Lý ngọc binh phân tích thực trạng kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại bệnh viện ung bướu hà nội luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp i

Việc sử dụng hóa chất liệu luôn tiềm tàng nguy cơ cao xảy ra phản ứng có hại cho bệnh nhân do bản thân thuốc điều trị ung thư gây ra hoặc do hậu quả của tương tác khi phối hợp nhiều loại

UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI, NĂM 2023

UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 60720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

DSCKII Hoàng Thị Lê Hảo

Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

HÀ NỘI, NĂM 2023

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới PGS

TS Nguyễn Thị Liên Hương - bộ môn Dược lâm sàng, là người Cô đã định

hướng, chỉ dẫn tận tình và đồng hành cùng tôi từ những ngày đầu tiên cho tới

khi hoàn thiện đề tài Cô cũng là người luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ

tôi vượt qua những ngày khó khăn nhất để tôi có thể hoàn thành luận văn của

mình

Tôi xin chân thành cảm ơn DS CKII Hoàng Thị Lê Hảo - Trưởng

khoa Dược và ThS.DS Trần Ngọc Phương - dược sĩ lâm sàng Bệnh viện

Ung bướu Hà Nội, chỉ dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong suốt thời

gian tôi thực hiện đề tài, nhiệt tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi những kiến thức

chuyên môn cũng như những kỹ năng cần thiết trong công việc

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc bệnh viện, Ban

lãnh đạo cùng toàn thể cán bộ nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ,

điều dưỡng, cán bộ các khoa nội và khoa Dược bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Tôi muốn gửi lời cảm ơn tới thầy Nguyễn Hữu Duy –Bộ môn Dược

lâm sàng, cùng các thầy cô, các anh chị tại Bộ môn Dược lâm sàng đã hướng

dẫn, góp ý tận tình để tôi có thể hoàn thành đề tài một cách hoàn chỉnh nhất

Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình và bạn bè tôi,

động viên và chia sẻ trong những lúc tôi cảm thấy khó khăn nhất, là nguồn

động lực cho tôi tiếp tục cố gắng

Hà Nội, ngày 15 tháng 3 năm 2023

Lý Ngọc Binh

MỤC LỤC

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về thuốc điều trị ung thư 3

1.1.1 Tổng quan về thuốc điều trị hóa chất 3

1.2.2 Tổng quan về các nhóm thuốc điều trị ung thư khác 6

1.2 Nhóm thuốc hóa chất trong điều trị ung thư 8

1.2.1 Cơ chế của thuốc điều trị hóa chất 8

1.2.3 Vai trò của nhóm thuốc hóa chất trong điều trị ung thư 17

1.3 Tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư 18

1.3.1 Khái niệm và phân loại tương tác thuốc 19

1.3.2 Dịch tễ về tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư 20

1.3.3 Tầm quan trọng của tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư 21

1.3.4 Yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc 22

1.3.5 Các nghiên cứu về tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 26

2.3 Nội dung nghiên cứu 28

2.3.1 Phân tích đặc điểm kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất

tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 28

2.3.2 Đánh giá các tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 29

2.4 Căn cứ sử dụng trong nghiên cứu 29

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc điểm kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 33

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 33

3.1.2 Đặc điểm chẩn đoán ung thư của bệnh nhân điều trị hóa chất 33

3.1.3 Đặc điểm về kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 34

3.1.4 Mô tả sử dụng hóa chất trên nhóm bệnh lý ung thư thường gặp tại bệnh viện: 40

3.1.5 Mô tả sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị 42

3.1.6 Mô tả sử dụng hoạt chất kháng sinh 47

3.1.7 Chi phí điều trị trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất năm 2022 48

3.1.8 Cơ cấu danh mục thuốc trên nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất được sử dụng theo phân loại ABC 49

3.2 Đánh giá các tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 54

3.2.1 Danh mục tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 54

3.2.2 Tần suất các cặp tương tác thuốc 55

3.2.3 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc theo hoạt chất trên bệnh nhân điều trị hóa chất 57

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện

Ung Bướu Hà Nội 59

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 59

4.1.2 Đặc điểm về kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 60

4.1.3 Mô tả sử dụng hóa chất / bệnh lý ung thư thường gặp tại bệnh viện 61

4.1.4 Chi phí điều trị trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất năm 2022 62

4.1.5 Cơ cấu danh mục thuốc trên nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất được sử dụng theo phân loại ABC 62

4.2 Đánh giá các tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

5 -FU 5-fluorouraci

6 MP Meracaptopurin

ADN Acid deoxyribonucleic

ADR Adverse Drug Reaction

ARN Acid ribonucleic

DMTTY Danh mục thuốc thiết yếu

DRP Nguyên tắc rà soát thuốc

EHC Education, Health and Care

ESMO European Society for Medical Oncology

FDA Food & Drug Administration

GTSD Giá trị sử dụng

HER- 2 Yếu tố thụ thể tăng trưởng biểu bì

INN Tên chung quốc tế không được đăng ký bản quyền

(International Nonproprietary Name)

KS Kháng sinh

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thuốc ung thư tác động ở pha S 9

Bảng 1.2 Thuốc ung thư tác động ở pha M 10

Bảng 1.3 Các thuốc tác động lên pha G1, G2, G0 10

Bảng 1.4 Thuốc ung thư nhóm alkyl hóa 11

Bảng 1.5 Thuốc ung thư nhóm chống chuyển hóa 12

Bảng 1.6 Thuốc chống ung thư nhóm Alicaloid và Taxan 12

Bảng 1.7 Thuốc ung thư nhóm kháng sinh chống u 14

Bảng 2.1 Các cặp tương tác thuốc cần tra cứu 30

Bảng 3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh lý ung thư của bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 34

Bảng 3.3 Đặc điểm đơn thuốc của bệnh nhân ung thư 35

Bảng 3.4 Hoạt chất được kê đơn nhiều nhất trong đơn kê chỉ có nhóm thuốc hóa chất 36

Bảng 3.5 Hoạt chất được kê đơn nhiều nhất trong đơn kê có hóa chất và thuốc điều trị ung thư khác 37

Bảng 3.6 Hoạt chất được kê đơn nhiều nhất trong đơn kê chỉ có thuốc điều trị ung thư khác 38

Bảng 3.7 Năm hóa chất điển hình trên bệnh nhân mắc ung thư phổi, ung thư vú, ung thư trực tràng, ung thư đại tràng 41

Bảng 3.8 Mô tả các hoạt chất hỗ trợ trên lượt đơn kê 45

Bảng 3.9 Lượt kê đơn kháng sinh tiêu biểu trên từng hoạt chất 47

Bảng 3.10 Chi phí dùng thuốc điều trị trên từng nhóm bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 49

Bảng 3.11 Cơ cấu danh mục thuốc trên nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất được sử dụng theo phân loại ABC 50

Bảng 3.12 Cơ cấu thuốc được sử dụng trong nhóm A theo từng nhóm thuốc điều trị ung thư trên bệnh nhân điều trị hóa chất 51 Bảng 3 13 Cơ cấu thuốc được sử dụng trong nhóm A theo từng hoạt chất 51 Bảng 3.14 Danh mục tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội 54 Bảng 3.15 Tần suất cặp tương tác thuốc 56 Bảng 3.16 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc theo hoạt chất trên bệnh nhân điều trị hóa chất theo lượt kê đơn 57 Bảng 3.17 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc theo hoạt chất trên bệnh nhân điều trị hóa chất theo số bệnh nhân 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tỷ lệ (%) nhóm hỗ trợ được kê đơn nhiều nhất trong đơn kê không

có hóa chất và thuốc điều trị khác 39 Hình 2.1 Mô tả sử dụng hóa chất trên bệnh lý ung thư thường gặp tại bệnh viện theo lượt đơn kê 40 Hình 3.3 Tỷ lệ (%) lượt đơn kê các nhóm thuốc hỗ trợ trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất 43 Hình 3.4 Mô tả các nhóm thuốc hỗ trợ trên từng nhóm bệnh nhân sử dụng thuốc hóa chất theo lượt đơn kê 44 Hình 3.5 Tỷ lệ (%) các nhóm thuốc hỗ trợ trên từng loại bệnh lý ung thư theo lượt đơn kê 46 Hình 3.6 Tỷ lệ trên 1000 đơn kê có kháng sinh trên từng nhóm bệnh lý 48 Hình 3.7 Chi phí Generic và biệt dược theo phân nhóm ABC 52 Hình 3.8 Chi phí Generic và biệt dược theo phân nhóm A cho từng nhóm hóa chất 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, trong đó khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể được đặc trưng bởi sự xâm lấn tại chỗ và di căn tới các tổ chức khác[1] Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay bao chủ yếu tiếp cận theo 2 hướng: điều trị tại chỗ, tại vùng (gồm phẫu thuật và xạ trị) và điều trị toàn thân (hóa chất, điều trị đích, miễn dịch hoặc hormon) hóa chất là phương pháp điều trị được áp dụng cho đa số các loại ung thư Các hóa chất sử dụng trong hóa chất được sử dụng nhằm tiêu diệt tế bào ung thư hóa chất được sử dụng trong các trường hợp điều trị

bổ trợ, tân bổ trợ, hóa chất cảm ứng, điều trị củng cố hoặc duy trì Trong thời

kỳ đầu, hóa chất thường chỉ sử dụng một thuốc đơn độc, tuy nhiên hiện nay, các thuốc hóa chất thường được phối hợp với nhau để tiêu diệt được nhiều tế bào ung thư hơn, đặc biệt các tế bào ung thư đã kháng thuốc[7]

Việc sử dụng hóa chất liệu luôn tiềm tàng nguy cơ cao xảy ra phản ứng

có hại cho bệnh nhân do bản thân thuốc điều trị ung thư gây ra hoặc do hậu quả của tương tác khi phối hợp nhiều loại thuốc gây độc tế bào và thuốc điều trị hỗ trợ [8], [9] Kết quả từ một nghiên cứu cho thấy có khoảng 11% số bệnh nhân ung thư phải nhập viện liên quan đến phản ứng có hại (ADR) và khoảng 2% liên quan đến tương tác thuốc (TTT) [10] Theo phân tích của một tổng quan về tần suất xuất hiện tương tác thuốc trong điều trị ung thư, có khoảng một phần ba số bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú có khả năng gặp tương tác [11] Bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất cũng thường đối mặt với tình trạng sử dụng nhiều thuốc, tăng nguy cơ xảy ra tương tác và gặp phải độc tính

do các thuốc hóa chất và thuốc điều trị bổ trợ mang lại Đối với các thuốc kháng sinh, điều này có thể dẫn đến sử dụng không hợp lý, lạm dụng kháng sinh khiến gia tăng tình trạng kháng thuốc Điều này cho thấy TTT thực sự là một vấn đề quan trọng cần được kiểm soát để giảm thiểu tác dụng bất lợi trên

bệnh nhân

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa hoàn chỉnh về chẩn đoán và điều trị ung thư hàng đầu Hà Nội, được thành lập theo Quyết định số 99/2000/QĐ-UB ngày 8/11/2000 của UBND Thành phố Hà Nội Tuy nhiên, từ trước đến nay chưa có đề tài nghiên cứu nào về khảo sát các thuốc hóa chất và hỗ trợ sử dụng tại bệnh viện Xuất phát từ yêu cầu thực tế đó,

chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích thực trạng kê đơn trên bệnh nhân

ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” với hai mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về thuốc điều trị ung thư

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, trong đó khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể được đặc trưng bởi sự xâm lấn tại chỗ và di căn tới các tổ chức khác[1]

Hiện nay, khoảng 1/3 số bệnh nhân khi được khám phát hiện, bệnh còn

ở giai đoạn tại chỗ, chưa có di căn xa, nên có thể chỉ cần điều trị bằng các phương pháp tại chỗ - tại vùng như phẫu thuật hay tia xạ Nhưng 2/3 số bệnh nhân bệnh nhân ung thư khi phát hiện đã ở giai đoạn muộn, đã có di căn hay khả nghi có di căn tiềm tàng (gọi là vi di căn) mà trên lâm sàng chua thấy được, những trường hợp này cần những phương pháp điều trị toàn thân (điều trị nội khoa), đó là:

- Điều trị hóa chất (Chemotherapy),

- Điều trị nội tiết (Hormonotherapy),

- Điều trị miễn dịch (Immunotherapy),

- Điều trị đích (Targeted therapy)

Trong đó điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư Bên cạnh các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng như phẫu thuật và xạ trị, điều trị toàn thân trong đó có điều trị hóa chất ngày càng phát triển và có hiệu quả nhờ những nỗ lực không ngừng trong việc tìm kiếm, phát minh những thuốc mới với những cơ chế mới với tác dụng diệt tế bào ung thư mạnh mẽ hơn trong khi độc tính với cơ thể được giảm

1.1.1 Tổng quan về thuốc điều trị hóa chất

Hóa chất là phương pháp điều trị được áp dụng cho đa số các loại ung thư Các hóa chất sử dụng trong hóa chất được sử dụng nhằm tiêu diệt tế bào ung thư Hóa chất được sử dụng trong các trường hợp điều trị bổ trợ, tân bổ

trợ, hóa chất cảm ứng, điều trị củng cố hoặc duy trì Trong thời kỳ đầu, hóa chất thường chỉ sử dụng một thuốc đơn độc, tuy nhiên hiện nay, các thuốc hóa chất thường được phối hợp với nhau để tiêu diệt được nhiều tế bào ung thư hơn, đặc biệt các tế bào ung thư đã kháng thuốc[7]

Hoá chất là phương pháp sử dụng các thuốc hoá chất dạng uống, tiêm, truyền gây độc tế bào để điều trị bệnh ung thư Các hóa chất này ngăn cản quá trình nhân lên của tế bào bằng cách tác động vào chu trình tế bào với các đích tác dụng là ADN, ARN và sự trao đổi của tế bào [2], [12] Tuy nhên, hóa chất tiêu diệt tế bào ung thư cũng đồng thời hủy hoại tế bào lành và gây ra tác dụng phụ toàn thân Vì thế liều lượng hóa chất đưa vào cơ thể bị hạn chế, có nhiều bệnh bản thân hóa chất không tự điều trị triệt để được mà phải phối hợp với các phương pháp điều trị khác [1] Dựa vào cơ chế tác dụng, các nhóm thuốc hóa chất sử dụng trong điều trị hóa chất được phân loại như sau[1], [13]:

- Nhóm Alkyl hóa: Gồm các thuốc có khả năng tạo các liên kết phân tử với các nucleic acid, protein và nhiều phân tử trọng lượng thấp khác Tác dụng gây độc tế bào của các thuốc alkyl hóa là các tác dụng trên ADN với các phản ứng thay thế, phản ứng liên kết chéo hoặc các phản ứng làm gãy chuỗi Các thông tin mã hóa trên ADN bị thay đổi dẫn đến ức chế sự sao mã hoặc sao mã không chính xác gây đột biến hoặc làm chết tế bào Một số hoạt chất cyclophosphamid, clorabucin, busulfan, melphalan, mitomycin C, dacarbazi

- Nhóm muối kim loại cơ chế giống như nhóm Alkyl hóa Một số đại diện như Cisplantin, Carboplatin, oxaliplatin

- Nhóm chống chuyển hóa: Chỉ các chất có cấu trúc hoặc chức năng tương tự các chất chuyển hóa bình thường của quá trình tổng hợp acid nucleic Khi vào cơ thể, thuốc gây ức chế các enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp acid nucleic hoặc kết hợp vào acid nucleic tạo nên các mã sai lạc Cả 2 quá trình đều dẫn đến ức chế tổng hợp ADN và cuối cùng làm chết

tế bào Đại điện

+ Kháng acid folic: methotrexat, ralitrixed, pemetrexed

+ Chất tương tự purin: 6-mercaptopurin, 6- thioguanin, pentostatin + Chất tương tự pyrummidin: 5- FU, cytarabin, gemcitabin, capecitabin, tegafur

- Nhóm các kháng sinh kháng ung thư: Là các kháng sinh ban đầu được dùng để chống lại vi khuẩn nhưng về sau được phát hiện có tác dụng gây độc

tế bào Cơ chế tác dụng dựa trên sự ức chế tổng hợp và chức năng của các acid nucleic gây đứt gãy phân tử ADN Một số kháng sinh như bleomycin, dactinomycin, actinomycin D, doxorubicin, epirubicin, mitomycin

- Nhóm tác động vào thoi vô sắc: Thuốc gây kết dính các vi quản ngăn cản sự hình thành thôi nhiễm sắc, làm ngừng phát triển tế bào ở giai đoạn phân chia Nhóm này gồm hai nhóm lớn:

+Nhóm các alkaloid dừa cạn: Các thuốc trong nhóm này được chiết xuất từ cây dừa cạn (Catharanthus roseus) Thuốc tác dụng trên protein của vi quản dẫn đến giữ tế bào ở hậu kỳ và ức chế phân bào Một số hoạt chất vincristine, vinblastine, vinorelbin

+ Nhóm taxan: Gồm các sản phẩm tự nhiên hoặc bán tổng hợp từ cây thông

đỏ (thủy tùng) Các thuốc có tác dụng làm ổn định quá trình polymer thành các vi quản, ức chế sự gián phân tế bào Một số hoạt chất paclitaxel, docetaxel

- Nhóm ức chế men topoisomerase gây ra ức chế men topoisomerase (có vai trò ổn định cấu trúc ADN trong quá trình sao chép và giải mã) dẫn đến đứt gãy ADN Được chia làm hai nhóm lớn là:

+ Các chất ức chế topoisomerase I: Các chất này ức chế topoisomerase

I, một men cần thiết trong quá trình tháo chuỗi ADN, tiền đề cho các quá trình phiên mã và sao chép Một số hoạt chất irinotecan, topotecan…

+ Các chất ức chế topoisomerase II: Là các podophyllotoxin bán tổng hợp có nguồn gốc từ cây Podophyllum peltatum Men topoisomerase II cũng cần thiết trong quá trình sao chép ADN Các thuốc ức chế men này làm gãy

chuỗi ADN và giữ tế bào ở cuối pha S và đầu pha G2 Một số hoạt chất etoposide, teniposide…

1.2.2 Tổng quan về các nhóm thuốc điều trị ung thư khác

1.2.2.1 Nhóm thuốc dùng cho điều trị đích

Điều trị nhắm đích là biện pháp sử dụng các chất để ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động vào các phân tử đặc hiệu (các đích phân tử - molecular targets), cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u

Điều trị đích có thể tác động vào các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong màng tế bào Có nhiều cách phân loại thuốc điều trị đích nhưng phân loại theo cơ chế tác động vào bên trong và bên ngoài màng tế bào hay được sử dụng nhất Với cách phân loại này, thuốc được chia làm hai loại kháng thể đơn dòng và thuốc có phân tử nhỏ Các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody), tên gọi thường có đuôi là -mab, là kháng thể chỉ gắn với một loại kháng nguyên đặc hiệu ngoài màng tế bào (các kháng nguyên này thường đóng vai trò quan trọng dẫn truyền tín hiệu giúp khối u phát triển), ví dụ như rituximab, bevacizumab… Các thuốc loại phân tử nhỏ (small molecule inhibitor), tên gọi thường có đuôi là -ib, đa số là các chất ức chế kinase, tác động vào các con đường tín hiệu bên trong tế bào, ví dụ như erlotinib, gefitinib, soratinib…

1.2.2.2 Nhóm thuốc dùng cho điều trị nội tiết

Đây là phương pháp điều trị được áp dụng từ nhiều năm nay, là tiền thân của phương pháp điều trị đích Một số loại tế bào được kích thích phát triển bởi các hormone như estrogen và testosteron Các ví dụ phổ biến bao gồm ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú và ung thư nội mặc tử cung/ tử cung Liệu pháp nội tiết điều trị ung thư bằng cách ngăn chặn các tế bào ung thư bị ảnh hưởng bởi hormone hoặc bằng cách ngăn cơ thể tạo ra hormon [13] Có nhiều cơ chế khác nhau khi điều trị bằng phương pháp nội tiết như [1], [13]:

(1) Ngăn chặn sản xuất estrogen bằng cách phẫu thuật cách buồng trứng, xạ trị hoặc bằng thuốc hóa chất, thuốc ức chế men aromatase, ;

(2) Ức chế gắn estrogen vào thụ thể bằng thuốc kháng estrogen (tamoxifen);

(3) Ngăn chặn sản xuất androgen bằng phẫu thuật cắt tinh hoàn hoặc hóa chất hoặc các thuốc đồng vận LH- RH (goserelin, leuprorelin, );

(4) Ngăn chặn gắn androgen lên các thụ thể của nó (các thuốc kháng androgen: bicalutamid, nilutamid, )

1.2.2.3 Nhóm thuốc dùng cho điều trị miễn dịch

Điều trị miễn dịch (miễn dịch trị liệu) có thể được hiểu là một phương pháp sử dụng một trong các thành phần của hệ thống miễn dịch trên bệnh nhân để chống lại bệnh tật trong đó có bệnh ung thư [2]

Trong cơ thể bình thường, CTLA-4 và PD-1 là các điểm ức chế giúp tế bào T không tấn công các tế bào bình thường Tuy nhiên, tế bào ung thư lại tạo ra các protein có khả năng gắn với “điểm ức chế” CTLA-4 và PD-1, làm cho tế bào T bị tê liệt, giúp các tế bào ung thư trốn thoát khỏi sự kiểm soát của

hệ thống miễn dịch Kết quả nghiên cứu đã mở ra một hướng mới trong điều trị ung thư là sử dụng kháng thể đơn dòng giúp giải phóng các “điểm ức chế” CTLA-4 và PD-1, từ đó tế bào T có thể tự do tiêu diệt các tế bào ung thư

Hiện nay, điều trị miễn dịch đã được thực hiện có hiệu quả cho nhiều bệnh ung thư có hiệu quả cao như ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư đầu mặt cổ, ung thư dạ dày, ung thư hắc tố, ung thư cổ tử cung, u lympho, ung thư đường niệu, bệnh bạch cầu với một số đại diện như pembrolizumab, atezolizumab…[5]

Như vậy, ung thư không chỉ đa dạng về bệnh học mà còn đa dạng trong điều trị Hạn chế của phương pháp điều trị này có thể khắc phục bởi phương pháp điều trị khác Các phương pháp sẽ bổ sung cho nhau tạo thành một liệu trình điều trị hoàn chỉnh phù hợp với mỗi đối tượng bệnh nhân [1]

1.2 Nhóm thuốc hóa chất trong điều trị ung thư

1.2.1 Cơ chế của thuốc điều trị hóa chất

Các tác nhân hóa học có thể tác động lên các pha của chu kỳ tế bào (ngừng chu kỳ tế bào) hay gây độc tế bào (thúc đẩy các tế bào ung thư chết theo chương trình)[1] Các thuốc hóa chất tác động chủ yếu vào ADN và thoi

vô sắc và các giai đoạn khác được mô tả như sau:

1.2.1.1 Chu kỳ tế bào

Pha G0 (pha nghỉ): Tế bào chưa bắt đầu phân chia Pha này chiếm phần lớn cuộc đời của tế bào Tùy thuộc vào loại tế bào mà pha G0 có thể kéo dài từ vài giờ đến vài năm Nhận được tín hiệu sinh sản, chuyển qua pha G1

Pha G1: Tế bào bắt đầu tạo ra nhiều protein và phát triển lớn hơn để cho các tế bào mới có kích thước bình thường, Kéo dài khoảng 18 – 30 giờ

Pha S: Trong pha S, các nhiễm sắc thể có chứa những mã di truyền (ADN) sẽ được sao chép để cả 2 tế bào mới đều có đúng đoạn ADN giống như tế bào cũ Pha này kéo dài từ 13 đến 20 giờ

Pha G2: Trong pha G2, các tế bào kiểm tra ADN và chuẩn bị phân thành 2 tế bào mới Pha này kéo dài từ 2 đến 10 giờ

Pha M (mitosis – phân bào): Trong pha này, các tế bào sẽ thật sự phân chia thành 2 tế bào mới Pha này kéo dài chỉ từ 30 đến 60 phút

Thời gian nhân đôi của một ung thư là thời gian cần cho khối u tăng gấp đôi số lượng tế bào Thời gian này khoảng 15- 72 giờ

Một khối u lớn sẽ hạn chế hiệu quả của hoá chất vì một lượng lớn tế bảo nằm ở giai đoạn G0 Hệ mạch nuôi dưỡng không đồng nhất làm giảm việc đưa thuộc đến các vị trí của khối u, khối u lớn nên phải điều trị nhiều đợt (nếu dùng một đại sẽ tới liều độc), để kháng thuốc

1.2.1.3 Sự kháng thuốc, nguyên tắc lựa chọn thuốc

Cơ chế hình thành kháng thuốc: Không đủ liều, giảm hoạt tính từng loại thuốc và giam cung cấp các chất chuyển hoá

Lựa chọn thuốc điều trị trên nguyên tắc

*Chỉ lựa chọn thuốc khi biết thuốc có tác dụng với loại tế bào đó

* Các thuốc trong phác đồ phải tác động lên các giai đoạn khác nhau của chu kỳ phát triển tế bào

* Các thuốc trong một phác đồ phải có tác động hiệp đồng

- Các thuốc tác động ở pha S: tổng hợp acid nucleic

2

Bảng 1.2 Thuốc ung thư tác động ở pha M

STT Tên thuốc STT Tên thuốc

1.2.2.1 Nhóm thuốc hóa chất điều trị ung thư:

*Nhóm alkyl hóa (tác dụng lên pha M,G1,G2, G0)

Tác dụng làm thay đổi cấu trúc ADN Những tác nhân này không đặc

hiệu cho pha nào cả (chúng có tác dụng tất cả các pha của chu kỳ tế bào)

4

Bảng 1.4 Thuốc ung thư nhóm alkyl hóa

STT Nhóm Nitrogen mustard STT Nhóm Nitrosoureas

Do những thuốc này làm tổn thương DNA nên chúng có thể gây ra những tổn thương dài hạn cho tủy xương Trong một số ít trường hợp, chúng

có thể gây ra bệnh bạch cầu cấp Nguy cơ bị bệnh bạch cầu do các tác nhân alkyl hóa phụ thuộc vào liều, có nghĩa là nguy cơ nhỏ khi bệnh nhân được cho liều nhỏ nhưng nguy cơ sẽ gia tăng khi tổng liều dùng cao lên

*Nhóm chống chuyển hoá: tấn công tế bào ở pha S ( sao chép tế bào)

Là nhóm thuốc cản trở quá trình sao chép của ADN và ARN bằng cách thay thế những nhóm ADN và ARN bình thường Những chất này tấn công tế bảo ở pha S Chúng thường được dùng để điều trị bệnh bạch cầu, ung thư vú, buồng trứng và ống tiêu hóa cũng như một số ung thư khác

5

Bảng 1.5 Thuốc ung thư nhóm chống chuyển hóa

STT Tên thuốc STT Tên thuốc

Đây là các chất có thể làm ngừng sự phân bào hoặc ngăn các enzyme

tạo ra protein cần thiết cho sự phân bào Thuốc gây kết dính các vi quản, ngăn

cản sự hình thành thôi nhiễm sắc thể, làm ngừng phát triển tế bào ở giai đoạn phân chia Những hoạt động này diễn ra trong pha M nhưng có thể làm tổn

hại đến tế bào ở tất cả các pha

Thuốc được dùng để điều trị nhiều loại ung thư bao gồm ung thư vú, phổi, tủy xương, lymphoma và bạch cầu Những loại thuốc này được biết là

có khả năng gây tổn thương các dây thần kinh ngoại biên nên có thể giới hạn liều để hạn chế tác dụng phụ

6

Bảng 1.6 Thuốc chống ung thư nhóm Alicaloid và Taxan

STT Tên thuốc STT Tên thuốc

Thuốc tác động vào ARN, ADN làm ngừng quá trình tổng hợp acid amin

đó giới hạn sử dụng suốt đời

7

Bảng 1.7 Thuốc ung thư nhóm kháng sinh chống u

STT Tên thuốc STT Tên thuốc

Mitoxantrone là một loại kháng sinh kháng u tương tự như doxorubicin

ở nhiều điểm, trong đó có tác dụng phụ gây tổn thương tim Loại thuốc này cũng hoạt động tương tự như thuốc ức chế topoisomerase II và có thể dẫn đến bệnh bạch cầu Mitoxantrone được dùng để điều trị ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú, lymphoma và bệnh bạch cầu

*Hơp chất platin: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

Đôi khi được xếp vào nhóm các tác nhân alkyl hóa do chúng tiêu diệt các tế bào theo cách tương tự Những thuốc này ít có nguy cơ gây bệnh bạch cầu hơn các tác nhân alkyl hóa

*Ức chế men topoisomerase

Là những loại thuốc tác động lên những enzyme có tên là topoisomerase có chức năng tách những chuỗi ADN ra để chúng có thể được sao chép Thuốc được dùng để điều trị một số bệnh bạch cầu, cũng như ung thư phổi, buồng trứng, hệ tiêu hóa và những loại ung thư khác

Ức chế men topoisomerase I: topotecan và irinotecan (CPT-11)

Ức chế men topoisomerase II etoposide (VP-16) và teniposide

Mitoxantrone cũng tre che topoisomerase II Điều trị bằng thuộc ức chế topoisomerase II làm gia tăng nguy cơ bị ung thư thứ phát - bệnh bạch cầu tủy cấp tính Bệnh bạch cầu thứ phát có thể xuất hiện sớm vào khoảng 2 – 3 năm sau khi dùng thuốc

1.2.2.2 Các nhóm thuốc điều trị ung thư khác

*Nhóm chất có tác dụng đối kháng với hormone

Các thuốc này là những hormon sinh dục hoặc giống hormone, có tác dụng làm thay đổi hoạt động hoặc sự sản xuất những hormon nam và nữ

Bình thường các loại ung thư ở vú, tiền liệt tuyến, nội mạc tử cung phát triển do đáp ứng lại những hormon tự nhiên của cơ thể Khi sử dụng các thuốc kháng hormone thì các loại ung thư kẻ trên phát triển chậm lại

Cơ chế tác dụng: Ngăn các tế bào ung thư sử dụng những loại hormon cần thiết để phát triển hoặc ngăn cơ thể tạo ra những hormon đó

Kháng estrogens, fulvestrant (Faslodex), tamoxifen, và toremifene

Ức chế men aromatase: Anastrozole (Arimidex®), Exemestane (Aromasin®), Letrozole (Femara ®)

Progestins: megestrol acetate (Megace®), Estrogens

Kháng androgens: Bicalutamide (Casodex®), Flutamide (Eulexin®),

Có một vài loại miễn dịch liệu pháp khác nhau

Miễn dịch liệu pháp chủ động: kích thích hệ miễn dịch của cơ thể chống lại căn bệnh

Các loại miễn dịch liệu pháp bao gồm:

Liệu pháp kháng thể đơn dòng (miễn dịch thụ động): chẳng hạn như Rituximab (Mabthera) hoặc (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), Trastuzumab, (Herceptin), Bevacizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux)

Miễn dịch liệu pháp và hỗ trợ không đặc hiệu (những chất khác hoặc các tế bào thúc đẩy đáp ứng miễn dịch) chẳng hạn như BCG, interleukin-2 (IL-2), interferon-alpha

Những thuốc điều chỉnh miễn dịch chẳng hạn như thalidomide và lenalidomide (Revlimid®)

Miễn dịch liệu pháp thụ động: không dựa vào cơ thể để tấn công căn bệnh mà sử dụng những thành phần của hệ miễn dịch (chẳng hạn như kháng thể) được tạo ra ở bên ngoài cơ thể

Những vaccine ung thư (miễn dịch liệu pháp chủ động đặc hiệu): đầu năm 2008 thị vẫn chưa có loại vaccine nào được FDA thông qua để điều trị ung thư

*Trị liệu mục tiêu:

Khi các nhà khoa học hiểu kỹ hơn về những hoạt động bên trong của các tế bào ung thư, họ bắt đầu tạo ra những loại thuốc mới tấn công các tế bào ung thư một cách chuyên biệt hơn những thuốc hóa chất truyền thống Hầu hết chúng chỉ tấn công các tế bào có gen đột biến hoặc những tế bào cỏ quả nhiều bản sao của một gen nào đó Những loại thuốc này có thể được sử dụng làm một trong những loại thuốc điều trị chính cho bệnh nhân hoặc sử dụng sau đợt điều trị chính để kéo dài sự thuyên giảm của bệnh nhân hoặc giảm tái phát

Hiện nay, chỉ có một số ít thuốc thuộc loại này đang được sử dụng chẳng hạn như imatinib (Gleevec®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®),

sorafenib (Nexavar) và bortezomib (Velcade) Trị liệu mục tiêu là một mảng nghiên cứu lớn và rất có khả năng sẽ phát triển mạnh mẽ trong tương lai

*Các loại thuốc khác

Một số loại thuốc khác và những các trị liệu sinh học được dùng để điều trị ung thư nhưng thường không được xem là thuốc hóa chất Trong khi các loại thuốc hóa chất lợi dụng tính chất của các tế bào ung thư là chúng phân chia rất nhanh, những loại thuốc khác nhóm đến một tỉnh chất khác là cô lập các tế bào ung thư khỏi các tế bào bình thường Chúng thường cho tác dụng phụ ít nặng nề hơn những loại thuốc hóa chất do mục tiêu tấn công của chúng chủ yếu trên các tế bào ung thư chứ không phải các tế bào khỏe mạnh bình thường Nhiều loại thuốc được sử dụng song song với các thuốc hóa chất

Từ vi khuẩn hoặc bản tổng hợp Thuốc ức chế quá trình tổng hợp AND,

ARN và protein (L- asparaginase, Hydroxyurea )

Những tác nhân biệt hóa có tác dụng trên những tế bào ung thư để làm chúng trưởng thành thành những tế bào bình thường Một số loại thuốc thuộc nhóm này bao gồm retinoids, tretinoin (ATRA hoặc Atralin®) và bexarotene (Targretin®), arsenic trioxide

1.2.3 Vai trò của nhóm thuốc hóa chất trong điều trị ung thư

Trong những năm gần đây, đã có nhiều bước tiến đáng kể trong điều trị bệnh lý ung thư Tuy vậy, hóa chất liệu vẫn là một biện pháp điều trị quan trọng trong điều trị cho đa số bệnh nhân ung thư và nhiều loại bệnh ung thư,

có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp nhiều hóa chất hoặc kết hợp với các liệu pháp khác [1],[14] [15] Ví dụ với bệnh ung thư vú, sự hiểu biết về sinh học phân tử bệnh ung thư vú đã dẫn đến sự ra đời của các thuốc mới có tác dụng trên nội tiết tố, kháng thể đơn dòng kháng HER- 2 hay các thuốc kháng tyrosin kinase [16] Mặc dù vậy điều trị hóa chất vẫn được Hội Ung thư học Châu Âu (ESMO – European Society for Medical Oncology) khuyến cáo

điều trị cho gần như mọi thể bệnh ung thư vú giai đoạn sớm, có gánh nặng bệnh lý không quá lớn [17]

Hóa chất không chỉ giúp tiêu diệt tế bào ung thư, giảm kích thước khối

u, giảm nguy cơ tái phát mà còn giúp giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Trường hợp bệnh nhân tiến triển hoặc di căn, hóa chất có hoặc không phối hợp với các thuốc điều trị đích tiếp tục được khuyến cáo để kéo dài cuộc sống và cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân [18]

Bên cạnh đó, thuốc hoá chất có tác dụng chống lại hầu hết các loại ung thư Mức độ nhạy cảm với điều trị hoá chất thay đổi theo mỗi bệnh ung thư, thể mô bệnh học của mỗi bệnh ung thư hay từng loại hoá chất khác nhau) [13];

- Rất nhạy cảm, hóa chất có khả năng chữa khỏi:ung thư tế bào mầm, ung thư nguyên bào nuôi, bệnh bạch cầu cấp, lympho biệt hóa cao, u lympho Hodgkin, u nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh

- Nhạy cảm hóa chất nhưng hóa chất không điều trị khỏi: ung thư biểu

mô tuyến vú, buồng trứng; ung thư đại trực tràng, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tiền liệt tuyến

- Ít nhạy cảm: ung thư dạ dày, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư bằng quang

- Kháng hóa chất ung thư tụy, ung thư thận, ung thư sắc tố

1.3 Tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư

Hóa chất điều trị ung thư là những thuốc có khoảng điều trị hẹp và nhiều tác dụng không mong muốn Số lượng thuốc được kê đơn cho bệnh nhân ung thư thường nhiều, bao gồm hóa chất điều trị, thuốc dự phòng tác dụng không mong muốn (Ví dụ như dự phòng nôn, buồn nôn, dự phòng phản ứng quá mẫn,

dự phòng tiêu chảy…), thuốc điều trị bệnh lý mắc kèm khác, do đó nguy cơ xảy ra tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất khá lớn Dựa trên mức độ nghiêm trọng và tần suất gặp, nhóm nghiên cứu thực hiện nghiên

cứu về tương tác thuốc để những khuyến cáo để quản lý tương tác nhằm giảm tác dụng có hại trên người bệnh

1.3.1 Khái niệm và phân loại tương tác thuốc

1.3.1.1.Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc (TTT) là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường[4], [19] ,[20] Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ

đề cập đến tương tác thuốc - thuốc

Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc đó [40], [3] Ví dụ, phối hợp liều cao methotrexat với các thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAIDs) làm tăng độc tính của methotrexat (suy tủy, suy thận, độc tính trên đường tiêu hóa), có thể gây đe dọa tính mạng [19], [21],[22]

1.3.1.2 Phân loại tương tác thuốc

TTT được phân thành hai nhóm: tương tác dược động học và tương tác dược lực học [3], [4]

*Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể Tương tác dược động học có thể xảy ra do thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc, thay đổi phân

bố của thuốc trong cơ thể, thay đổi chuyển hóa thuốc tại gan hoặc thay đổi bài xuất thuốc qua thận Tương tác dược động học dẫn đến sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, từ đó, thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính Đây là loại tương tác khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc

* Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học có thể xảy ra do cạnh tranh vị trí tác dụng trên

một thụ thể, tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý hoặc do cộng độc tính của các thuốc Tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học

1.3.2 Dịch tễ về tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư

Tần xuất xuất hiện TTT được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác gây ra ADR), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu)

và đặc điểm nhân khẩu học [23]

Một nghiên cứu tại Thụy Điển năm 2008 cho thấy tỷ lệ xuất hiện tương tác ở mức độ trung bình và nặng khi bệnh nhân nhập viện, trong thời gian nằm viện và khi xuất viện lần lượt là 30%, 56% và 31% [24] Trong một nghiên cứu khác trên 807 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, 300 bệnh nhân (44,5%) được phát hiện có tương tác thuốc tiềm tàng, trong đó 172 bệnh nhân (25,5%) có tương tác thuốc tiềm tàng dẫn đến phản ứng bất lợi hoặc giảm hiệu quả điều trị [25]

Nghiên cứu hồi cứu được Riechelman và cộng sự thực hiện năm 2005 trên 100 bệnh nhân ung thư điều trị nội trú cho thấy 63% bệnh nhân gặp ít nhất một tương tác thuốc tiềm tàng (trong đó, 18,3% tương tác ở mức độ nhẹ, 56,7% tương tác ở mức độ trung bình và 25,0% tương tác ở mức độ nặng) [26] Với bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú, một nghiên cứu tiến cứu trên

546 bệnh nhân phát hiện được 157 bệnh nhân (28,8%) có tương tác thuốc Trong đó, 246 tương tác thuốc được phát hiện, chủ yếu ở mức độ nhẹ và trung bình [27]

1.3.3 Tầm quan trọng của tương tác thuốc trong điều trị hóa chất trên bệnh nhân ung thư

TTT có thể làm giảm hoặc bất hoạt tác dụng điều trị của thuốc, tăng độc tính và gián tiếp ảnh hưởng đến kết quả và tuân thủ điều trị của bệnh nhân [28], [11] Một nghiên cứu trên 18.820 bệnh nhân tại Anh cho thấy tương tác thuốc là nguyên nhân của 16,6% các ADR cần nhập viện [29] Tương tác thuốc là nguyên nhân làm tăng chi phí và kéo dài thời gian điều trị của bệnh nhân Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân gặp tương tác thuốc có thời gian nằm viện (OR = 2,98; khoảng tin cậy 95%: 1,98 - 4,51; p < 0,001)

và chi phí điều trị (OR = 1,79; khoảng tin cậy 95%: 1,19 - 2,68, p < 0,005) cao hơn những bệnh nhân không gặp tương tác thuốc [30] Ngoài ra, các hãng sản xuất dược phẩm phải tiêu tốn nhiều thời gian và nguồn lực tài chính, nếu một loại thuốc bị rút khỏi thị trường liên quan đến tương tác thuốc [23] Đáng chú ý, năm trong số mười loại thuốc phải rút khỏi thị trường Hoa Kỳ từ năm

1998 đến năm 2003 có liên quan đến tương tác thuốc quan trọng [31]

Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người thầy thuốc Một bộ phận trở nên quá cảnh giác với các tương tác thuốc, làm hạn chế việc sử dụng các thuốc dù có khả năng tương tác cao, nhưng nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong sử dụng sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân Quan điểm này càng bị cường điệu hóa bởi rất nhiều cảnh báo về tương tác thuốc trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) Một số CSDL không phân biệt rõ ràng cặp tương tác nào đã được nghiên cứu đầy đủ và có các bằng chứng trong y văn với các cặp tương tác mới chỉ xuất hiện trên một vài bệnh nhân đơn lẻ [20] Ngược lại, nhiều bác sĩ lại không cân nhắc đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm sàng Điều này dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị [20] Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau nhưng cần có biện pháp quản lý tương tác, chỉ một số lượng nhỏ tương tác phải tránh hoàn toàn [21]

1.3.4 Yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc

Nguy cơ tương tác thuốc phụ thuộc vào bệnh nhân và thuốc sử dụng [23].Về các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, đặc điểm của bệnh nhân (giới tính, tuổi), tình trạng sinh lý (béo phì, suy dinh dưỡng), tình trạng bệnh lý (bệnh tim mạch, đái tháo đường, động kinh, bệnh gan…) có ảnh hưởng đến nguy cơ TTT [23] Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển hóa enzym, do

đó, cũng liên quan tới TTT Những bệnh nhân mang gen “chuyển hóa chậm”

có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen

“chuyển hóa nhanh” [23] Người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao xảy ra tương tác [32], [33] Nghiên cứu tại Bệnh viện đại học Basel (Thụy Điển) cho thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân dưới 65 tuổi gặp ít nhất một TTT là 35,6%, trong khi đó, đối với những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, tỷ lệ tăng lên 49,0% [33]

Về các yếu tố liên quan đến thuốc, số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng,

số bác sĩ kê đơn, liều dùng và đặc tính của từng loại thuốc đều ảnh hưởng lên nguy cơ TTT [23] Những thuốc có khoảng điều trị hẹp, đường cong đáp ứng với thuốc dốc hoặc tác dụng dược lý mạnh là những thuốc có liên quan đến nguy cơ tương tác cao nhất Những thuốc này bao gồm kháng sinh aminoglycosid, cyclosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic) và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống) [23] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ TTT tăng theo số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [34], [35], [21] Một nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ xuất hiện TTT khi bệnh nhân dùng phối hợp 3 - 5 thuốc là 29% và lên đến 69% với những bệnh nhân sử dụng đồng thời 6 - 10 thuốc [34]

1.3.5 Các nghiên cứu về tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư

Tần xuất xuất hiện TTT được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội

trú hay ngoại trú), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác gây ra ADR), tần suất của TTT thay đổi từ 12% đến 63 Những phát hiện chính từ các bài viết này được tóm tắt như sau:

Tài liệu

tham khảo

Số bệnh nhân tham gia

Đối tượng lựa chọn

Phương pháp nghiên cứu

và Truyền máu Trung ương

Hồi cứu

Tỷ lệ tương tác trung bình là 0,26 0,52 tương tác/ bệnh án

131 tương tác Các cặp TTT

methotrexat- pantoprazol, methotrexat- omeprazol và cyclophosphamid – alopurinol

để điều trị các biến chứng liên quan đến ung thư

Hồi cứu

63% bệnh nhân có xuất hiện TTT tiềm tàng (trong đó, 18,3% tương tác ở mức độ nhẹ, 56,7% tương tác ở mức độ trung bình và 25,0% tương tác ở mức độ nặng)

Tài liệu

tham khảo

Số bệnh nhân tham gia

Đối tượng lựa chọn

Phương pháp nghiên cứu

Kết quả

trị ung thư; ung thư đại trực tràng đang điều trị hóa chất

với ít nhất một TTT, chủ yếu là

loperamide, dexamethasone hoặc phenytoin kết hợp với irinotecan

Riechelmann

Bệnh nhân ngoại trú điều trị ung thư;

bệnh nhân đang điều trị ung thư tích cực

Nghiên cứu cắt ngang

27% bệnh nhân có TTT, chủ yếu là thuốc để điều trị các bệnh mắc kèm

bệnh nhân giai đoạn cuối

Hồi cứu

29% bệnh nhân có TTT, chủ yếu là thuốc để điều trị các bệnh đi kèm

Del Giglio và

Bệnh nhân nội trú / bệnh nhân ung thư nhập viện

Hồi cứu

2% số ca nhập viện

là do TTT; chủ yếu là warfarin, thuốc hạ huyết áp và thuốc chống viêm

TTT trong điều trị ung thư thường dùng một số lượng lớn các loại thuốc điều trị chống ung thư và tuổi thọ của bệnh nhân ung thư ngày càng tăng có

nhiều bệnh đi kèm Tuy nhiên, hậu quả lâm sàng từ TTT chưa được nghiên cứu rộng rãi trong ung thư, với nhiều nghiên cứu báo cáo các đối tượng nghiên cứu nhỏ, hẹp hoặc báo cáo của một tổ chức

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân nhập viện có chỉ định điều trị hóa chất tại bệnh viện từ ngày 01/01/2022 đến ngày 31/12/2022 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên

+ Có chỉ định điều trị hóa chất tại bệnh viện từ ngày 01/01/2022 đến hết ngày 31/12/2022

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân không có chỉ định điều trị hoá chất tại bệnh viện

+ Bệnh nhân khong truy xuất được hồ sơ bệnh án

Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Thời gian nghiên cứu: thời gian thu thập lấy số liệu từ ngày

01/01/2022 đến ngày 31/12/2022

Quy ước: Đơn kê là các loại thuốc được bệnh nhân sử dụng trong một thời điểm cụ thể

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, thu thập số liệu thông qua dữ liệu kê đơn điện tử tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Mục tiêu 1:

- Phương pháp thu thập số liệu:

+ Chiết xuất danh sách bệnh nhân điều trị tại các khoa từ ngày 01/01/2022 đến ngày 31/12/2022 trên phần mềm EHC

+ Loại ra khỏi danh sách các bệnh nhân dưới 18 tuổi, các bệnh nhân không có chỉ định điều trị hóa chất, các bệnh nhân có thai

+ Các bệnh nhân còn lại được lựa chọn vào nghiên cứu

+ Thu thập thông tin của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trên phần mềm EHC và bệnh án Thông tin bao gồm: thông tin về nhân khẩu học (tuổi, giới), khoa điều trị, chuẩn đoán ung thư, các thông tin về sử dụng thuốc bao gồm loại các hóa chất, thuốc điều trị hỗ trợ, đường dùng,đơn giá, ngày điều trị

+ Thu thập các văn bản áp dụng hiện hành: danh mục phân loại thuốc

Bộ Y tế; danh mục thuốc 2022 bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, ABC VEN 2020 bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, thống kê xuất nhập viện 2020 bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

+ Lập các bảng biểu trong Excel từ các thông tin, văn bản thu thập được:

Bướu Hà Nội;

viện Ung Bướu Hà Nội,

chất, phân nhóm;

nhân

Mục tiêu 2:

- Phương pháp rà soát tương tác thuốc

+Thu thập các thông tin, văn bản liên quan đến tương tác thuốc trên bênh nhân ung thư điều trị hóa chất:

+ Quyết định số 3809/QĐ-BYT ra ngày 27 tháng 8 năm 2019 về việc ban hành Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm,

ban hành Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh, tại bệnh viện áp dụng là công văn 04/BVUB ngày 3/1/2023 của Bệnh viện Ung bướu Hà Nội kèm phụ lục về danh sách các cặp tương tác thuốc chống chỉ phối với với các hoạt chất có tại bệnh viện

+ Lập biểu mẫu dựa trên các văn bản thu thập được về các cặp tương tác thuốc dự định tra cứu

+ Nhóm nghiên cứu sử dụng công cụ Google Colaboratory để rà soát tương tác thuốc Mỗi thuốc được mã hóa riêng dựa trên mã bảo hiểm y tế hoặc mã thuốc tại khoa Dược – bệnh viện Ung bướu Hà Nội

+ Nguyên tắc rà soát DRP: đơn thuốc của bệnh nhân được xác định dựa trên mã khám chữa bệnh và ngày kê đơn Với từng đơn thuốc, ứng dụng rà soát các đơn thuốc có cặp tương tác thuốc trong danh mục và xuất dữ liệu dưới dạng file excel

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Phân tích đặc điểm kê đơn trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

- Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu: tuổi, giới tính

- Đặc điểm chẩn đoán ung thư của bệnh nhân điều trị hóa trị

- Đặc điểm về kê đơn trên các nhóm đơn kê sử dụng thuốc có hóa chất, nhóm đơn điều trị đơn kê có hóa chất và thuốc điều trị khác; nhóm đơn chỉ có dùng thuốc điều trị ung thư khác và nhóm đơn kê không có hóa chất và thuốc điều trị ung thư khác

- Mô tả về sử dụng hóa chất/bệnh lý ung thư thường gặp tại bệnh viện

+ Trên bệnh nhân ung thư phổi

+ Trên bệnh nhân ung thư vú

+ Trên bệnh nhân ung thư đại tràng

+ Trên bệnh nhân ung thư tá tràng

+ Trên bệnh nhân ung thư dạ dày

- Đặc điểm sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị ung thư: giảm đau ngoại vi, giảm đau trung ương và chống nôn

- Đặc điểm sử dụng nhóm thuốc kháng sinh

- Chi phí điều trị trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất

- Cơ cấu danh mục thuốc trên nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất được sử dụng theo phân loại ABC

+ Cơ cấu thuốc hóa chất trong nhóm A

+ Chi phí Generic và biệt dược theo phân nhóm ABC

2.3.2 Đánh giá các tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

- Danh mục tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

- Tần suất cặp tương tác thuốc theo lượt kê đơn, bệnh nhân

- Phân loại cơ chế tương tác thuốc

- Tỷ lệ tương tác thuốc xuất hiện thuốc theo hoạt chất trên bệnh nhân điều trị hóa chất: lượt kê đơn, bệnh nhân

- Tỷ lệ tương tương thuốc theo hoạt chất: lượt kê đơn, bệnh nhân

2.4 Căn cứ sử dụng trong nghiên cứu

Danh mục tương tác thuốc trên bệnh nhân ung thư trong nghiên cứu được tham khảo từ;

- Danh mục tương tác thuốc cần lưu ý của Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

- Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh lý không lây nhiễm