Hóa xạ trị đồng thời tiền phẫu ung thư thực quản

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn II – III có tiềm năng phẫu thuật, thỏa mãn các tiêu chí sau:

 Ung thư thực quản đoạn 1/3 giữa – 1/3 dưới (cách cung răng 25 – 42 cm)

 Giai đoạn II – III (theo AJCC phiên bản thứ 8)

 Giải phẫu bệnh là carcinôm tế bào gai hoặc carcinôm tuyến thực quản

 Đánh giá trước điều trị là có tiềm năng phẫu thuật

 Không có bệnh lý nội khoa nặng

 Dự trữ tủy đầy đủ: số lượng bạch cầu > 4.000, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 2.000, Hemoglobin > 10 g/dl, số lượng tiểu cầu > 100.000

 Chức năng gan, thận bình thường: biểu thị với chỉ số AST, ALT, Creatinin huyết thanh trong giới hạn bình thường

 Có ung thư khác đi kèm

 Có tiền căn hóa trị hoặc xạ trị vào lồng ngực trước đây

Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: mô tả loạt ca

Phương pháp thu thập số liệu: thu thập các số liệu qua hồ sơ bệnh án với các nội dung sau:

 Đặc điểm nhóm nghiên cứu: dịch tễ, lâm sàng và chẩn đoán

 Phương pháp điều trị và phương pháp đánh giá đáp ứng điều trị

 Kết quả điều trị sau phẫu thuật

 Đánh giá độc tính cấp trong quá trình hóa – xạ trị

Quy trình nghiên cứu

2.3.1 Chẩn đoán và đánh giá trước điều trị Đánh giá trước điều trị bao gồm:

 Hỏi bệnh sử, tiền căn, thăm khám lâm sàng

 Đánh giá mức độ nuốt nghẹn, tình trạng sụt cân

 Tổng phân tích tế bào máu, chức năng gan, thận, đo điện tim, siêu âm tim, đo chức năng hô hấp và các xét nghiệm sinh hóa máu khác

 Nội soi thực quản – dạ dày để xác định vị trí, hình thái đại thể của khối u đồng thời sinh thiết để có chẩn đoán giải phẫu bệnh

 Chụp CT scan ngực ± bụng đánh giá vị trí bướu, mức độ xâm lấn, hạch vùng di căn

 Siêu âm cổ, bụng thường quy để đánh giá tình trạng di căn hạch cổ, hạch ổ bụng, di căn gan

Để đánh giá giai đoạn bệnh trước khi điều trị, nếu có thể, nên thực hiện chụp PET/CT - FDG và siêu âm qua ngã nội soi thực quản Tuy nhiên, việc chỉ định các xét nghiệm này phụ thuộc vào sự lựa chọn và khả năng kinh tế của bệnh nhân do chi phí thực hiện khá cao.

Theo tiêu chuẩn xếp giai đoạn AJCC phiên bản thứ 8 năm 2017, việc đánh giá bệnh nhân có khả năng phẫu thuật bao gồm những bệnh nhân có thể trạng tốt (KPS ≥ 70) và không mắc các bệnh lý nội khoa nặng làm tăng nguy cơ phẫu thuật Bên cạnh đó, bệnh nhân sẽ được bác sĩ ngoại khoa thăm khám và đánh giá để xác định tính phù hợp với phương pháp điều trị phẫu thuật trước khi đưa ra quyết định cuối cùng.

Bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn II-III, từ 1/3 giữa đến 1/3 dưới, có khả năng phẫu thuật sẽ được hội chẩn và giải thích về tình trạng bệnh cùng các phương pháp điều trị Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu và điều trị bằng hóa-xạ trị đồng thời trước phẫu thuật, kế hoạch điều trị cắt thực quản sẽ được thiết lập.

Hình 2.1 Quy trình chẩn đoán, điều trị và đánh giá đáp ứng

Nội soi thực quản - dạ dày kết hợp bấm sinh thiết bướu là phương pháp quan trọng để chẩn đoán bệnh lý Để đánh giá giai đoạn bệnh, các kỹ thuật hình ảnh như chụp CT scan ngực, siêu âm cổ và bụng, hoặc chụp PET - CT scan được sử dụng Ngoài ra, việc đánh giá thể trạng bệnh nhân, tình trạng dinh dưỡng, chức năng hô hấp và tim mạch, cũng như đặc điểm của bướu là rất cần thiết trong quá trình chẩn đoán và điều trị.

 Hóa – xạ trị đồng thời

Có khả năng phẫu thuật: vị trí 1/3 giữa - 1/3 dưới, giai đoạn II – III (AJCC 8 th ) và bệnh nhân đồng ý mổ

Hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu:

 Hóa trị Paclitaxel và Carboplatin x 5 tuần Đánh giá đáp ứng: nội soi tiêu hóa trên,

CT – scan ngực bụng, siêu âm cổ, bụng

Phẫu thuật Đánh giá đáp ứng vi thể bằng giải phẫu bệnh

2.3.2 Quy trình hóa – xạ trị đồng thời

Mở hỗng tràng ra da nuôi ăn trước khi bắt đầu hóa – xạ trị cho các bệnh nhân có tình trạng nuốt nghẹn tiến triển

Trước khi bắt đầu hóa trị và xạ trị, việc khám và tư vấn dinh dưỡng là rất quan trọng để hỗ trợ bệnh nhân xây dựng chế độ ăn uống phù hợp Điều này giúp cải thiện sức khỏe và tăng cường hiệu quả điều trị trong suốt quá trình hóa – xạ trị.

Chụp CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị

 Sử dụng dụng cụ cố định là bàn Wingboard, có thể kết hợp với đệm cố định hút chân không

 Bệnh nhân nằm ngửa, 2 tay để trên đầu, 2 chân thẳng hoặc được kê gối ở khoeo để tạo tư thế thoải mái

 Chụp CT vùng cổ, toàn bộ vùng ngực, tầng trên bụng đến hết 2 thận, khoảng cách lát cắt từ 2,5 đến 5 mm

Xác định thể tích xạ trị:

GTV (Thể tích bướu đại thể) là chỉ số quan trọng trong việc xác định thể tích của bướu và hạch di căn Để xác định GTV, các bác sĩ sử dụng sự kết hợp giữa CT mô phỏng, nội soi thực quản, CT scan chẩn đoán có cản quang và PET/CT nếu có.

Thể tích đích lâm sàng (CTV) bao gồm thể tích đích lâm sàng của bướu (CTV-T) và thể tích đích lâm sàng của hạch (CTV-N) CTV-T được xác định bằng cách mở rộng GTV của bướu thực quản thêm 4 cm theo chiều dọc và 1 cm theo các hướng xung quanh Đối với bướu ở đoạn 1/3 dưới và chỗ nối thực quản - dạ dày, giới hạn dưới không được vẽ lan vào thành dạ dày quá 4 cm CTV-N bao gồm hạch đại thể với sự mở rộng thêm 1 cm về mọi hướng và các nhóm hạch dự phòng có khả năng di căn tùy theo vị trí bướu nguyên phát, như hạch trung thất, hạch tâm vị, hạch gan - dạ dày, và hạch thân tạng, cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ độc tính Nếu CTV được xác định tự động qua phần mềm lập kế hoạch xạ trị, sẽ cần điều chỉnh để loại bỏ phần bao phủ vào các cơ quan như cột sống, mạch máu, phổi, tim và gan.

 Thể tích đích xạ trị theo kế hoạch (Planning target volume – PTV): được tính bằng cách từ CTV cộng thêm 0,5 – 0,7 cm.

Xác định thể tích cơ quan lành bao gồm: phổi, tim, tủy sống, gan, thận.

Kế hoạch xạ trị bao gồm tổng liều 41,4 Gy, chia thành 23 lần xạ với mỗi phân liều 1,8 Gy, thực hiện 5 ngày mỗi tuần Kỹ thuật xạ trị sử dụng là 3D quy ước hoặc điều biến cường độ tia (IMRT).

Hóa trị được thực hiện mỗi tuần cùng lúc xạ trị vào các ngày xạ thứ 1, 6, 11,

The treatment protocol involves the use of Carboplatin, dosed to achieve an area under the curve of 2 mg/ml/min, alongside Paclitaxel at a dose of 50 mg/m² of body surface area Anti-nausea medications administered include Dexamethasone, Dimedrol, Ranitidine, and Ondansetron.

Trước mỗi tuần hóa trị, bệnh nhân cần thực hiện xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu cùng với kiểm tra chức năng gan và thận Hóa trị sẽ bị tạm ngưng nếu số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500, nồng độ hemoglobin dưới 10 g/dl, số lượng tiểu cầu dưới 100.000, hoặc men gan (AST, ALT) tăng trên 100 U/L Quá trình hóa trị sẽ được tiếp tục khi các chỉ số độc tính trở về mức an toàn.

Bệnh nhân cần được thăm khám định kỳ hàng tuần để phát hiện sớm độc tính từ điều trị và theo dõi cân nặng cũng như chế độ dinh dưỡng trong suốt quá trình hóa – xạ trị, cũng như sau khi kết thúc điều trị Nếu có tình trạng sụt cân hoặc thay đổi chế độ dinh dưỡng, bệnh nhân nên được đánh giá và tư vấn bởi chuyên gia dinh dưỡng để xây dựng thực đơn phù hợp với tình trạng sức khỏe của mình.

Hình 2.3 Thiết kế trường chiếu và sự phân bố liều xạ của kỹ thuật 3D quy ước

Sử dụng 4 trường chiếu: trước – sau, sau – trước, chếch trước trái, chếch sau trái. Đường liều 95% (màu xanh lá) và 100% (màu vàng) bao phủ PTV (thể tích màu đỏ)

Hình 2.4 Thiết kế trường chiếu và sự phân bố liều xạ của kỹ thuật IMRT

Sử dụng 8 trường chiếu với các góc chiếu khác nhau. Đường liều 95% (màu xanh lá) và 100% (màu vàng) bao phủ PTV (thể tích màu đỏ)

2.3.3 Đánh giá độc tính và đáp ứng sau hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu

2.3.3.1 Đánh giá độc tính Độc tính được đánh giá trong suốt quá trình hóa – xạ trị đồng thời và thời điểm trước phẫu thuật Sử dụng hệ thống phân độ CTCAE phiên bản 4.0 66 Chi tiết được trình bày trong phụ lục 2.

2.3.3.2 Đánh giá đáp ứng điều trị

Sau khi hoàn thành hóa-xạ trị đồng thời trước phẫu thuật, bệnh nhân sẽ được tiến hành đánh giá đáp ứng lâm sàng, phẫu thuật và phản ứng mô học sau mổ Đánh giá lâm sàng sẽ được thực hiện trong khoảng thời gian 4-6 tuần sau khi kết thúc liệu trình hóa-xạ trị đồng thời.

 Đáp ứng chủ quan dựa trên sự cải thiện triệu chứng nuốt khó

 Đánh giá đáp ứng bướu qua nội soi thực quản – dạ dày

Đánh giá đáp ứng chung của bướu và hạch, cũng như phát hiện di căn xa, có thể được thực hiện hiệu quả bằng cách kết hợp nội soi thực quản - dạ dày, CT scan ngực ± bụng và siêu âm cổ, bụng Tiêu chí đánh giá này dựa trên hướng dẫn RECIST phiên bản 1.1.

Bảng 2.1 Đánh giá đáp ứng lâm sàng bướu và hạch theo RECIST 1.1 Đáp ứng bướu Mô tả Đáp ứng hoàn toàn

Không còn sự hiện diện bướu và hạch di căn Không xuất hiện tổn thương mới

Tất cả các hạch đều có trục ngắn < 10 mm Đáp ứng một phần

Giảm ≥ 30% tổng khối bướu Không xuất hiện tổn thương mới

Bướu giảm < 30% hoặc tăng < 20% tổng khối bướuKhông xuất hiện tổn thương mới Đáp ứng bướu Mô tả

Bướu tăng ≥ 20% tổng khối bướu và tăng ≥ 5 mm Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Khi đánh giá đáp ứng lâm sàng cho bệnh nhân có khả năng phẫu thuật, quy trình cắt thực quản sẽ được tiến hành Phẫu thuật bao gồm ba đường mổ tại cổ, ngực và bụng Bác sĩ sẽ mở ngực phải để nạo hạch trung thất và bóc tách thực quản ngực, sau đó vào ổ bụng để nạo hạch, di động thực quản bụng và tạo hình ống dạ dày Cuối cùng, miệng nối giữa thực quản cổ và ống dạ dày được thực hiện tại vùng cổ Đánh giá đáp ứng sau phẫu thuật dựa vào kết quả giải phẫu bệnh.

Các biến số cần thu thập

Thu thập dữ liệu bệnh nhân theo các biến số sau:

- Khảo sát đặc điểm lâm sàng và ung thư học:

 Tuổi, giới tính, lí do nhập viện, mức độ nuốt nghẹn, tình trạng sụt cân, BMI

 Đặc điểm bệnh học: vị trí, kích thước của bướu thực quản, giải phẫu bệnh, giai đoạn bệnh trước điều trị

Đặc điểm điều trị bao gồm việc mở hỗng tràng để nuôi ăn trước khi bắt đầu điều trị, số chu kỳ hóa trị được thực hiện, kỹ thuật xạ trị áp dụng, thời gian từ khi chẩn đoán đến khi bắt đầu hóa – xạ trị, và thời gian từ khi kết thúc hóa – xạ trị đến phẫu thuật.

- Đánh giá độc tính cấp trong quá trình hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu: các độc tính huyết học và độc tính ngoài huyết học

- Đánh giá đáp ứng sau hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu, gồm:

 Đáp ứng lâm sàng: cải thiện triệu chứng chủ quan của bệnh nhân và khách quan bằng các phương tiện cận lâm sàng

 Đáp ứng mô học sau phẫu thuật: sự thoái triển của bướu, tình trạng diện cắt, xếp giai đoạn sau điều trị tân hỗ trợ (ypTNM)

Phương pháp phân tích số liệu

Số liệu được xử lí bằng phần mềm SPSS 20.0.

Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng sau hóa – xạ trị đồng thời:

 pCR: là biến nhị giá gồm 2 giá trị: pCR và không pCR

 Mức độ thoái triển của bướu: là biến định tính gồm 3 giá trị là: TRG 1, TRG 2-3, TRG 4-5

Do kích thước mẫu nhỏ và các biến số có vọng trị dưới 5, phép kiểm Chi-square không được áp dụng Thay vào đó, chúng tôi sử dụng kiểm định chính xác Fisher để đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố ảnh hưởng (biến nhị giá) và mức độ đáp ứng (biến nhị giá) Để phân tích sự tương quan giữa các yếu tố ảnh hưởng định lượng và mức độ đáp ứng, chúng tôi áp dụng hồi quy Logistic Giá trị thống kê được coi là có ý nghĩa khi p < 0,05 với độ tin cậy 95%.

KẾT QUẢ

Đặc điểm nhóm nghiên cứu

3.1.1 Các đặc điểm nhân khẩu học và triệu chứng lâm sàng

Bảng 3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu

Trung bình Độ lệch chuẩn

Nuốt khó Tình cờ phát hiện Đau thượng vị Khạc ra máu

Không nghẹn Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Nghiên cứu bao gồm 27 bệnh nhân nam giới, với độ tuổi trung bình là 57 tuổi (độ lệch chuẩn: 7,3) Độ tuổi của bệnh nhân dao động từ 44 đến 72, trong đó phần lớn tập trung ở nhóm tuổi 50 – 60.

Biểu đồ 3.1 Sự phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu

Triệu chứng phổ biến nhất khiến bệnh nhân tìm đến khám và nhập viện là nuốt khó, chiếm 88,9% với 24 trường hợp Ngoài ra, có các lý do khác như phát hiện tình cờ qua nội soi thực quản (1 trường hợp), đau thượng vị (1 trường hợp) và khạc ra máu (1 trường hợp) Đa số bệnh nhân gặp tình trạng nuốt nghẹn độ 1 (còn ăn được thức ăn đặc) với 15 trường hợp, tương đương 55,6% Trong số đó, 2 bệnh nhân đến khám vì đau thượng vị và khạc ra máu cũng có nuốt nghẹn độ 1 Có 3 bệnh nhân (11,1%) bị nuốt nghẹn độ 2 (còn ăn được thức ăn mềm) và 8 bệnh nhân (29,6%) ở mức độ 3 (chỉ uống được chất lỏng) Chỉ có 1 bệnh nhân phát hiện bệnh tình cờ còn ăn uống bình thường.

Triệu chứng nuốt khó có thể làm giảm lượng thức ăn hàng ngày và ảnh hưởng đến chế độ ăn uống, dẫn đến tình trạng sụt cân ở nhiều bệnh nhân Trong nghiên cứu, có 6 bệnh nhân bị sụt cân ≥ 10%, chiếm 22,2% tổng số Đặc biệt, một bệnh nhân ghi nhận sụt cân ≥ 20% và gặp phải triệu chứng nuốt nghẹn ở mức độ 3.

Trong nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân (16 trường hợp, chiếm 59,3%) có chỉ số khối cơ thể (BMI) nằm trong ngưỡng bình thường (18,5 – 22,9) theo phân loại của WHO cho người châu Á Cụ thể, có 10 bệnh nhân (37%) thuộc mức gầy và chỉ có 1 bệnh nhân (3,7%) ở mức thừa cân.

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh học

Vị trí bướu thực quản

Trung bình (cm) Độ lệch chuẩn

Chồi sùi Loét Chồi sùi kèm loét Thâm nhiễm cứng

Số ca Tỉ lệ (%) Giải phẫu bệnh

Carcinôm tế bào gai Carcinôm tuyến

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Không rõ

Giai đoạn lâm sàng theo TNM 8 th

Nghiên cứu thu nhận bệnh nhân ung thư thực quản tại vị trí đoạn 1/3 giữa và 1/3 dưới cho thấy có 16 trường hợp (59,3%) ở 1/3 giữa và 10 trường hợp (37%) ở 1/3 dưới, cùng với 1 trường hợp bướu ở 2/3 giữa và dưới với chiều dài 11 cm Chiều dài bướu được xác định qua nội soi thực quản, CT scan, PET/CT và EUS (nếu có) Kích thước bướu là kích thước lớn nhất đo được, với chiều dài trung bình là 5,5 cm (độ lệch chuẩn: 2,1), ngắn nhất là 2,3 cm và dài nhất là 11 cm.

Kết quả nội soi thực quản cho thấy dạng đại thể của bướu chủ yếu là dạng chồi sùi, chiếm 63% với 17 trường hợp Chỉ có 1 trường hợp bướu dạng loét, tương đương 3,7% Ngoài ra, có 7 trường hợp (25,9%) bướu dạng chồi sùi kèm loét trên bề mặt Dạng thâm nhiễm cứng xuất hiện trong 1 trường hợp (3,7%), và có sự kết hợp giữa dạng chồi sùi và thâm nhiễm cứng.

Trong nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều có bướu carcinôm tế bào gai, trong đó loại bướu có độ biệt hóa grad 2 chiếm ưu thế với 16 bệnh nhân (59,3%) Số trường hợp bướu grad 1 và grad 3 lần lượt là 4 (14,8%) cho mỗi loại Đáng chú ý, có 3 trường hợp (11,1%) không thể đánh giá mức độ biệt hóa do mẫu sinh thiết được thực hiện tại cơ sở y tế khác trước khi bệnh nhân đến bệnh viện Ung Bướu.

Trong nghiên cứu về xếp hạng bướu, 96,3% trường hợp (26 ca) cho thấy bướu đã xâm lấn ra khỏi thành thực quản vào lớp áo ngoài (T3), trong khi chỉ có 3,7% trường hợp (1 ca) là bướu T2, tức là bướu xâm lấn lớp cơ.

Trong nghiên cứu về xếp hạng hạch vùng, phần lớn bệnh nhân (63%) có di căn từ 1 đến 2 hạch, được phân loại là N1, với hạch trung thất là vị trí di căn phổ biến nhất (15 ca) Ngoài ra, có 2 ca di căn hạch thân tạng và 3 ca di căn hạch thượng vị Chỉ có 2 bệnh nhân (7,4%) được phân loại N2 với di căn 3 hạch, bao gồm hạch trung thất, hạch tâm vị và hạch bờ cong nhỏ Đáng chú ý, có 8 bệnh nhân (29,6%) không có di căn hạch.

Biểu đồ 3.2 Độ biệt hóa của bướu

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Không đánh giá

Xếp giai đoạn bệnh trước điều trị: có 9 trường hợp bệnh giai đoạn II (33,3%) và 18 trường hợp bệnh giai đoạn III (66,7%).

Biểu đồ 3.3 Xếp giai đoạn bệnh trước điều trị

3.1.3 Đặc điểm liên quan đến điều trị tiền phẫu

Nghiên cứu này cho thấy có 11 bệnh nhân, chiếm 40,7%, đã trải qua phẫu thuật mở hỗng tràng ra da nuôi ăn trước khi bắt đầu hóa – xạ trị Tất cả 11 bệnh nhân này đều gặp triệu chứng nuốt nghẹn từ độ 2 đến độ 3.

Hầu hết bệnh nhân (92,6%) đã hoàn thành đầy đủ 5 chu kỳ hóa trị, trong khi 7,4% còn lại phải tạm ngưng hóa trị trong 2 tuần do gặp phải độc tính huyết học và tăng men gan Tất cả bệnh nhân đều được xạ trị với tổng liều 41,4 Gy trong 23 lần và hoàn thành phác đồ hóa – xạ trị đồng thời trong thời gian trung bình là 33 ngày (độ lệch chuẩn: 3,8).

Kỹ thuật xạ trị bao gồm: 15 bệnh nhân xạ trị bằng kỹ thuật 3D quy ước và 12 bệnh nhân sử dụng kỹ thuật IMRT.

Biểu đồ 3.4 Kỹ thuật xạ trị

Giai đoạn II Giai đoạn III

Hình 3.1 Bệnh nhân được xạ trị trên máy xạ trị gia tốc

Sử dụng dụng cụ cố định là bàn wingboard, đệm hút chân không và gối kê khoeo

Độc tính cấp của hóa – xạ trị đồng thời

Bảng 3.3 Độc tính huyết học Độ 1

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính

Trong nghiên cứu này, độc tính phổ biến nhất là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu độ 2, với tỷ lệ lần lượt là 62,9% và 40,7% Độc tính độ 3 xảy ra ở 2 bệnh nhân, trong đó một bệnh nhân gặp độc tính sớm sau 2 chu kỳ và không thể tiếp tục hóa trị do chưa hồi phục Bệnh nhân này chỉ hoàn thành 3 chu kỳ hóa trị Trường hợp còn lại của độc tính độ 3 xuất hiện sau chu kỳ thứ 4 và hồi phục sau 2 ngày, cho phép bệnh nhân hoàn tất 5 chu kỳ hóa trị Không có trường hợp độc tính độ 4 được ghi nhận.

Bảng 3.4 Độc tính ngoài huyết học Độ 1

Viêm phổi xảy ra ở 40,7% bệnh nhân, trong khi độc tính trên gan hiếm gặp, chỉ ghi nhận 2 trường hợp (7,4%) có men gan AST và ALT tăng ở mức độ 1 Không có bệnh nhân nào bị suy thận Độc tính viêm thực quản tương đối phổ biến, chủ yếu ở mức độ nhẹ, với 5 bệnh nhân (18,5%) ở mức độ 1 và 6 bệnh nhân (22,2%) ở mức độ 2.

Có 3 bệnh nhân buồn nôn ở mức độ nhẹ: 2 trường hợp độ 1 và 1 trường hợp độ 2 Nôn ói chỉ xảy ra ở 1 bệnh nhân với độ 1 và chỉ xuất hiện 1 lần trong suốt quá trình điều trị Tất cả bệnh nhân đều có chế độ dinh dưỡng tốt qua đường miệng hoặc ống thông hỗng tràng và duy trì cân nặng trong quá trình hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu.

Trong nghiên cứu, không ghi nhận trường hợp độc tính ngoài huyết học độ 3 và 4 Độc tính viêm phổi do xạ trị được xác định qua hình ảnh CT scan, cho thấy tổn thương nhu mô phổi mới hoặc tiến triển ở vùng phổi được chiếu xạ Viêm phổi do xạ xảy ra ở 12 bệnh nhân, chiếm 44,4%, trong đó viêm phổi độ 1 có 11 bệnh nhân (40,7%) không triệu chứng lâm sàng, chỉ phát hiện qua CT scan hoặc Xquang phổi mà không cần điều trị Chỉ có 1 bệnh nhân (3,7%) bị viêm phổi độ 2, được chẩn đoán sau khi hóa-xạ trị đồng thời kết thúc 4 tuần, với triệu chứng ho kéo dài và hình ảnh CT scan cho thấy áp xe hóa thùy dưới phổi phải, viêm phổi lan tỏa và tràn dịch màng phổi bên trái nhẹ Bệnh nhân này được điều trị ngoại trú bằng kháng sinh và kháng viêm, nhưng sau 4 tuần, hình ảnh viêm phổi trên CT scan vẫn còn.

Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ viêm phổi giữa hai kỹ thuật xạ trị 3D quy ước và IMRT, với mỗi phương pháp ghi nhận 6 trường hợp viêm phổi Trong số 16 bệnh nhân ung thư thực quản đoạn 1/3 giữa, có 9 trường hợp bị viêm phổi, trong khi ở đoạn 1/3 dưới hoặc 2/3 giữa – dưới, có 3 trường hợp trong tổng số 11 bệnh nhân.

Bảng 3.5 Độc tính viêm phổi và kỹ thuật xạ trị được sử dụng

Đánh giá đáp ứng lâm sàng sau hóa – xạ trị đồng thời

Thời gian đánh giá đáp ứng lâm sàng sau hóa – xạ trị đồng thời trung bình là 4,3 tuần, ngoại trừ hai trường hợp được đánh giá sau 17 và 19 tuần Sự chậm trễ này xảy ra do đợt bùng phát COVID-19 tại Thành phố Hồ Chí Minh, khiến bệnh nhân gặp khó khăn trong việc tái khám do giãn cách xã hội và hạn chế di chuyển.

Bảng 3.6 Đánh giá đáp ứng chủ quan và qua nội soi thực quản

Mức độ đáp ứng Đáp ứng chủ quan

Số ca (%) Đáp ứng bướu qua nội soi

Sau khi trải qua hóa – xạ trị, có 18 bệnh nhân (66,7%) đã cải thiện hoàn toàn triệu chứng nuốt khó và có thể ăn uống bình thường mà không gặp phải tình trạng nghẹn Bên cạnh đó, 7 trường hợp (25,9%) cho thấy sự giảm mức độ nuốt nghẹn, cho phép họ ăn được thức ăn đặc hơn Tuy nhiên, vẫn còn 2 trường hợp (7,4%) không ghi nhận sự cải thiện nào về triệu chứng.

Nội soi thực quản – dạ dày sau hóa – xạ trị cho thấy 51,9% trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn với không còn bướu, trong khi 44,4% trường hợp có đáp ứng một phần Tuy nhiên, một bệnh nhân ghi nhận bệnh tiến triển với sang thương mới ở 1/3 trên thực quản (cách cung răng 16 cm), và kết quả sinh thiết cho thấy carcinôm tế bào gai grad 2 Trường hợp này không được thực hiện phẫu thuật cắt thực quản.

Khi đánh giá mức độ đáp ứng của bướu và hạch qua hình ảnh CT scan, có 5 bệnh nhân đạt mức độ đáp ứng hoàn toàn, chiếm 18,5% tổng số.

Trong một nghiên cứu, 12 bệnh nhân (44,4%) có tình trạng bệnh ổn định, trong khi 8 bệnh nhân (29,6%) có bệnh ổn định và 2 bệnh nhân (7,4%) có tình trạng tiến triển Trong số 2 bệnh nhân tiến triển, một bệnh nhân phát hiện sang thương mới ở thực quản 1/3 trên và bướu ban đầu tăng kích thước, có nghi ngờ di căn gan Bệnh nhân còn lại gặp độc tính viêm phổi độ 2 sau hóa-xạ trị và khi đánh giá lại, phát hiện bướu xâm lấn động mạch chủ ngực.

Bảng 3.7 Đánh giá đáp ứng chung trên CT scan

Mức độ đáp ứng Số ca (%)

Trước điều trị Sau điều trị: đáp ứng hoàn toàn

Trước điều trị Sau điều trị: bướu thu nhỏ kích thước, nội soi chỉ thấy niêm mạc loét co rút

Hình 3.3 Đáp ứng một phần sau hóa – xạ trị

(Bệnh nhân Đỗ Mạnh H., số hồ sơ 9334/21)

Trước điều trị Sau điều trị: có tổn thương mới ở 1/3 trên

Trước điều trị Sau điều trị: bướu ban đầu tăng kích thước

Hình 3.4 Bệnh tiến triển sau hóa – xạ trị

(Bệnh nhân Đặng Văn N., số hồ sơ 7021/21: nội soi phát hiện tổn thương mới ở thực quản

1/3 trên và CT scan ghi nhận bướu ban đầu tăng kích thước)

Phẫu thuật

Trong số 27 bệnh nhân hoàn thành hóa – xạ trị đồng thời, có 22 bệnh nhân được phẫu thuật, chiếm 81,5% Trong đó, 20 bệnh nhân đã thực hiện phẫu thuật cắt thực quản, chiếm 74,1%, và 2 bệnh nhân được phẫu thuật thám sát, chiếm 7,4%.

Thời gian trung bình từ khi kết thúc hóa – xạ trị đồng thời đến khi phẫu thuật là khoảng 10 tuần, với khoảng thời gian ngắn nhất là 6 tuần và dài nhất là 12 tuần.

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật

Nguyên nhân không phẫu thuật của 5 trường hợp còn lại bao gồm:

 1 bệnh nhân từ chối phẫu thuật.

 2 bệnh nhân bệnh tiến triển, sau đó được điều trị tiếp tục với hoá trị.

Vào tháng 6 năm 2021, trong bối cảnh dịch COVID-19 bùng phát tại Thành phố Hồ Chí Minh, hai bệnh nhân đã hoàn thành liệu trình hóa - xạ trị đồng thời Sau khi kết thúc thời gian giãn cách xã hội vào tháng 10 năm 2021, cả hai bệnh nhân đã tái khám và được đánh giá là đáp ứng hoàn toàn lâm sàng Do đó, bệnh nhân và bác sĩ điều trị đã quyết định theo dõi tình trạng sức khỏe mà không tiến hành phẫu thuật.

Ghi nhận ở 2 bệnh nhân được phẫu thuật thám sát:

 1 bệnh nhân sau khi mở ngực thám sát thấy bướu tiến triển, xâm lấn màng

Sau khi thám sát, một bệnh nhân được phát hiện có nốt kích thước 0,5 cm ở hạ phân thùy V của gan Phẫu thuật viên đã tiến hành sinh thiết lạnh và kết quả cho thấy có di căn gan, dẫn đến việc cuộc phẫu thuật phải dừng lại.

Cả 2 bệnh nhân này sau khi hậu phẫu được điều trị tiếp với hóa trị.

Đánh giá đáp ứng mô học sau phẫu thuật

Đánh giá đáp ứng mô học sau phẫu thuật chúng tôi ghi nhận hai loại đáp ứng:

Mức độ đáp ứng của bướu được phân loại theo tiêu chí thoái triển của Mandard, bao gồm 5 mức độ: TRG 1 (tương đương ypT0) thể hiện đáp ứng hoàn toàn; TRG 2-3 cho thấy đáp ứng một phần; và TRG 4-5 chỉ ra mức độ đáp ứng kém.

 Đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR), nghĩa là: giải phẫu bệnh không còn tế bào bướu, không di căn hạch và diện cắt âm tính.

Nghiên cứu cho thấy trong số 20 bệnh nhân phẫu thuật cắt thực quản, có 10 trường hợp đạt mức TRG 1 (bướu tan hoàn toàn, không còn tế bào bướu), chiếm 50% Đồng thời, có 6 trường hợp đạt đáp ứng một phần TRG 2-3 (còn rất ít tế bào ung thư rải rác hoặc phần mô viêm xơ chiếm ưu thế hơn tế bướu), chiếm 30% Cuối cùng, 4 bệnh nhân có đáp ứng kém TRG 4-5 (còn nhiều tế bào ung thư lan rộng), chiếm 20%.

Biểu đồ 3.6 Mức độ thoái triển của bướu trên mô học

Trong nghiên cứu, 95% bệnh nhân đạt được diện cắt âm tính (R0), với 19/20 trường hợp thành công Tuy nhiên, có một bệnh nhân bị diện cắt R2 do khối u dính vào phế quản gốc trái, dẫn đến việc cắt ngang vị trí dính và phát hiện carcinôm tế bào gai xâm lấn.

Sau phẫu thuật, tình trạng di căn hạch được phân loại như sau: ypN0 có 13 trường hợp, chiếm 65%; ypN1 có 5 trường hợp, chiếm 25%; ypN2 với 1 trường hợp (di căn 4 hạch), chiếm 5%; và ypN3 cũng có 1 trường hợp (di căn 7 hạch), chiếm 5%.

Tỷ lệ đạt pCR sau phẫu thuật cắt thực quản là 8 trường hợp (40%) Trong số

Trong số 12 trường hợp còn lại, có 2 bệnh nhân bướu đáp ứng hoàn toàn, tuy nhiên hạch không có sự cải thiện Đối với 10 trường hợp còn lại, bệnh chỉ đáp ứng một phần hoặc có xu hướng tiến triển.

Biểu đồ 3.7 Tình trạng di căn hạch trên giải phẫu bệnh

3.6 Độ tương hợp giữa nội soi đánh giá đáp ứng và kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật Ở thời điểm đánh giá đáp ứng lâm sàng sau hóa – xạ trị đồng thời, nghiên cứu ghi nhận có 14 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên nội soi thực quản, sau đó 11 bệnh nhân được phẫu thuật cắt thực quản Đáp ứng một phần trên nội soi có 12 bệnh nhân

Bảng 3.8 So sánh độ tương hợp giữa nội soi thực quản và đáp ứng của bướu trên giải phẫu bệnh

Nội soi đánh giá đáp ứng Đáp ứng mô học của bướu Số trường hợp

TRG 1 TRG 2-3 TRG 4-5 Đáp ứng hoàn toàn 7 3 1 11 Đáp ứng một phần 3 3 3 9

Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị

Chúng tôi tiến hành khảo sát nhằm dự đoán khả năng đáp ứng của bệnh nhân với hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu Nghiên cứu tập trung vào việc xác định các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng hoàn toàn và không hoàn toàn, bao gồm cả đáp ứng một phần và bệnh tiến triển Các bệnh nhân có bệnh tiến triển trước khi phẫu thuật và trong quá trình phẫu thuật thám sát cũng được đưa vào phân tích để đánh giá ảnh hưởng trong nhóm không đáp ứng, chỉ loại trừ 3 bệnh nhân từ chối phẫu thuật (N = 24 ca).

Yếu tố ảnh hưởng về mặt lâm sàng:

 Tuổi, mức độ nuốt nghẹn, mức độ sụt cân, chỉ số BMI

 Vị trí bướu, chiều dài bướu

 Dạng đại thể của bướu, độ biệt hóa

 Giai đoạn bướu, giai đoạn hạch, giai đoạn bệnh ban đầu Yếu tố ảnh hưởng về mặt điều trị:

 Số chu kỳ hóa trị

 Thời gian từ lúc kết thúc hóa – xạ trị đồng thời đến lúc phẫu thuật

3.7.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng hoàn toàn (pCR)

Bảng 3.9 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng pCR

(các biến định lượng, N = 24 ca, loại trừ 3 BN từ chối mổ)

Yếu tố Hệ số hồi quy

Khoảng tin cậy 95% Giá trị p

Thời gian sau hóa – xạ trị đến lúc phẫu thuật (N = 22)

(2 BN tiến triển, không phẫu thuật)

Bảng 3.10 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng pCR

(các biến nhị giá, N = 24 ca, loại trừ 3 BN từ chối mổ)

Yếu tố pCR Không pCR Giá trị p

Không nghẹn hoặc độ 1 Độ 2 – độ 3

Vị trí bướu thực quản

Yếu tố pCR Không pCR Giá trị p Độ biệt hóa

Số chu kỳ hóa trị

Sau khi thực hiện phân tích đơn biến thông qua kiểm định chính xác Fisher cho biến nhị giá và hồi quy Logistic cho biến định lượng, chúng tôi không tìm thấy yếu tố nào tác động đến mức độ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR).

Khi phân tích đa biến các yếu tố lâm sàng và đặc điểm bệnh học, chỉ có vị trí bướu là yếu tố duy nhất có mối tương quan có ý nghĩa với đáp ứng mô học Cụ thể, bướu nằm ở 1/3 dưới hoặc 2/3 giữa – dưới cho thấy đáp ứng tốt hơn, với giá trị p = 0,04.

Bảng 3.11 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến pCR bằng hồi quy đa biến Yếu tố Hệ số hồi quy Khoảng tin cậy 95% Giá trị p

Chiều dài bướu -0,101 -0,353 – 0,152 0,384 Độ biệt hóa -0,23 -0,566 – 0,105 0,152

Số chu kỳ hóa trị 0,592 -0,443 – 1,627 0,224

Thời gian sau hóa xạ đến lúc phẫu thuật

3.7.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của bướu (TRG 1)

Bảng 3.12 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng bướu (TRG 1)

(Các biến định lượng, N = 20 bệnh nhân được phẫu thuật cắt thực quản)

Yếu tố Hệ số hồi quy Khoảng tin cậy 95% Giá trị p

Thời gian sau hóa – xạ trị đến lúc phẫu thuật -0,056 0,572 – 1,563 0,828

Bảng 3.13 Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng bướu (TRG 1)

(Các biến nhị giá, N = 20 bệnh nhân được phẫu thuật cắt thực quản)

Yếu tố TRG 1 TRG 2 – 4 Giá trị p

Không nghẹn hoặc độ 1 Độ 2 – độ 3

Vị trí bướu thực quản

1/3 giữa 1/3 dưới và 2/3 giữa – dưới

Chồi sùi Các dạng khác

Grad 1 và Grad 2 Grad 3 hoặc không rõ

Số chu kỳ hóa trị

Bảng 3.14 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến TRG 1 bằng hồi quy đa biến Yếu tố Hệ số hồi quy Khoảng tin cậy 95% Giá trị p

Chiều dài bướu -0,057 -0,454 – 0,341 0,745 Độ biệt hóa 0,17 -0,254 – 0,594 0,375

Số chu kỳ hóa trị -0,979 -2,45 – 0,491 0,159

Thời gian sau hóa – xạ trị đến lúc phẫu thuật -0,102 -0,335 – 0,131 0,335

Phân tích đơn biến và đa biến không phát hiện yếu tố nào liên quan đến mức độ thoái triển hoàn toàn của bướu trên mô học (TRG 1).

BÀN LUẬN

Đặc điểm bệnh học của nhóm nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm 27 bệnh nhân nam, với độ tuổi trung bình là 57, trong đó 15 bệnh nhân nằm trong độ tuổi 50 – 60 Kết quả tương đồng với các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Thị Hà và Nguyễn Thị Như An, cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư thực quản được hóa-xạ trị đồng thời tiền phẫu là 55 tuổi, hầu hết là nam giới (98-100%) Nghiên cứu NEOCRTEC5010 tại Trung Quốc cũng ghi nhận đa số bệnh nhân ≤ 60 tuổi, trung bình là 56 tuổi Ngược lại, một số nghiên cứu tại các nước phương Tây cho thấy độ tuổi trung bình cao hơn, từ 58 đến 65 tuổi, có thể do sự khác biệt trong đặc điểm dịch tễ học của ung thư thực quản giữa Châu Á và phương Tây Thêm vào đó, yếu tố nguy cơ tại Việt Nam, như uống rượu và hút thuốc lá, chủ yếu ở nam giới từ khi còn trẻ, có thể dẫn đến việc mắc bệnh ở độ tuổi trẻ hơn.

Bệnh nhân lớn tuổi nhất trong nghiên cứu này là 72 tuổi, trong khi nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hà ghi nhận bệnh nhân lớn tuổi nhất là 70 tuổi Việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân lớn tuổi cần lưu ý đến khả năng dung nạp với các phương pháp điều trị triệt để, đặc biệt là điều trị đa mô thức Một tổng quan có hệ thống về các phương pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư thực quản lớn tuổi đã phân tích 69 nghiên cứu với hơn 80.000 bệnh nhân, trong đó định nghĩa bệnh nhân lớn tuổi chủ yếu là trên 70 tuổi Kết luận cho thấy điều trị tân hỗ trợ sau phẫu thuật là khả thi và mang lại lợi ích sống còn đáng kể cho bệnh nhân lớn tuổi, với tỷ lệ đáp ứng tương đương bệnh nhân trẻ, mặc dù có thể gia tăng độc tính huyết học và các biến chứng tim phổi sau mổ, do đó cần thận trọng trong quyết định điều trị.

Nghiên cứu của chúng tôi bao gồm hai bệnh nhân, một 70 tuổi và một 72 tuổi, được điều trị bằng phác đồ hóa – xạ trị đồng thời tương tự như các bệnh nhân trẻ tuổi khác.

Bệnh nhân 70 tuổi hoàn thành 23 lần xạ trị và 5 tuần hóa trị với Paclitaxel và Carboplatin mà không gặp độc tính nghiêm trọng, chỉ xuất hiện độc tính thiếu máu độ 1 Bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn lâm sàng và quyết định theo dõi mà không phẫu thuật sau khi được bác sĩ tư vấn Bệnh nhân 72 tuổi cũng hoàn thành 23 lần xạ trị nhưng chỉ hóa trị được 3 chu kỳ do xuất hiện độc tính như tăng AST, ALT, giảm bạch cầu, thiếu máu, và giảm tiểu cầu Mặc dù độc tính ở mức độ 1, sự kết hợp nhiều độc tính cùng lúc và tăng men gan kéo dài khiến bệnh nhân không thể tiếp tục hóa trị trong 2 tuần cuối Đặc biệt, bệnh nhân này là trường hợp duy nhất trong nghiên cứu gặp độc tính viêm phổi do xạ độ 2, và sau khi điều trị nội khoa, tình trạng viêm phổi không cải thiện, cùng với bướu tiến triển, dẫn đến không thể phẫu thuật.

Nuốt khó là nguyên nhân chủ yếu khiến bệnh nhân tìm đến khám và nhập viện, chiếm 88,9% trong nghiên cứu này Đây cũng là một đặc điểm được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu khác cả trong và ngoài nước Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tình trạng nuốt nghẹn trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và Nguyễn Thị Như An lần lượt là 81,8% và 87,5%.

Phần lớn bệnh nhân ung thư thực quản chỉ gặp tình trạng nuốt nghẹn ở mức độ 1, chiếm 55,6%, và không có bệnh nhân nào ở mức độ 4, cho thấy họ được phát hiện bệnh sớm khi còn có khả năng phẫu thuật Ngược lại, nghiên cứu của Nguyễn Quốc Bảo cho thấy bệnh nhân thường đến khám khi tình trạng nuốt nghẹn đã nặng hơn, với 65,7% ở mức độ 2 và 3, cùng với sự tiến triển của bệnh, trong đó gần 50% ở giai đoạn T4 không còn đủ điều kiện cho phẫu thuật.

4.1.3 Tình trạng sụt cân và can thiệp dinh dưỡng trước điều trị

Trong nghiên cứu này, 77,8% bệnh nhân sụt cân dưới 10% trọng lượng cơ thể, cho thấy sự ảnh hưởng nghiêm trọng của thể trạng và dinh dưỡng đến quá trình điều trị Những yếu tố này không chỉ làm gia tăng độc tính viêm thực quản mà còn dẫn đến việc bệnh nhân ăn uống kém và sụt cân nhiều hơn trong hoặc sau điều trị Để giảm thiểu nguy cơ sụt cân thêm, làm gián đoạn điều trị hoặc ảnh hưởng đến sức khỏe trước phẫu thuật cắt thực quản, chúng tôi đã thực hiện can thiệp mở hỗng tràng ra da nuôi ăn dự phòng cho 11 bệnh nhân có tình trạng nuốt nghẹn độ 2 và độ 3, chiếm 40,7% trong tổng số bệnh nhân nghiên cứu.

4.1.4 Đặc điểm của bướu và hạch

Ung thư thực quản được phân loại thành ba đoạn dựa trên vị trí của khối u Nghiên cứu này tập trung vào các bệnh nhân có ung thư thực quản ở đoạn 1/3 giữa, nơi khối u nằm giữa tĩnh mạch đơn và tĩnh mạch phổi dưới, cũng như đoạn 1/3 dưới, tương ứng với vị trí từ tĩnh mạch phổi dưới trở xuống.

Bảng 4.1 Vị trí bướu thực quản trong các nghiên cứu (%)

Vị trí NC này N.T Hà 69 N.T.N An 70 CROSS 8 NEOCRTEC

Trong nghiên cứu này, 52,3% bệnh nhân có bướu thực quản nằm ở đoạn 1/3 giữa, tương tự như kết quả của thử nghiệm NEOCRTEC5010, nhưng khác với hai nghiên cứu trong nước và thử nghiệm CROSS Đặc điểm nổi bật của bướu ở vị trí 1/3 giữa là gần với chỗ chia khí – phế quản và phế quản gốc hai bên, dẫn đến nguy cơ xâm lấn đến các cấu trúc này Vì vậy, việc chẩn đoán giai đoạn bướu và đảm bảo đủ liều xạ trị trong kế hoạch điều trị là rất quan trọng.

Kích thước bướu trung bình trong nghiên cứu này là 5,5 cm, với kích thước bướu lớn hơn liên quan đến thể tích xạ trị tăng lên và nguy cơ độc tính cao hơn Một phân tích gộp 41 nghiên cứu cho thấy chiều dài bướu có mối liên hệ với kết quả sống còn trong ung thư thực quản, đóng vai trò như yếu tố tiên lượng hiệu quả và giúp phân tầng nguy cơ trước điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân không di căn hạch và ở giai đoạn sớm Tuy nhiên, ngưỡng giới hạn để phân loại chiều dài bướu khác nhau giữa các nghiên cứu và hiện chưa có con số tối ưu để dự đoán kết cuộc hay đáp ứng điều trị cho bệnh nhân.

- Về đặc điểm mô học

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều mắc carcinôm tế bào gai, tương tự như nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà và Nguyễn Thị Như An với tỷ lệ 100% Điều này phản ánh đặc điểm dịch tễ học của ung thư thực quản tại Việt Nam, nơi carcinôm tế bào gai chiếm ưu thế do các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá và uống rượu Ngược lại, nghiên cứu CROSS của P van Hagen tại phương Tây cho thấy chỉ 23% bệnh nhân mắc loại ung thư này, liên quan đến tình trạng béo phì, trào ngược dạ dày – thực quản và các hội chứng chuyển hóa.

4.1.5 Giai đoạn bệnh ban đầu Đánh giá về giai đoạn bệnh, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu ở giai đoạn III với tỷ lệ 66,7%, trong đó giai đoạn bướu T3 chiếm đến 96,3% và số bệnh nhân có di căn hạch là 74% Kết quả này tương tự với nhiều nghiên cứu về hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu trên thế giới Theo tác giả P van Hagen, trong nhóm hóa – xạ trị đồng thời trước mổ, tỷ lệ bướu T3 là 84% và 65% có di căn hạch 8 Hay theo tác giả Hong Yang,nhóm hóa – xạ trị có 54,9% trường hợp là T3, 84,4% trường hợp có di căn hạch và bệnh giai đoạn III chiếm tỷ lệ 83,9% 42

Độc tính cấp của hóa – xạ trị đồng thời

Tiếp cận điều trị đa mô thức bằng hóa – xạ trị đồng thời trước phẫu thuật có thể giúp giảm giai đoạn bệnh, nâng cao khả năng phẫu thuật triệt để và cải thiện tỷ lệ sống cho bệnh nhân ung thư thực quản Tuy nhiên, bệnh nhân cũng phải đối mặt với nguy cơ gia tăng các độc tính trong quá trình điều trị.

Trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân được xạ trị với liều 41,4 Gy/23 lần và 25/27 bệnh nhân hoàn thành 5 chu kỳ hóa trị, đạt tỷ lệ hoàn thành phác đồ 92,6% Hai trường hợp ngưng hóa trị do xuất hiện độc tính, với độc tính huyết học chủ yếu là giảm bạch cầu (70,4%), phần lớn ở mức độ nhẹ Giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu đa nhân trung tính xảy ra lần lượt với tỷ lệ 40,7% và 33,3%, chủ yếu là độ 1 và độ 2 Chỉ có 2 trường hợp độc tính độ 3, dẫn đến một bệnh nhân ngưng hóa trị và một bệnh nhân trì hoãn hóa trị 2 ngày Các độc tính huyết học nhẹ đều tự phục hồi sau khi kết thúc hóa-xạ trị đồng thời Độc tính gan không đáng kể (7,4% tăng men gan độ 1) và không có trường hợp suy thận Buồn nôn và nôn xảy ra với tỷ lệ thấp (11,1% và 3,7% tương ứng), trong khi độc tính viêm thực quản xảy ra với tỷ lệ 40,7% nhưng chỉ ở mức độ nhẹ Các độc tính khác như tiêu chảy, táo bón, rụng tóc, độc tính thần kinh, viêm da không được ghi nhận trong nghiên cứu này.

Bảng 4.2 So sánh độc tính của hóa – xạ trị đồng thời giữa các nghiên cứu

NC Số BN Hóa trị Liều xạ Độc tính độ 3 - 4

Paclitaxel Carboplatin 41,4 Gy Giảm bạch cầu: 7,4%

Giảm bạch cầu hạt: 4,5%Viêm thực quản: 4,5%

NC Số BN Hóa trị Liều xạ Độc tính độ 3 - 4

Viêm thực quản, thủng thực quản: 1%

Giảm bạch cầu hạt: 45,7% Giảm tiểu cầu: 7,2%

Thiếu máu: 4% Độc tính ngoài huyết học: 7,2%

Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ độc tính độ 3 – 4 khi so sánh với các nghiên cứu khác sử dụng cùng liều xạ và phác đồ hóa trị là không nhiều (< 10%) và tương đồng giữa hầu hết các nghiên cứu Tuy nhiên, nghiên cứu của E van Meerten ghi nhận tỷ lệ độc tính huyết học cao hơn dù sử dụng cùng liều và phác đồ Trong khi đó, nghiên cứu của Susan G Urba với phác đồ phối hợp 3 thuốc cho thấy 78% bệnh nhân bị giảm bạch cầu độ 3 – 4, trong đó một nửa bị sốt giảm bạch cầu Điều này chỉ ra rằng phác đồ xạ trị 41,4 Gy/ 23 lần kết hợp với hóa trị Paclitaxel – Carboplatin có độ dung nạp tốt và an toàn cho bệnh nhân điều trị ngoại trú, phù hợp với thực hành lâm sàng tại bệnh viện Ung Bướu.

Nghiên cứu này phân tích độc tính viêm phổi sau hóa – xạ trị đồng thời, cho thấy viêm phổi do xạ trị có những đặc điểm khác biệt so với viêm phổi sau phẫu thuật Nguy cơ viêm phổi phụ thuộc vào vị trí bướu thực quản, kỹ thuật xạ trị và thể tích phổi bị chiếu xạ, thường xảy ra trong vòng vài tuần, đạt đỉnh sau 2 tháng và ổn định sau 6 đến 12 tháng Kết quả đánh giá theo tiêu chí CTCAE cho thấy gần 44,4% bệnh nhân có tổn thương phổi trên CT scan, chủ yếu là tổn thương thâm nhiễm hoặc kính mờ khu trú mà không có triệu chứng lâm sàng (độ 1) Chỉ một bệnh nhân phát triển tổn thương viêm phổi nặng hơn (độ 2) nhưng triệu chứng vẫn nhẹ và không cần nhập viện Một bài tổng quan hệ thống về viêm phổi do xạ trị ở bệnh nhân ung thư thực quản cũng chỉ ra rằng mức độ viêm phổi độ 1 và 2 chiếm ưu thế, với tỷ lệ viêm phổi từ độ 2 trở lên chỉ khoảng 6,6%.

Câu hỏi đặt ra là liệu điều trị tân hỗ trợ kết hợp hóa – xạ trị đồng thời có làm gia tăng nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật và ảnh hưởng tiêu cực đến tỷ lệ tử vong hay không Vấn đề này vẫn chưa được làm rõ và nghiên cứu hiện tại không cung cấp câu trả lời cụ thể Thêm vào đó, sự liên quan giữa phân bố liều xạ trên mô phổi lành và tỷ lệ viêm phổi sau xạ cũng cần được khảo sát thêm, nhằm hỗ trợ trong việc lập kế hoạch xạ trị Dù có mối liên hệ tiềm ẩn hay không, việc lựa chọn bệnh nhân và lập kế hoạch điều trị đa mô thức vẫn cần được thực hiện một cách thận trọng để giảm thiểu nguy cơ biến chứng và tử vong.

Đánh giá đáp ứng

4.3.1 Đánh giá đáp ứng chủ quan Đánh giá sau khi kết thúc hóa – xạ trị đồng thời, kết quả ghi nhận hầu hết bệnh nhân ăn uống dễ dàng hơn so với trước khi điều trị với 92,6% Trong đó chế độ ăn trở về bình thường và hoàn toàn không còn nuốt vướng được ghi nhận ở 18 bệnh nhân chiếm 66,7% Khoảng 26% trường hợp giảm nuốt nghẹn Chỉ có 2 bệnh nhân (7,4%) triệu chứng không thay đổi đáng kể Hai trường hợp này ban đầu bị nuốt nghẹn độ 3. Không có bệnh nhân nào tiến triển nặng hơn về triệu chứng cơ năng Kết quả này tương tự nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Như An với 46,9% bệnh nhân hết nuốt nghẹn và 40,6% giảm bớt triệu chứng 70

Nuốt nghẹn là một trong những lý do chính khiến bệnh nhân tìm đến khám và cũng là triệu chứng mà họ thường xuyên phàn nàn trong quá trình điều trị Việc giảm thiểu triệu chứng này không chỉ giúp cải thiện sức khỏe thể chất mà còn nâng cao tinh thần cho bệnh nhân.

4.3.2 Đánh giá đáp ứng trên nội soi thực quản và CT scan Đánh giá đáp ứng về mặt lâm sàng dựa trên hình ảnh nội soi thực quản, CT scan ngực bụng và siêu âm cổ Trong nghiên cứu này, tất cả siêu âm cổ thực hiện sau hóa – xạ trị đồng thời đều không ghi nhận tổn thương nghi ngờ tiến triển Nội soi thực quản chỉ đánh gía được sự đáp ứng của bướu còn hình ảnh CT scan ngực bụng cho thêm thông tin về hạch bạch huyết.

Thông qua nội soi thực quản, chúng tôi ghi nhận tỷ lệ bướu có đáp ứng là 96,3%, với 51,9% bướu tan hoàn toàn và 44,4% bướu tan một phần Tuy nhiên, khi đánh giá qua CT scan, chỉ có 18,5% trường hợp đáp ứng hoàn toàn cả bướu và hạch, phần lớn là đáp ứng một phần (44,4%) Độ chính xác của CT scan trong chẩn đoán đáp ứng hoàn toàn là 35%, 83% và 47%, điều này có thể do ung thư thực quản thường kèm theo viêm, phù nề, xơ hóa quanh bướu, dẫn đến hình ảnh dương tính giả Thời điểm phẫu thuật cách xa thời điểm đánh giá cũng có thể khiến tổn thương tiếp tục thu nhỏ Đối chiếu với kết quả giải phẫu bệnh sau mổ, trong số 11 trường hợp không còn bướu trên nội soi, có 7 trường hợp đạt đáp ứng bướu hoàn toàn (TRG 1), 3 trường hợp đạt đáp ứng bướu một phần (TRG 2-3) và 1 trường hợp đáp ứng kém (TRG 4-5), cho thấy sự kém tương hợp có thể do bướu chủ yếu đáp ứng trên bề mặt niêm mạc thực quản, trong khi phần bướu xâm lấn sâu ít đáp ứng hơn.

Nghiên cứu về sau hóa – xạ trị đồng thời cho thấy 81,5% trong số 27 bệnh nhân được phẫu thuật, tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế như thử nghiệm CROSS với 94% và nghiên cứu của E van Meerten 75 đạt 96,3% Các tác giả của nghiên cứu CROSS chỉ ra rằng lý do không phẫu thuật bao gồm bệnh nhân từ chối (khoảng 1%), bệnh tiến triển (khoảng 4%), và tử vong trước phẫu thuật do độc tính điều trị (khoảng 1%) Nghiên cứu NEOCRTEC5010 ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân phẫu thuật gần tương đương với nghiên cứu của chúng tôi (83%), với 13% bệnh nhân từ chối phẫu thuật, 1% bệnh tiến triển, và các nguyên nhân khác chiếm tỷ lệ thấp (< 1%) như tình trạng sức khỏe kém, tử vong do xuất huyết bướu thực quản, viêm phổi hoặc tai nạn.

Nghiên cứu này ghi nhận ba nguyên nhân chính khiến cuộc phẫu thuật không được thực hiện Đầu tiên, nguyện vọng của bệnh nhân là lý do trong 3/5 trường hợp, trong đó có 2 bệnh nhân đạt đáp ứng lâm sàng hoàn toàn sau hóa – xạ trị đồng thời và 1 bệnh nhân có đáp ứng một phần Thứ hai, sự tiến triển của bệnh đã xảy ra ở 1 bệnh nhân Cuối cùng, nguyên nhân thứ ba là do viêm phổi ở bệnh nhân còn lại.

Chiến lược điều trị cho bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn II – III thường được quyết định sau khi chẩn đoán, thông qua hội chẩn giữa các bác sĩ và thảo luận với bệnh nhân Bệnh nhân ở vị trí 1/3 giữa và 1/3 dưới có hai lựa chọn điều trị triệt để: hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu sau đó phẫu thuật, hoặc hóa – xạ trị đồng thời triệt để Mỗi lựa chọn sẽ áp dụng phác đồ hóa trị và liều xạ khác nhau Tuy nhiên, tiên lượng lâu dài cho những bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn sau hóa – xạ trị đồng thời tiền phẫu mà không phẫu thuật vẫn chưa rõ ràng Do đó, cần tư vấn kỹ lưỡng để hạn chế tình huống từ chối phẫu thuật sau khi đã thực hiện hóa – xạ trị đồng thời.

Thời gian trung vị giữa hóa – xạ trị và phẫu thuật trong nghiên cứu của chúng tôi là gần 10 tuần, dài hơn so với các nghiên cứu khác như CROSS (6,6 tuần), NEOCRTEC5010 (6 tuần) và FFCD 9901 (6,4 tuần) Một phân tích gộp từ 16 nghiên cứu với 12.621 bệnh nhân cho thấy việc kéo dài thời gian từ hóa – xạ trị đến phẫu thuật làm giảm đáng kể tỷ lệ sống còn toàn bộ, đặc biệt là ở bệnh nhân châu Á Do đó, nghiên cứu khuyến nghị nên thực hiện phẫu thuật trong vòng 7 đến 8 tuần sau khi hoàn thành hóa – xạ trị đồng thời.

Việc trì hoãn phẫu thuật có thể dẫn đến hai tình huống trái ngược: bướu và hạch có thể thoái triển hoặc bệnh có thể tiến triển nặng hơn, mặc dù trước đó đã đánh giá có đáp ứng với hóa – xạ trị Trong nghiên cứu này, có 6 trường hợp đạt được đáp ứng hoàn toàn sau mổ (pCR), trong khi lâm sàng chỉ ghi nhận đáp ứng một phần (4 ca) và bệnh ổn định (2 ca) Ngược lại, có 1 bệnh nhân di căn gan được phát hiện trong lúc mổ dù trước đó lâm sàng cho thấy đáp ứng hoàn toàn, cùng với 1 bệnh nhân có bệnh ổn định sau hóa – xạ trị nhưng phẫu thuật lại ghi nhận bướu tiến triển xâm lấn Các ghi nhận này nhấn mạnh rằng việc trì hoãn phẫu thuật sau hóa – xạ trị cần được xem xét cẩn thận.

Nghiên cứu của Stahl trên 90 bệnh nhân hóa-xạ trị đồng thời tiền phẫu cho thấy 72 bệnh nhân được phẫu thuật, trong đó có 44 trường hợp đạt diện cắt R0 và 16 trường hợp đạt pCR Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm là 33%, với 42% ở nhóm R0 và 68% ở nhóm pCR, chứng tỏ vai trò quan trọng của diện cắt R0 và pCR đối với sống còn lâu dài, đặc biệt nhóm đạt pCR có tỷ lệ sống còn gấp đôi Tỷ lệ diện cắt R0 trong nghiên cứu này đạt 95%, tương đương với các nghiên cứu khác, như nghiên cứu của Nguyễn Thị Hà với 93,2% và nghiên cứu của Christophe Mariette với 93,8% ở nhóm hóa-xạ đồng thời.

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ di căn hạch trước khi điều trị được ghi nhận là 29,6% ở nhóm N0, 63% ở nhóm N1 và 7,4% ở nhóm N2 Sau khi thực hiện hóa – xạ trị đồng thời, kết quả cho thấy sự thay đổi đáng kể trong tình trạng di căn hạch.

Trong 20 trường hợp phẫu thuật, có 13 trường hợp ypN0 (65%), 5 trường hợp ypN1 (25%), 1 trường hợp ypN2 (5%) và 1 trường hợp ypN3 (5%) Số lượng hạch lấy được trung bình là 11 hạch Phẫu thuật nạo hạch rộng rãi không chỉ giúp chẩn đoán giai đoạn chính xác mà còn cải thiện khả năng sống còn nhờ vào việc kiểm soát bệnh tại chỗ tốt hơn Theo tác giả Bollschweiler, việc lấy hơn 15 hạch ở bệnh nhân N0 liên quan đến sống còn tốt hơn Nghiên cứu của Rizk và cộng sự trên 336 bệnh nhân phẫu thuật ung thư thực quản cho thấy sống còn tốt hơn khi cắt bỏ hơn 18 hạch ở những bệnh nhân di căn từ 0 đến 4 hạch Điều thú vị là tiên lượng sống còn phụ thuộc vào số lượng hạch di căn khi lấy hơn 18 hạch.

> 4 hạch có tiên lượng kém tương đương với giai đoạn M1 82

4.3.4 Đánh giá đáp ứng về mặt mô học

Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ pCR giữa một số nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ pCR đạt 40% và tỷ lệ TRG 1 (tương đương ypT0) là 50% Các yếu tố tiên lượng độc lập liên quan đến sống còn dài hạn bao gồm tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô học và mức độ tế bào bướu còn sót lại Tỷ lệ sống còn không bệnh (DFS) sau 2 năm và 5 năm lần lượt là 69% và 60%, trong khi tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm và 5 năm đạt 78% và 65%.

Chiều dài khối u ≤ 3 cm, tuổi > 55 và không hút thuốc lá là những yếu tố dự báo pCR ở bệnh nhân ung thư thực quản loại carcinôm tế bào gai, với p < 0,05 Nghiên cứu này được công bố năm 2014 trên tạp chí World Journal of Surgical Oncology.

Nghiên cứu này đã phân tích mối tương quan giữa tỷ lệ đáp ứng trên giải phẫu bệnh và các yếu tố lâm sàng, đặc điểm bệnh học cùng điều trị, nhưng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê Qua phân tích đa biến, chúng tôi phát hiện rằng vị trí bướu có ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô học với p = 0,04, nhưng trong phân tích đơn biến, mối liên hệ giữa vị trí bướu và tỷ lệ pCR không được xác lập.

Hạn chế của đề tài

Hạn chế lớn nhất của nghiên cứu này là số lượng bệnh nhân rất ít, chỉ có 27 bệnh nhân ung thư thực quản được hóa-xạ trị đồng thời tiền phẫu trong hơn 2 năm (từ tháng 4 năm 2020 đến tháng 9 năm 2022) Cỡ mẫu nhỏ này gây khó khăn trong việc phân tích và chưa xác định được các yếu tố tác động đến tỷ lệ đáp ứng.