ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
Các nguyên liệu chính sử dụng trong nghiên cứu là hai hoạt chất chính metoprolol succinat và amlodipin besylat đạt tiêu chuẩn USP 35 và EP6.4
Ngoài ra còn sử dụng các loại tá dƣợc nhƣ polyme PTKD, starch 1500, avicel pH
101, crosscarmellose sodium, sodium starch glycolat, povidon, tablettose, glucidex, magnesi stearat, aerosil… đều đạt tiêu chuẩn USP hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất dùng cho nghiên cứu
Bảng 2.2 Danh mục các chất chuẩn đối chiếu
Hoạt chất Số lô Độ ẩm
Hàm lƣợng (%) Nguồn cung cấp Metoprolol succinat 98418-47-4 0,03 100,4 Fine Chemicals BU
Amlodipin besylat QT.14508114 100,26 Viện kiểm nghiệm thuốc trung ƣơng
Các hóa chất và dung môi dùng để thử độ GPHC và kiểm nghiệm thành phẩm như natri hydroxyd, kali dihydrophosphat, acid hydrochlorid, acid phosphorid, nước cất đều đạt tiêu chuẩn phân tích cao, nguồn cung cấp chính từ Merck và Việt Nam Các nguyên liệu này đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy trong quá trình kiểm nghiệm, đáp ứng yêu cầu chất lượng của ngành dược phẩm Việc sử dụng các hóa chất đạt tiêu chuẩn giúp đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.
Hóa chất dùng cho HPLC: methanol, acetonitril đạt tiêu chuẩn HPLC, nguồn cung cấp của Merck
Các thiết bị dùng trong điều chế và kiểm nghiệm trong nghiên cứu đƣợc trình bày trong bảng 2.3
Bảng 2.3 Danh mục các trang thiết bị
Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc
Máy dập viên xoay tròn Rimek mini press-1 Ấn Độ
Máy đo pH Dynamica Úc
Máy thử độ hòa tan Pharma-test Đức
Máy thử độ cứng Pharma-test Đức
Máy thử độ mài mòn Pharma-test Đức
Cân điện tử Pioneer Thụy Sĩ
Cân điện tử Voyager Pro Thụy Sĩ
Bể siêu âm khử khí Elmasonic S70H Đức
Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Hitachi Nhật
Máy bao phim FC 10 Anh
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Thẩm định quy trình định lƣợng đồng thời metoprolol và amlodipin bằng phương pháp HPLC đầu dò PDA Điều kiện sắc ký
Pha động: ACN : dung dịch đệm pH 4 (32:68, tt/tt)
Bước sóng phát hiện: 230nm
Tốc độ dòng: 0,6ml/phút
Thể tớch tiờm mẫu: 20àl
Cách tiến hành thẩm định
Tính tương thích hệ thống
Pha mẫu thử và mẫu chuẩn
Tiến hành sắc ký 6 lần mẫu thử và mẫu chuẩn
Xác định các thông số sắc ký: thời gian lưu (t R ), diện tích pic (S), hệ số bất đối xứng (A s ), số đĩa lý thuyết (N), độ phân giải (Rs)
Tiêu chuẩn chấp nhận cho các giá trị kỹ thuật bao gồm RSD của thời gian lưu (t R ), diện tích pic (S) và số đĩa lý thuyết (N) đều phải nhỏ hơn hoặc bằng 2% Độ phân giải (R s) phải đạt ít nhất 1,5 để đảm bảo độ phân cách phù hợp Ngoài ra, hệ số bất đối xứng cũng cần được duy trì trong phạm vi cho phép nhằm đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của phân tích.
A s của tất cả các pic nằm trong khoảng 0,8-1,5
Tiêm mẫu trắng, mẫu placebo, mẫu thử và chuẩn đối chiếu
Tiêu chuẩn chấp nhận cho mẫu thử bao gồm việc sử dụng mẫu trắng hoặc mẫu placebo không cho pic tại vị trí tương ứng của mẫu chuẩn, đảm bảo độ chính xác trong phân tích Ngoài ra, độ lệch chuẩn tương đối trung bình của thời gian lưu của mẫu chuẩn và mẫu thử trong sắc ký đồ phải không vượt quá 1%, giúp đảm bảo tính nhất quán và độ chính xác của kết quả phân tích.
Các mẫu chuẩn với nồng độ từ 40-140 μg/ml cho metoprolol và 4-14 μg/ml cho amlodipin được chuẩn bị và định lượng bằng HPLC để xác định mối tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của các dung dịch Phương trình hồi quy được thiết lập nhằm mô phỏng đường chuẩn, thể hiện rõ mối liên hệ tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh, với tiêu chuẩn chấp nhận R² từ 0.995 đến 1 để đảm bảo độ chính xác và độ lặp lại của phương pháp phân tích.
Chuẩn bị 6 mẫu dung dịch thử khác nhau Tiến hành định lƣợng các mẫu bằng HPLC
Xử lý các kết quả thực nghiệm, xác định độ lệch chuẩn tương đối
Tiêu chuẩn chấp nhận : giá trị thống kê của hàm lƣợng mẫu thử có RSD ≤ 2% Độ đúng
Sử dụng phương pháp thêm chất chuẩn đối chiếu vào mẫu thử và xác định tỷ lệ phục hồi trung bình
Thêm vào mẫu thử một lượng chất chuẩn tương ứng 80%, 100%, 120% lượng chất cần xác định có trong mẫu thử
Tiến hành định lƣợng các mẫu bằng HPLC Xử lý các kết quả thực nghiệm
Tiêu chuẩn chấp nhận cho phân tích dược phẩm yêu cầu tỷ lệ hồi phục ở từng nồng độ nằm trong giới hạn cho phép Cụ thể, tỷ lệ phục hồi lý thuyết của metoprolol phải đạt từ 90% đến 107%, trong khi đối với amlodipin, tỷ lệ này phải nằm trong khoảng 80% đến 110% Những tiêu chuẩn này đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của phương pháp phân tích trong nghiên cứu và kiểm nghiệm dược phẩm.
2.2.2 Xây dựng công thức tối ƣu cho viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT
Khảo sát viên đối chiếu Selomax ®
Chúng tôi tiến hành thu thập mẫu viên đối chiếu Selomax® trên thị trường để khảo sát các tính chất lý hóa và độ hòa tan của viên theo tiêu chuẩn USP 35 Phân tích tập trung vào viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol và viên nén chứa amlodipin, nhằm đảm bảo tính chính xác và đồng bộ của sản phẩm theo các chuyên luận USP Quá trình đánh giá này giúp đảm bảo chất lượng, hiệu quả điều trị và tuân thủ chuẩn mực quốc tế trong sản xuất dược phẩm.
Bảng 2.4 Các điều kiện thử độ hòa tan Điều kiện 1 (metoprolol) Điều kiện 2 (amlodipin)
Thiết bị Kiểu cánh khuấy Kiểu cánh khuấy
Tốc độ quay 50 vòng/phút 75 vòng/phút
Môi trường dd đệm phosphate pH 6,8 dd HCl 0,01N
Thể tích môi trường 500ml 500ml
Thời điểm lấy mẫu 1, 4, 8, 20 giờ 30 phút
Tiến hành định lượng độ GPHC bằng phương pháp HPLC đã được thẩm định ở môi trường HCl 0,01N và pH 6,8
Phần trăm (%) giải phóng hoạt chất ở từng thời điểm theo USP 35 đƣợc quy định trong bảng 2.5
Bảng 2.5 Quy định phần trăm giải phóng hoạt chất trong các điều kiện thí nghiệm
Thời điểm lấy mẫu % metoprolol giải phóng % amlodipin giải phóng Điều kiện 1 Điều kiện 2
Phần trăm giải phóng hoạt chất đƣợc tính theo các công thức:
- Nồng độ metoprolol (amlodipin) tại thời điểm t
S t: diện tích đỉnh của mẫu thử
S c: diện tích đỉnh của mẫu chuẩn
C c : nồng độ metoprolol (amlodipin) của mẫu chuẩn (mg/ml)
- Phần trăm metoprolol (amlodipin) giải phóng tại thời điểm t 1
Ct 1 : nồng độ metoprolol (amlodipin) trong môi trường tại thời điểm t 1 (mg/ml) V: thể tích môi trường (500ml)
L: hàm lƣợng hoạt chất trên nhãn (mg)
- Phần trăm metoprolol (amlodipin) giải phóng tại thời điểm t n
C n : nồng độ metoprolol (amlodipin) trong môi trường tại thời điểm t n (mg/ml) V: thể tích môi trường (500ml)
L: hàm lƣợng hoạt chất trên nhãn (mg)
Bào chế thành phần amlodipin
Amlodipin là nguyên liệu dễ bị hút ẩm và biến đổi, làm giảm chất lượng sản phẩm Vì là hợp chất không ổn định, việc điều chế thành phần chứa amlodipin đòi hỏi phương pháp bảo quản tối ưu để duy trì độ ổn định của chế phẩm Chính vì vậy, chúng tôi đã tiến hành bào chế amlodipin bằng phương pháp trộn trực tiếp, không trải qua giai đoạn xát hạt ướt để đảm bảo chất lượng và độ ổn định của thành phẩm.
Thành phần công thức amlodipin đƣợc trình bày trong bảng 2.6
Bảng 2.6 Thành phần công thức amlodipin cho một viên
Thành phần công thức Khối lƣợng cho 1 viên (mg)
Tá dƣợc siêu rã Khảo sát
Tiến hành khảo sát trên 2 loại tá dƣợc siêu rã là sodium starch glycolat và crosscarmellose sodium với tỷ lệ 2% và 4% và đƣợc trình bày trong bảng 2.7
Bảng 2.7 Khảo sát loại và lượng tá dược siêu rã
CT Loại tá dƣợc Tỷ lệ (%) A1 Sodium starch glycolat 2 A2 Sodium starch glycolat 4 A3 Crosscarmellose sodium 2 A4 Crosscarmellose sodium 4
Tối ƣu hóa bào chế viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg
Công thức cơ bản để bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT đƣợc trình bày trong bảng 2.8
Bảng 2.8 Thành phần công thức cho một viên
Thành phần Tỷ lệ (%) Khối lƣợng (mg)
Tá dƣợc độn khảo sát -
Hỗn hợp polyme PTKD khảo sát -
Rút ngắn thành phần công thức, ta có:
Bảng 2.9 Thành phần công thức rút ngắn
Thành phần Tỷ lệ (%) Metoprolol succinat 11,875
Tá dƣợc độn khảo sát Hỗn hợp polyme PTKD khảo sát Các tá dƣợc khác 40
Thành phần metoprolol 50mg PTKD đƣợc bào chế nhƣ sau:
- Cân các thành phần trong công thức đã đƣợc rây qua rây 0,3mm với cỡ lô khoảng 200 viên
- Trộn metoprolol với các tá dƣợc trong công thức (trừ tá dƣợc trơn bóng) theo nguyên tắc đồng lƣợng Trộn đều
- Hòa tan tá dƣợc dính với lƣợng dung môi vừa đủ
- Trộn ướt hỗn hợp bột với dung dịch tá dược dính Xát hạt qua lưới 0,9mm
- Sấy cốm ở nhiệt độ 50 o C đến độ ẩm dưới 4%
- Sửa hạt qua rây 0,3mm Trộn tá dƣợc trơn bóng vào cốm đã qua sửa hạt Thành phần amlodipin 5mg PTTT đƣợc bào chế nhƣ sau:
- Cân các thành phần trong công thức đã đƣợc rây qua rây 0,3mm với cỡ lô khoảng 200 viên
- Phối hợp các thành phần tá dƣợc độn, tá dƣợc rã theo nguyên tắc đồng lƣợng, trộn đều
- Trộn tiếp tá dƣợc trơn bóng
Tiến hành dập viên sử dụng chày oval đường kính 9x12mm, khối lượng viên là 400mg
Hình 2.5 Sơ đồ bào chế công thức chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg
Thành phần các công thức tối ƣu hóa viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT đƣợc trình bày trong bảng 2.10 và bảng 2.11
Bảng 2.10 Thành phần công thức khảo sát tá dược độn
Starch 1500 5,31 7,08 5,31 7,08 Các tá dƣợc khác 77,5 77,5 77,5 77,5
Tá dƣợc độn Polyme PTKD
Tá dƣợc siêu rã, tá dƣợc đa năng
Dung dịch PVP/ethanol Xát hạt
Tá dƣợc trơn bóng Tá dƣợc trơn bóng
Bảng 2.11 Thành phần công thức khảo sát polyme PTKD
Tiếp theo, chúng tôi tiến hành khảo sát phần trăm GPHC của công thức khi dập với
3 độ cứng khác nhau: 50-60N, 80-90N, 110-120N nhằm đánh giá sự ảnh hưởng của lực dập đến độ GPHC
Lựa chọn các thông số bao phim và tiến hành bao phim
- Dịch bao phim được điều chế dưới dạng hỗn dịch với thành phần là Opadry
II 10% (kl/kl) trong môi trường phân tán cồn - nước (1:5)
- Lƣợng dịch bao: Opadry II 10%
Nước 75% được điều chế bằng cách phân tán lượng bột Opadry II trong nước và khuấy đều để tạo thành hỗn dịch đồng nhất Sau đó, thêm hết lượng cồn vào hỗn dịch đang khuấy và tiếp tục khuấy đều trong vòng 5 phút để đảm bảo hòa trộn đều các thành phần Quá trình bao phim viên nhân được thực hiện bằng cách duy trì sự khuấy liên tục của hỗn dịch trong suốt quá trình, giúp tránh hiện tượng lắng đọng các tiểu phân và đảm bảo lớp phủ mịn, đồng đều trên viên thuốc.
Dưới đây là tiến trình khảo sát các thông số quan trọng trên máy bao phim tự động FC, bao gồm tốc độ nồi bao, nhiệt độ khí vào và khí ra, nhiệt độ viên, tốc độ phun dịch bao, cùng áp suất khí nén Việc đo lường chính xác các yếu tố này giúp đảm bảo quá trình đóng gói diễn ra hiệu quả và tối ưu hóa chất lượng sản phẩm An toàn, năng suất và độ đồng bộ của máy phụ thuộc vào việc theo dõi và điều chỉnh các thông số này liên tục.
10, 6 cánh đảo sử dụng đầu phun loại IWATA-LA 70B, kích thước lỗ phun là 1,2mm
2.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg được thực hiện theo các chỉ tiêu quy định trong các chuyên luận của Dược điển Các tiêu chuẩn chủ yếu bao gồm hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định tính và định lượng theo phương pháp HPLC Ngoài ra, các chỉ tiêu về độ cứng và độ mài mòn không có quy định trong Dược điển Quá trình kiểm nghiệm đảm bảo các thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng, an toàn và hiệu quả trước khi đưa ra thị trường.
Viên nén dài, nhẵn hai mặt, màu trắng, lớp bao phim không màu Độ đồng đều khối lượng: thử theo DĐVN IV - phụ lục 11.3
Chọn 20 viên bất kỳ, cân khối lƣợng từng viên và tính khối lƣợng trung bình Yêu cầu không quá 2 viên có khối lƣợng vƣợt ngoài khoảng 95-105% so với khối lƣợng trung bình và không có viên nào lệch quá 2 lần Độ cứng
Tiến hành thử nghiệm với 20 viên, tính độ cứng trung bình Yêu cầu độ cứng trung bình viên trong khoảng 80-90N Độ mài mòn
Chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm trên 20 viên với tốc độ quay 25 vòng/phút trong 4 phút để đo độ mài mòn Quá trình thổi bụi và cân đo kết quả sau thử nghiệm giúp so sánh với trọng lượng ban đầu của viên thuốc, qua đó xác định mức độ mài mòn Mục tiêu là đảm bảo độ mài mòn của viên thuốc không vượt quá 1%, phù hợp với các tiêu chuẩn chất lượng Ngoài ra, quá trình kiểm tra độ hòa tan cũng được thực hiện để đảm bảo tính hiệu quả của viên thuốc sau quá trình thử nghiệm.
Tiến hành thử nghiệm với 6 viên mẫu thử ở 2 điều kiện nhƣ đã trình bày trong bảng 2.4 , xác định lượng hoạt chất được hòa tan bằng phương pháp HPLC
Các viên thuốc phải đạt được các giới hạn yêu cầu về hàm lượng metoprolol và amlodipin phóng thích so với viên đối chiếu Tiêu chuẩn này đảm bảo tính chính xác và hiệu quả của thuốc trong điều trị Đánh giá định tính giúp xác định thành phần hoạt chất, đảm bảo sản phẩm đáp ứng các yêu cầu về chất lượng và an toàn Việc kiểm tra này là bước quan trọng để đảm bảo rằng thuốc phù hợp với các tiêu chuẩn dược phẩm quốc tế và mang lại hiệu quả điều trị tối ưu cho người dùng.
Sử dụng thời gian lưu t R Tiến hành pha mẫu chuẩn và mẫu thử giống như mục định lượng, so sánh thời gian lưu t R của mẫu chuẩn và mẫu thử
Yêu cầu thời gian lưu tR của mẫu thử lệch không quá 5% so với mẫu chuẩn Định lượng
Phương pháp phân tích bằng HPLC với đầu dò PDA được sử dụng để định lượng đồng thời hàm lượng metoprolol và amlodipin trong chế phẩm Điều kiện sắc ký được tối ưu hóa nhằm đảm bảo độ chính xác và độ lặp lại cao trong quá trình phân tích Phương pháp này giúp kiểm tra chất lượng thuốc hiệu quả, đáp ứng các yêu cầu về an toàn và hiệu quả điều trị Việc áp dụng HPLC-PDA là một công cụ quan trọng trong đảm bảo chất lượng sản phẩm dược phẩm hiện đại.
- Cột sắc ký: Restek UltraI C18 (250 x 4,6mm; 5μm)
- Đầu dò PDA bước sóng phát hiện 230nm
- Pha động: hỗn hợp ACN - dung dịch đệm pH 4 (32/68, tt/tt)
- Tốc độ dòng: 0,6ml/phút
Để chuẩn bị dung dịch thử, tiến hành cân 20 viên đã loại bỏ lớp bao phim và tính khối lượng trung bình của viên, sau đó nghiền mịn thành bột thuốc Lấy chính xác lượng bột thuốc tương đương 1/10 khối lượng trung bình của một viên, cho vào bình định mức 50ml, hòa tan trong khoảng 20ml pha động rồi siêu âm liên tục trong 60 phút Tiếp theo, thêm 10ml pha động, tiếp tục siêu âm 15 phút, sau đó bổ sung pha động đến vạch của bình định mức, lọc qua màng lọc Milipore 0,45μm để loại bỏ tạp chất Dung dịch thu được có nồng độ amlodipin khoảng 10 μg/ml và metoprolol khoảng 100 μg/ml, đảm bảo độ chính xác cho phân tích tiếp theo.
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn metoprolol succinat, cân chính xác 47,5mg chất chuẩn, cho vào bình định mức 100ml, sau đó thêm 20ml pha động Tiến hành siêu âm hỗn hợp trong 30 phút để đảm bảo hòa tan đều, rồi bổ sung pha động cho đủ đến vạch Dung dịch chuẩn gốc thu được có nồng độ metoprolol là 500μg/ml, đảm bảo độ chính xác cần thiết cho các phép phân tích.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG ĐỒNG THỜI METOPROLOL VÀ
VÀ AMLODIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC ĐẦU DÒ PDA
Tính tương thích hệ thống
Bài viết trình bày kết quả đánh giá tính tương thích hệ thống của phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) trong việc định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin Phần này cung cấp các thông số chính và các tiêu chí đánh giá nhằm xác định độ chính xác, độ lặp lại và độ nhạy của phương pháp, đảm bảo tính khả thi và độ tin cậy trong phân tích dược phẩm Các kết quả trong bảng thể hiện rõ các tiêu chí đánh giá đã đạt yêu cầu, chứng tỏ phương pháp HPLC phù hợp để phân tích đồng thời hai hoạt chất này một cách chính xác và hiệu quả.
Bảng 3.12 Các thông số sắc ký của mẫu chuẩn (n=6)
Hoạt chất t R (phỳt) S (àV x giõy) A s Rs N
Bảng 3.13 Các thông số sắc ký của mẫu thử (n=6)
Hoạt chất t R (phỳt) S (àV x giõy) A s Rs N
Thông qua sắc ký đồ, các thông số sắc ký như thời gian lưu, số đĩa lý thuyết và diện tích đỉnh cho thấy độ chính xác cao với RSD dưới 2% Hệ số bất đối nằm trong phạm vi 0,8-1,5, xác nhận tính ổn định và phù hợp của hệ thống HPLC trong quá trình định lượng Điều này đảm bảo độ tin cậy và chính xác cao trong phân tích hóa học bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Mẫu trắng và mẫu placebo không cho pic tại vị trí tương ứng pic mẫu thử trong sắc ký đồ mẫu thử và mẫu chuẩn đối chiếu
Trong phần định lượng, thời gian lưu của sắc ký đồ của dung dịch thử phải trùng khớp với thời gian lưu của pic hoạt chất chính trong sắc ký đồ mẫu đối chiếu, đảm bảo xác định chính xác hàm lượng hoạt chất.
Amlodipin: R T = 7,973 ; R C = 7,987 Độ lệch thời gian lưu trung bình của mẫu chuẩn và mẫu thử: 0,098% < 1% (metoprolol) và 0,124% < 1% (amlodipin)
Kết quả khảo sát về tính tuyến tính cho thấy đường chuẩn được xây dựng dựa trên 6 mẫu dung dịch chuẩn metoprolol và amlodipin với nồng độ tăng dần từ 40 đến 140 μg/ml cho metoprolol và từ 4 đến 14 μg/ml cho amlodipin Những mẫu này đã được trình bày rõ ràng trong bảng 3.14, thể hiện khả năng xác định nồng độ của các thuốc một cách chính xác, đảm bảo tính tuyến tính của phương pháp phân tích Các dữ liệu này giúp xác nhận độ tin cậy của đường chuẩn trong phân tích chất lượng thuốc và hỗ trợ tối ưu hóa quy trình kiểm tra.
Bảng 3.14 Kết quả khảo sát sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh
Diện tích đỉnh (àV x giõy)
Diện tích đỉnh (àV x giõy)
Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của metoprolol và amlodipin Bảng 3.15 Kết quả xử lý thống kê
Giá trị t của hệ số B 33,43 19,21
Giá trị t của hệ số B 0 0,17 1,12
Khoảng nồng độ khảo sát
Kết quả xử lý thống kê cho thấy giá trị F thực nghiệm lớn hơn giá trị F 0,05, xác nhận rằng phương trình hồi quy phù hợp Giá trị t của hệ số B của hai chất đều vượt ngưỡng t 0,05, cho thấy các hệ số B này có ý nghĩa thống kê rõ ràng Trong khi đó, hệ số B 0 của hai chất có giá trị t nhỏ hơn t 0,05, cho thấy hệ số này không có ý nghĩa thống kê Nhìn chung, phân tích này chứng minh tính đúng đắn của mô hình hồi quy trong nghiên cứu.
Kết quả khảo sát độ đúng đƣợc trình bày trong bảng 3.16 và 3.17 y = 61799x + 59927 R² = 0,9984
Nồng độ metoprolol (àg/ml) y = 145205x + 61937 R² = 0,9952
Nồng độ amlodipin (àg/ml)
Bảng 3.16 Kết quả khảo sát độ đúng của metoprolol
Lƣợng chuẩn tìm thấy (àg/ml)
Tỷ lệ phục hồi (%) RSD
Bảng 3.17 Kết quả khảo sát độ đúng của amlodipin
Kết quả cho thấy tỷ lệ phục hồi thực nghiệm của metoprolol nằm trong khoảng giới hạn cho phép từ 90% đến 107%, trong khi tỷ lệ phục hồi của amlodipin dao động từ 80% đến 110% theo tiêu chuẩn của AOAC Điều này chứng tỏ phương pháp đã đạt độ chính xác cao và phù hợp để sử dụng trong phân tích thuốc, đảm bảo độ tin cậy và hiệu quả trong kiểm nghiệm chất lượng dược phẩm.
Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp HPLC được trình bày trong bảng 3.18
Bảng 3.18 Kết quả khảo sát độ chính xác
Kết quả phân tích cho thấy RSD của metoprolol và amlodipin đều nhỏ hơn 2%, chứng tỏ phương pháp HPLC đạt độ chính xác cao trong định lượng đồng thời hai hoạt chất này trong chế phẩm Điều này xác nhận rằng quy trình phân tích đã được tối ưu hóa để đảm bảo độ chính xác và đáng tin cậy trong phân tích dược phẩm chứa metoprolol và amlodipin Phương pháp HPLC là lựa chọn lý tưởng cho việc kiểm nghiệm chất lượng với mức độ lặp lại và độ chính xác cao, phù hợp cho việc xác định hàm lượng đồng thời của hai hoạt chất này trong các sản phẩm dược.
Kết luận: có thể sử dụng phương pháp HPLC để định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong chế phẩm nghiên cứu
3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƢU CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD và AMLODIPIN 5MG PTTT
Khảo sát viên đối chiếu Selomax ®
Kết quả kiểm tra tính chất của viên đối chiếu đƣợc trình bày trong bảng 3.19
Mẫu phân tích Độ chính xác
Diện tích đỉnh (àV x giõy)
Diện tích đỉnh (àV x giõy)
Bảng 3.19 Tính chất lý hóa của viên đối chiếu Selomax ®
Hình thức cảm quan Độ đồng đều khối lƣợng
SELOMAX ® Metoprolol succinat và Amlodipin besylat Viên nén bao phim Ấn Độ CDG094011F 6/2016
Viên nén dài bao phim, hai lớp, hai mặt lồi, 1 mặt là lớp màu cam có khắc chữ SMX Viên ép vỉ nhôm
Kết quả khảo sát độ GPHC của viên Selomax ® thử theo điều kiện 1 và điều kiện 2 đƣợc trình bày trong bảng 3.20 và bảng 3.21
Bảng 3.20 Độ GPHC viên Selomax ® thử theo điều kiện 1 của USP 35
Phần trăm metoprolol giải phóng (%) USP
Hình 3.7 Đồ thị GPHC metoprolol theo thời gian của viên nén Selomax ® Bảng 3.21 Độ GPHC viên Selomax ® thử theo điều kiện 2 của USP 35
Phần trăm amlodipin giải phóng (%) USP
Hình 3.8 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian của viên nén Selomax ®
Kết quả cho thấy hoạt chất của viên đối chiếu Selomax® giải phóng đạt tiêu chuẩn USP 35 tại các thời điểm 1 giờ, 4 giờ và 20 giờ đối với metoprolol, cũng như tại 30 phút đối với amlodipin Điều này chứng minh rằng hoạt chất được giải phóng theo đúng tiêu chuẩn chất lượng Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế công thức viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol và amlodipin nhằm tạo ra các sản phẩm tương đương về mặt sinh khả dụng và đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế.
Bào chế thành phần amlodipin
Kết quả khảo sát phần trăm amlodipin giải phóng ở các thời điểm của công thức A1, A2, A3, A4 đƣợc trình bày trong bảng 3.22
Bảng 3.22 Phần trăm amlodipin giải phóng của công thức A1, A2, A3, A4
Thời gian (phút) Phần trăm amlodipin giải phóng (%)
Hình 3.9 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian của công thức A1, A2, A3, A4 Nhận xét: cả 4 công thức ở thời điểm 30 phút đều đạt theo tiêu chuẩn của USP 35
Các công thức A2, A3, A4 tại 15 phút đều có độ GPHC trên 85%, tương tự như viên đối chiếu, cho thấy đồ thị GPHC của ba công thức này rất giống nhau Trong đó, chúng tôi đề xuất lựa chọn công thức A3 sử dụng tá dược siêu rã crosscarmellose sodium, một loại tá dược phổ biến với tỷ lệ sử dụng thấp nhất để tiết kiệm nguyên liệu và tối ưu hóa công thức cho các bước tiếp theo.
Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg PTKD và amlodipin 5mg PTTT
Về khảo sát tá dƣợc độn, kết quả phần trăm metoprolol giải phóng ở các thời điểm của công thức M5, M6, M7, M8 đƣợc trình bày trong bảng 3.23
Bảng 3.23 Phần trăm metoprolol giải phóng của công thức M5, M6, M7, M8
Thời gian (giờ) Phần trăm metoprolol giải phóng (%)
Hình 3.10 Đồ thị GPHC theo thời gian của công thức M5, M6, M7, M8 so sánh với viên Selomax ®
Nhận xét: kết quả cho thấy công thức M7, M8 có sử dụng phối hợp starch 1500 với ditab theo tỷ lệ (1:1), (2:1) không đạt ở thời điểm 4 giờ, 8 giờ và phóng thích hoạt
SELOMAX có tốc độ tan nhanh hơn ở mọi thời điểm so với M5, M6 do sử dụng Avicel pH 101 phối hợp với Starch 1500 Dựa trên đồ thị GPHC, M6 gần giống nhất với viên đối chiếu Selomax®, cho thấy sự phối hợp giữa hai loại tá dược độn starch 1500 và Avicel pH 101 theo tỷ lệ 2:1 là phù hợp để bào chế viên phóng thích kéo dài Đồng thời, nghiên cứu cũng tập trung khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ polymer đến tỷ lệ GPHC của viên nhằm tối ưu hoá quá trình sản xuất.
Về khảo sát tỷ lệ polyme, kết quả phần trăm metoprolol giải phóng ở các thời điểm của công thức M9, M10, M11 đƣợc trình bày trong bảng 3.24
Bảng 3.24 Phần trăm metoprolol giải phóng của công thức M9, M10, M11
Thời gian (giờ) Phần trăm metoprolol giải phóng (%)
Hình 3.11 Đồ thị GPHC theo thời gian của công thức M9, M10, M11 so sánh với viên Selomax ®
Nhận xét: công thức M9 không đạt ở thời điểm 4 giờ và 8 giờ, cả hai công thức
Công thức M10 và M11 đều đạt tỷ lệ phóng thích hoạt chất phù hợp theo tiêu chuẩn USP 35 ở mọi thời điểm, chứng minh khả năng hiệp đồng của hai loại polyme này ở tỷ lệ đã khảo sát Nhận thấy đồ thị phóng thích hoạt chất của công thức M11 tương tự với đồ thị viên Selomax® ở hầu hết các thời điểm, chúng tôi đã chọn công thức M11 với tỷ lệ hỗn hợp polyme PTKD là 28,125% và 9,375% làm công thức tối ưu cho giai đoạn tiếp theo.
Về khảo sát lực dập, kết quả phần trăm metoprolol giải phóng ở các thời điểm của công thức MA12, MA13, MA14 đƣợc trình bày trong bảng 3.25
Bảng 3.25 Phần trăm metoprolol giải phóng của công thức MA12, MA13, MA14
Thời gian (giờ) Phần trăm metoprolol giải phóng (%)
Bảng 3.26 Phần trăm amlodipin giải phóng của công thức MA12, MA13, MA14
Thời gian (phút) Phần trăm amlodipin giải phóng (%)
Hình 3.12 Đồ thị GPHC metoprolol theo thời gian của công thức MA12, MA13,
MA14 so sánh với viên Selomax ®
Hình 3.13 Đồ thị GPHC amlodipin theo thời gian của công thức MA12, MA13,
MA14 so sánh với viên Selomax ®
Công thức MA12 với lực dập 60-70N không đảm bảo độ bền viên thuốc, dẫn đến tỷ lệ giải phóng metoprolol không đạt yêu cầu tại các thời điểm 4 giờ (42,87%) và 8 giờ (63,02%) theo tiêu chuẩn USP 35 Trong khi đó, các công thức MA13 và MA14 đã đạt yêu cầu tại tất cả các mốc thời gian 1, 4, 8 giờ, chứng tỏ khả năng giải phóng thuốc ổn định và phù hợp tiêu chuẩn Việc lựa chọn công thức phù hợp là yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị và chất lượng của viên nén metoprolol.
Metoprolol đạt thời gian tác dụng là 20 giờ, trong khi amlodipin bắt đầu có tác dụng tốt nhất tại 30 phút sau khi dùng, theo các nghiên cứu của USP 35 và đồ thị GPHC có hình dạng tương tự Để đảm bảo kết quả khảo sát giai đoạn tiếp theo, chúng tôi đã chọn sử dụng MA13, có lực dập trung bình giúp hạn chế tình trạng bong mặt viên và duy trì công thức tối ưu.
Sau quá trình tối ưu hóa công thức viên nén bao phim chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg, công thức MA13 đã được chọn là công thức tối ưu Tiếp theo, giai đoạn bao phim đã được thực hiện nhằm đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.
Lựa chọn các thông số bao phim và tiến hành bao phim
Trong quá trình nghiên cứu ban đầu, chúng tôi đã xác định được công thức MA13 có độ GPHC tương đương với viên đối chiếu Selomax® Do đó, chúng tôi quyết định tiếp tục tiến hành quá trình bao phim trên công thức MA13 để đảm bảo chất lượng sản phẩm.
Các thông số kỹ thuật đƣợc thăm dò và nghiên cứu trên thực nghiệm nhƣ sau:
- Tốc độ nồi: 6-7 vòng/phút
- Nhiệt độ: khí vào: 65-70 0 C khí ra: 45-50 0 C nhiệt độ viên: 38-42 0 C
- Tốc độ phun dịch bao: 12-17g/phút
- Áp suất khí nén: 2,2kg/m 2
- Bề rộng dải phun: phủ hết bề rộng khối viên
- Khoảng cách từ súng phun đến bề mặt khối viên: 15-17cm
- Sấy sau khi bao: 45 phút ở 50 0 C
Tiến hành đo độ GPHC của viên bao phim và so sánh với viên nhân, kết quả phần trăm metoprolol và amlodipin đƣợc trình bày trong bảng 3.27 và bảng 3.28
Bảng 3.27 Phần trăm metoprolol giải phóng của viên bao phim
Thời gian (giờ) Phần trăm metoprolol giải phóng (%) (n=6)
Bảng 3.28 Phần trăm amlodipin giải phóng của viên bao phim
Thời gian (phút) Phần trăm amlodipin giải phóng (%) (n=6)
Viên bao phimViên nhânSELOMAX
XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT
Viên nén dài, nhẵn hai mặt, màu trắng, lớp bao phim không màu
3.3.2 Độ đồng đều khối lƣợng
Khối lƣợng trung bình 20 viên là 403,8mg
Không có viên nào nằm ngoài giới hạn 400mg ± 5% (380-420mg) và không có viên nào gấp đôi giới hạn này
3.3.3 Độ cứng Độ cứng trung bình của 20 viên là 84,3 ± 4,3N
Viên nhânViên bao phimSELOMAX
3.3.4 Độ mài mòn Độ mài mòn khi tiến hành trên 20 viên là 0,35 ± 0,56%
Bảng 3.27 Độ hòa tan viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg
Hoạt chất Thời điểm Độ hòa tan (%)
Thời gian lưu pic metoprolol và pic amlodipin trong sắc ký đồ mẫu thử trùng với thời gian lưu của sắc ký đồ mẫu chuẩn
Hàm lƣợng phần trăm metoprolol trung bình trong chế phẩm là 95,34% nằm trong giới hạn 90-110%
Hàm lƣợng phần trăm amlodipin trung bình trong chế phẩm là 90,90% nằm trong giới hạn 90-110%
Bảng 3.28 Kết quả kiểm nghiệm viên PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg
STT Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả
Viên nén dài, nhẵn hai mặt, màu trắng, lớp bao phim không màu Đạt
Thời gian lưu của các pic chính trong sắc ký đồ mẫu thử cần phải trùng khớp với thời gian lưu của các pic chính trong sắc ký đồ mẫu chuẩn trong phần định lượng Điều này đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả phân tích sắc ký Việc đồng bộ thời gian lưu giúp xác định chính xác các thành phần trong mẫu, đảm bảo quy trình phân tích đạt tiêu chuẩn và đáp ứng yêu cầu của phân tích chất lượng.
5 Độ đồng đều khối lƣợng
Khối lƣợng trung bình viên ±5 % Đạt
Hàm lƣợng metoprolol từ 90,0-110,0% mg/ viên
Hàm lƣợng amlodipin từ 90,0-110,0% mg/ viên Đạt (metoprolol: 90,90%, amlodipin: 95,34%)
BÀN LUẬN
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG ĐỒNG THỜI METOPROLOL VÀ
VÀ AMLODIPIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC ĐẦU DÒ PDA
Chúng tôi sử dụng phương pháp HPLC kết hợp đầu dò PDA để định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong chế phẩm vì đây là phương pháp phân tích phổ biến, dễ áp dụng trong phân tích thường quy Phương pháp này có độ nhạy cao, đảm bảo độ đúng và độ chính xác, đáp ứng các yêu cầu về định lượng trong nghiên cứu dược phẩm.
Trong phân tích viên nghiên cứu, hai hoạt chất chính là metoprolol succinat và amlodipin besilat đều có cấu trúc phân cực Kỹ thuật sắc ký pha đảo thường được sử dụng để định lượng đồng thời hai hoạt chất này, sử dụng các dung môi phân cực như methanol, acetonitril và dung dịch đệm pH 4 Sau khi tham khảo các quy trình phân tích, hệ dung môi acetonitril - dung dịch đệm pH 4 được chọn lựa với tỷ lệ 32:68 (tt/tt) để tối ưu hóa quá trình phân tích.
Mục đích của quy trình là định lượng đồng thời hai chất metoprolol và amlodipin trong chế phẩm, nhằm làm cơ sở kiểm tra độ giải phóng hoạt chất trong các môi trường pH khác nhau về mặt in vitro Quy trình cũng giúp theo dõi độ ổn định của hai hoạt chất này trong quá trình xây dựng công thức bào chế và sau khi thành phẩm, đảm bảo hiệu quả và an toàn của sản phẩm cuối cùng.
Phương pháp HPLC được xác nhận là phù hợp để định lượng đồng thời hai thành phần metoprolol và amlodipin trong viên nén, dựa trên các số liệu thực nghiệm trong thẩm định qui trình phân tích Các điều kiện đã khảo sát đảm bảo phương pháp đạt các tiêu chuẩn về tính tương thích hệ thống, độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng và độ chính xác, đáp ứng các yêu cầu của quy trình phân tích chất lượng thuốc.
Tính tương thích hệ thống
Các thông số sắc ký trên sắc ký đồ như thời gian lưu, diện tích đỉnh và số đĩa lý thuyết đều đạt tiêu chuẩn với RSD dưới 2%, cho thấy độ chính xác và độ lặp lại cao của phương pháp Hệ số bất đối nằm trong giới hạn từ 0,8 đến 1,5, đảm bảo tính phù hợp của hệ thống HPLC trong quá trình định lượng Nhờ đó, hệ thống HPLC sử dụng đảm bảo độ tin cậy và chính xác trong phân tích hóa học.
Mẫu trắng và mẫu placebo không cho pic tại vị trí tương ứng pic mẫu thử trong sắc ký đồ mẫu thử và mẫu chuẩn đối chiếu
Trong phần định lượng, thời gian lưu của pic hoạt chất chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phù hợp với thời gian lưu của pic hoạt chất trong sắc ký đồ mẫu đối chiếu Điều này đảm bảo chính xác trong việc xác định hàm lượng hoạt chất chính trong mẫu Việc so sánh thời gian lưu giúp kiểm tra độ tin cậy và độ chính xác của phương pháp phân tích.
Amlodipin: R T = 7,973 ; R C = 7,987 Độ lệch thời gian lưu trung bình của mẫu chuẩn và mẫu thử: 0,098% < 1% (metoprolol) và 0,124% < 1% (amlodipin)
Kết quả khảo sát tính tuyến tính của hai loại thuốc cho thấy phương trình hồi quy mẫu chuẩn của metoprolol là y = 61799x + 59927 với hệ số tương quan R² = 0,998 trong khoảng nồng độ từ 40 đến 140 ng/ml, cho thấy mức độ phù hợp cao của mô hình Đối với amlodipin, phương trình hồi quy mẫu chuẩn là y = 145205x + 61937 với hệ số tương quan R² = 0,995 trong khoảng nồng độ từ 4 đến 14 ng/ml, phản ánh khả năng dự đoán chính xác trong phạm vi thử nghiệm.
Sau khi thực hiện phân tích hồi quy, các kết quả từ trắc nghiệm F cho thấy mô hình hồi quy phù hợp và có tính thống kê cao, xác định khả năng dự báo của phương trình Đồng thời, trắc nghiệm t được sử dụng để kiểm tra ý nghĩa của từng hệ số trong phương trình hồi quy, giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng chính thúc đẩy biến phụ thuộc Kết quả này cung cấp một cái nhìn toàn diện về mức độ phù hợp của mô hình và ý nghĩa của các biến độc lập trong phân tích, hỗ trợ quá trình ra quyết định chính xác hơn trong nghiên cứu.
Giá trị F > F 0,05 nên phương trình hồi quy tương thích
Trong phân tích, giá trị t của hệ số B (hệ số a) của hai chất đều lớn hơn mức 0,05, cho thấy hệ số B có ý nghĩa thống kê quan trọng Ngược lại, giá trị t của hệ số B0 (hệ số b) của hai chất đều nhỏ hơn 0,05, do đó hệ số B0 không có ý nghĩa đối với mô hình.
Dựa trên kết quả thực nghiệm và phân tích thống kê, phương trình hồi quy của metoprolol là y = 61799x với hệ số xác định R² = 0,998, cho thấy độ chính xác cao trong mô hình dự đoán Trong khi đó, phương trình của amlodipin là y = 145205x với R² = 0,995, phản ánh khả năng dự đoán rất chính xác của mô hình này Những kết quả này chứng tỏ mối quan hệ chặt chẽ giữa các biến trong quá trình phân tích, góp phần nâng cao độ tin cậy trong nghiên cứu về dược phẩm.
Kết quả cho thấy, tỷ lệ phục hồi thực nghiệm của phương pháp phân tích nằm trong khoảng giới hạn cho phép của tỷ lệ phục hồi lý thuyết, cụ thể là từ 90-107% đối với metoprolol và 80-110% đối với amlodipin, phù hợp với tiêu chuẩn của AOAC Đồng thời, RSD ở mỗi mức nồng độ đều nhỏ hơn 2%, cho thấy quy trình phân tích đạt độ chính xác cao và đảm bảo độ đúng trong kết quả phân tích.
Phân tích cho thấy RSD của metoprolol và amlodipin đều thấp hơn 2%, chứng tỏ phương pháp HPLC có độ chính xác cao trong định lượng đồng thời hai hoạt chất này trong chế phẩm Điều này khẳng định rằng quy trình phân tích HPLC là phương pháp đáng tin cậy để xác định hàm lượng metoprolol và amlodipin với độ chính xác cao trong các sản phẩm dược phẩm.
Quy trình định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin bằng phương pháp HPLC với đầu dò PDA đã được xây dựng và thẩm định thành công, đáp ứng các tiêu chuẩn về tính bảo toàn hệ thống, độ đặc hiệu, độ tuyến tính, độ chính xác và độ hiệu quả của phương pháp.
4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƢU CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD và AMLODIPIN 5MG PTTT
Khảo sát viên đối chiếu Selomax ®
Việc khảo sát tính chất của viên đối chiếu, đặc biệt là khả năng giải phóng hoạt chất (GPHC), là phương pháp phổ biến giúp rút ngắn thời gian nghiên cứu, tạo nền tảng cho phát triển chế phẩm mới Qua khảo sát về kích thước và khối lượng, nhận thấy viên có kích thước và khối lượng trung bình, phù hợp để sử dụng đường uống và ít gây trở ngại khi nuốt Do đó, chúng tôi tiến hành bào chế viên chứa hai thành phần với khối lượng 400mg, gần tương đương viên Selomax® để thuận tiện trong khảo sát độ hòa tan và so sánh phần trăm giải phóng với sản phẩm trên thị trường Kết quả khảo sát độ GPHC theo tiêu chuẩn USP 35, áp dụng cho viên nén metoprolol và amlodipin, cho thấy viên của chúng tôi đáp ứng các yêu cầu về độ hòa tan trong các điều kiện đã quy định.
Viên đối chiếu có cấu trúc khung xốp, phóng thích hoạt chất dựa trên cơ chế khuếch tán do sự trương nở lớn gấp nhiều lần so với ban đầu sau 20 giờ Khi hòa tan, viên cho thấy rõ ràng hai vùng riêng biệt: vùng lõi bột chứa nhân rắn bên trong và vùng gel ngoài, phù hợp với cấu trúc khung xốp thân nước và đặc điểm tan nhanh trong nước của metoprolol.
- Viên Selomax ® có độ GPHC đạt theo tiêu chuẩn USP 35 ở tất cả các thời điểm 1, 4, 8, 20 giờ
XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM CHO VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA METOPROLOL 50MG PTKD VÀ AMLODIPIN 5MG PTTT
Sau khi nghiên cứu công thức và quy trình sản xuất, chúng tôi đã xây dựng phương pháp kiểm nghiệm phù hợp để đảm bảo chất lượng sản phẩm Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nén PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg dựa trên các hướng dẫn của USP 35, bao gồm các chỉ tiêu định tính, thử độ giải phóng hoạt chất và định lượng, nhằm đảm bảo độ chính xác và hiệu quả của thuốc Độ đồng đều khối lượng viên được xây dựng theo hướng dẫn của Dược Điển Việt Nam (DĐVN IV) để đảm bảo tính đồng nhất của sản phẩm Ngoài ra, chúng tôi còn thực hiện các chỉ tiêu cảm quan, kiểm tra độ cứng và độ mài mòn để đánh giá chất lượng viên sau khi bao phim, đảm bảo sản phẩm đạt các tiêu chuẩn về an toàn và hiệu quả.
Viên nén bao phim PTKD chứa metoprolol 50mg và amlodipin 5mg đã qua quá trình bào chế và kiểm nghiệm đạt các tiêu chuẩn về hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ hòa tan, cùng với các phân tích định tính và định lượng bằng phương pháp HPLC Các viên có hình dạng dài, nhẵn hai mặt, màu trắng và lớp phủ phim không màu, đạt yêu cầu cảm quan và không có viên nào vượt quá khoảng giới hạn về khối lượng (380-420mg), đảm bảo độ đồng đều khối lượng Độ cứng trung bình là 84,3N (trong khoảng 80-90N), độ mài mòn chỉ 0,35% (
