TỔNG QUAN
Tổng quan về thuốc chống đông đường uống
1.1.1 Phân loại và đặc tính của các thuốc chống đông đường uống
Hiện nay, thuốc chống đông đường uống được phân chia thành hai nhóm chính bao gồm thuốc chống đông kháng vitamin K (VKAs) và thuốc chống đông có tác dụng trực tiếp (DOACs), hay còn được gọi là thuốc chống đông đường uống thế hệ mới Thuốc chống đông đường uống đầu tiên được sử dụng trong điều trị và dự phòng các biến cố huyết khối thuyên tắc là warfarin, một thuốc chống đông kháng vitamin K Warfarin được thử nghiệm trên người năm 1950 và chính thức được phê duyệt để sử dụng cho bệnh nhân nhồi máu cơ tim và đột quỵ năm 1954 Mặc dù được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, tới năm 1974, người ta mới tìm ra cơ chế của nhóm thuốc chống đông này [71], [77]
Mặc dù là một thuốc quan trọng trong dự phòng và điều trị huyết khối, hiệu quả và an toàn của warfarin và các thuốc chống đông kháng vitamin K chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm cả các yếu tố liên quan đến di truyền hay tương tác với thức ăn và các thuốc khác dẫn tới hạn chế của nhóm thuốc này Năm 2008, dabigatran và rivaroxaban, thuốc chống đông đường uống thế hệ mới đầu tiên với cơ chế tác động trực tiếp trên các yếu tố đông máu (IIA, XA) được Châu Âu phê duyệt, đánh dấu kỷ nguyên của thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K Năm 2010 và
2011, các thuốc này lần lượt được phê duyệt tại Mỹ Các hoạt chất khác của nhóm chống đông trực tiếp apixaban và edoxaban lần lượt được phê duyệt sau đó Các nghiên cứu trên các chỉ định khác nhau của từng hoạt chất dần khẳng định lợi ích và vai trò của nhóm thuốc này trong điều trị Do liều dùng cố định, không cần theo dõi thường xuyên bằng xét nghiệm, ít tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, ít ảnh hưởng bởi cá thể hơn so với warfarin, các thuốc chống đông đường uống mới đang dần thay thế warfarin và các thuốc chống đông kháng vitamin K trong các chỉ định điều trị trên lâm sàng [77] Bảng 1.1 tổng hợp lại đặc tính của các thuốc chống đông đường uống hiện có mặt và sử dụng phổ biến tại Việt Nam [106], [111], [113]
Bảng 1.1 Đặc tính các thuốc chống đông đường uống
Hoạt chất Acenocoumarol Warfarin Apixaban Dabigatran Rivaroxaban
Cơ chế tác dụng Ức chế enzym VKORC1, ức chế tổng hợp vitamin K dạng khử có hoạt tính dẫn tới ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX, X Ức chế yếu tố XA Ức chế yếu tố IIA Ức chế yếu tố XA
Tiền thuốc Không Không Không Tiền thuốc Không
Sinh khả dụng 60% Hấp thu hoàn toàn 50% 3-7% 60-80%, phụ thuộc liều dùng
Khởi phát tác dụng Chậm (24-72 giờ) Chậm (24-48 giờ) Nhanh (3-4 giờ)
Chuyển hóa CYP2C9 CYP2C9 P-gp,CYP3A4 P-gp P-gp, CYP3A4
Thời gian bán thải 8 - 11 giờ 40 giờ (20-60 giờ) 12 giờ 8 - 15 giờ 7 - 11 giờ
Thải trừ qua thận hầu hết ở dạng đã chuyển hóa, còn rất ít hoạt tính chống đông
Trong nhóm thuốc chống đông kháng vitamin K, warfarin hấp thu tốt hơn so với acenocoumarol và thời gian tác dụng kéo dài hơn Mặc dù tác dụng chống đông có thể ổn định hơn nhưng thời gian cần thiết để cơ thể trở về trạng thái bình thường sau ngừng liều đối với warfarin sẽ kéo dài hơn Với cùng một mức liều, hiệu lực chống đông của acenocoumarol gấp khoảng 1,85 lần so với warfarin [97]
Do ức chế trực tiếp các yếu tố đông máu, DOACs có thời gian khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán thải ngắn hơn so với VKAs, tạo điều kiện thuận lợi cho các xử trí cấp tính mà không cần bắc cầu thuốc chống đông đường tiêm và thời gian cần thiết để cơ thể trở về trạng thái bình thường sau ngừng liều ngắn hơn Tuy nhiên, hiệu quả của DOACs sẽ bị ảnh hưởng nhiều hơn nếu bệnh nhân quên liều
Trong nhóm thuốc chống đông tác dụng trực tiếp, rivaroxaban có hấp thu phụ thuộc bữa ăn ở mức liều từ 15mg trở lên, các hoạt chất khác ít hoặc không bị ảnh hưởng tới mức độ hấp thu Dabigatran cần tránh mở nang hoặc nhai nghiền viên do khả năng tăng 75% hấp thu thuốc và tăng nguy cơ chảy máu Apixaban là hoạt chất có tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng không đổi (còn hoạt tính) thấp nhất trong 3 thuốc [111] 1.1.2 Chỉ định sử dụng các thuốc chống đông đường uống
Thuốc chống đông đường uống được sử dụng trong nhiều chỉ định khác nhau để dự phòng và điều trị huyết khối Các chỉ định chính của thuốc chống đông đường uống được ghi nhận trong các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam và trên thế giới bao gồm dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ, dự phòng huyết khối trên bệnh nhân thay van nhân tạo hoặc sửa van tim, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi [1], [3], [4], [5], [14], [106] Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi tập trung tổng quan về các chỉ định chống đông trên các bệnh nhân ngoại trú tại Bệnh viện Tim Hà Nội
1.1.2.1 Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
Rung nhĩ là một rối loạn nhịp trên thất được đặc trưng bởi tình trạng mất đồng bộ điện học và sự co bóp cơ tâm nhĩ với các đặc điểm điện tâm đồ: các khoảng R-R không đều nhau (khi dẫn truyền nhĩ thất còn tốt), không còn dấu hiệu của sóng P và các hoạt động bất thường của sóng nhĩ Rung nhĩ làm tăng nguy cơ đột quỵ và/hoặc tắc
2 mạch ngoại vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ, thường là khởi phát từ tiểu nhĩ trái [8]
Theo y văn, bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao gấp 4 lần so với người bình thường Bệnh nhân rung nhĩ có hẹp van hai lá vừa đến nặng (hẹp van hai lá do thấp) có nguy cơ đột quỵ cao gấp 17 lần so với người bình thường (nhịp xoang) [84] Hiện tại, các hướng dẫn điều trị tại Việt Nam, Châu Âu và Mỹ đều đồng thuận việc chỉ định sử dụng thuốc chống đông đường uống trong dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ [7], [25], [48] Đối với rung nhĩ trên bệnh nhân có bệnh van tim bao gồm hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng (bệnh van hai lá do thấp), thuốc chống đông kháng Vitamin K với INR mục tiêu là 2.0 – 3.0 được chỉ định để dự phòng huyết khối thuyên tắc mà không cần đánh giá điểm nguy cơ [8], [7], [20], [25], [48], [47] Đối với bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim, chiến lược dự phòng khuyết khối dựa trên các hệ thống phân tầng nguy cơ đột quỵ (thang điểm CHA2DS2-VASc) Thuốc chống đông đường uống được khuyến cáo cho tất cả nam giới có điểm CHA2DS2 -VASc ≥2 hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2 -VASc ≥ 3 Nam giới có điểm CHA2DS2-VASc là 1 hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2-VASc là 2 có thể được cân nhắc sử dụng thuốc chống đông đường uống Nam giới có điểm CHA2DS2-VASc là 0 hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2-VASc là 1 có thể không cần sử dụng thuốc chống đông đường uống
Sau khi xét nghiệm INR được đưa vào thực hành lâm sàng, sử dụng warfarin hiệu chỉnh liều phù hợp đã giúp giảm 60% tỷ lệ đột quỵ và 25% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân rung nhĩ [59] Đối với bệnh nhân có tỷ lệ INR nằm trong khoảng điều trị cao (TTR>65-70%), thuốc chống đông kháng vitamin K là một thuốc hiệu quả và khá an toàn [48] Tuy nhiên, duy trì thời gian INR nằm trong khoảng điều trị ở mức 70% luôn là thách thức đối với các nhà lâm sàng Do vậy, bằng chứng về hiệu quả và an toàn cùng với sự thuận tiện của các thuốc chống đông thế hệ mới đã thuyết phục hầu hết các bác sĩ lâm sàng về lợi ích nhóm thuốc này mang lại cho người bệnh
Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp gần đây đã cho thấy lợi ích của DOACs so với warfarin trong giảm tỷ lệ đột quỵ, thuyên tắc, giảm tỷ lệ xuất huyết não và giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân rung nhĩ [60], [92] Nghiên cứu thế giới thực GARFIELD
– AF trên hơn 52000 bệnh nhân cũng chỉ ra rằng so với VKAs, nhóm sử dụng DOACs có tỷ lệ chảy máu thấp hơn, kể cả biến cố chảy máu nghiêm trọng (HR: 0,79 , 95%CI 0,60 – 1,04) hay chảy máu bất kỳ (HR:0,85 , 95%CI 0,73 – 0,98) Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng thấp hơn ở nhóm sử dụng DOACs (HR:0,73 , 95%CI 0,65 – 0,85) [32]
Tuy vậy, DOACs chưa chứng minh được sự vượt trội hơn so với warfarin trên nhóm bệnh nhân có bệnh van tim hậu thấp và van tim cơ học Nghiên cứu pha 2 trên
252 bệnh nhân van tim cơ học đã phải kết thúc sớm do nhóm sử dụng dabigatran quan sát thấy tỷ lệ huyết khối (bao gồm đột quỵ và huyết khối van tim cơ học) và tỷ lệ chảy máu cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng warfarin [45] Mới đây, nghiên cứu nhãn mở thí điểm trên 72 bệnh nhân van tim cơ học đã không chứng minh được lợi ích của rivaroxaban so với warfarin trên đối tượng này và các nhà nghiên cứu quyết định không làm thử nghiệm lớn hơn [44] Nghiên cứu đầu tiên so sánh lợi ích của VKAs và DOACs trên bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim hậu thấp được đăng tải tháng 8 năm
2022 Đây là một nghiên cứu nhãn mở, làm mù người đánh giá tiêu chí đầu ra trên
Tổng quan về kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống
Thuốc chống đông đường uống là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp Việc cải thiện hiểu biết của bệnh nhân về thuốc chống đông luôn được nhấn mạnh và đề cao trong hầu hết các hướng dẫn điều trị cũng như các hướng dẫn quản lý sử dụng thuốc chống đông đường uống Hiệu quả, an toàn và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống đều có thể bị ảnh hưởng bởi kiến thức hay hiểu biết của người bệnh Một số nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận giữa kiến thức của bệnh nhân sử dụng VKAs với tỷ lệ thời gian INR nằm trong khoảng điều trị [74], [96] Theo nghiên cứu của Kagansky và cộng sự (2004), tỷ lệ gặp các biến cố chảy máu nghiêm trọng giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân cao tuổi được tư vấn đầy đủ thông tin về thuốc chống đông
Theo đồng thuận về tối ưu hóa phác đồ chống đông năm 2008 của Diễn đàn thuốc chống đông (Anticoagulant Forum), để đảm bảo tuân thủ điều trị và sử dụng thuốc chống đông hiệu quả, cần cung cấp kiến thức cho bệnh nhân trên nhiều khía cạnh Bảng 1.2 đưa ra các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân về thuốc chống đông được đồng thuận nhấn mạnh [52]
Dược sỹ và các nhân viên y tế được đào tạo có thể tác động tích cực đến kiến thức sử dụng thuốc của người bệnh thông qua hoạt động tư vấn thông tin thuốc, từ đó cải thiện mức độ tuân thủ điều trị Các nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới những năm gần đây đã cho thấy hoạt động tư vấn của Dược sĩ và nhân viên y tế giúp cải thiện điểm kiến thức và tỷ lệ tuân thủ dùng thuốc trên bệnh nhân Nghiên cứu của tác giả Phạm Hồng Thắm và cộng sự năm 2020 cho thấy việc tư vấn của dược sĩ giúp tăng điểm kiến thức của bệnh nhân và người chăm sóc có ý nghĩa thống kê ở cả nhóm bệnh nhân sử dụng VKAs và DOACs [16] Tương tự, nghiên cứu đa trung tâm năm 2018 của tác giả Choumane và cộng sự cũng cho thấy điểm kiến thức tăng có ý nghĩa thống kê trước và sau tư vấn về warfarin cho người bệnh Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu INR điều trị sau tư vấn cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước tư vấn [39]
Bảng 1.2 Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân về thuốc chống đông STT Các khía cạnh cần đào tạo bệnh nhân
1 Lý do sử dụng thuốc chống đông và tác động của thuốc đối với sự hình thành huyết khối
2 Tên của thuốc chống đông (bao gồm tên hoạt chất và biệt dược) và thảo luận về tác dụng của thuốc trong việc giảm biến chứng huyết khối
3 Thời gian dùng thuốc dự kiến
4 Giải thích ý nghĩa và tầm quan trọng của xét nghiệm INR
5 Trao đổi về tần suất theo dõi INR và INR mục tiêu trên từng bệnh nhân cụ thể
Nhấn mạnh về việc thuốc có khoảng điều trị hẹp và vai trò quan trọng của việc theo dõi thường xuyên trong việc đảm bảo hiệu quả và giảm nguy cơ chảy máu
7 Các dấu hiệu hay triệu chứng liên quan tới chảy máu và cách xử trí
8 Các dấu hiệu hay triệu chứng liên quan tới huyết khối và cách xử trí
9 Các biện pháp để giảm chấn thương hoặc chảy máu
10 Thực phẩm chứa vitamin K có thể ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc
11 Tương tác thuốc và cách xử trí khi đơn thuốc dùng thường xuyên thay đổi
12 Tránh hoặc hạn chế rượu
13 Biện pháp tránh thai cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản
Tầm quan trọng của việc thông báo cho nhân viên y tế về việc đang sử dụng chống đông (bao gồm bác sĩ phẫu thuật trước khi được thực hiện phẫu thuật thủ thuật xâm lấn)
15 Thời điểm dùng thuốc chống đông và xử trí khi quên liều
16 Tầm quan trọng của việc mang theo thẻ chống đông
1.2.2 Tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống
Theo Tổ chức Y tế thế giới, tuân thủ điều trị là mức độ bệnh nhân thực hiện các hành vi bao gồm sử dụng thuốc sử dụng thuốc, theo dõi chế độ ăn, thực hiện thay đổi lối sống được khuyến cáo bởi bác sĩ và các nhân viên y tế Tuân thủ điều trị ảnh hưởng trực tiếp tới hiệu quả điều trị trên bệnh nhân mạn tính, tuy nhiên, tại các quốc gia phát triển, tỷ lệ tuân thủ điều trị chỉ khoảng 50% Tỷ lệ này tại các quốc gia đang phát triển được cho rằng thấp hơn đáng kể Các yếu tố ảnh hưởng tới tuân thủ điều trị được Tổ chức Y tế thế giới WHO chia thành 5 hạng mục, bao gồm các yếu tố kinh tế xã hội, các yếu tố liên quan đến đội nhóm nhân viên y tế và hệ thống y tế, các yếu tố liên quan đến bệnh, các yếu tố liên quan đến thuốc và các yếu tố liên quan đến bệnh nhân [102] Hiệu quả và an toàn trong điều trị bằng thuốc chống đông đường uống bị ảnh hưởng lớn bởi mức độ tuân thủ dùng thuốc của người bệnh Một tổng quan hệ thống năm 2020 tổng hợp thông tin từ 30 nghiên cứu quan sát cho thấy tỉ lệ tử vong, nhồi máu não và chi phí y tế liên quan tăng lên trên nhóm bệnh nhân rung nhĩ tuân thủ kém phác đồ chống đông [93] Tỷ lệ chảy máu cũng được quan sát thấy cao hơn trên đối tượng bệnh nhân thiếu tuân thủ dùng thuốc [43]
Tuy vậy, việc đo lường tuân thủ dùng thuốc vẫn còn là một thách thức vì tuân thủ dùng thuốc liên quan đến hành vi cá nhân của người bệnh Một số cách tiếp cận có thể được sử dụng để đánh giá tuân thủ điều trị bao gồm: (1) Hỏi bệnh nhân, gia đình, người chăm sóc; (2) Đếm thuốc, theo dõi bản ghi lịch sử mua thuốc tại nhà thuốc, hệ thống theo dõi điện tử thông qua việc mở hộp thuốc; (3) Đo nồng độ thuốc trong máu hoặc nước tiểu hoặc các chỉ số xét nghiệm liên quan [35] Hiện có các thang điểm thông dụng được sử dụng trong đánh giá tuân thủ dùng thuốc như Morisky - 8 mục (MMAS - Eight Item Morisky Medication Adherence Scale), Medication possession ratio (MPR), Proportion of days covered (PDC), Pill count adherence ration (PCAR)… PDC (Proportion of days covered) là một phương pháp đo lường mức độ tuân thủ dùng thuốc được tính toán bằng tỷ lệ giữa tổng số ngày bệnh nhân được cung cấp thuốc và tổng số ngày trong khoảng thời gian được quan tâm Đây là phương pháp đánh giá mức độ tuân thủ dùng thuốc được sử dụng nhiều trong những năm gần đây và được ủng hộ bởi Liên minh Chất lượng Dược (Phamacy Quality Alliance) trong đánh giá
16 mức độ tuân thủ dùng thuốc trên bệnh nhân mạn tính Bảng 1.3 tổng hợp lại một số nghiên cứu liên quan tới kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống
Bảng 1.3 Một số nghiên cứu đánh giá kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống
STT Tác giả, quốc gia, năm Phương pháp nghiên cứu Kết quả
Nghiên cứu thuần tập hồi cứu, bán thực nghiệm đánh giá mối liên hệ giữa chi phí điều trị và sự tuân thủ thuốc chống đông (warfarin) ở bệnh nhân rung nhĩ trong khoảng thời gian 2003-
Sử dụng chỉ số tuân thủ PDC
13289 bệnh nhân rung nhĩ không có chống chỉ định tuyệt đối với warfarin
47% không được chỉ định thuốc chống đông
Tỷ lệ nhập viện và khám cấp cứu cao hơn đáng kể ở nhóm không dùng chống đông so với nhóm dùng chống đông có PDC cao (tuân thủ dùng thuốc tốt) nhưng không khác biệt so với nhóm có PDC thấp (tuân thủ dùng thuốc kém)
Chi phí điều trị nội trú ở nhóm không dùng thuốc cao hơn nhóm dùng thuốc (cả tuân thủ tốt và kém) Tuy nhiên, sự khác biệt tổng chi phí điều trị do mọi nguyên nhân chỉ quan sát thấy giữa nhóm không dùng thuốc và nhóm dùng thuốc tuân thủ tốt
Nghiên cứu thuần tập khảo sát sự tuân thủ và mối liên quan giữa tuân thủ và hiệu quả điều trị bằng DOACs ở bệnh
PDC của dabigatran 0,84 ± 0,20, rivaroxaban 0,86 ± 0,18 và apixaban 0,89 ± 0,14 (p
