ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng
STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn cung cấp
Metoprolol succinat Avicel pH 101 Avicel PH 102 Ditab Strarch 1500 Povidon HPMC
Tá dược X Eudragit RS PO 100 Magnesi stearat Aerosil
USP34 USP35 USP33 USP30 NSX USP35 USP35 NSX NSX NSX NSX
Ba Lan Đài Loan Brazil Trung Quốc
Mỹ Đức Trung Quốc Trung Quốc Viên Betaloc zok (metoprolol succinat 47,5 mg)
Viên Selomax (metoprolol succinat 47,5 mg, amlodipin 5 mg)
Số lô :CDG 053001F NSX:01/2013 HD:06/2014 Ấn Độ
Bảng 2.2 Chất chuẩn metoprolol succinat
Số đăng kí Hàm ẩm
Hàm lượng (%) Nguồn cung cấp Metoprolol succinat chuẩn 98418-47-4 0,03 100,4 Fine Chemicals BU
Bảng 2.3 Các hóa chất, dung môi sử dụng
STT Hóa chất, dung môi STT Hóa chất, dung môi
Nước cất 2 lần Ethanol 96 0 Acetonitril Acid hydrochlorid
Acid phosphoric Natri hydroxyd Kali dihydrophosphat Methanol
Bảng 2.4 Các trang thiết bị sử dụng
STT Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc
Bể siêu âm – khử khí
Máy dập viên xoay tròn
Máy thử độ mài mòn
Máy thử độ hòa tan
Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao
Elmasonic S70H Pioneer Voyager (R) Pro Rimek mini press-1
211 Pharma-test Pharma-test Pharma-test Hitachi Memmert Đức Thụy Sỹ Thụy Sỹ Ấn Độ Thụy Sỹ Đức Đức Đức Nhật Đức
- Bộ môn Công nghiệp dược, liên bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất, trường Đại học Y Dược Cần Thơ
- Phòng Vật lý đo lường, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc – Mỹ phẩm – Thực phẩm Thành Phố Cần Thơ
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok và Selomax
Tiến hành theo chuyên luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat
Bảng 2.5 Điều kiện thử độ hòa tan theo chuyên luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat Điều kiện thử độ hòa tan Yêu cầu
Dung dịch đệm phosphate pH 6,8 500ml
Chúng tôi đề xuất thêm hai thời điểm đo 12h và 16h để mở rộng phạm vi đánh giá Tiến hành định lượng hoạt chất giải phóng của các viên thuốc bằng phương pháp HPLC, ứng dụng quy trình xác định đồng thời metoprolol và amlodipin trong dược phẩm đa thành phần bằng kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu năng cao với bộ dò quang diode Quy trình này đã được thẩm định lại về độ đặc hiệu trên mẫu placebo và môi trường hòa tan, cũng như độ lặp lại trên 6 mẫu hòa tan để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.
- Pha động: chuẩn bị hỗn hợp đã lọc và khử khí của hỗn hợp ACN – dung dịch đệm pH 4 (31 : 69, tt/tt)
Dung dịch chuẩn được chuẩn bị bằng cách hòa tan chính xác 20mg metoprolol succinat chuẩn vào bình định mức 200ml, sau đó thêm pha động đến vạch mức, lắc đều để đảm bảo hòa tan hoàn toàn Tiếp theo, dung dịch được lọc qua màng lọc có kích thước 0,45µm để loại bỏ các tạp chất không hòa tan Kết quả là dung dịch chuẩn có nồng độ 100µg/ml, đảm bảo độ chính xác cao cho các phân tích trong phòng thí nghiệm.
- Dung dịch thử: dịch hũa tan được lọc qua màng lọc 0,45àm
- Mẫu trắng: môi trường thử độ hòa tan
- Tiến hành: chạy sắc ký với bước sóng 230nm, tốc độ dòng 0,6ml/phút Tính toán phần trăm giải phóng hoạt chất metoprolol (%) bằng công thức:
Trong đú: CC: nồng độ (àg/ml) của dung dịch chuẩn
St: diện tích đỉnh của dung dịch thử
Sc: diện tích đỉnh của dung dịch chuẩn
Phân tích, so sánh kết quả với giới hạn yêu cầu
Bảng 2.6 Giới hạn phóng thích hòa tan tối ưu tại các thời điểm
2.2.2 Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat
2.2.2.1 Xây dựng công thức và quy trình bào chế cơ bản
Bảng 2.7 Thành phần công thức bào chế cơ bản
Tá dược độn Polymer PTKD Povidone Aerosil
Phương pháp: Áp dụng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt, cối chày 9mm, khối lượng viên 250 – 275mg
Cân các nguyên liệu, rây qua rây 0,3mm
Trộn đều các thành phần trong công thức (trừ aerosil, mg stearat)
Sau khi trộn đều hỗn hợp trên, cho tiếp aerosil, mg stearat vào trộn đều
Dập viên với cối chày 9 mm, khối lượng viên 275 mg
Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén metoprolol phóng thích kéo dài bằng phương pháp dập thẳng
- Phương pháp xát hạt ướt:
Cân metoprolol succinat và các tá dược, rây qua rây 0,3mm
Trộn metoprolol succinat với các tá dược (trừ Aerosil, magnesi stearat) theo nguyên tắc đồng lượng để đảm bảo độ chính xác và hiệu quả của thuốc Đồng thời, chuẩn bị dung dịch tá dược dính bằng cách hòa povidon K30 với lượng vừa đủ ethanol, giúp tăng cường khả năng kết dính của thành phẩm Quá trình này đảm bảo sản phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn về chất lượng và hiệu quả điều trị cho người dùng.
Trộn đều dung dịch tá dược dính và hỗn hợp bột Xát hạt qua lưới 0,9 mm
Sấy cốm ở nhiệt độ 50 0 C đến độ ẩm dưới 3,5%
Sửa hạt qua rây 0,65 mm Trộn aerosil, magnesi stearat vào cốm đã qua sửa hạt
Dập viên với cối chày 9 mm, khối lượng viên 250 mg
Metoprolol succinat, tá dược độn, polymer PTKD
Hỗn hợp bột hoàn chỉnh
Aerosil, Mg stearat Rây, trộn đều
Hình 2.2 Sơ đồ bào chế viên nén metoprolol phóng thích kéo dài bằng phương pháp xát hạt ướt
2.2.2.2 Khảo sát chọn lọc polymer
Tiến hành khảo sát trên một số loại polymer có khả năng tạo khung matrix
Dập viên với từng loại polymer với các tỷ lệ khác nhau để tạo được sự phóng thích kéo dài theo quy định
Tiến hành định lượng độ hòa tan giải phóng hoạt chất của các viên mẫu tại các thời điểm 1h, 4h, 8h, 12h, 16h, 20h như đã trình bày trong mục 2.2.1
Metoprolol succinat, tá dược độn, polymer PTKD
Dung dịch PVP hòa tan trong ethanol
Aerosil, Mg stearat Rây, trộn đều
Dập viên Cốm sau sửa hạt
Phân tích, so sánh kết quả với giới hạn yêu cầu của viên đối chiếu hoặc chuyên luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat
Trong quá trình phát triển viên phóng thích kéo dài, nếu khảo sát từng loại polymer không đạt hiệu quả mong muốn về khả năng phóng thích hoạt chất, chúng tôi sẽ tiến hành phối hợp hai hoặc ba loại polymer khác nhau với tỷ lệ phù hợp để tối ưu hóa quá trình giải phóng hoạt chất, đảm bảo hiệu quả và độ ổn định của sản phẩm.
2.2.3 Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài
Viên nén hai mặt tròn, nhẵn, màu trắng
2.2.3.2 Độ đồng đều khối lượng (phụ lục 11.3 DĐVN IV)
Chọn 20 viên bất kỳ, cân khối lượng từng viên và tính khối lượng trung bình
Yêu cầu không quá 2 viên có khối lượng vượt ngoài khoảng 95 – 105% so với khối lượng trung bình và không có viên nào lệch quá 2 lần
Tiến hành thử nghiệm với 20 viên, tính độ cứng trung bình
Yêu cầu độ cứng trung bình viên trong khoảng 60 – 80N
Trong quá trình thử nghiệm, 30 viên được quay với tốc độ 25 vòng/phút trong vòng 4 phút để đánh giá khả năng chịu mài mòn Sau đó, bụi được thổi sạch để cân lại trọng lượng viên và so sánh với trọng lượng ban đầu, từ đó tính toán mức độ mài mòn của viên Yêu cầu về độ mài mòn của viên là nhỏ hơn 0,2% để đảm bảo chất lượng sản phẩm xuyên suốt quá trình kiểm tra.
Tiến hành thử nghiệm với 6 viên mẫu thử Điều kiện tiến hành:
- Thiết bị: kiểu cánh khuấy
- Tốc độ quay: 50 vòng/phút
- Môi trường hòa tan: đệm phosphat pH 6,8
Xác định lượng hoạt chất được hòa tan bằng phương pháp HPLC
Yêu cầu tất cả các viên thử đều đạt được các giới hạn yêu cầu về lượng metoprolol hòa tan
Sử dụng thời gian lưu tR
Tiến hành pha mẫu chuẩn và mẫu thử giống mục định lượng, so sánh thời gian lưu tR của mẫu chuẩn và mẫu thử
Yêu cầu thời gian lưu tR của mẫu thử lệch không quá 5% so với mẫu chuẩn
2.2.3.7 Định lượng Áp dụng đề tài ô Xõy dựng quy trỡnh định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong dược phẩm đa thành phần bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dũ dóy diod quang ằ, với điều kiện chạy sắc ký như sau :
- Cột sắc ký pha đảo Phenomenexđ RP18 (150 ì 4,6 àm ; 5àm)
- Đầu dò PDA với bước sóng phát hiện 230nm
- Pha động : hỗn hợp ACN – dung dịch nước acid pH4 (31 :69, tt/tt)
- Tốc độ dòng : 0,6ml/phút
- Thể tớch tiờm mẫu : 20àl
- Nhiệt độ cột : nhiệt độ phòng
Do khác điều kiện máy móc, chúng tôi sẽ xây dựng lại tính tương thích hệ thống và khoảng tuyến tính
- Tính tương thích của hệ thống
Tiến hành khảo sát hệ thống trên 6 mẫu chuẩn và 6 mẫu thử theo điều kiện sắc ký đã chọn để đánh giá khả năng tương thích Các thông số sắc ký được phân tích bao gồm thời gian lưu (tR), diện tích đỉnh (S), hệ số đối xứng (AS), số đĩa lý thuyết (N) và độ phân giải (RS) Kết quả cho thấy hệ thống đạt tiêu chuẩn về độ chính xác và ổn định trong quá trình phân tích Việc kiểm tra các tham số này giúp đảm bảo độ tin cậy của phương pháp sắc ký trong việc xác định thành phần mẫu thử.
Yêu cầu về chất lượng dữ liệu gồm RSD của các giá trị thời gian lưu (tR), diện tích đỉnh (S), và số đĩa lý thuyết (N) phải nhỏ hơn hoặc bằng 2%, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của phân tích Hệ số đối xứng (AS) của tất cả các pic trong phân tích cần nằm trong khoảng từ 0,8 đến 1,5 để đảm bảo hình dạng của các đỉnh phù hợp Ngoài ra, độ phân giải (RS) phải lớn hơn hoặc bằng 1,5 để phân biệt rõ các đỉnh kỹ hơn, nâng cao chất lượng phân tích lý thuyết.
Tiến hành pha loãng dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat theo bảng 2.8 để tạo các dung dịch chuẩn khác nhau, sau đó thực hiện sắc ký hai lần cho mỗi dung dịch để đảm bảo độ chính xác Xác định mối quan hệ giữa nồng độ và diện tích đỉnh của các dung dịch chuẩn nhằm thiết lập phương trình hồi quy phù hợp Tiến hành vẽ đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh, từ đó tính toán phương trình hồi quy để mô tả chính xác mối liên hệ này Sử dụng trắc nghiệm t để kiểm tra ý nghĩa của các hệ số trong phương trình hồi quy và trắc nghiệm F để đánh giá tính phù hợp của mô hình, đảm bảo kết quả phân tích chính xác và tin cậy.
Bảng 2.8 Chuẩn bị các dung dịch chuẩn
Dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat (ml) 14 12 10 8 6 4
Pha động Vừa đủ 50ml
Nồng độ metoprolol succinat (àg/ml) 140 120 100 80 60 40
Yêu cầu : R 2 phải nằm trong khoảng 0,998 – 1,002
Chọn 20 viên, nghiền mịn Xác định hàm lượng hoạt chất bằng phương pháp HPLC
- Pha động : chuẩn bị hỗn hợp đã lọc và khử khí của hỗn hợp ACN – dung dịch nước acid pH 4 (32 :68, tt/tt)
Dung dịch chuẩn được chuẩn bị bằng cách hòa tan chính xác 20mg metoprolol succinat vào bình định mức 200ml, thêm pha động đến vạch và lắc đều để đảm bảo hòa tan hoàn toàn Sau đó, tiến hành lọc qua màng lọc 0,45µm để loại bỏ tạp chất, thu được dung dịch chuẩn có nồng độ 100µg/ml Quá trình chuẩn bị này đảm bảo độ chính xác và độ tinh khiết của dung dịch chuẩn để sử dụng trong các phân tích chất lượng.
Chuẩn bị dung dịch thử bằng cách nghiền mịn 20 viên thuốc, sau đó cân chính xác lượng bột tương đương 1/10 khối lượng trung bình của một viên thuốc và hòa tan trong bình định mức 50ml Tiếp theo, pha loãng đến vạch mực nước, lắc đều và lọc qua màng lọc 0,45μm để thu được dung dịch có nồng độ metoprolol succinat khoảng 95 μg/ml.
- Mẫu trắng : môi trường pha động
Tiến hành : chạy sắc ký với đầu dò 230nm, tốc độ dòng 0,6ml/phút Tính toán lượng metoprolol (mg) bằng công thức :
Trong đó : St : diện tích đỉnh của mẫu thử
Diện tích đỉnh của mẫu chuẩn (Sc), khối lượng trung bình viên (p), khối lượng bột thuốc cân (m), và khối lượng chất chuẩn (a) là những yếu tố quan trọng trong phân tích chất chuẩn Hàm ẩm của chất chuẩn (H%) và độ tinh khiết (C%) cũng ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả phân tích Yêu cầu chính là hàm lượng hoạt chất trong mẫu nằm trong khoảng 90 – 110% so với hàm lượng ghi trên nhãn, đảm bảo chất lượng và độ tin cậy của kết quả phân tích.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok và Selomax
Kết quả khảo sát độ đặc hiệu trên mẫu placebo và mẫu môi trường hòa tan đệm pH 6,8 cho thấy không xuất hiện pic trùng với pic của metoprolol trên sắc ký đồ của cả mẫu thử và mẫu chuẩn, đảm bảo tính đặc hiệu của phương pháp Bên cạnh đó, kết quả khảo sát độ lặp lại đạt RSD dưới 2%, chứng tỏ tính chính xác và độ tin cậy của phương pháp phân tích Vì vậy, chúng tôi đã quyết định áp dụng phương pháp này vào quy trình thử độ hòa tan của thuốc.
Bảng 3.1 Kết quả độ phóng thích hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
Hình 3.1 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Betaloc zok
Sau quá trình thử nghiệm, viên đối chiếu Betaloc ZOK phóng thích theo cơ chế khuếch tán, với tỷ lệ phóng thích đều đạt tiêu chuẩn USP 34 tại các mốc thời gian 1h, 4h, 8h và 20h Điều này cho thấy thuốc đáp ứng các tiêu chí về phóng thích kéo dài của viên nén chứa metoprolol succinat, đảm bảo hiệu quả điều trị và độ ổn định của sản phẩm.
Bảng 3.2 Kết quả độ phóng thích hòa tan viên đối chiếu Selomax Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
Hình 3.2 Đồ thị giải phóng hoạt chất viên đối chiếu Selomax
Sau quá trình thử nghiệm, quan sát cho thấy viên đối chiếu Selomax phóng thích thuốc theo cơ chế khuếch tán, và tỷ lệ phóng thích tại các thời điểm 1h, 4h, 20h phù hợp với tiêu chuẩn của chuyên luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat Tuy nhiên, tại thời điểm 8h, tỷ lệ phóng thích không đạt tiêu chuẩn (60,16%) Ngoài ra, có sự chênh lệch nhiều giữa các viên và không có độ lặp lại rõ ràng giữa các viên trong quá trình thử nghiệm.
Viên đối chiếu Betaloc ZOK đạt các tiêu chuẩn theo chuyên luận USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat, trong khi viên đối chiếu Selomax cho kết quả không ổn định và không đạt yêu cầu vào thời điểm 8 giờ Do đó, nghiên cứu sẽ dựa trên viên đối chiếu Betaloc ZOK, tuân thủ theo tiêu chuẩn của USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat.
3.2 Thiết kế và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol
3.2.1 Nghiên cứu sàng lọc lựa chọn polymer
Eudragit RS PO 100 là một polymer không tan trong nước nhưng có khả năng thấm, được sản xuất dưới dạng bột mịn và có độ chịu nén tốt, phù hợp cho phương pháp dập trực tiếp Ngoài phương pháp xát hạt ướt, chúng tôi đã bổ sung phương pháp dập trực tiếp để so sánh hiệu quả kiểm soát phóng thích hoạt chất giữa hai phương pháp này.
Bảng 3.3 Thành phần công thức CT1, CT2, CT3, CT4
Bảng 3.4 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT1, CT2, CT3, CT4
Hình 3.3 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT1, CT2, CT3, CT4 Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
(giờ) CT1 CT2 CT3 CT4 USP 34
Các công thức CT1 và CT2 sử dụng lượng Eudragit RS PO 100 lần lượt 20% và 50%, đến 8h đã phóng thích gần như toàn bộ hoạt chất, do đó không cần khảo sát các thời điểm sau Việc tăng tỷ lệ Eudragit RS PO 100 đã giúp cải thiện tốc độ phóng thích hoạt chất, dẫn đến việc tiếp tục thử nghiệm với tỷ lệ 70% trong CT3, cho kết quả cải thiện so với CT2 nhưng vẫn chưa đạt yêu cầu mong muốn Tuy nhiên, việc tăng lượng Eudragit RS PO 100 khiến hỗn hợp bột trở nên kém trơn chảy hơn, gây khó khăn trong quá trình dập viên, cần áp dụng phương pháp xát hạt ướt cho CT4 Mặc dù Eudragit RS PO 100 là polymer sơ nước, xát hạt ướt chỉ giúp cải thiện khả năng trơn chảy của hỗn hợp, nhưng không có tác dụng kiểm soát độ phóng thích hoạt chất.
Việc sử dụng Eudragit RS PO 100 đơn độc không phù hợp để bào chế viên metoprolol phóng thích kéo dài, do đó, chúng tôi đã chuyển sang nghiên cứu với các loại polymer thân nước để cải thiện hiệu quả hệ thống phóng thích của thuốc.
Bảng 3.5 Thành phần công thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9, CT10
CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10
Bảng 3.6 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9, CT10 Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
(giờ) CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 USP 34
Hình 3.4 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9, CT10
Nhận xét: kết quả cho thấy việc sử dụng HPMC ở tỷ lệ tương thấp 20% so với tỷ lệ
20 – 80% cho thấy không kiểm soát được độ phóng thích hoạt chất, khi tăng lên
Trong nghiên cứu, 40% hoạt chất đã được giải phóng trong giờ đầu tiên, cho thấy việc tăng tỷ lệ HPMC có thể cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng trong những thời điểm đầu Chúng tôi đã khảo sát hai loại HPMC cao độ nhớt là HPMC K4M và HPMC K100M, phát hiện HPMC K100M kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất tốt hơn cùng hàm lượng, nên chọn loại này để tiếp tục nghiên cứu Khi tăng tỷ lệ HPMC K100M lên 60% (CT9) và 70% (CT10), kết quả cho thấy CT9 gần đạt tiêu chuẩn USP34 trong việc giải phóng hoạt chất, ngoại trừ thời điểm 4h (40,8%) Tuy nhiên, ở tỷ lệ 70% (CT10), giải phóng hoạt chất không đạt yêu cầu tại hai thời điểm 4h (44,61%) và 8h (63,98%), cho thấy HPMC chỉ kiểm soát hiệu quả ở những giờ đầu, còn các thời điểm sau không còn rõ hiệu quả kiểm soát rõ ràng khi tăng tỷ lệ HPMC.
Trong quá trình nghiên cứu bào chế, việc sử dụng riêng lẻ một loại HPMC không mang lại hiệu quả tối ưu, do đó, chúng tôi đã tiến hành phối hợp các loại polymer khác nhau Đầu tiên, chúng tôi phối hợp hai loại HPMC có độ nhớt khác nhau để nâng cao tính chất của hệ phân tán Sau đó, các polymer HPMC đã được kết hợp với các loại polymer khác để đạt được các đặc tính mong muốn trong quá trình bào chế.
Kết hợp HPMC K100M và HPMC K4M
Bảng 3.7 Thành phần công thức CT11, CT12
Bảng 3.8 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT11, CT12 Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
Hình 3.5 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT11, CT12
CT11 thể hiện khả năng giải phóng hoạt chất phù hợp tại các thời điểm 1 giờ (21,28%) và 20 giờ (84,07%), đáp ứng yêu cầu về giải phóng kéo dài theo tiêu chuẩn USP34 Tuy nhiên, ở các thời điểm 4 giờ (42,55%) và 8 giờ (61,06%), tỷ lệ phóng thích chưa đạt yêu cầu Tăng hàm lượng HPMC K4M trong công thức (CT12) đã giúp nâng tỷ lệ giải phóng hoạt chất ở tất cả các thời điểm, đảm bảo phù hợp với tiêu chuẩn của USP34 dành cho viên nén phóng thích kéo dài.
GPHC metoprolol succinat, việc kết hợp hai polymer cùng thuộc loại HPMC này tuy hiệu quả, nhưng lại khá tốn kém và thiếu hiệu quả kinh tế Do đó, chúng tôi tiếp tục khảo sát sự kết hợp của HPMC với các polymer khác nhằm tối ưu hóa hiệu quả và tiết kiệm chi phí trong quá trình nghiên cứu.
HPMC kết hợp Eudragit RS PO 100
Trong quá trình bào chế, chúng tôi nhận thấy phương pháp xát hạt ướt không phù hợp khi kết hợp hai polymer này, do đó đã chuyển sang phương pháp dập thẳng để đảm bảo hiệu quả và tính ổn định của sản phẩm.
Bảng 3.9 Thành phần công thức CT13, CT14, CT15
Bảng 3.10 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT13, CT14, CT15 Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
(giờ) CT13 CT14 CT15 USP 34
Hình 3.6 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT13, CT14, CT15
Trong đánh giá của chúng tôi, công thức CT13 với tỷ lệ phối hợp HPMC K100M 40% và Eudragit 10% đạt được phần trăm giải phóng hoạt chất là 19,5% sau 1 giờ và 87,58% sau 20 giờ, tuy nhiên không đáp ứng yêu cầu ở thời điểm 4 giờ (42,68%) và 8 giờ (61,51%) Việc tăng tỷ lệ Eudragit RS PO 100 lên 100% trong công thức CT14 giúp giảm phần trăm giải phóng hoạt chất tại 4 và 8 giờ, mặc dù vẫn chưa đạt tiêu chuẩn quy định, cho thấy việc tăng Eudragit RS PO 100 có khả năng cải thiện khả năng phóng thích hoạt chất Khi tăng Eudragit RS PO 100 lên 20% trong công thức CT15, phần trăm giải phóng hoạt chất đã phù hợp ở tất cả các thời điểm, tuân thủ theo hướng dẫn của USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinate.
Kết luận, sự phối hợp giữa HPMC K100M và Eudragit RS PO 100 là phù hợp để chế tạo viên phóng thích kéo dài đạt tiêu chuẩn USP34, đảm bảo hiệu quả và ổn định của thuốc Ngoài ra, chúng tôi vẫn tiếp tục khảo sát và nghiên cứu thêm với các loại polymer khác nhằm nâng cao chất lượng và khả năng tùy chỉnh của hệ thống giải phóng thuốc.
HPMC kết hợp tá dược X
Bảng 3.11 Thành phần công thức CT16, CT17, CT18
Bảng 3.12 Độ giải phóng hoạt chất công thức CT16, CT17, CT18 Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
(giờ) CT16 CT17 CT18 USP 34
Hình 3.7 Đồ thị giải phóng hoạt chất công thức CT16, CT17, CT18
Các công thức CT16, CT17, và CT18 đều cho thấy tỷ lệ phóng thích hoạt chất ổn định tại các mốc thời gian 1h, 4h, 8h, và 20h, khi phối hợp với tỷ lệ HPMC K100M từ 40-50% và tá dược X từ 20-30% Điều này cho thấy độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn theo USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat Trong số các công thức, CT16 sử dụng polymer với tỷ lệ thấp nhất nhưng vẫn đảm bảo yêu cầu, đồng thời có tính kinh tế cao hơn so với CT15 Do đó, chúng tôi quyết định chọn CT16 để tiếp tục khảo sát, nhằm tiết kiệm lượng polymer và tối ưu hóa công thức trong các giai đoạn nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2 Lựa chọn tá dược độn
Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài
Viên hai mặt tròn, nhẵn, màu trắng
3.3.2 Độ đồng đều khối lượng
Khối lượng trung bình 20 viên là 249,48mg
Không có viên nào nằm ngoài giới hạn 249,48 ± 5% (237,01 - 261,95mg) và không có viên nào vượt gấp đôi giới hạn này
3.3.3 Độ cứng Độ cứng trung bình 20 viên là 64,9N
3.3.4 Độ mài mòn Độ mài mòn khi tiến hành trên 30 viên là 0,13%
Bảng 3.17 Độ giải phóng hoạt chất công thức kiểm nghiệm Độ giải phóng hoạt chất (%) Thời gian
Kết quả hòa tan đo được đều đạt yêu cầu về độ hòa tan tại các thời điểm theo yêu cầu đã đề ra
Hình 3.9 Sắc ký đồ của chuẩn metoprolol succinat
Hình 3.10 Sắc ký đồ của mẫu thử metoprolol succinat
Viên có thời gian lưu tR (3,520) không lệch quá 5% so với mẫu chuẩn (3,500)
3.3.7.1 Tính tương thích hệ thống
Bảng 3.18 Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống trên mẫu chuẩn tR
Bảng 3.19 Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống trên mẫu thử tR
Nhận xét cho thấy, RSD của các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn và mẫu thử đều dưới 2%, đảm bảo độ chính xác cao trong phân tích Hệ số phân giải RS đều vượt quá 1,5, cho thấy khả năng phân biệt các hợp chất rõ ràng Ngoài ra, hệ số đối xứng AS nằm trong khoảng 0,8 – 1,5, phản ánh chất lượng và dạng sóng của các đỉnh sắc ký đạt tiêu chuẩn, phù hợp với các yêu cầu nghiên cứu và phân tích phân loại hợp chất.
Kết luận : quy trình đạt tính tương thích hệ thống
Kết quả khảo sát đã được xử lý bằng phần mềm Excel và phân tích thống kê, cho thấy có mối tương quan tuyến tính rõ rệt giữa diện tích đỉnh và nồng độ của chất phân tích Điều này khẳng định rằng sự thay đổi về diện tích đỉnh có thể dự đoán chính xác nồng độ chất phân tích trong mẫu Phương pháp này giúp nâng cao độ chính xác và tin cậy trong quá trình phân tích dữ liệu, hỗ trợ các nghiên cứu và ứng dụng trong lĩnh vực phân tích hóa học.
Bảng 3.20 Kết quả khảo sát tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh
Nồng độ (àg/ml) Diện tớch đỉnh (àVìgiõy)
Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của metoprolol succinat Nồng độ (àg/ml)
Bảng 3.21 Kết quả xử lý thống kê
Giá trị t của hê số B 55,46
Giá trị t của hê số B0 3,74
Khoảng nồng độ khảo sỏt (àg/ml) 40 - 140
Kết quả xử lý thống kê cho thấy, giá trị F thực nghiệm lớn hơn F0,05, xác nhận rằng phương trình hồi quy phù hợp với dữ liệu Hệ số B có ý nghĩa thống kê khi giá trị t lớn hơn t0,05, cho thấy biến độc lập ảnh hưởng đáng kể đến biến phụ thuộc Ngoài ra, hệ số B0 cũng có ý nghĩa thống kê khi giá trị t vượt qua ngưỡng t0,05, chứng tỏ rằng hệ số chặn trong mô hình là có ý nghĩa.
Hàm lượng phần trăm metoprolol trung bình trong chế phẩm 94,65%
Kết quả nằm trong giới hạn 90 – 110% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
BÀN LUẬN
Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Betaloc zok và Selomax
Trong quá trình hòa tan, viên Betaloc zok rã nhanh khi tiếp xúc với dịch hòa tan do sử dụng polymer sơ nước và kỹ thuật bao phim, tạo pellet thay vì phương pháp dập viên nén thông thường; kết quả này đạt theo yêu cầu của USP34 về viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat Ngược lại, viên Selomax sau khảo sát cho thấy viên trương nở đáng kể so với ban đầu, có hai vùng rõ rệt là gel trương nở bên ngoài và lõi bột trong, phù hợp với cơ chế phóng thích theo cấu trúc khung matrix thân nước, tuy nhiên kết quả không đạt tại 4 giờ và phần trăm phóng thích hoạt chất giữa các viên không ổn định, chênh lệch lớn Vì vậy, chúng tôi quyết định tiến hành nghiên cứu bào chế viên theo tiêu chuẩn của USP34 để đảm bảo hiệu quả phóng thích kéo dài của metoprolol succinat.
Thiết kế công thức và tối ưu hóa công thức bào chế
4.2.1 Nghiên cứu sàng lọc lựa chọn polymer
Polymer đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự phóng thích hoạt chất của viên phóng thích kéo dài Việc lựa chọn polymer phù hợp để kiểm soát tốt quá trình phóng thích trong vòng 20 giờ là một thử thách, đặc biệt với hoạt chất dễ tan như metoprolol Một phương pháp phổ biến được sử dụng là bào chế viên dưới dạng khung matrix để điều chỉnh tốc độ phóng thích thuốc hiệu quả.
Các polymer thân nước được sử dụng phổ biến nhờ tính linh hoạt trong việc điều chỉnh độ phóng thích thuốc, giúp tiết kiệm chi phí và được chấp nhận rộng rãi Khi tiếp xúc với nước, các polymer này nở ra và hình thành lớp gel bao quanh bề mặt, từ đó thuốc được phóng thích thông qua các cơ chế hòa tan, khuếch tán hoặc ăn mòn Ngoài ra, chúng tôi còn khảo sát khung sơ nước có đặc điểm bền vững trước các yếu tố pH và nhiệt độ nhằm so sánh, tìm ra phương pháp tối ưu nhất cho ứng dụng kiểm soát phóng thích thuốc.
Eudragit RS PO 100 là một polymer sơ nước có đặc điểm hạt mịn và khả năng chảy tốt, phù hợp cho phương pháp dập thẳng, giúp quá trình sản xuất đơn giản, tiết kiệm tá dược và ít bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ, độ ẩm Tuy nhiên, dù sử dụng tỷ lệ cao trong công thức, việc kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất gặp hạn chế do đặc tính rã nhanh của polymer khi tiếp xúc với dịch hòa tan, khiến hoạt chất được phóng thích cùng lúc Các biện pháp như xát hạt ướt cũng chỉ cải thiện kiểm soát giải phóng trong giờ đầu, không hiệu quả tại các thời điểm sau Kết quả cho thấy, sử dụng Eudragit RS PO 100 đơn lẻ trong bào chế viên nén dạng khung matrix không kiểm soát tốt quá trình giải phóng hoạt chất, lý giải tại sao các nghiên cứu thường phối hợp thêm các polymer khác như Eudragit để nâng cao hiệu quả kiểm soát phóng thích.
RL PO và HPMC có thể bị ảnh hưởng bởi tính thấm kém của Eudragit RS PO 100, như được đề cập trong các nghiên cứu của Ramani Gade và Murthy [34] cũng như Gautam Singhvi và cộng sự [22].
Vậy với hoạt chất tan tốt trong nước như metoprolol, việc sử dụng riêng lẻ Eudragit
RS PO 100 tạo khung matrix là không thích hợp, chúng tôi chuyển sang khảo sát các polymer thân nước
HPMC là một trong những loại polymer phổ biến trong nghiên cứu và phát triển thuốc phóng thích kéo dài, đặc biệt trong cấu trúc khung xốp dạng matrix, nhờ khả năng tạo gel không phụ thuộc pH Quá trình trương nở và ăn mòn của HPMC diễn ra đồng thời, đóng vai trò quan trọng trong việc giúp thuốc được phóng thích hoàn toàn Tốc độ hydrat hóa của HPMC phụ thuộc vào các nhóm thế trong công thức, tăng lên khi thành phần hydroxypropyl tăng và đặc biệt, Methocel K có tốc độ hydrat hóa cao nhất nhờ tỷ lệ methoxy kỵ nước thấp và tỷ lệ hydroxypropyl thân nước cao hơn.
Các hoạt chất không tan (độ tan < 0,01 mg/ml) thường hòa tan và khuếch tán chậm qua lớp gel của khung matrix thân nước, chủ yếu phóng thích qua cơ chế mòn bề mặt của khung matrix khi hydrat hóa Đối với những hoạt chất tan tốt trong nước, cần sử dụng lớp gel bền nhờ vào HPMC có độ nhớt cao như Methocel K100M để kiểm soát quá trình khuếch tán và giữ ổn định lớp gel, trong khi hoạt chất không tan hoặc hòa tan chậm phù hợp với HPMC có độ nhớt thấp như Methocel K4MLV hoặc E50LV để tăng khả năng phóng thích qua sự hydrat hóa của khung matrix Nghiên cứu thực nghiệm của chúng tôi cho thấy HPMC K100M kiểm soát phóng thích tốt hơn HPMC K4M, giúp giảm lượng polymer cần thiết trong công thức mà vẫn đáp ứng yêu cầu về tốc độ giải phóng hoạt chất, đồng thời độ nhớt của HPMC càng cao sẽ làm tăng độ bền của lớp gel và làm chậm sự thấm nước vào lõi khung matrix.
Khi sử dụng tỷ lệ HPMC ở mức tối thiểu 20%, khung matrix không bền vững khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, dẫn đến khó kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất Việc tăng tỷ lệ HPMC giúp giảm phần trăm hoạt chất phóng thích ban đầu, nhưng chỉ hiệu quả trong những giờ đầu tiên và không cải thiện tình hình ở các thời điểm sau Do đó, tăng tỷ lệ HPMC không mang lại lợi ích đáng kể trong việc kiểm soát quá trình phóng thích, điều này khiến nó không phù hợp cho việc bào chế viên nén metoprolol phóng thích kéo dài trong 20 giờ.
Sau khi khảo sát với cả hai loại polymer thân nước và sơ nước, nhận thấy rằng với hoạt chất tan tốt trong nước như metoprolol, việc sử dụng đơn lẻ một loại polymer không phù hợp Phối hợp các polymer có độ nhớt và nhóm hóa học khác nhau là rất cần thiết để cải thiện và đạt được độ phóng thích hoạt chất mong muốn HPMC được chọn làm polymer cơ bản để nghiên cứu, sau đó khảo sát sự phối hợp giữa HPMC và các polymer khác nhằm tối ưu hóa quá trình giải phóng hoạt chất [37], [38].
Dựa vào độ tan của hoạt chất, việc chọn loại HPMC phù hợp với độ nhớt và tính chất để đạt yêu cầu phần trăm phóng thích là khá khó khăn, do đó việc kết hợp các loại HPMC có độ nhớt khác nhau để điều chỉnh độ nhớt phù hợp với vận động phóng thích mong muốn là rất cần thiết Trong nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besylat phóng thích nhanh của S Ashutoshkumar và cộng sự, việc phối hợp HPMC K4M và HPMC K100M với tỷ lệ lần lượt 50% và 10% đã thành công trong việc kiểm soát sự phóng thích hoạt chất đạt tới 20 giờ Kết quả này tương tự với báo cáo của S Jayaprakash và nhóm nghiên cứu, cho thấy khả năng điều chỉnh phóng thích thuốc hiệu quả bằng cách kết hợp các loại HPMC khác nhau.
Qua thực nghiệm thực tế, chúng tôi nhận thấy rằng việc phối hợp HPMC K100M (50%) và HPMC K4M (20%) giúp đạt được mức độ phóng thích thuốc theo quy định, đảm bảo hiệu quả điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ sử dụng polymer trong công thức khá cao (60-70%) có thể dẫn đến chi phí sản xuất tăng cao khi mở rộng quy mô bào chế, cần cân nhắc tối ưu hóa tỷ lệ polymer để giảm thiểu chi phí mà vẫn duy trì hiệu quả thuốc.
HPMC và Eudragit RS PO 100
Việc sử dụng khung matrix thân nước đôi khi gây bất lợi do hoạt chất khuếch tán nhanh qua lớp gel, khiến phải dùng lượng lớn polymer làm viên lớn và khó nuốt, vì vậy cần phối hợp các polymer kỵ nước bền vững với pH và độ ẩm Kết hợp polymer kỵ nước với HPMC giúp giảm sự thấm nước vào khung matrix, từ đó làm chậm quá trình phóng thích hoạt chất Nghiên cứu của Ramani Gade và Murthy cho thấy rằng sự kết hợp giữa HPMC và các polymer kỵ nước như ethyl cellulose, Eudragit RS100, Eudragit L100 có thể đạt được phóng thích hoạt chất theo quy định nhờ khả năng tạo gel bền của HPMC và đặc tính thấm, trương nở của polymer kỵ nước, với sự kết hợp HPMC và Eudragit L100 được đánh giá là tối ưu Bên cạnh đó, Gautam Singhvi và cộng sự cũng chứng minh rằng phối hợp HPMC và Eudragit kiểm soát phóng thích tốt, mặc dù Eudragit có ảnh hưởng đến quá trình này.
RS PO 100 có khả năng thấm hạn chế, do đó thường được kết hợp với Eudragit RL PO theo tỷ lệ 1:1 để nâng cao khả năng thấm, mang lại hiệu quả hoạt động tốt hơn so với việc sử dụng riêng lẻ.
Nghiên cứu thực tế cho thấy, sự kết hợp giữa HPMC và Eudragit RS PO 100 giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ phóng thích hoạt chất Phương pháp này không yêu cầu thêm các polymer khác như Eudragit RL PO, mang lại giải pháp tối ưu trong công thức dạng phẩm dạng viên nén hoặc túi nang Tính linh hoạt của sự phối hợp này góp phần nâng cao hiệu quả kiểm soát phóng thích thuốc, tăng cường khả năng điều chỉnh liều lượng phù hợp cho từng trường hợp lâm sàng.
Cơ chế trương nở của HPMC và tá dược X tương tự nhau, nhưng tá dược X có giá thành thấp hơn và khả năng chảy tốt hơn so với HPMC Khi phối hợp HPMC K100M và tá dược X, mục tiêu là khắc phục nhược điểm của từng polymer khi sử dụng riêng lẻ, cụ thể như HPMC tạo gel bền vững nhưng tốc độ hydrat hóa chậm, trong khi tá dược X hydrat hóa nhanh nhưng không tạo gel bền, dễ dẫn đến hiện tượng mòn gel Do đó, cần sử dụng với tỷ lệ cao để đạt hiệu quả tối ưu trong công thức.
Kết quả thực nghiệm cho thấy sự kết hợp tối ưu giữa HPMC và tá dược X giúp đạt hiệu quả phóng thích thuốc tốt và ổn định, đặc biệt khi tỷ lệ HPMC dao động trong khoảng 40-50% và tá dược X từ 20-30% Ngoài ra, tính kinh tế của tá dược X còn góp phần giảm chi phí sản xuất viên nang, nâng cao hiệu quả kinh doanh.
4.2.2 Khảo sát tá dược độn
Kiểm nghiệm viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài
Việc xây dựng quy trình bào chế yêu cầu thẩm định quy trình phân tích để đảm bảo độ tin cậy của kết quả Kết quả từ các nghiên cứu trước đó cho thấy, do khác biệt về điều kiện máy móc, chúng tôi đã khảo sát lại tính tương thích hệ thống và khoảng tuyến tính, và cả hai đều đạt yêu cầu Quy trình phân tích đã được áp dụng để xác định công thức tối ưu của quá trình nghiên cứu Trong khi metoprolol succinate đã có trong USP34, chúng tôi vẫn tiến hành kiểm nghiệm dựa trên điều kiện máy móc hiện có và thực tế tại Việt Nam, tập trung vào các chỉ tiêu định tính, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan và định lượng hoạt chất Ngoài ra, chúng tôi cũng đánh giá các chỉ tiêu như độ cứng và độ mài mòn để chuẩn bị cho công đoạn bao phim sau này, đảm bảo quy trình sản xuất đạt tiêu chuẩn chất lượng cao.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Trong quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén metoprolol 50mg phóng thích kéo dài”, chúng tôi đã hoàn thành các nội dung chính và đạt được các mục tiêu đặt ra, góp phần vào việc tối ưu hóa phương pháp dạng bào chế viên nén metoprolol kéo dài, nâng cao hiệu quả điều trị và phù hợp với yêu cầu sức khỏe cộng đồng.
Khảo sát độ hòa tan của hai viên mẫu Betaloc zok và Selomax cho thấy kết quả phù hợp, từ đó quyết định áp dụng trực tiếp tiêu chuẩn của USP34 cho viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinate trong quá trình nghiên cứu Việc kiểm tra độ hòa tan đảm bảo chất lượng sản phẩm và tuân thủ các tiêu chuẩn quốc tế về dược phẩm Áp dụng tiêu chuẩn USP34 giúp đảm bảo hiệu quả và độ an toàn của viên nén trong điều trị, phù hợp với quy trình nghiên cứu và phát triển thuốc.
Nghiên cứu sàng lọc polymer đã chọn được loại polymer phù hợp giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ phóng thích hoạt chất trong viên nén phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat Quá trình này đảm bảo tỷ lệ thích hợp của polymer để đáp ứng các tiêu chuẩn tiêu chuẩn của USP 34 về kiểm soát giải phóng thuốc, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ Việc lựa chọn đúng loại polymer đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa tốc độ phóng thích, đảm bảo hoạt chất được giải phóng đều đặn, ổn định theo thời gian.
- Chọn được công thức tối ưu và xây dựng quy trình bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt
- Tiến hành kiểm nghiệm viên theo các tiêu chí đã đề ra
Từ những kết quả bước đầu đạt được qua quá trình thực hiện đề tài, một vài đề xuất cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài:
- Nâng cấp cỡ lô lên quy mô pilot
- Thử độ ổn định chế phẩm
- Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học để có thể đưa viên ra thị trường
1 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học
2 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học
3 Bộ môn Bào chế (2010), Giáo trình Bào chế và sinh dược học - tập 2, NXB
Y học, Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
4 Đào Minh Duy, Lương Thị Hoài Trang, Nguyễn Thiện Hải, Võ Xuân Minh
(2010), ‘‘Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet Metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5mg’’, Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ bản số 1, tập 14, trang 23–29
5 Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược & chất phụ gia dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm, NXB Y học
6 Hội Tim Mạch Học Quốc Gia Việt Nam, Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch
7 Liên bộ môn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất (2013), Giáo trình Kiểm nghiệm dược phẩm, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
8 Trịnh Thị Thu Loan, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2007), ‘‘Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nhân chứa Amoxicillin và Acid Clavulanic dùng phần mềm thông minh’’, Tạp chí Y Học TP.Hồ Chí Minh, tập 11, số 3, trang 173-177
9 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới, Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
10 Ali Nokhodchi, Shaista Raja, Pryia Patel, Kofi Asare-Addo (2012), “The Role of Oral Controlled Release Matrix Tablets in Drug Delivery Systems”,
11 Ajay L.Barhate, Santosh N.Shinde, Monali S.Sali, Kunal D.Ingale, Vishnu P.Choudhari, Bhanudas S.Kuchekar (2010), “Fabrication of Controlled
Journal of Pharma World Research, Vol 1, Issue 2
12 Antesh K Jha, Bhattacharya A and Pankaj Verma (2009), ‘‘Formulation and in vitro Evaluation of Sustained Release Matrix Tablets of Metoprolol Succinat using Hydrophilic Polymers’’, International Journal of PharmTech
Research CODEN (USA): IJPRIF, ISSN: 0974-4304, Vol.1, No.4, pp 972-
13 Arup Ratan Deb, Padmakana Malakar and Vivek Keshri (2013),
“Formulation, optimization of bilayered tablets of amlodipin besilate as immediate release and metoprolol succinate as sustained release”, IJABPT, vol 4(1), pp 248-258
14 A Goyal, P Shukla and Srivastava (2009), “Factors influencing drug release characteristic from hydrophilic polymer matrix tablet”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, Vol 2(1), pp 93-98
15 Abhijeet Sonje, Amrish Chandra (2013), “Comprehensive preview of Eudragit polymers”, International Journal of Pharmacy, 4 (5), 71 – 74
16 Atram SC., Udavant YK., Salunke RJ., Neb GB., Shahi SR., Gulecha BS., Padalkar AN (2009), “Formulation of bilayer tablet containing metoprolol succinate and amlodipine besylate as a model drug for antihypertensive therapy”, Journal of Pharmacy Research, 2(8), 1335-1347
17 Bendgude Namdeo Tukaram, Iyer Vidaya Rajagopalan, Poddar Sushi Ikumar Shartchandra (2010), “The Effects of Lactose, Microcrystalline Cellulose and Dicalcium Phosphate on Swelling and Erosion of Compressed HPMC Matrix Tablets: Texture Analyzer”, Iran J Pharm Res.; 9(4): 349–358
18 B.Prasanthi, D.Basava Raju, J.Vijaya Ratna (2012), “Modulation of Drug Release Kinetics of a Highly Water Solube Drug from Hydrophilic Matrices”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, Vol 3,
20 Charles R Cunningham, “Starch Contrasts”, Excipient Focus
21 Fathelrahman A Adam (2007), Design and Evaluation of Prolonged Release
Gliclazide Matrix Tablets, Master of Pharmacy in Pharmaceutics, University
22 Gautam Singhvi, Ravi Ukawala, Harish Dhoot, Suresh Jain (2012), “Design and characterization of controlled release tablet of metoprolol”, J Pharm Bioallied Sci., 4(Suppl 1): S90–S91
23 Hua Deng, Shahzad Missaghi, Scott Vass, Piyush Patel, Sandip Tiwwari, Thomas P Farrell, Ali Rajabi-Siaboomi, Evaluation of StarCap 1500 as an Excipient in Extended Release Hydrophillic Matrix Systems, Colocorn
24 In Vitro Dissolution Testing for Solid Oral Dosage Forms, Particle Sciences
Drug Development Services, Technical Brief 2010 Volume 5
25 Kunal P., Rajeshvari S., Dhavai K., Niraj S., Nehal A., Rajesh P., Mukesh G
(2011), “Formulation and evaluation of once daily matrix tablets of metoprolol succinate using hydroxypropyl methyl cellulose by wet granulation technique”, IJPSR, Vol 2(9): 2451-2456
26 K.Reeta Vijaya Rani, S.Eugine Leo Prakash, R.Lathaeswari S.Rajeswari
(2009), ‘‘Formulation and Development of ER Metoprolol Succinat Tablets’’, International Journal of PharmTech Research CODEN (USA):
IJPRIF, ISSN: 0974-4304, Vol.1, No.3, pp 634-638
27 Marina Levina, Ali R Rajabi-Siahboomi (2004), “The influence of Excipients on Drug Release from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrices”,
Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 93, No 11, pp 2746 – 2754
28 Mariyam Akter, Sujan Banik and Mohammad Salim Hossain (2012), “In Vitro Evaluation of Oral Extended Release Drug Delivery System for
29 M Mohamed Raffick, J Muthu Mohamed, S Vetriselvan, M Vignesh, K Selvakumar, V Parkavi, J Joysa Ruby (2012), “Preparation and evaluation in-vitro release kinetics of novel bilayer metoprolol succinate as sustained release and amlodipine besylate as immediate release tablets”, IJBPR, 3(2),
30 Mukesh C Gohel, Rajesh K Parikh, Stavan A Nagori, and Dillip G Jena
(2009), ‘‘Fabrication of Modified Release Tablet Formulation of Metoprolol Succinat using Hydroxypropyl Methylcellulose and Xanthan Gum’’, AAPS PharmSciTech, vol.10, No.1
31 N Mulye, Inamdar Kavita (2002), “Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether”, US patent US6416786, July 7
32 N.Rajeswar Reddy (2010), Formulation Development and Evaluation of Amlodipine Besylate and Metoprolol Succinat Tablets, Master of Pharmacy in Pharmaceutics, Nargund College of pharmacy, Bangalore-85
33 Nilesh S.Patil, Deepali Kaduskar (2010), “Extended release formulation of Metoprolol Succinat using Hydrophilic and Hydrophobic polymer by direct compression method”, Journal of Pharmacy Research, 3(10), 2555-2556
34 Ramani Gade, TEGK Murthy (2011), “Effect of hydrophilic and hydrophobic polymers on release kinetics of metoprolol succinat extended release tablets”, Asian J Pharm, 5:101-6
35 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), “Handbook of Pharmacetical Excipients”, 6 th Edition
36 S.Ashutoshkumar, G.Vijayakumar, M.Karthikeyan, S.Manidipa, V.Ravisankar, A.Arunachalam (2010), ‘‘Formulation and Evaluation of Sustained Release Tablets of Metoprolol Succinat’’, International Journal of
38 Sandip B.Tiwari, PhD, and Ali R.Rajabi-Siahboomi, PhD (2008),
“Modulation of drug release from hydrophilic matrices”, Pharmaceutical Technology Europe
39 S.Jayaprakash, S.Mohamed Halith, K.Kulathuran Pillai, Priya Balasubramaniyam, P.U.Mohamed Firthouse, M.Boopathi (2011),
“Formulation and evaluation of bilayer tablets of amlodipine besilate and metoprolol succinat”, Scholars Reseach Library, Der Pharmacia Lettre,
40 V.N.Deshmukh, S.P.Singh, D.M.Sakarkar (2009), “Formulation and Evaluation of Sustained Release Metoprolol Succinat Tablet using Hydrophilic gums as Release modifiers”, International Journal of PharmTech Research CODEN (USA): IJPRIF, ISSN: 0974-4304, Vol.1,
