình hình nghiên cứu hiện tại cũng tương tự các

nước trong khu vực và trên thế giới, trong đó có rất ít nghiên cứu có giá trị cao Trênđối tượng nhi khoa, tác giả Đỗ Thị Thiên An dùng nghiệm pháp synacthen để đánhgiá chức năng tuyến thượng thận ở bệnh nhi hội chứng thận hư sau điều trị tấn côngbằng prednisolon rút ra kết luận tỷ lệ suy thượng thận là 93,33%59 Nghiên cứu củatác giả Trần Quang Nam năm 2014 đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnhnhân sử dụng GC kéo dài bằng các nghiệm pháp động (bao gồm nghiệm phápsynacthen và nghiệm pháp hạ đường huyết) trên cỡ mẫu 101 bệnh nhân cho thấy, tỉ

lệ suy chức năng vỏ thượng thận là 71% dựa trên “tiêu chuẩn vàng” là nghiệm pháp

hạ đường huyết Đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm synacthen tương quan thuận có ýnghĩa thống kê với nồng độ cortisol tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết (r=0,71với p<0,0001) Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêmsynacthen trong chẩn đoán STT do thuốc trong nghiên cứu này là 0,84 (95% KTC:0,75-0,90; p<0,0001) Điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là 21,4 µg/dLvới độ nhạy 78% và độ đặc hiệu 79% Trong chẩn đoán STT nếu dùng cortisol huyếttương nền buổi sáng ở ngưỡng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ đặc hiệu là 72% Khicortisol nền buổi sáng <4,8 µg/dL có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận

và cortisol nền buổi sáng >17,4 µg/dL có thể kết luận tuyến thượng thận đã hoạt độngbình thường mà không cần làm thêm nghiệm pháp động chẩn đoán [5] Nghiên cứucủa Lê Thị Thúy năm 2021 về tỷ lệ suy thượng thận cấp và các yếu tố liên quan trênbệnh nhân hội chứng Cushing do Glucocorticoid nhập viện vào khoa cấp cứu Bệnhviện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ suy thượng thận cấptrên nhóm bệnh nhân này là 6,1%60

Các nghiên cứu kể trên đều chủ yếu đánh giá chức năng tuyến thượng thận ở

BN đang ổn định chứ hiện tại chưa có nhiều nghiên cứu tập trung vào đối tượng STT

do thuốc nhập viện vì một nguyên nhân cấp tính Điều đó tạo động lực cho chúng tôithực hiện nghiên cứu này

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, tiến cứu

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 12/2020 đến tháng 05/2021

- Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội tiết, Bệnh viện Chợ Rẫy

2.2.4 Cỡ mẫu

Thiết kế nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, không tính cỡ mẫu

2.2.5 Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Bệnh nhân từ đủ 18 tuổi trở lên

- Bệnh nhân được chẩn đoán suy thượng thận do thuốc tại khoa Nội tiết, bệnh việnChợ Rẫy khi thỏa mãn các tiêu chí sau:

+ có triệu chứng lâm sàng gợi ý hội chứng Cushing

+ tiền căn sử dụng glucocorticoid hoặc thuốc nghi ngờ có chứa glucocorticoid+ xét nghiệm cortisol máu buổi sáng (7-9 giờ) < 50ng/mL*

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

*: Chúng tôi quyết định chọn ngưỡng chẩn đoán 50ng/mL (5ug/dL) dựa trên nhiềunghiên cứu trước đó đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận trên bệnh nhân sử dụng

GC kéo dài Erturk và cộng sự sử dụng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin đểđánh giá chức năng TDĐ-TY-TTT trên 193 đối tượng kết luận có tương quan giữacortisol huyết tương nền và cortisol đỉnh sau khi hạ đường huyết (r=0,63; P<0,0001).Nếu lấy cortisol huyết tương nền < 5 µg/dL (138 nmol/L) để chẩn đoán là suy thượngthận thì xét nghiệm này có độ đặc hiệu là 100% tuy độ nhạy chỉ có 36%25 Trongnghiên cứu ở bệnh viện Nhân dân 115 của Trần Quang Nam, tác giả cũng sử dụng

“tiêu chuẩn vàng” là nghiệm pháp hạ đường huyết và khi so sánh với kết quả củanghiệm pháp này thì tác giả kết luận cortisol nền buổi sáng <4,8 µg/dL có thể chẩnđoán là suy chức năng vỏ thượng thận với độ đặc hiệu 100%, giá trị tiên đoán dươngtính 100%, độ nhạy là 21% Khi nồng độ cortisol huyết tương buổi sáng là 5,4 µg/dL,

độ đặc hiệu là 97%, tỉ số khả dĩ dương tương ứng là 6,4 và tỉ số khả dĩ âm là 0,8 [5].Trong khi đó, phòng xét nghiệm Sinh hóa của Bệnh viện Chợ Rẫy định lượng cortisolbằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang trên máy Siemens Advia Centaur XPTvới khoảng tham chiếu bình thường của nồng độ cortisol nền buổi sáng là 50-230ng/ml (5-23 µg/dL) Do sự hạn chế về thời gian và nguồn lực cũng như tính sẵn cócủa ACTH tổng hợp, chúng tôi không thể thực hiện các nghiệm pháp hạ đường huyếthay nghiệm pháp synacthen và quyết định sử dụng tiêu chuẩn cận lâm sàng để chẩnđoán là nồng độ cortisol nền buổi sáng (7-9 giờ) với ngưỡng chẩn đoán là 50 ng/ml(5 µg/dL)

2.2.6 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân hoặc thân nhân xin chấm dứt điều trị khi chưa rõ kết cục lâm sàng

- Không thể thu thập đầy đủ thông tin nghiên cứu

- Phụ nữ có thai

- Đang sử dụng thuốc có chứa estrogen (ví dụ: thuốc ngừa thai)

- Bệnh nhân có sự thay đổi trong thói quen thức ngủ hằng ngày: làm việc ban đêm

và ngủ ban ngày

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Chọn đối tượng nghiên cứu

Những bệnh nhân nằm trong dân số mục tiêu, thỏa tiêu chí chọn mẫu và không

có các tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu

Tất cả các thông tin thu thập được từ bệnh nhân sẽ được mã hóa và bảo mật

2.3.3 Sơ đồ nghiên cứu

Mục tiêu 3:Khảo sát mối liênquan giữa cácyếu tố và kết cụclâm sàng

Bệnh nhân nghi suy thượng thận dothuốc nhập khoa Nội tiết, bệnh viện Chợ

Rẫy do nhiều nguyên nhân

Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn bệnhBệnh nhân không có các tiêu chuẩn loại trừ

Mục tiêu 2:

Ghi nhận kếtcục lâm sàng

Tử vong

Xuất viện

→ Tính thờigian nằm viện

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

- Giới: là biến số nhị giá, với 2 giá trị là “nam” và “nữ”.

- Chiều cao: là biến định lượng, tính bằng đơn vị mét, ghi nhận khi đo chiều caocủa bệnh nhân tại thời điểm thăm khám lúc nhập viện, sử dụng cùng một thước đo,làm tròn đến chữ số thập phân thứ nhất

- Cân nặng: là biến số định lượng, tính bằng đơn vị kilogam, ghi nhận khi cân bệnhnhân tại thời điểm thăm khám lúc nhập viện với cùng một thiết bị cân, làm tròn tớihàng đơn vị

- Chỉ số khối cơ thể (BMI): biến định lượng, đơn vị là kg/m2, ghi nhận qua tínhtoán bằng công thức cân nặng chia cho bình phương chiều cao Phân độ BMI theokhuyến cáo của WHO dành cho người châu Á61

Bảng 2.1 Phân nhóm BMI dành cho người châu Á

BMI (kg/m2) Phân loại

2.4.2 Tiền căn bệnh lý đồng mắc và sử dụng thuốc

2.4.2.1 Bệnh đồng mắc: là các biến nhị giá gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”, được

chẩn đoán từ trước nhập viện ghi nhận theo giấy xuất viện, toa thuốc ngoại trú Gồm:

- Tăng huyết áp: Biến nhị giá với 2 giá trị “Có” và “Không” Bệnh nhân được chẩn

đoán có tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâmtrương ≥ 90 mmHg theo Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam hoặc đã được chẩnđoán và điều trị tại các cơ sở y tế dựa trên giấy xuất viện, toa thuốc, sổ khámbệnh62

- Đái tháo đường (ĐTĐ): Biến nhị giá với 2 giá trị “Có” và “Không” Bệnh nhân

được chẩn đoán ĐTĐ theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 202063 hoặc đãđược chẩn đoán tại các cơ sở y tế dựa trên giấy xuất viện, toa thuốc, sổ khám bệnh

- Bệnh tim mạch do xơ vữa: Biến nhị giá với hai giá trị “Có” và “Không” Bao gồm

hội chứng vành cấp hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặckhông ổn định, tiền sử tái thông mạch vành hoặc mạch máu khác, đột quỵ hoặccơn thiếu máu não thoáng qua, bệnh động mạch ngoại biên được chẩn đoán bởibác sĩ chuyên khoa tim mạch, mạch máu, nội thần kinh hoặc nội tiết tại các bệnhviện tuyến đầu (Bệnh viện tuyến trung ương, tuyến tỉnh) dựa trên giấy xuất viện,toa thuốc, sổ khám bệnh

2.4.2.2 Bệnh đồng mắc là lý do bệnh nhân dùng glucocorticoid: là biến nhị giá, có

hai giá trị “Có” hoặc “Không”, ghi nhận theo giấy xuất viện, toa thuốc ngoại trú hoặclời khai của bệnh nhân, bao gồm:

- Bệnh khớp mạn tính: bao gồm thoái hóa khớp, viêm đa khớp, gút, bệnh khớp khác

- Bệnh hô hấp mạn tính: bao gồm hen phế quản, COPD

- Bệnh lý da liễu: viêm da cơ địa, chàm, vảy nến, pemphigus, bệnh da khác

- Hội chứng thận hư, lupus và bệnh lý tự miễn khác

- Các bệnh lý khác