Tiểu Luận - Phát Triển Thuốc - Đề Tài - Tìm Hiểu Cách Chuyển Đổi Liều Độc , Liều Dùng Từ Động Vật Sang Người.pptx

TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI 1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC[.]

TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG

TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI

1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

KHOA HOÁ HỌC

NỘI DUNG

1 Khái quát về liều dùng và liều độc

2

3

Khái quát về liều dùng và liều độc

Định Nghĩa

 Liều dùng là liều lượng thuốc được đưa vào cơ thể để phòng bệnh, chuẩn đoán hoặc điều trị

 Đơn vị: pg, mg /kg thể trọng

 LD viết tắt của “Lethal Dose”, nó chỉ ra độc tính cấp tính của 1 chất

 LD50 là liều lượng của mẫu thử trong cùng

1 thời điểm, gây ra cái chết cho 50% của 1 nhóm sinh vật được dùng để thử nghiệm

 Ngược lại với LD50 là ED50 “Effective Dose”

 Mức độ an toàn của thuốc biểu thị qua chỉ số điều trị I= LD50/ED50

 Chất độc có thể thử nghiệm trên nhiều loài động vật nhưng thường xuyên nhất là thử nghiệm trên chuột

Cách quy đổi trên lý thuyết

Các bước ước tính liều lượng

Xác định NOAEL (mg/kg)

trong nghiên cứu độc tính

Chuyển đổi NOAEL sang HED

Liều khởi đầu được

đề xuất tối đa Chia HED cho hệ số an toàn

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể

 NOAEL: Liều cao nhất được thử nghiệm ở 1 loài động vật không tạo ra sự gia tăng đáng kể về

tác dụng phụ so với nhóm đối chứng

 HED: Liều tương đương ở người: 1 liều ở người được dự đoán sẽ cung cấp mức độ hiệu quả

tương tự như ở động vật ở 1 liều nhất định

 Phương trình tổng quát xác định HED:

HED (mg/kg) = NOAEL Động vật (mg/kg) x (1)

Ví dụ

 Đối với 1 phân tử thuốc mới được phát triển, giá trị NOAEL trong chuột cống nặng khoảng 150g là 18 (mg/kg) Để tính toán liều lượng tương đương ở người, ta áp dụng phương trình xác định HED:

 HED (mg/kg) = 18 x = 2,5 (mg/kg)

 Như vậy, đối với 1 người nặng 60kg, liều là 150mg (2,5mg/kg x 60kg) Giá trị HED này được chia

thêm bởi hệ số an toàn là 10

 Liều ban đầu trong các nghiên cứu ở người là 15mg (mỗi người)

  

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể

 Có thể thực hiện chuyển đổi liều bằng cách sử dụng hệ số hiệu chỉnh Km: Hệ số chuyển đổi liều

mg/kg thành liều mg/m2

 Phương trình tính HED sử dụng liều động vật (mg/kg):

Km =  

HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x  

Bảng (1) tóm tắt các giá trị yếu tố Km của động

vật khác nhau được sử dụng để đánh giá HED

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể

 Ví dụ: Giá trị Km trong chuột cống thay đổi từ 5,2 (100g), 6 (150g) và 7 (250g)

Đối với 1 loại thuốc cụ thể, giá trị NOAEL trong chuột là 50 (mg/kg):

 Với chuột có trọng lượng trung bình 150g, HED được tính :

 HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x (6/37) = 8,1 (mg/kg)

 Với chuột có trọng lượng trung bình 100g, HED được tính :

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể

 Vì hệ sô Km của mỗi loài là không đổi, nên tỉ lệ Km được sử dụng để đơn giản hoá các tính toán Do đó, phương trình (2) được sửa đổi như sau:

 Ví dụ: Đối với 1 loại thuốc cụ thể, NOAEL ở chuột cống là 50 (mg/kg) Áp dụng phương trình (3):

HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x K m (3)

Chuyển đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể

 HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) x 0,162 = 8,1 (mg/kg)

 HED (mg/kg) = 50 (mg/kg) : 6,2 ≈ 8,1 (mg/kg)

Chuyển đổi đơn vị (mg/kg  mg/m 2 )

 Trao đổi đơn vị (Từ mg/kg sang mg/m2) liều của động vật hoặc con người được thực hiện bằng cách sử dụng hệ số Km [Bảng 1]:

 Tuy nhiên, chuyển đổi giữa các loài dựa trên mg/m2 không được hỗ trợ cho các loại thuốc dùng tại chỗ, mũi, đường tiêm dưới da, hoặc tiêm bắp thịt cũng như protein quản lý tiêm tĩnh mạch với trọng lượng phân tử > 100.000 Daltons (= 1/12

M carbon)

Mg/m 2 = Km x mg/kg

Chuyển đổi đơn vị (mg/kg  mg/m2)

 Chuyển đổi liều 30 mg/kg ở chó sang đơn vị mg/m 2 = 30 (mg/kg) x 20 = 600 mg/m 2

 Chuyển đổi liều 2,5 mg/kg ở người sang đơn vị mg/m 2 = 2,5 (mg/kg) x 37 = 92,5 mg/m 2

Ví dụ quy đổi thực tế trên động vật

 Trong một nghiên cứu “Điều tra ô nhiễm aflatoxin trong dược liệu thảo mộc ở một

nhà máy dược phẩm Đài Loan”. Người ta thấy đáng chú y rằng AFB1 là chất gây ung thư nổi tiếng và được xem là độc tính mạnh nhất trong số bốn AF này và liều dùng của AFB1

ở chuột nhắt là 9 (mg/kg)

 HED (mg/kg) = Liều dùng trên động vật (mg/kg) x K m = 9 mg/kg x 0,081 = 0,729 (mg/kg)

Ví dụ quy đổi thực tế trên động vật

Theo bài báo, Liều dùng của AFB1 cho người khỏe mạnh nặng 60 kg tiêu thụ là khoảng 44 mg/ngày

 Liều dùng cho 1 người khỏe mạnh 60 kg tiêu thụ trong ngày = 0,729 mg/kg x 60 kg = 43,74 mg/ngày.

Ví Dụ Quy Đổi Thực Tế (Bổ Sung)

người 60 (kg) ?

 Liều tương đương ở người:

HED = 20 (mg/kg) x Km = 20 x 0,081 = 1,62 (mg/kg)

 Liều tương đương cho người 60 (kg):

1,62 (mg/kg) x 60 (kg) = 97,2 (mg/kg)

 Liều an toàn cho người 60 (kg):

Trích dẫn

(1) Shin JW, Seol IC Interpretation of animal dose and human equivalent dose for drug

development J Korean Orient Med 2010;31:1-7.

(2) Chien, M.-Y., Yang, C.-M., Huang, C.-M., & Chen, C.-H (2018) Investigation of

aflatoxins contamination in herbal materia medica in a Taiwan pharmaceutical factory

Journal of Food and Drug Analysis, 26(3), 1154–1159 doi:10.1016/j.jfda.2018.01.016

(3) Lowe, P J., Tannenbaum, S., Wu, K., Lloyd, P., & Sims, J (2010) On Setting the First

Dose in Man: Quantitating Biotherapeutic Drug-Target Binding through Pharmacokinetic

and Pharmacodynamic Models Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 106(3), 195–

209 doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00513.x

(4) Liver and Immunology Research Center, Institute of Traditional Medicine and

Bioscience of Daejeon University,22-5, Daeheung-dong, Jung-gu, Daejeon, 301-724,

Republic of Korea

(5) Department of Dermatology, † Paul P Carbone Comprehensive Cancer Center; ‡

Molecular and Environmental Toxicology Center, University of Wisconsin, Madison,

Wisconsin, USA

Cảm ơn thầy cô và các bạn

đã lắng nghe