Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole

Trang 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.. HCM KHOA HÓA HỌC ò2®cq KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ ĐÈ TÀI: TONG HOP MOT SO HOP CHAT CHỨA DỊ V

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HCM

Người hướng dẫn khoa học: Th.S HO XUAN DAU

TP HO CHI MINH, THANG 5 NAM 2014

Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến thầy Hỗ Xuân Đậu và thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian làm khóa luận Mặc dù chưa có nhiều kinh nghiệm cũng như vốn kiến thức còn hạn hẹp nhưng với

sự chỉ bảo tận tình của thầy em đã học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp

nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học

Em cũng xin gửi lời cám ơn đến các thây, cô cán bộ phụ trách phòng thi nghiệm khoa Hóa và khoa Sinh trường Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chi Minh da

tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận

Sau cùng, em cũng xin gửi lời cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4A, 4B, 4C (niên khóa 2010-2014) đã giúp đỡ tận tỉnh và những đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng

hộ động viên em những lúc khó khăn nhất trong thời gian hoàn thành tốt khóa luận

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót Vì vậy em xin ghỉ nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu

từ Thấy, Cô và các bạn để đẻ tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn

Kinh chúc quý thấy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất!

EOE RO BA ica cs eS SSS ea |

1.1 Gidi thigu vé dj vong 1,3,4-oxadiazole .0 ccceccesecsessessessessesessesseseesnenees 2

I.1.2 Câu tạo của di vòng 1,3,4-oxadiazole s- 6c cv se ctrcvzsree 2

L 1.3 Sư ao ———Sz-Siv210161464464662646622* 3

I.2 Giới thiệu về dị vòng 1.3,4-oxadiazol-2-thiol .-. s-52 5552: 5 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM - 5© 5£ 2 St S32 3x22 xe rve 12

II.2.1 Tổng hợp acid p-tolyoxiaeeti€ (L¡) 5-5: ¿55255 Ss+xssscseces 12 II.2.2 Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L+) - 5 - 13 II.2.3 Tổng hợp 5-[(-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (La) 15 II.2.4 Téng hop cdc dan xuat acetamide cua 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-

COMMITS N= ZEB 6) co sees ssc wsce' sss sansescoveresivwssescansssebsinevevenaneeustensuensscnecesees 16

I3: N8 tails NHÀ AS pac IN ae iŸÝŸykiỶiỶeieee=sSc—= 17

II.3.3 Phố cộng hưởng từ hạt nhân NMR - 5Ä 52- 222ce sec 17

I4 PK kg (NI he aeieieeeeiideosanegaseeee 17 II.3.5 Thăm đò hoạt tính sinh HQC .c:sssccsssessesssscesssssecsnessesseceseneceecssesveese 17 CHUONG III: KÉT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - . < - 19

HI.1 Tổng hợp acid p-tolyloxiacetic (L¡) - -:-‹5<5c5s<5s5seccerxersee 19

BUT 1:21: Chew ba paladin Ui cise csscstsataabgacaancacwiniacaeaseasiscineosaaeeat 19 I.Ì:2:Nghiền cứu cầu ỐC sc ssinisosssesssccicssaecssnisisisectansuucesassscicentssaisaasanssniti 19

III.2 Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L;) -. . . .+5-552522 20

HH271.;Co chế phân lỨnG?:::s226ccccŸ206G0 620 G0000012y0.t112032u,4,3ú 20

II.3.:THẤ 6O BORE LH SEN D sscvvoviss 06666618 vonkeieeeeieeesosee 35

CHƯƠNG IV: KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55-c5<ccsccsee 36

Các nghiên cứu vẻ hợp chất 1.3,4-oxadiazole đang là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ trên thể giới Các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thẻ được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nắm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm, và gần đây đang được nghiên cứu và còn được sử dụng để chữa những căn bénh thé ky nhu Jao, AIDS

Vi ¥ nghia thye tién va tam quan trong cua dj vong |,3.4-oxadiazole cing nhu

các dẫn xuất của đị vòng 1,3.4-oxadiazole đã thúc đây chúng tỏi thực hiện đề tài:

“Tổng hợp một số hợp chất chứa dij vong 1,3,4-oxadiazole”

Mục tiêu của đẻ tài:

` Chuyển hóa p-crezol thành (ø-tolyloxy)acetohydrazide qua hợp chất trung gian ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate; sau đó khép vòng để tạo thành hợp chất 5-[(p- tolyloxy methyl! ]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

® Thực hiện phan img chuyén héa 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1 ,3,4-oxadiazol-

2-thiolhành các dẫn xuất N-aryl-2-({5-{(p-tolyloxy)methy!]-1,3,4-oxadiazol-2-

yl}thio)acetamide qua phản ứng với các N-aryl 2-chloroacetamide

®% — Nghiên cửu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương phap pho hién dai IR, "H-NMR, MS

s* Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất acetamide tổng hợp được

CHƯƠNG I: TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về đị vòng 1,3,4-oxadiazole

1.1.1 Khái niệm

Oxadiazole là một nhóm dị vòng năm cạnh chứa một di tử oxygen vả 2 dj tu

nitrogen Tùy thuộc vảo vị trí của các đị tử trong vòng, có thể có bốn đồng phân: l,2,5-

oxadiazole; 1,2,3-oxadiazole; 1,2,4-oxadiazole va 1,3,4-oxadiazole [6] nhu biéu dién

trong hình dưới đây

vy Q 0 Q

Trong d6, 1,3,4-oxadiazole va 1,2,4-oxadiazole duge biét dén nhiéu hon và

cũng được nghiên cứu rộng rãi hơn do nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng

của nó Theo tải liệu [10], lần đầu tiên vào năm 1965 nhà nghiên cửu Ainsworth đã điều chế được 1,3,4-oxadiazole bằng cách nhiệt phân ethyl formate hydrazone ở áp suất khi quyển Trong khuôn khỏ đẻ tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu vẻ một số hợp chất chứa đị vòng 1.3,4-oxadiazole

1.1.2 Cau tao cia di vong 1,3,4-oxadiazole

1,3,4-Oxadiazole 1a dj vong thom chita 1 nguyén ur oxy va hai nguyên tử nitơ

Có thể xem no 1a furan mà hai nhóm methylene (=CH) đã được thay thể bằng hai nguyên tử nitơ 1,3,4-Oxadiazole có công thức phân tử là C;H;N;O Góc liên kết và độ đài liên kết được xác định bởi Marvin [10] và được biểu diễn như trong bảng I

Bang ï: Độ dài liên kết và góc liên kết cua 1,3,4-oxadiazole

Độ dài liên kết (pm) Góc liên kết (°)

Liên kết Độ dài liên kết Góc Góc liên kết

Phỏ hồng ngoại của 1,3,4-oxadiazole cho thấy pic đặc trưng trong vùng 1640 -

I560 cm'' (C=N), 1020 em! (C-O) [10]

1.1.3 Sự tautomer hóa

Các dẫn xuất 2-hydroxi- (la), 2-mecapto- (1b) và 2-amino-l,3,4-oxadiazole

(1e) thường tổn tại cân bằng với dạng hỗ biến oxadiazoline tương ứng (2a), (2b), (2e) {2}

Sau đây là một số dẫn xuắt tồn tai cả hai dạng cấu trúc thiol va thione:

Theo tài liệu [7] với các dẫn xuất của hợp chất 5-(pyridine-4-yl)-3H-1,3,4- oxadiazole-2-thione (5), tac giả đã kết luận hợp chất nay ton tại ở dạng tautomer hóa

ving 1040 - 1080 cm’ với cường độ trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Ở tần số 1240 - 1260 em xuất hiện pic đặc

trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=§, chứng tỏ phân tử các dẫn xuất (5) tôn tại dưới dạng thione Tuy nhiên trên phổ !H-NMR cho thấy sự tổn tại của cá hai dạng thiol-thione khi xuất hiện tín hiệu singiet của nhóm -NH ở 14.14 ppm, trường mạnh

xuất hiện tín hiéu singlet cua nhém —SH ở 1.90 ppm

Theo tài liệu [I] với các dẫn xuất của hợp chat 5-(acetamidoary!)-1,3,4- oxadiazol-2-thiol (6a-g), tác giả Nguyễn Thị Sơn đã kết luận hợp chất này tổn tại ở

đạng tautomer hóa (thiol-thione)

X = H; 3-NHCOCH, (6a), 4-NHCOCH, (6b); X = 3-CHy; 5-NHCOCH, (6c); X= 2-OH, 4- NHCOCH, (64); X = 1-0H, 5-NHCOCH; (6e); X = 2-Cl, 4-NHCOCH, (6f); X = 2-Br, 4- CHCOCH, (6g)

Trên phô IR của các dẫn xuất (6a-g), 2 pic đặc trưng cho đao động hoá trị của liên kết N-H trong nhóm NH: ở vùng 3440 - 3253 cm! đã bị mắt (so với phố IR của hydrazide); thay vào đó, pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O ở tần số

66! em! pic cực đại đặc trưng cho hấp thụ ở vùng 1079 - 1260 cm với cường độ

trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Ở vùng 2750 ~ 2808 cm! xuất hiện pic cực đại hắp thụ với cường độ yếu đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết -SH, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các

dẫn xuất (6a-g) vẫn tôn dưới đạng thiol

Các kết quả khảo sát phố 'H-NMR của nhiều dãy chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole đã cho thấy sự tỏn tại của các đạng đồng phân hỗ biến này Trong tài liệu [11] cae tac giả đã báo cáo về tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuat 1,3,4- oxadiazole-2-thiol (7a-h) cho thấy sự tồn tại của hai dạng hỗ biến thiol-thione

OT —.(YY*~

7b) R= Br Ry=Et 7c) Ry Cl, Ry"Me

14) R,~ Cl, R;=Et

Te) R,= 3A-Cl; R;=Me

Tí) R;= 3,4-Cl; R;=Et 7g) R,= Me, Ry=Me Th} R,= Me, R;=Et Trên phỏ 'H-NMR của dẫn xuất (7a-b-d-g-h) xuất hiện tín hiệu của proton —-

NH ở 11,08 ppm Các dẫn xuất (7e-e-f) lại xuất hiện tín hiệu proton -SH ở 1,27 ppm

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Trong khuôn khô của khóa luận tốt nghiệp Chúng tôi quan tâm đến việc tông

hợp và chuyển hóa đị vòng 1.3.4-oxadiazole-2-thiol Đây cũng là hướng nghiên cứu về

đị vòng 1,3,4-oxadiazole nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả do những ứng dụng hết sức phong phú của dãy chất nảy Đẻ tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2- thiol, người ta thường đi từ hydrazide, trong đó phương pháp phỏ biến nhất là cho hydrazide tác dụng với carbon đisulfide trong môi trường kiểm

Áp dụng phương pháp này M Koparir và cộng sự đã tổng hợp 5-furan-2-yl-

1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng cách đun hồi lưu hydrazide của acid furan-2-carboxylic với carbon đisulfide với hiệu suất 55 % [8] Sự tautomer cũng tồn tại trong hợp chất này và được tác giả chứng minh qua phỏ IR: ở tần số 3356 cm xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm —NH, ở 1642 cm! xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=N; dao động hóa trị đặc trưng cho liên kết C=§ xuất hiện ở 1255 cm'' (các dữ liệu trên cho thấy hợp chất này tôn tại ở dạng thione) Phé 'H-NMR xuắt hiện tín hiệu proton dạng singfef có cường độ bằng 1 ở 13.70 ppm

đặc trưng cho proton linh động của nhỏm —SH đặc trưng cho dạng thiol Hợp chất 5-

furan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol sau đó đã được chuyển hóa thành các dẫn xuất

amine thế qua phán ứng với HCHO và các amine khác nhau (phản ứng Mannich) Đây

là một trong hai hướng chuyên hóa chủ yếu của các hgp chat chita dj vong 1,3,4-

oxadiazole-2-thiol, bên cạnh hướng tạo các dẫn xuất S-thể

HCHO, RNH;

N——NCHzR

Cũng sử dụng hydrazide và carbon đisulfide, năm 2010, K K Oza và H S

Patel đã tổng hợp thành công hợp chất 5-(pyridine-4-yl)-3/7-1,3,4-oxadiazol-2-thione [7] Không dừng lại ở đó tác giả đã tiễn hành chuyên hóa hợp chất trên bằng phản ứng Mannich va alkyl héa dé tổng hợp các dẫn xuất (9) và (10) của hợp chất (8)

a BOHKOH Os

Cũng bằng phương pháp tương tự, năm 2008, các tác giả [5] cũng đã tông hợp

thành công 5-{2-[(2-halobenzyl)thio]phenyl}-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (14), từ đó điều

(15) Trong các hợp chất tông hợp được, hai hợp chất (15a) và (15b) được thấy có

16h) Ry= Me, R;=Et LT |

(17a-h)

Các hợp chất acetamide (17a-h) đã tổng hợp được thấy cỏ khả năng kháng tế

bao ung thu bach cau dòng CCRF-CEM

Ngoài phương pháp tổng hợp dùng CS;/KOH ở trên, năm 2012, tác giả Nguyễn

Thị Sơn [1] đã cải tiến phương pháp này: thay vi ding CS2/KOH tac giả dùng

tetramethylthiuram đisulfide (TMTĐ) với trong dung môi DMF (hoặc dioxane) ở nhiệt

độ 100°C để tổng hợp các 1,3,4-oxadiazole-2-thiol (18a-g) Hiệu suất đạt được từ 73- 89%, cao hơn so với khi dùng CS;z/KOH (hiệu suất 60-70%) [1] Sau khi tổng hợp thành công hợp chất (18a-g) tác giả tiến hành định hướng phản ứng tổng hợp các

acetamide từ các hợp chất này bằng phản ứng giữa (18a-g) với một số dẫn xuất ơ-

chloracetanilite, trong dung môi dioxane, với nồng kiểm KOH -9%, nhiệt độ 100C, thời gian 2 giờ Phản ứng tạo thành sản phẩm 2-(M-arylcarboxamidomethylthio)-5-(4`- acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (19a-g) theo so dé:

——.—.Ắ>—————————mề———>————mmmmmm

R = H; 4-CH¡: 4-C]; 44COCH;; 3-NO;; 4-NO,; 4-Br

Theo tài liệu này các hợp chất (19a-g) đã được tiền hành thử hoạt tính sinh học theo phương pháp nỏng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phím vi lượng 96 giếng Vi sinh

vật thử nghiệm bao gồm các chủng sau:

Kết quả thử nghiệm cho thấy, mỗi dãy hợp chất (19a-g) đều có hoạt tính sinh

học đặc trưng riêng Trong khi dãy (19.1a-g) (nhóm acetamido ở vịt trí 3°, X = H) có

hoạt tính sinh học ít thay đổi, thì các đãy hợp chất khác, khi vòng Ar` chứa nhóm thế

X hoạt tính thay đổi rõ rệt Dãy (19.2a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 3`, X= 4`-CH;),

các hợp chất trong dãy thẻ hiện khả năng kháng nằm méc Aspergilus niger manh Day

(19.3a-g) và (19.4a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 5', X = 2'-OH), có 4 hợp chất là 2-(N-

oxađiazole có khả năng kháng khuẩn Gr (-): Escherichia coli với nồng độ rất thắp 15

ug/ml Đây là kết quả quan trọng và đáng chủ ý vì các vi khuẩn Gr (-) là nguyên nhân gây ra các bệnh nguy hiểm như nhiễm trùng máu, viêm đường tiết niệu, viêm đường

hô hắp Các vi khuẩn Gr (-) ngày cảng nhờn kháng sinh Việc tìm ra các hợp chất mới

có khả năng kháng loại khuẩn này là hết sức có ý nghĩa và sẽ được nghiên cứu tiếp tục

dé dé img dụng thực tiễn trong tương lai Hai dãy (19.5a-g) (nhóm acetamido ở vị trí

Š', X = 2-Cl) và (19.6a-øg) (nhóm acetamido ở vị trí 3', X = 2-Br) chứa chlor và

bromo, hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm thẻ hiện đồng đều hơn so với các dãy

khác Do đó, hai dãy (19.5a-g) và (19.6a-g) cũng sé là những đối tượng nghiên cứu có kha nang Ung dung cao

Với những kết quả nghiên cứu trên đã cho chúng ta thấy các hớp chất chứa dị

vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và dẫn xuất chửa nhỏm chức acetamide đều thẻ hiện

những đặc tính sinh học quý báu Vì vậy, với mong muốn tìm ra những hợp chất có

những hoạt tính sinh học quý bảu, chúng tôi đã quyết định chuyển hóa hợp chất 1,3,4-

oxadiazol-2-thiol thành những dẫn xuất hứa nhóm chức acetamide đồng thời thăm dò

hoạt tỉnh sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được

OK + CICH,COOK ane) sone + KCl

OCH,COOK * HCI ane) —ooncio + KCI

Hạ€

HạC oỌq

c) Cach tién hanh:

Hòa tan 23,6 gam acid monochloroacetic (0,25 mol) trong 25 ml nude Thém tr

từ dung dịch của 18,0 gam K;CO:n (0.13 mol) trong 2Š mi nước vào dung dịch acid

trên, vừa thêm vừa khuấy đến khi không còn khi thoát ra Tiếp tục thêm một lượng dư

6+8 gam K2CO; nia

Cho toàn bộ hỗn hợp trên vào bình cầu dung tích 200 ml chứa sẵn dung dịch

crezolate (gồm 17,3 gam p-crezol (0.16 mol); 9 gam KOH (0.16 mol) và 60,0 ml nước) Hỗn hợp đồng nhất sau khi lắc nhẹ được đun hồi lưu trong 2 giờ Đẻ nguội ở nhiệt độ phòng sẽ có chất rắn tách ra màu trắng đục, ánh bạc

Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch HCI (1:1) đến phản ứng acid

Đẻ yên hoặc làm lạnh khoảng 30 phút Acid p-tolyloxyacetic (L¡) tách ra ở dạng rắn, được lọc rửa bằng 200 mÌ nước lạnh Kết tinh lại trong nước đến nhiệt độ nóng chảy

ôn định Thu được 15.91 gam sản phẩm dưới dạng tỉnh thẻ hình kim, màu trắng Nhiệt

độ nóng chảy 136-l38°C (phủ hợp với tải liệu [4]) Hiệu suất phản ứng đạt 60%

1I.2.2 Tông hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L2)

a) Phương trình phan ứng:

b) Héa chat sir dung:

STT Tên hóa chất Khô lông Khối lượng Mol

Cho 12,45 gam acid p-tolyloxyacetic (L:) (0,075 mol) vào trong bình cầu 250

ml, thêm vào bình cầu 100 ml ethanol, đun hỏi lưu đến khi dung dịch đồng nhất Đẻ nguội sau đó cho từ từ 8-10 ml acid sunfuric đặc, đun tiếp trong vòng 5-6 giờ Đẻ nguội hỗn hợp phản ứng, trung hòa acid dư bằng KHCO: (khuấy đều cho đến khi

không còn khí tách ra) Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaC1 bão hòa lạnh Cho

thêm khoang 15 ml diethyl ether chiết lấy lớp chất lỏng phía trên thu được ester ethy! 2-(p-tolyloxy)acetate màu nâu nhạt Sản phẩm được dùng ngay cho việc tổng hợp 2-

(p-tolyloxy)acetohydrazide (La)

Giai đoạn 2:

Cho vào binh cầu 250 ml 29,1 gam ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate va 10 ml

hydrazine (dung dich 50%, d = 1,029 g/ml) Sau đó cho ethanol vừa đủ hỏa tan hỗn

hợp phản ứng (sao cho hỗn hợp đồng nhất va khéng con tach Iép) Dun hdi lưu trong vòng l giờ Sau l giờ đun ta để nguội rồi ta lại tiếp tục cho tiếp 10 ml hydrazine vào bình phản ứng (1⁄3 lượng hydrazine cần dùng) và đun tiếp trong vòng l giờ Sau đó

tiếp tục cho thêm 10 ml hydrazine cuối cùng Ðun hồi lưu trên bếp 4 giờ Sau khi đun

xong, để nguội qua đêm, lọc lấy chất rắn màu trắng tách ra rỗi kết tỉnh lại trong ethanol Kết quả thu được 12,08 gam sản phẩm dưới dạng tinh thẻ hình kim, không

màu có nhiệt độ nóng chảy ở 135-137,5°C (phù hợp với tài liệu {4]) Hiệu suất của

2 Kali hydroxide 56 4,2 gam 0,075

3 Carbon disulfide 76 5,7 gam 0,075

c) Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 9 gam (L2) (0.05mol) và 4.2 gam KOH (0.075 mol) Hòa tan hỗn hợp trên máy khuấy từ bằng một lượng ethanol vừa đủ Tiếp tục nhỏ từ tử 5,7 gam CS¿, dung dịch sẽ xuất hiện kết tủa màu vàng Ðun cách thủy hỗn hợp phản ứng trong vòng Š giờ Cất lấy dung môi dư Đỗ hỗn hợp sau phản ứng vào nước đá và lọc lấy dung dịch Phần dung dịch lọc được acid hóa bằng HCI 10% đến khi dung dịch có pH = 2-3 Lọc lấy kết tủa màu trăng, rửa bằng nước Kết tỉnh sản

c) Cach tién hanh:

Hòa tan 0,555 gam (Lạ) (2.5.10) va 0,345 gam K2CO; (2,5.10°% mol) bang mot

lugng acetone trong binh cau 50 ml Sau đó thêm vảo trong hỗn hợp 2,5.10? mol MN-

aryl 2-chloroacetamide Sau đó đun cách thủy trên bếp điện trong vòng 5 gid Dé nguội lọc chất rắn, rửa qua nước cho tan hết KaCO: Sau đó kết tỉnh sản phẩm trong

đung môi thích hợp thu được các acetamide (L¿.s« ) tương ứng

Một số tính chất vật lý của các hợp chất acetamide (L¿s«) được biểu diễn trong bảng 4

II.3 Xác định cấu trúc và một số tính chat vật lý

H.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống mao quản trên máy Gallenkam tại Phòng thí nghiệm Hỏa Đại cương - Khoa Hoá học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hỗ Chỉ Minh

11.3.2 Phố hồng ngoại (IR)

Phổ hỏng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy

Shimađzu FTIR 8400§ dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá học -

Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hỗ Chí Minh

11.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR

Phổ 'H-NMR của các hợp chất được ghi trén may Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phỏng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

II.3.4 Phố khối lượng (MS)

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy Agilen 6490 Triple

Quadrupole LC/MS tai Trung tam Phap y, Sa Y té thành phố HCM

11.3.5 Tham do hoat tinh sinh hoc

Thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chat (Les) với bến loại khuẩn

Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureusva Pseudomonas

aeruginosaduge thực hiện tại Phỏng Vị sinh, Khoa Sinh học Trường Đại học Sư phạm

Thành phố Hồ Chí Minh

Quy trình thực hiện như sau:

> Nấu mỏi trường MPA với thành phản như sau: Š g cao thịt, 5 g Peptone,

Š ø NaCI khan, 20 ø Agar, 1000 ml nước cất Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp vô trùng hỗn hợp trong nỏi hắp áp suất Đỗ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, đẻ yên trong 24 giờ

—_ X- Sa SVTH: BUI TH] LUONG 17

> — Cấy trải vi khuẩn Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococcus

aureusva Pseudomonas aeruginosa \én méi trường MPA trong dia petri Ding khoan

nút chai khoan một lỗ giữa đĩa

> — Hút 0.1 ml chất ở các nông độ với nông độ 0,1%, 0,2% cho vào lỗ

khoan

> Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo

đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kinh vòng vô khuẩn

CHUONG III: KET QUA VA THAO LUAN

Il.1 Tong hop acid p-tolyloxyacetic (Li)

Phản ứng trên dựa theo cơ chế thé nucleophile (Sx2) thông qua trang thai

chuyển tiếp Trong cơ chế này thì tac nhan nucleophile 1a anion p-crezolate

Môi trường kiểm có tác dụng hoạt hóa tác nhân KOH được sử dụng thay vì

NaOH do K" và Na' tuy cùng điện tích nhưng bán kính của cation K" lớn hơn Na” nên mật độ điện tích trên K* nhỏ hơn Do đó liên kết giữa cation K” với anion p-crezolate

sẽ kém bẻn hơn liên kết giữa Na" với anion p-crezolate Nhờ vậy sự phân ly dễ dàng

hơn, làm tăng nông độ của tác nhân nucleophile

IH.1.2 Nghiên cứu cấu trúc

Phổ hông ngoại (IR)

Quan sát trên phô đỏ (hình 1) chúng tôi thấy xuất hiện vân phô hắp thụ rộng trai dai từ 2578 cm'! ~ 3200 cm'! đám hấp thụ nảy đặc trưng cho acid carboxylic tương

ứng với dao động hóa trị O-H trong nhóm carboxyl đã tham gia liên kết hydro; vân

hắp thụ mạnh đặc trưng cho liên kết C=O trong acid ở tân số 1703 cm!— 1732cm'

———-——————————————————————— SVTH: BUI THỊ LƯƠNG THY View 19

Trên phố còn xuất hiện vân hấp thụ C=C (1616 cem'!) trong vòng thơm và C-O-C

(1184 cm'') Điều đó cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất

(L¡) đã được tổng hợp thành công Ngoài ra, các tín hiệu đặc trưng cho liên kết C-H

thơm (3032 cm'') và C-H no (2922 cm'!) cũng xuất hiện trên phổ, phù hợp với tài liệu

thủy phân hợp chất ester Mặc khác lượng hydrazine cho vào dung dịch phản ứng gắp

khoảng 2-3 lần lượng ester để cân bằng chuyển sang phải, làm tăng hiệu suất của phản

hiện một số vân phỏ đặc trưng cho phép chúng tôi kết luận việc tổng hợp thành công

hợp chất hydrazide cụ thể như sau: ở tắn số 3032 cm'' đặc trưng cho đao động hỏa trị

của liên kết C—H thơm; ở tần số 2912 cm'Ìđặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết

C-H no, pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm xuất

hiện ở tần số 1618 cm'! Các giá trị vân phô thu được trùng hợp với dữ liệu phỏ của 2- (p-tolyloxy)acetohydrazide được công bỏ trong tải liệu [4]

Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiểm là phương

pháp phỏ biến đẻ tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Cơ chế chuyển hóa

nảy đã được mô ta trong tai liệu [6] Trước tiên, nguyên tử nitrogen trong phân tử

hydrazide đóng vai trò tác nhân tắn công vảo carbon trung phân trong phân tử CS; để

a

tao mudi carbazate:

Oe an SVTH: BUI TH] LUONG 22

Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng vẻ phô của nó

HI.3.3 Nghiên cứu cấu trúc

Phổ hông ngoại (IR)

So với phổ IR của hợp chất (La), trên phổ IR của hợp chất (La) (hình 3) không củỏn sự xuất hiện của vản phổ đặc trưng cho nhóm C=O ở 1666 cm'! Cùng với đỏ là sự

xuất hiện của vân phỏ 1645 cm'!, 1228 - 1298 cm'! đặc trưng cho dao động hóa trị của

các liên kết C=N và C=S Hai vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết — NH- trong nhỏm —NH: cũng đã được thay bằng vân phỏ đặc trưng cho dao động hóa

trị của nhóm —NH ở 3277 cm' trong vòng oxadiazole tồn tại ở dang thione; déng thdi

ở tân số 1080 - 1228 cm' xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hỏa trị của

các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Điều đó cho chúng tôi kết luận, đã xảy ra

sự khép vòng trong quá trình phản ửng, đồng thời sản phẩm thu được chủ yêu tổn tại ở

đạng thione

Ngoải ra, một số hấp thụ tiêu biểu sau cũng xuất hiện trên phổ IR của (Lạ): vân hap thy & 3030 cm'! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm; vân hấp thụ ở 2953 - 2918 cm'` đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no; vản hắp thụ ở 1606 em'! đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm Kết

qua này khá phù hợp với dữ liệu phổ của hợp chat 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-

oxadiazol-2-thiol được công bồ trong tải liệu [12]

Phố cộng hưởng tit proton ('H-NMR) Cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được còn được xác nhận qua phổ !H-NMR (hình 4)

Theo một số tài liệu [7-I 1], hợp chất chứa dị vòng I,3,4-oxadiazol-2-thiol có khả năng tautomer hóa và khi đó, trên phổ 'H-NMR tín hiệu proton của nhỏm —NH

trong dang thione sẽ ở khoảng 9-I2 ppm, còn proton của nhóm —SH trong dang thiol

có độ chuyên dịch khoảng 1-2 ppm

Theo đó, tín hiệu với cường độ tương đổi bằng I, có hình dạng tù và rộng ở 10,11 ppm trên phố !H-NMR của hợp chất khảo sát ứng với proton linh động của nhỏm ~NH Với công thức cấu tạo như dự kiến thì các tin hiệu còn lại sẽ có cường độ tương đối là 2:2:2:3 Thực tế, các tín hiệu như vậy đều xuất hiện trên phổ: ở độ chuyên địch là 4,55 ppm xuat hiện tín hiệu singief có với cường độ tương đối là 2 tương ứng với proton H”* trong nhém —OCH>-; & ving thom xuất hiện hai tin hiệu ửng đều có cường độ là 2 là của hai loại proton H*% H** và H**: H** Dựa vào cấu tạo phân tử ta nhận thấy proton Hˆ* và H** tương đương nhau, tương tự vậy, proton H3* và H'* cũng tương đương nhau Nhưng proton H**; H®* nam & vj tri ørfho với nhóm alkyloxy (— OCH+—) có hiệu ứng đây electron (+R) khiến mật độ electron trên hai proton H**, H**

cao hon so voi hai proton H**; H™ (vj tri meta so voi nhóm -OCH+—) Vì vậy tín hiệu

doublet với cường độ tương đối bằng 2 ở 6,86 ppm ()/ = 8,0 Hz) là của các proton H*

và H“* và tín hiệu đoubie! có cường độ bằng 2 ở 7,10 ppm (J = 8,0 Hz) là của các

proton H** và H**, Tín hiệu sigief ở vùng trường mạnh (2,23 ppm) như vậy phải ứng

với các proton H'* trong nhỏm —CH¡:

Tuy nhiên, trên phổ đồ còn có sự xuất hiện của một bộ tín hiệu khác mả tỷ lệ về cường độ so với bộ tin hiệu vừa nêu khoảng 2:3 Chúng tôi cho rằng đây là bộ tín hiệu của các proton ứng với cấu trúc của hợp chất ở dạng thiol, Khi đó, tín hiệu singfef ở

5,19 ppm với cường độ tương đổi x4p xi 1,3 là của các proton methylene H”; tin hiéu

doubilet với cường độ tương đổi khoảng l,3 ở 6.92 ppm là của các protonH”*®°: tín hiệu còn lại ở 7.12 ppm cũng có cường độ tương đối khoảng I,3 là của các proton H*> Nhu vậy, tín hiệu sửagler ở 2,23 ppm với cường độ tương đối khoảng 5.3 có thể

được xem là tập hợp của 3 tin hiệu gồm: tin hiệu của nhóm —-CH: ở dạng đồng phân hỗ

—ễằễ

SVTH: BUI THỊ LƯƠNG 25