TỔNG QUAN
Vài nét về Ibuprofen
Hình 1.1 Công thức hóa học của ibuprofen
Khối lượng phân tử: 206,29 g/mol [3]
Tên khoa học: 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid [3, 79]
Tên khác: acid benzenacetic; acid 4-Isobutyl-α-metylphenylaxetic; acid α-(p- isobutylphenyl)propionic; acid α-(4-isobutylphenyl)propionic
- Hình thức: bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hoặc tinh thể không màu [3]
- Lập thể: IBP có một carbon bất đối nên có hai đồng phân đối quang là (S)- ibuprofen và (R)-ibuprofen [5]
- Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, methanol và methylen clorid Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3]
- Nhiệt độ nóng chảy: 75 - 78ºC Điểm sôi: 154 – 157ºC [89]
- Hệ số phân bố dầu/nước: logP = 3,97 [89]
- Hằng số phân ly: pKa = 5,3; cho thấy IBP có tính acid yếu [89]
- Thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, tính thấm tốt, độ tan kém
1.1.3 Đặc điểm dược động học
Ibuprofen (IBP) được hấp thu tốt qua đường uống, với thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1-2 giờ đối với dạng viên nén và khoảng 1 giờ đối với dạng hỗn dịch, cùng với sinh khả dụng khoảng 80% Sau khi uống liều 200 mg, IBP hấp thu nhanh với các giá trị trung bình của Cmax là 20 µg/ml, Tmax khoảng 2 giờ và AUC0-24 là 70 µg.giờ/ml; các thông số này có thể biến đổi tùy thuộc vào dạng đồng phân đối quang, đường dùng và liều lượng Tuy nhiên, khả năng thấm của IBP qua hàng rào máu não vẫn còn hạn chế.
IBP liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ từ 90 đến 99%, tuy nhiên, tỷ lệ này ít mang ý nghĩa lâm sàng Quá trình chuyển hóa của IBP diễn ra mạnh mẽ tại gan qua hai giai đoạn chính: giai đoạn đầu là hydroxyl hóa chuỗi isobutyl để tạo thành các dẫn xuất 2 hoặc 3-hydroxy, và giai đoạn tiếp theo là oxy hóa giúp hình thành các hợp chất như 2-carboxy-IBP và p-carboxy-2-propionat, do các enzyme cytochrom P450 thực hiện.
CYP 2C9, CYP 2C19 và CYP 2C8 tham gia vào quá trình chuyển hóa của IBP, trong đó giai đoạn hai xảy ra khi các sản phẩm oxy hóa liên hợp với glucuronid trước khi bài tiết, tạo ra glucuronid phenolic và acyl Thuốc được thải trừ hoàn toàn trong 24 giờ sau liều cuối cùng, với 99% dưới dạng không còn hoạt tính và 1% bài tiết qua mật dưới dạng không đổi hoặc các chất chuyển hóa pha II có hoạt tính Thời gian bán thải của IBP trong huyết thanh là từ 1,2 đến 2 giờ Hiện tại, dược động học của IBP trên mắt động vật vẫn còn hạn chế, chủ yếu tập trung vào các yếu tố liên quan đến dạng bào chế và vị trí tổ chức của mắt Thời gian lưu của IBP trong mắt thỏ có thể kéo dài hơn khi sử dụng chế phẩm nano lipid hoặc nano polyme tích điện dương, giúp tương tác và bám lại lâu hơn trên niêm mạc mắt Nghiên cứu cho thấy IBP có thể định lượng trong thủy dịch mắt thỏ với nồng độ 1,5 àg/ml sau 2 giờ khi sử dụng hỗn dịch nano polyme chứa 0,1% IBP, cao hơn so với giá trị 0,9 àg/ml khi dùng dung dịch IBP cùng nồng độ Ngoài ra, IBP vẫn có thể phát hiện trong thủy dịch mắt thỏ tới 6 giờ sau khi thử với hỗn dịch nano lipid chứa 0,2% IBP, trong khi không còn phát hiện tại thời điểm 3,3 giờ với dung dịch IBP Các thông số dược động học được tính trên mô hình không ngăn cho thấy AUC và Cmax khi sử dụng công thức tối ưu có giá trị gấp gần 4 lần và 3,25 lần so với nhóm dùng dung dịch IBP truyền thống.
1.1.4.1 Tác dụng giảm đau, chống viêm và hạ sốt
IBP là thuốc chống viêm không steroid (NSAID) thuộc nhóm phenylpropionic, được chỉ định để điều trị các bệnh viêm nhiễm, rối loạn dạng thấp, đau nhẹ đến trung bình và hạ sốt Các NSAID, trong đó có IBP, ức chế enzyme COX, làm giảm sản xuất prostaglandin và thromboxan từ acid arachidonic, qua đó giảm phản ứng viêm và đau Phần lớn các thuốc NSAID, bao gồm IBP, ức chế cả hai enzyme COX-1 và COX-2, giúp kiểm soát bệnh lý hiệu quả nhưng cũng cần sử dụng cẩn thận để tránh tác dụng phụ.
IBP được sử dụng phổ biến trong điều trị viêm nhờ hiệu quả cao và ít độc tính [2]
Các phản ứng viêm do chấn thương cơ học hoặc phẫu thuật mắt khiến viêm mạch máu, tăng nhãn áp thoáng qua và co đồng tử Ibuprofen (IBP) giúp đối kháng sự co thắt đồng tử trong quá trình phẫu thuật nội nhãn bằng cách ức chế enzym COX và giảm sự xâm nhập của bạch cầu đa nhân trung tính trong thủy dịch Ngoài ra, IBP còn được sử dụng để điều trị viêm xương khớp, mang lại khả năng hấp thu tốt và hiệu quả điều trị cao.
Thoái hóa khớp gối có thể gây ra các triệu chứng rõ rệt, tương đương với hiệu quả của thuốc celecoxib, một loại thuốc NSAID ức chế chọn lọc COX-2, giúp giảm đau và viêm Sử dụng (S)-ibuprofen không chỉ hỗ trợ điều trị các tình trạng viêm mà còn bảo vệ da khỏi sự xâm nhập của vi sinh vật, ngăn chặn tổn thương do môi trường, đồng thời không gây kích ứng cho da.
1.1.4.2 Một số tác dụng dược lý khác của ibuprofen
Tương tự như các NSAID khác, IBP hiệu quả trong điều trị hạ huyết áp thế đứng
Chống viêm không steroid (NSAID) đã được chứng minh có khả năng giảm nguy cơ và trì hoãn sự khởi phát của các bệnh ở hệ thần kinh trung ương, bao gồm hiệu quả trong phòng ngừa bệnh Alzheimer và làm giảm nguy cơ mắc bệnh Parkinson Ngoài ra, NSAID giúp hạn chế sự nhân lên của virus herpes simplex (HSV), đóng ống động mạch ở trẻ sơ sinh và giảm nguy cơ mắc một số loại ung thư như ung thư tiêu hóa và tuyến tiền liệt Những nghiên cứu còn chỉ ra rằng NSAID có thể giảm sự tăng sinh, khả năng vận động, hình thành mạch và xâm lấn của tế bào ung thư, đồng thời thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào ung thư và tăng cường khả năng đáp ứng của chúng với các thuốc gây độc tế bào, góp phần vào hiệu quả điều trị ung thư.
1.1.4.3 Tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc và độc tính khi sử dụng ibuprofen
IBP ít gây tác dụng phụ, nhưng các phản ứng thường gặp liên quan đến đường tiêu hóa, thận và quá trình đông máu Các biến chứng nghiêm trọng như nôn ra máu, đau dạ dày, loét dạ dày có thể khiến người bệnh phải ngừng điều trị Sử dụng IBP có thể làm tăng nguy cơ tổn thương đường tiêu hóa, co thắt phế quản, chảy máu cam, suy thận và tăng Kali máu Các tương tác nguy hiểm khi dùng đồng thời IBP gồm có lithium, warfarin, thuốc hạ đường huyết, methotrexat liều cao, thuốc hạ huyết áp, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, chẹn beta, thuốc lợi tiểu, cyclosporin và tacrolimus, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận Ngoài ra, dùng IBP cùng kháng sinh nhóm quinolon cũng làm tăng nguy cơ co giật.
Triệu chứng quá liều xuất hiện chủ yếu ở những người tiêu thụ hơn 99 mg/kg, với các biểu hiện phổ biến gồm đau bụng, buồn nôn, nôn mửa, chóng mặt và mất ngủ Theo báo cáo của IBP, LD50 của chất này giúp xác định mức độ độc tính và nguy cơ gây hại khi tiêu thụ Việc nhận biết các triệu chứng quá liều là rất quan trọng để có thể xử lý kịp thời và giảm thiểu các tác động tiêu cực đến sức khỏe.
636 mg/kg ở chuột cống, 740 mg/kg ở chuột nhắt và 495 mg/kg ở chuột lang [90]
1.1.5 Một số nghiên cứu bào chế thuốc ibuprofen cho đường dùng ở mắt
IBP có thể được bào chế dưới dạng chế phẩm nhỏ mắt đơn thành phần hoặc phối hợp với các dược chất khác nhằm tăng hiệu quả điều trị Thomson và cộng sự đã cấp bằng sáng chế cho thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch gồm hai hoạt chất chính là IBP (nồng độ 0,01% - 0,5% kl/tt) và tramadol (nồng độ 0,05% - 2% kl/tt), giúp cải thiện hiệu quả điều trị đau mắt Công thức này còn bao gồm các thành phần như chất điều chỉnh đẳng trương NaCl, chất bảo quản benzalkonium chlorid, cùng các chất làm tăng độ nhớt, chống oxy hóa và diện hoạt để đảm bảo tính ổn định và an toàn của thuốc nhỏ mắt.
5 dịch có pH nằm trong khoảng 7,0 – 8,0; áp suất thẩm thấu nằm trong khoảng từ 280 -
Chế phẩm có độ ẩm 350 mOsm/kg được mô tả là an toàn và hiệu quả trong việc điều trị chứng viêm mắt và các cơn đau liên quan đến các bệnh lý vùng mắt Tác dụng giảm đau của chế phẩm đã được thử nghiệm trên chuột, cho thấy khả năng ức chế cơn đau mắt do capsaicin và viêm thần kinh thông qua chất đối kháng calci Ngoài ra, không ghi nhận các tác dụng không mong muốn đáng kể khi sử dụng chế phẩm này, chứng tỏ tính an toàn và hiệu quả cao trong điều trị các vấn đề về mắt.
Biện pháp bào chế dưới dạng tiểu phân nano là phương pháp phổ biến để cải thiện khả năng tan kém của ibuprofen (IBP) nhằm tăng hiệu quả điều trị Nghiên cứu của Sanchez – Lopez và cộng sự đã phát triển hệ nano poly (acid lactic-co-glycolic) (PLGA) chứa (S)-ibuprofen bằng phương pháp kết tủa dựa trên sự thay đổi dung môi, với các công thức đều có kích thước trung bình dưới 200 nm, cho thấy khả năng giải phóng theo hai giai đoạn: giải phóng nhanh trong 150 phút đầu tiên và giải phóng từ từ trong hơn 24 giờ nhờ cấu trúc duy trì của các hỗn dịch nano Các tiểu phân nano (S)-ibuprofen có khả năng tương tác hiệu quả với màng giác mạc trong các thử nghiệm in vitro, trong khi phân tích ex vivo và in vivo trên thỏ cho thấy tăng hàm lượng PEG trong công thức nâng cao khả năng thấm qua giác mạc, không gây kích ứng mô mắt và tăng hiệu quả chống viêm Trong các chất diện hoạt được nghiên cứu, Lutrol tạo ra hiệu quả điều trị tối ưu nhất Công thức cuối cùng kết hợp (S)-ibuprofen, 15% PLGA và PEG, sử dụng Lutrol làm chất diện hoạt, có khả năng giải phóng (S)-ibuprofen tối đa 27,98 ± 0,4904% qua giác mạc sau 46,02 ± 4,15 phút và 23,05 ± 0,61% qua củng mạc sau 19,23 ± 2,59 phút trong các thử nghiệm ex vivo, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong điều trị viêm mắt.
Ngoài PLGA, Eudragit RS 100 cũng được sử dụng để chế tạo hỗn dịch nano polymer chứa ibuprofen (IBP), với phương pháp kết tủa do pha loãng dung môi và đồng nhất hóa trên máy cao tốc, giúp tạo ra các tiểu phân kích thước trung bình khoảng 100 nm, ổn định khi bảo quản ở 4ºC Nghiên cứu của Pignatello và cộng sự cho thấy, khi nhỏ hỗn dịch 0,1% lên mắt thỏ, IBP không gây kích ứng, đồng thời cho phép giải phóng thuốc kéo dài và thấm qua thủy dịch với nồng độ cao hơn so với dung dịch IBP cựng nồng độ, đạt mức 1,5 µg/ml và 0,9 µg/ml Hiệu quả này được lý giải do khả năng lưu giữ khác biệt của các tiểu phân polymer chứa IBP trên mắt thỏ, đặc biệt các tiểu phân mang điện tích dương được giữ lại hiệu quả hơn, nâng cao khả năng điều chỉnh phẫu thuật thuốc và tăng cường tính ổn định của dược chất.
Thuốc quang thích hợp giúp duy trì lượng thuốc trên niêm mạc mắt tốt hơn, giải phóng dược chất từ từ, kéo dài tác dụng và tăng khả năng thấm thuốc vào khoang trước của mắt Sự khác biệt này còn dẫn đến hiệu quả chống co đồng tử do kích thích, phù hợp trong các ứng dụng phẫu thuật mắt hoặc điều trị các bệnh lý liên quan.
Nghiên cứu của nhóm tác giả Pignatello và cộng sự cho thấy hỗn dịch nanopolyme chứa Ibuprofen (IBP) có tác dụng chống viêm rõ rệt trên mắt thỏ bị viêm do natri arachidonate Kết quả cho thấy, sử dụng hỗn dịch nanopolyme chứa IBP với chất mang Eudragit RS100 giúp giảm nồng độ protein và bạch cầu đa nhân trong thủy dịch sau 2 giờ gây viêm, so với nhóm chứng và nhóm dùng dung dịch IBP thông thường Ngoài ra, việc sử dụng hỗn dịch polyme chứa IBP không chỉ làm tăng nồng độ thuốc trong thủy dịch mà còn giảm các phản ứng viêm như viêm kết mạc và xung huyết mống mắt, hiệu quả rõ rệt (p < 0,01) và có thể duy trì kéo dài.
6 giờ sau khi kích thích viêm [24]
Vài nét về thuốc nhỏ mắt hỗn dịch
Thuốc dùng tại chỗ là phương pháp điều trị ưu tiên trong các bệnh về mắt nhờ nhiều ưu điểm, thường được sử dụng để điều trị các bệnh ảnh hưởng đến phần trước của mắt như viêm giác mạc, viêm kết mạc hay tăng nhãn áp Các dạng thuốc dùng tại mắt bao gồm thuốc nhỏ mắt, thuốc mỡ/gell tra mắt, kính tiếp xúc mềm, hệ thống đặt tại mắt và hệ điều trị có cấu tạo vi tiểu phân Trong đó, thuốc nhỏ mắt là dạng bào chế phổ biến nhất, chiếm hơn 70% các chế phẩm thuốc sử dụng cho mắt, đóng vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh về mắt.
Thuốc nhỏ mắt là các chế phẩm lỏng gồm dung dịch, nhũ tương hoặc hỗn dịch vô khuẩn chứa một hoặc nhiều dược chất, được nhỏ vào túi cùng kết mạc nhằm mục đích chẩn đoán, phòng ngừa hoặc điều trị các bệnh về mắt Ngoài ra, thuốc nhỏ mắt còn được bào chế dưới dạng bột vô khuẩn, sau đó pha với chất lỏng vô khuẩn phù hợp ngay trước khi sử dụng để đảm bảo độ ổn định của dược chất, giúp đảm bảo hiệu quả điều trị.
Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt là dạng thuốc lỏng chứa các tiểu phân dược chất không tan hoặc khó tan, được phân tán đều trong dung môi thích hợp như nước pha thuốc Loại thuốc này có kích thước tiểu phân nhỏ dưới 50 μm, giúp tăng khả năng thấm thuốc qua mắt và nâng cao hiệu quả điều trị.
HD nhỏ mắt gồm các thành phần cơ bản như:
- Dược chất: ít nhất một dược chất là chất rắn không tan/ rất ít tan trong chất dẫn
- Môi trường phân tán: thường dùng nhất là nước để pha thuốc tiêm, ngoài ra có thể dùng dung môi thân nước khác, dầu thực vật,
- Chất ổn định dược chất: chất chống oxy hóa, chất hiệp đồng chống oxy hóa, …
- Chất ổn định HD: chất gây thấm, gây phân tán, tăng thế zeta, làm tăng nhớt…
- Chất điều chỉnh pH, chất đẳng trương, chất sát khuẩn… [1]
Dạng bào chế HD có thể phát triển thành dạng thuốc lỏng phù hợp cho các dược chất thuộc nhóm II và IV trong bảng phân loại BCS, đặc biệt những dược chất có tính thấm kém, không tan hoặc rất ít tan trong nước, hoặc không ổn định ở dạng dung dịch, nhằm tăng tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc Đối với những dược chất ít tan trong nước, có thể bào chế HD bằng cách sử dụng môi trường phân tán là dung dịch bão hòa dược chất để cải thiện khả năng hấp thu Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt dạng HD thường cao hơn và kéo dài hơn so với dạng dung dịch cùng nồng độ, do các tiểu phân siêu nhỏ trong HD lưu lại lâu hơn trước vùng giác mạc, ít bị rửa trôi, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị Ngoài ra, các tiểu phân còn đóng vai trò như kho dự trữ, bổ sung dược chất vào dung dịch bão hòa để duy trì quá trình khuếch tán liên tục, giúp kéo dài tác dụng của thuốc nhỏ mắt.
HD nhỏ mắt dạng nhỏ giọt mang lại sự tiện lợi, không gây mờ mắt như thuốc mỡ hoặc gel, giúp người bệnh dễ dàng sử dụng và tăng hiệu quả sinh khả dụng so với dạng dung dịch, từ đó giảm tần suất dùng thuốc và nâng cao khả năng tuân thủ điều trị HD nhỏ mắt tập trung dược chất chủ yếu vào mắt, chỉ hấp thu một phần rất nhỏ vào tuần hoàn máu, giúp hạn chế các tác dụng phụ không mong muốn của thuốc.
HD là hệ phân tán dị thể, không bền về mặt nhiệt động học, dẫn đến tiểu phân dược chất có thể kết tụ, sa lắng, đóng bánh và thay đổi khả năng phân tán đồng nhất, gây khó chính xác trong phân liều Kích thước tiểu phân và dạng thù hình của dược chất có thể bị biến đổi do nhiệt độ và thời gian bảo quản, ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Các phương pháp tiệt khuẩn như lọc vô khuẩn hoặc nhiệt ẩm có thể tác động đến phân bố KTTP, dạng thù hình và độ ổn định của dược chất trong HD HD nước không phù hợp cho các dược chất không ổn định trong môi trường nước; trong trường hợp này, có thể bào chế dược chất dưới dạng bột hoặc cốm, rồi pha HD khi dùng để đảm bảo tính ổn định và hiệu quả thuốc.
Mắt có cấu trúc và hoạt động sinh lý phức tạp nhằm bảo vệ khỏi tác nhân bên ngoài, khiến thuốc dùng tại mắt khó hấp thu đến các cấu trúc bên dưới Điều này dẫn đến thuốc dễ bị thải trừ nhanh, làm giảm sinh khả dụng của thuốc tại mắt.
1.2.4 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến đặc tính thuốc nhỏ mắt hỗn dịch
Hỗn dịch có thể được phân loại dựa trên phân bố KTTP thành hai loại chính: hỗn dịch nano với KTTP nhỏ hơn 1 nm và hỗn dịch micro với KTTP lớn hơn 1 nm Trong đó, hỗn dịch nano nổi bật với những ưu điểm vượt trội như khả năng tăng diện tích tiếp xúc, cải thiện hiệu suất hoạt động và ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực công nghiệp và nghiên cứu.
Hỗn dịch micro ít gây kích ứng mắt và có khả năng hòa tan nhanh để bù đắp lượng dược chất bị rửa trôi bởi nước mắt Khi kích thước tiểu phân lớn hơn 10 μm, chúng có thể gây kích ứng mạnh, làm xước và tổn thương giác mạc, dẫn đến tăng phản xạ chớp mắt và tiết nước mắt, từ đó làm giảm hiệu quả hoạt chất Giảm kích thước tiểu phân phù hợp giúp bệnh nhân dễ chịu hơn, tuân thủ điều trị tốt hơn và nâng cao sinh khả dụng của thuốc Thông thường, thời gian lưu giữ của thuốc nhỏ mắt không nên vượt quá 25 phút để tránh gây kích ứng Trong các dạng hỗn dịch tinh thể, việc giải phóng hoạt chất phụ thuộc vào tổng diện tích bề mặt tiểu phân theo phương trình Noyes-Whitney, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Tốc độ hòa tan của các tiểu phân dược chất (dm/dt) phụ thuộc vào hệ số khuếch tán D, diện tích bề mặt A của các tiểu phân tiếp xúc với dịch mô, độ dày lớp khuếch tán h, độ tan của dược chất tại lớp khuếch tán Cs, và nồng độ dược chất trong dịch mô C Phương trình cho thấy rằng khi diện tích bề mặt A càng lớn, tốc độ hòa tan của dược chất càng nhanh, giúp quá trình hấp thu hiệu quả hơn Quá trình hòa tan của dược chất trong chế phẩm hỗn dịch nano khi tiếp xúc với nước mắt diễn ra nhanh hơn so với hỗn dịch micro cùng nồng độ dược chất, từ đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhờ vào tốc độ hòa tan và hấp thu vượt trội, giảm thiểu sự rửa trôi kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.
Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch nhỏ giúp tăng khả năng bám dính lên niêm mạc mắt, từ đó kéo dài thời gian lưu thuốc và cải thiện sinh khả dụng Tuy nhiên, nếu tiểu phân quá nhỏ, dược chất có thể dễ dàng bị rửa trôi cùng nước mắt, làm giảm hiệu quả điều trị Đặc tính kính ứng mắt và khả năng duy trì thuốc tại mắt là hai yếu tố quan trọng trong lựa chọn công thức hỗn dịch, và chúng phụ thuộc vào từng loại dược chất Thông thường, giới hạn trên của kích thước tiểu phân là mức không gây kích ứng mắt, còn giới hạn dưới là kích thước giúp dược chất lưu lại lâu trên mắt, ít bị rửa trôi bởi chớp mắt hoặc chảy nước mắt.
Dải phân bố KTTP ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý, tốc độ sa lắng và khả năng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch Quá trình kết tụ Ostwald, xảy ra ở hỗn dịch có KTTP không đồng nhất, làm các tiểu phân nhỏ hòa tan và các tiểu phân lớn tăng kích thước, góp phần hình thành dải phân bố rộng Ngoài ra, hình dạng tiểu phân dược chất và nồng độ dược chất đóng vai trò quan trọng trong việc lựa chọn phân bố kích thước tiểu phân phù hợp để đảm bảo hiệu quả thuốc tối ưu.
1.2.5 Sử dụng thiết bị nghiền ướt trong bào chế hỗn dịch
Phương pháp nghiền bi được ứng dụng rộng rãi để xử lý các dược chất tan kém trong nước, giúp giảm kích thước tiểu phân nhờ năng lượng va chạm và ma sát trong quá trình nghiền Có hai dạng nghiền chính là nghiền khô, phù hợp với các dược chất bền chắc chịu nhiệt cao, và nghiền ướt, thích hợp cho các dược chất có độ ẩm lớn gặp khó khăn khi nghiền khô Nghiền ướt đặc biệt hiệu quả trong giảm kích thước tiểu phân xuống mức nanomet, còn nghiền khô thường giới hạn ở kích thước vài micromet Các thiết bị nghiền bi bao gồm loại có khuấy và không khuấy, tùy theo mục đích và đặc tính của dược chất.
Hình 1.2 Mô hình thiết bị nghiền bi: (a) không khuấy; (b) có khuấy [92]
Hiệu quả nghiền nhỏ tiểu phân thấp hơn và phân bố kích thước hạt rộng là những nhược điểm chính của thiết bị nghiền bi không khuấy so với thiết bị nghiền bi có khuấy Điều này ảnh hưởng lớn đến khả năng tối ưu hóa quá trình nghiền và chất lượng cuối cùng của sản phẩm Vì vậy, việc lựa chọn loại thiết bị phù hợp cần dựa trên yêu cầu cụ thể của ứng dụng để đảm bảo hiệu quả cao nhất.
Do đó, trong nghiên cứu và sản xuất dược phẩm, thiết bị nghiền bi có khuấy được sử dụng phổ biến hơn [81]
1.2.5.1 Thiết bị nghiền bi có khuấy
Máy nghiền bi hoạt động dựa trên nguyên tắc sử dụng một buồng rỗng chứa các viên bi làm bằng nhiều loại vật liệu khác nhau như ceramic, silicon nitrid, zirconia, thép Cr-Ni hoặc nhựa polyamid, để nghiền nguyên liệu Khi nguyên liệu được đưa vào buồng chứa bi, sự chuyển động của các viên bi kéo theo va chạm giữa các viên bi với nhau và với thành buồng, từ đó giảm kích thước tiểu phân của nguyên liệu một cách hiệu quả Thiết bị nghiền bi có khuấy mang nhiều ưu điểm như khả năng nghiền nhiều loại dược chất, quy trình đơn giản, thời gian nghiền ngắn, ít tác động của nhiệt đến dược chất, và không cần sử dụng dung môi hữu cơ, phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm nhỏ đến trung bình Không những thế, thiết bị còn vận hành liên tục, dễ nâng cấp quy mô, đồng thời đảm bảo an toàn nhờ thiết kế kín, không phát tán bụi và duy trì trạng thái vô khuẩn, phù hợp cho các ứng dụng công nghiệp Dược phẩm.
[8] Tuy nhiên, nhược điểm của thiết bị này là thời gian nghiền kéo dài và tiếng ồn [7]
1.2.5.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố kích thước tiểu phân trong quá trình nghiền ướt
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1 Nguyên vật liệu, hóa chất
Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thực nghiệm
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
2 Acid hydrocloric Trung Quốc Phân tích
3 Acrypol 934 (Carbopol 934) Trung Quốc NSX
4 Acrypol 974P (Carbopol 974PP) USP/NF Ấn Độ
5 Cremophor EL Trung Quốc NSX
6 Hydroxy propyl cellulose E6 (HPMC E6) Trung Quốc USP 43
7 Hydroxypropyl cellulose EF (HPC EF) Thụy Sỹ NSX
8 Ibuprofen hàm lượng 99,92% Trung Quốc NSX
9 Kali dihydrophosphat (KH2PO4) Trung Quốc Phân tích
12 Natri biphosphat (Na2HPO4) Trung Quốc Phân tích
13 Natri clorid (NaCl) Trung Quốc Phân tích
14 Natri hydroxyd (NaOH) Trung Quốc Phân tích
15 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V
16 Poly vinylalcohol 205 (PVA 205) Singapore NSX
19 Sorbitan monooleat (Span 80) Singapore USP
Bảng 2.2 Các thiết bị dùng trong thực nghiệm
STT Tên thiết bị MODEL Xuất xứ
1 Bể lắc điều nhiệt 1086 GFL GFL (Đức)
2 Bể siêu âm Wiseclean WUC – A10H Đài Loan
3 Cân phân tích AB204 Melter Toledo
4 Hệ thống đo kích thước tiểu phân bằng tán xạ laser Mastersizer 3000E series Malvern
5 Hệ thống HPLC 1200 Series Agilent Technologies
6 Kính hiển vi kết nối camera Eclipse Ci-L Nikon (Nhật)
7 Máy đo pH FiveEasy TM FE20 Mettler Toledo
8 Máy đo quang phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance Bruker (Mỹ)
10 Máy ly tâm lạnh Z 326K HERMLE Labortechnik
11 Máy phân tích nhiệt DSC 1 StarSystem Mettler Toledo
12 Thiết bị đo lưu biến Discovery Rheometer
TA Instruments (Mỹ) cung cấp các thiết bị phân tích chất lượng cao, bao gồm thiết bị thử hòa tan kiểu dòng chảy, thiết bị thử hòa tan kiểu khuấy và thiết bị nghiền bi kiểu khuấy để phục vụ nghiên cứu và phát triển sản phẩm Ngoài ra, công ty còn cung cấp các dụng cụ chuyên dụng cho bào chế như cân kỹ thuật, cân phân tích, cốc có mỏ, bình định mức, đũa thủy tinh, micropipet và màng lọc cellulose với kích thước lỗ lọc 0,45 µm và 0,22 µm, đảm bảo độ chính xác và đáng tin cậy trong quá trình phân tích.
Nội dung nghiên cứu
2.2.1 Lựa chọn công thức dịch nghiền và các thông số của quá trình nghiền bi làm giảm kích thước tiểu phân ibuprofen
2.2.2 Thiết kế và tiến hành thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức và thông số của quá trình nghiền đến phân bố kích thước tiểu phân ibuprofen 2.2.3 Khảo sát công thức bào chế hỗn dịch ibuprofen định hướng dùng để nhỏ mắt
2.2.4 Đánh giá một số đặc tính của chế phẩm bào chế được: hình thức, kích thước tiểu phân, các tính chất lưu biến và khả năng giải phóng dược chất.
Phương pháp nghiên cứu
2.3.1.1 Phương pháp nghiền bi làm nhỏ kích thước tiểu phân ibuprofen
Thiết bị mô phỏng thiết bị nghiền bi có khuấy:
Hình 2.1 Sơ đồ cấu tạo thiết bị mô phỏng thiết bị nghiền bi có khuấy
Khoang nghiền: Lọ thủy tinh dung tích 20 ml, kích thước 27,5; 43 mm có nút đậy
16 cao su Tác nhân tạo chuyển động cho bi gồm con khuấy từ (13,5; 5,35; 4,8 mm) và máy khuấy từ MSH – 20A
Để chuẩn bị dung dịch chất ổn định, cân chính xác CDH và polyme, sau đó hòa tan CDH vào nước cất vừa đủ trong cốc có mỏ Tiếp theo, phân tán từ từ polyme vào dung dịch CDH và khuấy đều, để qua đêm nhằm giúp polyme trương nở hoàn toàn Nếu cần thiết, có thể bổ sung thêm nước cất để điều chỉnh độ loãng của dung dịch.
- Bước 2: Tiến hành nghiền Cân dược chất IBP, cho vào lọ thủy tinh 20 ml có sẵn
Để bắt đầu quá trình nghiền, chuẩn bị 20 g bi và con khuấy từ, thêm chất ổn định vừa đủ để duy trì quá trình nghiền hiệu quả, sau đó đậy kín bình bằng nút cao su Đặt bình nghiền lên máy khuấy từ và khởi động máy để bắt đầu quá trình Các thông số quan trọng trong quy trình nghiền bao gồm kích thước bi, tốc độ khuấy, và thời gian nghiền, góp phần đảm bảo kết quả đúng yêu cầu.
- Bước 3: Thu hỗn dịch IBP Lọc hỗn hợp sau nghiền qua rây lọc (kích thước mắt rây
80 μm) Rửa bi nằm lại trên rây bằng dd chất ổn định Gộp dịch rửa với dịch nghiền vào lọ thủy tinh, đậy kín bằng nút cao su
2.3.1.2 Phương pháp lựa chọn các thông số kỹ thuật của quá trình nghiền bi a Kích thước bi nghiền
Phòng thí nghiệm có sẵn bi zirconia với 6 bán kính khác nhau là: 0,1; 0,5; 1; 1,5; 3; và 5 (mm) Tiến hành lựa chọn 3 loại có bán kính khác nhau để khảo sát
Tiêu chí lựa chọn: bán kính bi phù hợp với quy mô của thiết bị mô phỏng thiết bị nghiền bi có khuấy b Tốc độ khuấy
Thiết bị: máy khuấy từ MSH 20-A (tốc độ khuấy 0-1500 vòng/ phút), khả năng khuấy chia thành 10 mức độ:
Bảng 2.3 Tốc độ khuấy tương ứng với từng mức độ nghiền
Để tiến hành, bạn cần khuấy từ 20 g bi có bán kính lớn nhất hoặc nhỏ nhất trong 5 ml nước cất, sử dụng máy khuấy từ MSH 20–A Trong quá trình khuấy, hãy thay đổi tốc độ khuấy từ các mức 1 đến 10 để khảo sát ảnh hưởng của tốc độ khuấy đến quá trình hòa tan hoặc phản ứng của mẫu Phương pháp này giúp đảm bảo quá trình khuấy đều và tối ưu hóa hiệu quả сác phản ứng trong thí nghiệm.
Khi lựa chọn thiết bị nghiền, tiêu chí quan trọng là tốc độ khuấy phải đảm bảo tạo ra sự chuyển động đồng đều của toàn bộ khối bi trong lọ, giúp quá trình nghiền đạt hiệu quả tối ưu Nên chọn chế độ 3 tốc độ khuấy khác nhau để tạo ra các mức chuyển động phù hợp cho cả khối bi Thời gian nghiền cũng là yếu tố cần xem xét để đảm bảo quá trình nghiền đạt độ mịn mong muốn mà không làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
Khảo sát ảnh hưởng của thời gian nghiền (0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24 giờ) đến phân bố KTTP IBP Tiến hành khảo sát theo công thức và điều kiện khảo sát 1 (KS 1) ở Bảng 2.4
Bảng 2.4 Công thức và điều kiện khảo sát 1 (KS 1)
Công thức hỗn dịch nghiền Thông số quy trình nghiền
IBP 0,5 g (10% kl/kl) Bán kính bi 0,5 mm
HPMC E6 0,25 g (5% kl/kl) Khối lượng bi 20 g
Tween 80 0,025 g (0,5% kl/kl) Tốc độ khuấy từ mức 8
Nước cất vừa đủ 5 g Thời gian nghiền thay đổi
Tiến hành: nghiền bi (phương pháp mục 2.3.1.1) và đánh giá phân bố KTTP hỗn dịch nghiền thu được (phương pháp mục 2.3.2.2) ngay sau khi nghiền
Tiêu chí lựa chọn: thời gian nghiền tối thiểu để 90% (tính theo thể tích) tiểu phân có kích thước không quá 25 μm (D90 ≤ 25 μm) [54, 84]
2.3.1.3 Phương pháp xây dựng công thức dịch nghiền của quá trình nghiền bi
Các thành phần chính của công thức dịch nghiền gồm IBP và có thể cần thêm chất ổn định chứa polyme và chất diện hoạt để đảm bảo hiệu quả Việc khảo sát lựa chọn loại polyme và CDH được thực hiện dựa trên công thức và điều kiện khảo sát 2 (KS 2) đã được trình bày trong Bảng 2.5, nhằm tối ưu hóa thành phần và đảm bảo tính ổn định của sản phẩm.
Bảng 2.5 Công thức và điều kiện khảo sát 2 (KS 2)
Công thức hỗn dịch nghiền Thông số quy trình nghiền
IBP 0,5 g (10 % kl/kl) Bán kính bi 0,5 mm
Polyme 0,15 g (3 % kl/kl) Khối lượng bi 20 g
Chất diện hoạt 0,05 g (1 % kl/kl) Tốc độ khuấy từ mức 10
Nước cất vừa đủ 5 g Thời gian nghiền 4 giờ
- Lựa chọn chất diện hoạt trong dịch nghiền: khảo sát 5 loại CDH HLB khác nhau, gồm có: Tween 20 (HLB 16,7), Tween 80 (HLB 15), Cremophor EL (HLB 12 – 14)
[72], hỗn hợp Tween 80 và Span 80 (HLB 11), hỗn hợp Tween 80 và Span 80 (HLB 7)
Trong quá trình lựa chọn polyme trong dịch nghiền, cần khảo sát và xem xét các loại polyme thông dụng như PVP K30, HPMC E6, HPC EF và PVA 205 để đảm bảo hiệu quả tối ưu cho thuốc nhỏ mắt Tiêu chí chính để lựa chọn loại polyme phù hợp bao gồm khả năng duy trì độ ổn định của IBP trong hồi dịch sau khi nghiền, khi các phân tử có kích thước nhỏ, phân bố kích thước đồng đều và mẫu bảo quản trong điều kiện phòng thí nghiệm mà không phát hiện những hiện tượng bất thường so với ban đầu.
2.3.1.4 Phương pháp lựa chọn chất ổn định cho hỗn dịch ibuprofen sau nghiền
Chất ổn định chính gồm các thành phần chủ đạo là polyme và CDH Trong quá trình nghiên cứu, cần khảo sát và lựa chọn loại polyme phù hợp để đảm bảo hiệu quả ổn định của hỗn hợp Đồng thời, xác định loại CDH tối ưu giúp nâng cao tính chất của chất ổn định Hỗn hợp chất ổn định được chuẩn bị với tỷ lệ thành phần là polyme 15% kl/kl và CDH 1% kl/kl, kết hợp với lượng nước cất đủ để tạo độ ổn định mong muốn.
- Lựa chọn polyme trong dịch bảo quản: khảo sát lựa chọn một trong hai polyme thường được dùng trong thuốc nhỏ mắt, gồm có: HPMC E6, HPC EF
- Lựa chọn CDH: khảo sát lựa chọn một trong hai loại CDH không ion hóa, gồm: Tween 80 (HLB 15), Cremophor EL (HLB 12 – 14)
Tiến hành nghiền bi theo phương pháp mục 2.3.1.1, mẫu được bảo quản trong các dung dịch bảo quản và xác định phân bố KTTP theo phương pháp mục 2.3.2.2 tại các thời điểm: ngay sau khi nghiền, 3 ngày và 5 ngày sau nghiền Chọn loại CDH và polyme dựa trên tiêu chí rằng tiểu phân IBP trong hỗn dịch sau nghiền có KTTP và phân bố KTTP ít thay đổi so với ban đầu, đảm bảo độ ổn định của quá trình và kết quả phân tích.
2.3.1.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng của công thức và thông số quy trình nghiền đến phân bố kích thước tiểu phân ibuprofen sau nghiền
Mục đích thiết kế thí nghiệm là để sàng lọc và xác định các yếu tố về công thức và thông số quy trình nghiền ảnh hưởng đến phân bố kích thước tiểu phân IBP của quá trình nghiền Việc này giúp tối ưu hóa quy trình nghiền và nâng cao hiệu quả sản xuất Các yếu tố quan trọng cần được đánh giá bao gồm công thức nguyên liệu, tốc độ nghiền, thời gian nghiền và các điều kiện kỹ thuật khác Đảm bảo các yếu tố này phù hợp sẽ giúp kiểm soát tốt hơn kích thước phân bố tiểu phân, từ đó nâng cao chất lượng sản phẩm cuối cùng.
Phương pháp: sử dụng thiết kế Screening Design theo mô hình sàng lọc Fractional Factorial Resolution IV với sự hỗ trợ của phần mềm MODDE 12.0 (Umetrics Inc, USA)
Mô hình này giúp sàng lọc hàng loạt các biến liên tục hoặc rời rạc ảnh hưởng đến quá trình, xác định yếu tố có tác động lớn nhất đến thí nghiệm, đồng thời cung cấp thông tin về các tương tác yếu tố và loại bỏ các yếu tố không quan trọng với số lần chạy tối thiểu Phương pháp phân tích này sử dụng hồi quy đa biến để đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào đối với các biến đầu ra, giúp tối ưu hóa quá trình nghiên cứu và giảm thiểu sai số.
Trong quá trình nghiền hỗn dịch IBP, các yếu tố thuộc về công thức và thông số quy trình như nồng độ dược chất IBP, nồng độ polyme, nồng độ CDH, bán kính bi, tốc độ nghiền, và thời gian nghiền đóng vai trò quan trọng ảnh hưởng đến phân bố kích thước tiểu phân của hỗn dịch sau quá trình nghiền Các biến đầu ra chính gồm có độ biến đổi trung bình theo thể tích D, phân vị 90% D90 và độ phân bố kích thước tiểu phân SPAN, giúp đánh giá hiệu quả nghiền và đồng đều của các hạt trong hỗn dịch Ngoài ra, các yếu tố cố định như khối lượng dịch nghiền, độ HLB của hỗn hợp CDH, bản chất vật liệu của bi nghiền, và khối lượng bi cũng ảnh hưởng đến quá trình và kết quả cuối cùng của việc nghiền hỗn dịch IBP.
2.3.1.6 Phương pháp xây dựng công thức hỗn dịch ibuprofen
Các thành phần chính của công thức hỗn dịch IBP định hướng dùng để nhỏ mắt được xác định bao gồm:
Dược chất IBP được sản xuất bằng phương pháp nghiền nhỏ để đạt kích thước tiểu phân tối thiểu 90% (theo thể tích) dưới 25 μm, đảm bảo chất lượng phù hợp theo tiêu chuẩn kỹ thuật.
- Polyme: tăng độ nhớt giúp tăng độ ổn định cho hỗn dịch
- Chất diện hoạt không ion hóa: chất gây thấm và bảo vệ tiểu phân IBP, lựa chọn loại CDH (theo phương pháp mục 2.3.1.3)
- NaCl: chất điều chỉnh độ nhớt hoặc chất điều chỉnh đẳng trương
Chất điều chỉnh đẳng trương sử dụng mannitol theo hướng dẫn từ tài liệu [4], với nồng độ tính dựa trên các thành phần tá dược gồm cả mannitol và các yếu tố khác gây ra áp suất thẩm thấu, nhằm duy trì dd đẳng trương có giá trị từ 290 đến 310 mOsmol/kg [15, 54] Áp lực thẩm thấu được tính bằng công thức: 𝜋 = 𝑖 · 𝑚 · 𝐵, trong đó 𝜋 là áp suất thẩm thấu, giúp đảm bảo sự ổn định của dạng dung dịch sử dụng trong điều trị.
Hệ số Van’t Hoff (i) được xác định dựa trên giả thiết dung dịch tá dược ở điều kiện lý tưởng, trong đó i phản ánh số lượng ion phân ly hoặc độ tan của muối trong nước, hoặc bằng 1 khi chất tan là đường không phân ly Nồng độ molan của chất tan trong dung dịch (m B) được đo bằng mol trên kilogram dung môi, góp phần vào tính toán các thành phần trong công thức liên quan đến osmotic pressure.
- Yếu tố khác: giá trị pH được lựa chọn dựa vào kết quả khảo sát độ tan của IBP trong các môi trường (theo phương pháp mục 2.3.2.4)
Tiến hành bào chế hỗn dịch IBP theo phương pháp đã mô tả trong Phụ lục 1 để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả Nghiên cứu các đặc tính của hỗn dịch IBP khi kết hợp với các loại polyme khác nhau và ở các nồng độ polyme khác nhau theo công thức khảo sát KS 3 (Bảng 2.6), giúp đánh giá ảnh hưởng của từng thành phần đến chất lượng của hỗn dịch Các kết quả thu được sẽ cung cấp dữ liệu quan trọng để tối ưu hóa công thức bào chế hỗn dịch IBP phù hợp với yêu cầu điều trị và đảm bảo hiệu quả cao nhất.
Bảng 2.6 Công thức khảo sát 3 (KS 3)
STT Thành phần Tỉ lệ % kl/kl
1 HD nghiền IBP Pha loãng để được HD IBP 2 %
6 Mannitol vừa đủ đẳng trương
7 NaOH 0,2 M (HCl 0,1 M nếu cần) vừa đủ điều chỉnh pH 5,9 – 6,0
8 Nước cất vừa đủ khối lượng
- Đánh giá ảnh hưởng của loại polyme đến tính chất của hỗn dịch IBP: khảo sát 4 loại polyme gồm Carbopol 974P, Carbopol 934, HPMC E6, HPC EF
