ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƢỢNG
2.1.1 Nguyên liệu, chất chuẩn đối chiếu
Các nguyên liệu chính sử dụng trong nghiên cứu là hai hoạt chất chính metoprolol succinat và amlodipin besylat đạt tiêu chuẩn USP 35 và EP 6.4
Ngoài ra còn sử dụng các loại tá dƣợc nhƣ polyme PTKD, starch 1500, avicel pH
101, crosscarmellose sodium, sodium starch glycolat, povidon, tablettose, glucidex, magnesi stearat, aerosil… đều đạt tiêu chuẩn USP hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất dùng cho nghiên cứu [4]
Bảng 2.2 Danh mục các chất chuẩn đối chiếu
Hoạt chất Số lô Độ ẩm
Hàm lƣợng (%) Nguồn cung cấp
Metoprolol succinat 98418-47-4 0,03 100,4 Fine Chemicals BU Amlodipin besylat QT.145080114 100,26 Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ƣơng
Các hóa chất và dung môi sử dụng trong quá trình thử độ GPHC và kiểm nghiệm thành phẩm gồm có katri hydroxyd, kali dihydrophosphat, acid hydroclorid, acid phosphorid và nước cất đều tinh khiết, đạt tiêu chuẩn phân tích Các nguồn cung cấp chính của các nguyên liệu này là từ Việt Nam và Trung Quốc, đảm bảo chất lượng và độ tin cậy cho quá trình kiểm nghiệm.
Hóa chất dùng cho HPLC: methanol, acetonitril đạt tiêu chuẩn HPLC, nguồn cung cấp của Merck
Các trang thiết bị sử dụng đƣợc trình bày trong bảng 2.3
Bảng 2.3 Danh mục các thiết bị
STT Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc
1 Cân điện tử Pioneer Anh
2 Cân điện tử Voyager Pro Anh
3 Máy thử độ cứng Pharma-test Đức
4 Máy thử độ mài mòn Pharma-test Đức
5 May thử độ hòa tan Pharma-test Đức
7 Máy đo pH Dynamica Úc
8 Máy trộn lập phương Eweka AR430 Đức
9 Máy trộn cao tốc Eweka Eweka AR430 Đức
10 Máy xát hạt Eweka Eweka AR430 Đức
11 Máy sấy tầng sôi FTRS Đức
12 Máy dập viên xoay tròn SYMP Đƣc
13 Máy bao phim FC 10 Anh
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Xây dựng quy trình bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT ở quy mô pilot
Thành phần công thức bào chế ở quy mô pilot (10000 viên) của viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT đƣợc trình bày trong bảng 2.4:
Bảng 2.4 Thành phần công thức cho lô 10000 viên
Thành phần Công thức cho
Việc bào chế ở quy mô pilot viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT được thực hiện bằng hai phương pháp bào chế khác nhau phù hợp với từng thành phần thuốc Quá trình này nhằm tối ưu hóa hiệu quả và chất lượng của viên nén, đảm bảo đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết Việc lựa chọn phương pháp phù hợp giúp nâng cao tính ổn định và khả năng tiêu hóa của thuốc, đồng thời phù hợp với quy trình sản xuất tại quy mô pilot.
- Thành phần metoprolol 50mg được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt
- Thành phần amlodipin 5mg được bào chế theo phương pháp dập thẳng Quy trình bào chế đƣợc tóm tắt qua sơ đồ sau:
Sơ đồ bào chế viên nén PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg ở quy mô pilot được thực hiện trên dây chuyền máy móc, thiết bị có công suất phù hợp Quá trình bào chế ở quy mô này đảm bảo sự ổn định của quy trình và chất lượng thành phẩm, góp phần nâng cao hiệu quả sản xuất và đáp ứng các tiêu chuẩn y tế.
Quy trình sử dụng thiết bị cụ thể nhƣ sau:
Tá dƣợc độn Polyme PTKD
Tá dƣợc siêu rã, tá dƣợc đa năng
Dung dịch PVP/ethanol Xát hạt
Hình 2.6 Quy trình sử dụng thiết bị quy mô pilot
Hỗn hợp bột khô Tá dược dính
Xác định các thông số cần tối ưu của quy trình nâng cấp
Thông số về quy trình bào chế
- Loại máy trộn và tạo hạt đƣợc sử dụng
- Thiết bị sấy, thời gian sấy
- Các thông số về nồi bao, tốc độ phun… của giai đoạn bao phim
- Nhiệt độ khối viên, nhiệt độ khí vào, nhiệt độ khí ra, áp suất khí cấp cho đầu phun dịch (giai đoạn bao phim)
Thông số bán thành phẩm
- Độ phân tán đều hoạt chất trong khối bột (trộn khô và trộn hoàn tất)
- Độ ẩm (sau khi sấy)
- Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến (sau khi đã trộn tá dƣợc trơn bóng)
Thực hiện khảo sát và tối ƣu quy trình bào chế
Các yếu tố khảo sát trong giai đoạn trộn khô đƣợc trình bày trong bảng 2.5
Bảng 2.5 Các yếu tố khảo sát trong giai đoạn trộn khô Thành phần Amlodipin 5mg Metoprolol 50mg
Thiết bị Máy trộn lập phương Máy trộn cao tốc
Vị trí lấy mẫu: 6 vị trí khác nhau
Khối lƣợng mẫu lấy: 500mg /
Vị trí lấy mẫu: 6 vị trí khác nhau
Khối lƣợng mẫu lấy: 500mg / 1 vị trí / 1 thời điểm
20, 25 phút Đánh giá Đánh giá độ đồng nhất của bột thông qua hệ số CV% bằng cách lấy mẫu định lƣợng hoạt chất tại các thời điểm
Từ kết quả định lƣợng và hệ số CV% chọn thời gian trộn tối ƣu
Khảo sát đối với cốm metoprolol sau khi xát hạt
Thiết bị: máy sấy tầng sôi
Lấy mẫu tại 3 thời điểm: 10, 20, và 30 phút Mỗi thời điểm lấy 3 vị trí
Khối lƣợng mẫu lấy: 2g/ 1 vị trí/ 1 thời điểm
Giai đoạn trộn hoàn tất (trộn trơn bóng)
Các yếu tố khảo sát trong giai đoạn trộn hoàn tất đƣợc trình bày trong bảng 2.6
Bảng 2.6 Các yếu tố khảo sát trong giai đoạn trộn hoàn tất
Thiết bị Máy trộn lập phương
Vị trí lấy mẫu: 6 vị trí khác nhau
Khối lƣợng mẫu lấy: 500mg / 1 vị trí / 1 thời điểm
Thời điểm lấy mẫu để đánh giá độ đồng nhất của bột là tại các thời điểm 5, 8, 12, 15 và 20 phút Đánh giá này dựa trên hệ số biến thiên CV% để xác định mức độ phân bố đều của hoạt chất trong mẫu bột Việc lấy mẫu định lượng hoạt chất tại các thời điểm khác nhau giúp đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả phân tích Đây là bước quan trọng trong quá trình kiểm tra chất lượng, giúp đảm bảo sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn về đồng nhất và hoạt chất.
Dựa trên kết quả định lượng và hệ số CV%, thời gian trộn tối ưu được xác định để đảm bảo chất lượng cao nhất cho hỗn hợp Đánh giá tiêu chuẩn của bán thành phẩm sau khi trộn hoàn tất gồm các yếu tố chính như tốc độ chảy và tỷ trọng biểu kiến, nhằm đảm bảo đồng đều và đạt chuẩn kỹ thuật Việc xác định thời gian trộn phù hợp giúp tối ưu quy trình sản xuất, nâng cao chất lượng sản phẩm cuối cùng.
Tối ưu quy trình bao phim
Dịch bao phim được điều chế dưới dạng hỗn dịch với thành phần là Opadry II ® 10% (kl/kl) trong môi trường phân tán cồn-nước (tỉ lệ 1:5)
Nước 75% được điều chế bằng cách phân tán bột Opadry II® trong nước, sau đó khuấy đều hỗn hợp bằng cánh khuấy chân vịt Tiếp theo, thêm toàn bộ lượng cồn vào hỗn dịch đang khuấy và tiếp tục khuấy đều trong vòng 5 phút để đảm bảo hòa trộn hoàn hảo Quá trình bao phim viên nhân được thực hiện bằng cách duy trì khuấy liên tục để tránh hiện tượng lắng đọng các tiểu phân và đảm bảo màng phủ đồng đều trên viên thuốc.
Tiến hành khảo sát các thông số bao phim như tốc độ nồi bao, nhiệt độ khí vào và khí ra, nhiệt độ viên, tốc độ phun dịch bao, áp suất khí nén trên máy bao phim tự động FC 10, 6 cánh đảo Sử dụng đầu phun IWATA-LA 70B với kích thước lỗ phun 1,2mm để đảm bảo quá trình bao phim diễn ra chính xác và hiệu quả Các thông số này đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa quy trình bao phim, nâng cao chất lượng sản phẩm.
So sánh mức độ GPHC của viên lô tối ƣu với viên Selomax ®
Chuyên luận USP 35 cung cấp hướng dẫn thử nghiệm cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol và viên nén chứa amlodipin, nhằm đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của sản phẩm Các điều kiện thử độ hòa tan cho viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT được trình bày rõ ràng trong bảng 2.7, giúp đảm bảo quy trình kiểm tra chất lượng chính xác và phù hợp theo tiêu chuẩn Việc tuân thủ các tiêu chuẩn này đảm bảo rằng viên nén có khả năng giải phóng hoạt chất đúng liều lượng, đồng thời đáp ứng các yêu cầu về an toàn và hiệu quả điều trị.
Bảng 2.7 Các điều kiện thử độ hòa tan Điều kiện 1 (metoprolol) Điều kiện 2 (amlodipin)
Thiết bị Kiểu cánh khuấy Kiểu cánh khuấy
Tốc độ quay 50 vòng/phút 75 vòng/phút
Môi trường Dd đệm phosphate pH 6,8 Dd HCl 0,01N
Thể tích môi trường 500ml 500ml
Thời điểm lấy mẫu 1, 4, 8, 20 giờ 30 phút
- Thể tích lấy mẫu: 10ml
- Mẫu đƣợc lọc qua lọc qua màng lọc milipore 0,45àm, sau đú định lƣợng bằng HPLC ở bước sóng hấp thu cực đại
- Mẫu chuẩn: chuẩn bị nhƣ phần định lƣợng
Phần trăm giải phóng hoạt chất đƣợc tính theo các công thức:
- Nồng độ metoprolol (amlodipin) tại thời điểm t:
S t : diện tích đỉnh của mẫu thử
S c : diện tích đỉnh của mẫu chuẩn
C c : nồng độ metoprolol (amlodipin) của mẫu chuẩn (mg/ml)
Phần trăm metoprolol (amlodipin) giải phóng tại thời điểm t1:
C t1 : nồng độ metoprolol (amlodipin) trong môi trường tại thởi điểm t1(mg/ml)
V: thể tích môi trường (500ml)
L: hàm lƣợng hoạt chất trên nhãn (mg)
Phần trăm metoprolol (amlodipin) giải phóng tại thời điểm t n :
C n : nồng độ metoprolol (amlodipin) trong môi trường tại thởi điểm t n (mg/ml)
V: thể tích môi trường (500ml)
L: hàm lƣợng hoạt chất trên nhãn (mg)
Bào chế 2 lô liên tiếp với cỡ lô 10000 viên
Sau khi khảo sát và tối ưu hóa quy trình, chúng tôi dựa trên kết quả tối ưu để sản xuất hai lô liên tiếp, mỗi lô 10.000 viên, nhằm kiểm tra tính ổn định của quy trình và đảm bảo chất lượng thành phẩm đạt các yêu cầu đề ra.
So sánh bán thành phẩm giữa lô pilot và lô quy mô PTN
So sánh các chỉ tiêu trong quá trình bào chế bao gồm:
- Tốc độ chảy, tỷ trọng biểu kiến của bán thành phẩm
2.2.2 Kiểm nghiệm viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT ở quy mô pilot
Kiểm tra bằng cảm quan là bước đảm bảo viên đạt yêu cầu về hình thức cảm quan theo tiêu chuẩn đã đề ra Độ đồng đều khối lượng của viên được xác định thông qua phương pháp thử theo DĐVN IV - phụ lục 11.3 để đảm bảo chất lượng và tính đồng đều của sản phẩm.
Chọn 20 viên bất kỳ, cân khối lƣợng từng viên và tính khối lƣợng trung bình Yêu cầu không quá 2 viên có khối lƣợng vƣợt ngoài khoảng 95-105% so với khối lƣợng trung bình và không có viên nào lệch quá 2 lần giới hạn đó Độ cứng
Tiến hành thử nghiệm với 20 viên, tính độ cứng trung bình Yêu cầu độ cứng trung bình viên trong khoảng 80-90N Độ mài mòn
Chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm trên 20 viên nén với tốc độ quay 25 vòng/phút trong 4 phút để đánh giá độ mài mòn, bằng cách thổi bụi và ghi nhận kết quả cân sau quá trình thử nghiệm, so sánh với trọng lượng ban đầu để tính tỷ lệ mài mòn Độ mài mòn của viên nén đạt tiêu chuẩn, với tỷ lệ nhỏ hơn 1%, đảm bảo chất lượng và độ bền của sản phẩm Ngoài ra, quá trình thử nghiệm cũng bao gồm nghiên cứu về độ hòa tan, nhằm đảm bảo viên nén tan đều và nhanh trong môi trường thích hợp, phù hợp với yêu cầu của quy trình sản xuất.
Trong quá trình thử nghiệm, 6 viên mẫu được phân tích ở 2 điều kiện hòa tan khác nhau như trình bày trong bảng 2.7, sử dụng phương pháp HPLC để xác định lượng hoạt chất hòa tan Các viên thử đều đáp ứng yêu cầu về hàm lượng metoprolol và amlodipin được phóng thích so với viên đối chiếu, đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng và hiệu quả thuốc Quá trình định tính cho thấy các hoạt chất chính được giải phóng đúng theo quy định, phù hợp với các tiêu chí kiểm tra độ hòa tan của dược phẩm.
Phương pháp HPLC được sử dụng để thực hiện định lượng, dựa vào sắc ký đồ để xác định điểm chính của mẫu thử phù hợp với mẫu chuẩn Thời gian lưu tR của mẫu thử phải lệch không quá 5% so với mẫu chuẩn nhằm đảm bảo độ chính xác trong phân tích Để đạt kết quả tối ưu, các điều kiện sắc ký trên hệ thống máy HPLC Hitachi L-2000 cần được thiết lập phù hợp, đảm bảo sự định lượng chính xác và nhất quán trong quá trình phân tích.
- Cột sắc ký: Phenomenex Gemini NX C18 (250mm x 4,6 mm x 5 àm)
- Đầu dò PDA bước sóng phát hiện 223nm
- Pha động: ACN-nước acid pH 2,5 ( 35:65)
- Tốc độ dòng: 1ml/phút
- Chuẩn bị dung môi pha mẫu:
Để chuẩn bị dung dịch nước có pH 2,5, cần pha khoảng 0,7ml acid H₃PO₄ đặc vào 1 lít nước đã qua lọc hai lần, sau đó điều chỉnh pH bằng máy đo pH chính xác để đạt mức 2,5 Dung dịch sau khi điều chỉnh pH cần được lọc qua màng lọc Milipore 0,45μm để loại bỏ tạp chất, đảm bảo độ sạch và phù hợp cho các ứng dụng yêu cầu độ tinh khiết cao.
+ Dung môi pha mẫu: trộn ACN, nước acid theo tỉ lệ 30:70 (tt:tt)
Chúng tôi tiến hành cân chính xác 69,35mg chất chuẩn amlodipin besilat vào bình định mức 50ml, sau đó bổ sung pha động vừa đủ và siêu âm trong 10 phút để hòa tan hoàn toàn Quá trình này giúp tạo ra dung dịch chuẩn gốc amlodipin với nồng độ 1000 µg/ml, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy trong phân tích.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA
Thực hiện khảo sát và tối ƣu của quy trình bào chế
Giai đoạn trộn khô thành phần amlodipin 5mg
Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất amlodipin ở giai đoạn trộn khô đƣợc trình bày ở bảng 3.8 và hình 3.7
Bảng 3.8 Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) amlodipin ở giai đoạn trộn khô
Vị trí 5 phút 8 phút 12 phút 15 phút 20 phút
Hình 3.7 Đồ thị liên quan giữa thời gian trộn khô và độ đồng đều khối bột
Dựa trên kết quả thực nghiệm trong bảng 3.8, thời gian tối ưu để trộn khô amlodipin là 15 phút, đảm bảo quá trình trộn diễn ra đều và hàm lượng hoạt chất phân bố đồng đều Thời gian này đạt CV% là 1,76%, thấp hơn mức 2%, cho thấy quá trình trộn đạt hiệu quả cao và ổn định Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định thời gian trộn phù hợp để nâng cao hiệu quả sản xuất trong ngành dược phẩm.
Giai đoạn trộn khô thành phần metoprolol 50mg
Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất metoprolol ở giai đoạn trộn bột khô đƣợc trình bày ở bảng 3.9 và hình 3.8
Bảng 3.9 Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) metoprolol ở giai đoạn trộn khô
Vị trí 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 25 phút
Hình 3.8 Đồ thị liên quan giữa thời gian trộn khô và độ đồng đều khối bột
Dựa trên kết quả thực nghiệm trình bày trong bảng 3.9, thời gian tối ưu để trộn khô metoprolol là 20 phút, đảm bảo sự phân bố đồng đều của hàm lượng hoạt chất Thời gian này đạt CV% = 1,10%, thấp hơn 2%, cho thấy quá trình trộn diễn ra hiệu quả và ổn định Những kết quả này giúp xác định quy trình sản xuất phù hợp, nâng cao chất lượng sản phẩm chứa metoprolol.
Giai đoạn sấy cốm metoprolol
Kết quả đo độ ẩm đƣợc trình bày trong bảng 3.10
Bảng 3.10 Kết quả đo độ ẩm (%) sau khi sấy tại các thời điểm
Vị trí 10 phút 20 phút 30 phút
Sau 30 phút sấy, độ ẩm của cốm đạt mức trung bình là 2,73%, thấp hơn mức tối đa cho phép là 4% Giá trị RSD% dưới 2% cho thấy độ đồng đều của mẫu cốm, đảm bảo chất lượng Nhờ đó, cốm đáp ứng tiêu chuẩn về độ ẩm, sẵn sàng để tiến hành trộn với tá dược trơn bóng.
Giai đoạn trộn hoàn tất
Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất amlodipin ở giai đoạn trộn hoàn tất đƣợc trình bày ở bảng 3.11 và hình 3.9
Bảng 3.11 Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) amlodipin ở giai đoạn trộn hoàn tất
Vị trí 5 phút 8 phút 12 phút 15 phút 20 phút
Hình 3.9 Đồ thị liên quan giữa thời gian trộn hoàn tất và độ đồng đều khối bột
Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất metoprolol ở giai đoạn trộn hoàn tất đƣợc trình bày ở bảng 3.12 và hình 3.10
Bảng 3.12 Kết quả đánh giá độ phân tán hoạt chất (%) metoprolol ở giai đoạn trộn hoàn tất
Vị trí 5 phút 8 phút 12 phút 15 phút 20 phút
Hình 3.10 Đồ thị liên quan giữa thời gian trộn hoàn tất và độ đồng đều khối bột
Dựa trên kết quả thực nghiệm từ bảng 3.11 và bảng 3.12, thời gian 15 phút được xác định là thời gian tối ưu để đảm bảo phân bố đều hoạt chất với CV% thấp nhất (1,99% cho metoprolol và 0,96% cho amlodipin) Hỗn hợp bột sau khi trộn đều, trước khi dập viên, đã được kiểm tra các tiêu chí về tốc độ chảy và tỷ trọng biểu kiến của hạt, với kết quả trình bày trong bảng 3.13.
Bảng 3.13 Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm sau khi trộn hoàn tất
Tỷ trọng biểu kiến (g/ml)
Chỉ tiêu về tốc độ chảy và tỷ trọng biểu kiến đạt yêu cầu, kèm theo RSD% dưới 2%, cho thấy bột dập viên có khả năng trơn chảy tốt Điều này đảm bảo bán thành phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn cần thiết để tiến hành quá trình dập viên, nâng cao hiệu quả sản xuất và chất lượng viên nén cuối cùng.
Kết quả tối ưu quy trình bào chế
Sau khi khảo sát quy trình bào chế bán thành phẩm qua các giai đoạn khác nhau, chúng tôi đã xác định được các thông số tối ưu của quy trình để nâng cao hiệu suất và chất lượng sản phẩm Các kết quả này giúp tối ưu hóa quy trình sản xuất, giảm thiểu hao hụt và đảm bảo đạt tiêu chuẩn về an toàn thực phẩm Việc xác định các thông số tối ưu này đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện năng suất sản xuất và đáp ứng yêu cầu của khách hàng.
Bảng 3.14 Thông số tối ƣu quy trình bào chế bán thành phẩm
Thành phần Thiết bị Thông số thiết bị Thời gian
Amlodipin Máy trộn lập phương
Metoprolol Máy trộn cao tốc Tốc độ cánh ngang:
Sấy Metoprolol Máy sấy tầng sôi Nhiệt độ: 50 o C 30 phút
Kiểm soát quá trình bao phim
Các thông số kỹ thuật đƣợc thăm dò và nghiên cứu trên thực nghiệm nhƣ sau:
- Cỡ lô: khoảng 3kg viên
- Tốc độ nồi bao: 6-7 vòng/phút
Khí ra: 45-50 o C Nhiệt độ viên: 38-42 o C
- Tốc độ phun dịch bao: 12-17g/phút
- Áp suất khí nén: 2,2kg/m 2
- Bề rộng dải phun: phủ hết bề rộng khối viên
- Khoảng cách từ súng phun đến bề mặt khối viên: 15-17cm
- Sấy sau khi bao: 45 phút ở 50 o C
Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu về khối lượng của viên sau khi bao
Khối lƣợng trung bình 20 viên sau khi bao phim: 408,5mg ± 2,74
Khối lƣợng trung bình viên nhân: 402,2mg ± 4,47
Khối lƣợng dịch bao: tỷ lệ tăng khối lƣợng viên nhân khoảng 1,5% (1,4-1,6%) sau khi bao
So sánh mức độ GPHC của viên lô tối ƣu với viên Selomax ®
Kết quả so sánh độ GPHC metoprolol của viên lô tối ƣu với viên Selomax ® đƣợc trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.11
Bảng 3.15 Độ GPHC metoprolol của viên lô tối ƣu với viên Selomax ®
% metoprolol giải phóng (n=6) Viên lô tối ƣu Viên Selomax ®
Hình 3.11 Đồ thị GPHC metoprolol của viên lô tối ưu so sánh với viên Selomax ®
Viên lô tối ƣu Selomax
Bảng 3.16 Kết quả so sánh độ GPHC metoprolol của viên lô tối ƣu với viên
Giá trị t lý thuyết (p
