TỔNG QUAN
Sơ lược về ghép thận và vấn đề thải ghép
1.1.1 Tình hình ghép thận tại Việt Nam và trên thế giới
Ghép thận là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, mang lại nhiều lợi ích vượt trội so với phương pháp chạy thận nhân tạo về tỷ lệ sống còn, chất lượng cuộc sống và chi phí điều trị [9], [53], [81] Công nghệ ghép thận ngày càng tiên tiến cùng với sự sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) đã giúp nâng cao tỷ lệ sống sót của bệnh nhân trên 10 năm lên gần 80% [32].
Ca ghép thận đầu tiên trên thế giới được thực hiện vào năm 1954 bởi bác sĩ Joseph Murray trên một cặp song sinh, và thận ghép đã duy trì trong 8 năm nhờ thành công của ca này Đến năm 1962, ca ghép thận giữa các bệnh nhân không có mối liên hệ gen đã thành công nhờ ứng dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch Theo số liệu của Hội hiến ghép tạng thế giới (GODT) năm 2021, tổng số ca ghép thận trên toàn cầu là 92.532, chiếm hơn 64% nhu cầu ghép tạng, phản ánh tầm quan trọng và sự phát triển của lĩnh vực ghép thận hiện nay.
Ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam được thực hiện vào ngày 04/06/1992 tại Bệnh viện Quân y 103 – Học viện Quân y, đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong lĩnh vực y học nước nhà Tính đến cuối năm 2022, theo Hội Ghép tạng Việt Nam, đã có 6.522 ca ghép thận được thực hiện, chiếm tới 93% tổng số ca ghép tạng tại Việt Nam Những thành quả này thể hiện sự phát triển vượt bậc của công nghệ y học trong việc điều trị bệnh thận và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
[100] Riêng bệnh viện Quân y 103, cho đến nay bệnh viện đã thực hiện hơn 1000 ca ghép thận, trung bình từ 4 đến 6 ca ghép một tuần
1.1.2 Thải ghép trên bệnh nhân ghép thận
Thải ghép là vấn đề hàng đầu sau quá trình ghép tạng, vì nó là nguyên nhân chính gây mất chức năng của tạng được cấy Hiện tượng này xảy ra do phản ứng miễn dịch của cơ thể người nhận chống lại kháng nguyên lạ từ thận của người cho, gây ra tình trạng thải ghép Quản lý tốt thải ghép là yếu tố then chốt để duy trì chức năng của tạng ghép và nâng cao tỷ lệ thành công trong các ca cấy ghép tạng.
Thải ghép được phân thành ba loại chính dựa trên thời gian, mô bệnh học, mức độ nghiêm trọng và cơ chế bệnh sinh: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mạn Trong đó, thải ghép tối cấp xảy ra ngay sau khi ghép, có đặc điểm mô bệnh học nặng nề và tiềm ẩn nguy cơ đe dọa tính mạng Thải ghép cấp xảy ra trong thời gian trung bình, biểu hiện triệu chứng rõ ràng và có khả năng xử lý nếu phát hiện sớm Thải ghép mạn phát triển chậm, liên quan đến sự thay đổi dần dần trong mô ghép, thường gây suy giảm chức năng của cơ quan ghép và khó điều trị hơn.
Thải ghép tối cấp có thể xảy ra chỉ vài phút sau khi tiến hành ghép, thể hiện là phản ứng thải ghép dịch thể nặng và tức thì Đây là tình trạng cấp tính đòi hỏi phản ứng nhanh chóng để giảm thiểu tổn thương cho mô ghép và người bệnh Việc nhận biết sớm các dấu hiệu của thải ghép tối cấp là rất quan trọng để có biện pháp xử lý phù hợp, đảm bảo thành công của quá trình ghép tạng.
Thải ghép cấp thường xảy ra trong những tuần đầu sau cấy ghép thận, đặc biệt từ ngày thứ 5 đến 30 sau phẫu thuật Tình trạng này gây suy giảm chức năng thận ghép một cách cấp tính, phản ánh những thay đổi bệnh lý đặc trưng trong mô ghép Chẩn đoán chính xác tình trạng thải ghép cấp dựa trên kết quả sinh thiết thận, giúp xác định mức độ và hướng điều trị phù hợp để bảo vệ chức năng của thận cấy ghép.
Có hai dạng mô học chính của thải ghép cấp:
Thải ghép cấp tế bào là dạng thải ghép phổ biến nhất trong những tháng đầu sau quá trình ghép Tình trạng này đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của tế bào lympho T vào ống, kẽ hoặc nội mạc mạch máu, gây ra các triệu chứng cấp tính và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
Thải ghép cấp dịch thể thường xảy ra trong 3 tháng đầu sau khi thực hiện ghép thận, đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng HLA đặc hiệu người hiến Đây là phản ứng miễn dịch cấp tính, đòi hỏi chẩn đoán nhanh để giảm thiểu tổn thương cho thận đã ghép Hiểu rõ các đặc điểm của thải ghép cấp giúp nâng cao hiệu quả điều trị và duy trì chức năng của cơ quan ghép.
Thải ghép mạn xuất hiện từ vài tháng đến vài năm sau khi ghép và biểu hiện như một dạng thải ghép cấp dịch thể chậm và nhẹ hơn Hiện tại, không có thuốc ức chế miễn dịch nào có khả năng hồi phục hoàn toàn tình trạng thải ghép mạn.
1.1.3 Phác đồ ức chế miễn dịch phòng chống thải ghép
Liệu pháp ức chế miễn dịch đóng vai trò cốt lõi trong quản lý chống thải ghép, đặc biệt sau khi thực hiện ghép thận để ngăn ngừa thải ghép cấp tính và thải ghép tối cấp Trong giai đoạn đầu sau ghép, nguy cơ thải ghép cao nhất trong vòng ba tháng, yêu cầu sử dụng liều UCMD cao để đảm bảo thành công của ghép Khi thời gian trôi qua, nguy cơ thải ghép cấp tính giảm dần, cho phép điều chỉnh giảm liều UCMD nhằm giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn Các phác đồ ức chế miễn dịch hiện nay bao gồm các bước dẫn nhập và phác đồ duy trì để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
Phác đồ dẫn nhập là liệu pháp ức chế miễn dịch được sử dụng trước hoặc ngay tại thời điểm ghép nhằm giảm nguy cơ thải ghép Phương pháp này giúp giảm liều các thuốc ức chế miễn dịch mềm dẻo trong quá trình duy trì, bao gồm các kháng thể là tác nhân sinh học Ngoài ra, phác đồ dẫn nhập có thể kết hợp với một hoặc nhiều thuốc UCMD khác trong quá trình duy trì để nâng cao hiệu quả.
Kháng thể sinh học được khuyến cáo sử dụng trong điều trị dẫn nhập bao gồm hai loại chính: chất đối kháng thụ thể interleukin 2 (IL-2 RA), điển hình là basiliximab, và chất làm suy giảm tế bào lympho T, như ATG Basiliximab được xem là lựa chọn đầu tay trong điều trị dẫn nhập, trong khi đó, ATG thường được đề xuất cho những bệnh nhân ghép thận có nguy cơ miễn dịch cao, giúp giảm thiểu nguy cơ đào thải hệ miễn dịch từ cơ quan đã cấy ghép.
Phác đồ duy trì là liệu pháp lâu dài nhằm ngăn ngừa thải ghép và suy giảm chức năng thận ghép Trong quá trình này, việc kết hợp nhiều thuốc UCMD được khuyến cáo, bao gồm thuốc ức chế calcineurin như tacrolimus hoặc cyclosporin và thuốc ức chế tăng sinh như mycophenolat hoặc azathioprin, có hoặc không kèm corticosteroid Ngoài ra, thuốc ức chế m-TOR như everolimus và sirolimus chỉ nên bắt đầu sử dụng sau khi tạng ghép đã ổn định và các vết thương đã liền lại, nhằm đảm bảo hiệu quả tối ưu trong duy trì chức năng thận ghép.
Theo Hội thận học Quốc tế (KDIGO) 2009 và Hội ghép tạng Việt Nam (VSOT)
Trong năm 2017, tacrolimus được khuyến cáo là lựa chọn hàng đầu trong nhóm thuốc ức chế calcineurin để sử dụng trong cấy ghép Thuốc nên bắt đầu sử dụng trước hoặc vào thời điểm thực hiện phẫu thuật ghép tạng nhằm tối ưu hóa kết quả, thay vì chần chừ đến khi tạng đã bắt đầu hoạt động Việc sử dụng sớm giúp kiểm soát quá trình đào thải và nâng cao tỷ lệ thành công của ca ghép.
Bảng 1.1 Phác đồ ức chế miễn dịch thường dùng trên bệnh nhân ghép thận theo Hội ghép tạng Việt Nam 2017
Chất đối kháng thụ thể interleukin 2 (IL2-RA): Basiliximab
Chất làm suy giảm tế bào lympho T: Anthithymocyt globulin (ATG)
Có thể kết hợp với một hoặc nhiều thuốc UCMD trong phác đồ duy trì
Phác đồ kết hợp gồm một thuốc trong cột I, một thuốc cột II có hoặc không có một thuốc cột III
Sơ lược về Tacrolimus
Tacrolimus (Tac hoặc FK 506, công thức phân tử C44H69NO12) là một loại lacton macrolid 23 vòng được phân lập lần đầu vào năm 1987 từ vi khuẩn Streptomyces tsukubaemis Sản phẩm này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 1994 để sử dụng trong việc ngăn ngừa thải ghép ở bệnh nhân ghép gan, và mở rộng chỉ định này đến bệnh nhân ghép thận vào năm 1997 Ngoài ra, Tacrolimus còn được ứng dụng trong liệu pháp điều trị các ca ghép tim, phổi, tủy xương, ruột non, mang lại hiệu quả trong việc giảm thiểu nguy cơ thải ghép sau ca cấy ghép.
Tacrolimus (Tac) được xem là lựa chọn hàng đầu trong nhóm thuốc ức chế calcineurin (CNIs) sau ghép thận, nhờ khả năng cải thiện chức năng thận, tăng tỷ lệ sống của thận ghép và giảm nguy cơ thải ghép cấp tính so với cyclosporin (CsA) [89] Kể từ những năm 2000, Tac đã dần thay thế cyclosporin trong hầu hết các trường hợp ghép tạng nhờ vào hiệu quả vượt trội này [31], [89].
1.2.1 Đặc tính dược lực học
Trong cơ thể, Tac liên kết với receptor của immunophilin nội bào là FKBP-12
Phức hợp Tac-FKBP-12 tương tác với calcineurin B và một phần vùng xúc tác của calcineurin A để hình thành phức hợp gồm 5 thành phần: Tac-FKBP-12, calci, calmodulin và calcineurin, khóa hoạt tính enzyme phosphatase của calcineurin Tác dụng của phức hợp này là ngăn chặn quá trình dephosphoryl hóa, từ đó cản trở sự chuyển yếu tố nhân của tế bào T đã hoạt hóa (NF-AT) từ bào tương vào nhân NF-AT đóng vai trò là yếu tố phiên mã khởi động quá trình sản xuất các lymphokin như IL-2, giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch của cơ thể.
2, γ (hình 1.2) Kết quả của chuỗi phản ứng là ức chế sự tăng sinh tế bào lympho T [13],
Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của tacrolimus
Thuốc Tac trong nhóm ức chế calcineurin (CNIs) có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như độc tính thần kinh, độc tính trên thận, tăng huyết áp, đái tháo đường, cùng với nguy cơ cao hơn bị nhiễm trùng, rối loạn tiêu hoá và các bệnh ác tính khác, đòi hỏi theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất trong vài tháng đầu sau khi ghép tế bào gốc, thường đi kèm với sự giảm nồng độ của Tacrolimus, và mức độ này giảm dần theo thời gian.
1.2.2 Đặc tính dược động học
Sinh khả dụng của Tacrolimus dao động lớn từ 5% đến 93% (trung bình 25%) trên bệnh nhân ghép gan, ghép thận và bệnh nhân suy thận, phản ánh sự biến động cao của sinh khả dụng này trong các nhóm bệnh lý khác nhau Sinh khả dụng thấp có thể xuất phát từ khả năng thấm kém của thuốc qua màng tế bào, cũng như quá trình chuyển hóa qua enzym CYP3A4 và CYP3A5 tại gan, hoặc do bị vận chuyển bởi P-glycoprotein, ảnh hưởng đến độ hấp thu và sinh khả dụng của thuốc Ngoài ra, sinh khả dụng của Tacrolimus ở trẻ em và người lớn tương đương nhau, cho thấy sự ổn định của hệ thống chuyển hóa giữa các nhóm tuổi.
Thuốc có tốc độ hấp thu nhanh với nồng độ Tac trong máu đạt đỉnh chỉ sau 0,5 –
1 giờ Trên một số trường hợp ghép gan, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu có thể từ
Tac phân bố rộng rãi đến các cơ quan như phổi, lách, tim, thận, tụy và gan, chủ yếu trong các mô và dịch cơ thể Thể tích phân bố trong huyết tương trung bình là 30 L/kg, trong khi thể tích trong máu khoảng 1 L/kg, cho thấy khả năng phân tán cao của thuốc Nồng độ trong máu toàn phần cao hơn trong huyết tương khoảng 15 lần do Tac có khả năng liên kết mạnh với hồng cầu Khoảng 72-77% Tac trong huyết tương được gắn với protein, chủ yếu là alpha-1 glycoprotein, lipoproteins, globulin và albumin, ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Ngoài ra, Tac còn có khả năng vượt qua hàng rào máu não và phân bố trong sữa mẹ, mở rộng phạm vi tác dụng và khả năng sử dụng trong các điều trị khác nhau.
Tac được chuyển hóa mạnh nhờ các isozyme của CYP3A, chủ yếu là CYP3A4 và CYP3A5, tại gan và thành ruột, với dưới 0,5% thuốc tồn tại dạng chưa chuyển hóa trong nước tiểu và phân Đã phát hiện tổng cộng 15 chất chuyển hóa của Tac, trong đó dẫn xuất demethyl và demethylhydroxy chiếm lần lượt khoảng 3% và 10% AUC của thuốc Các chất chuyển hóa chính của Tac gồm 13-O-demethyl-tacrolimus (M-I) và 15-O-demethyl-tacrolimus (M-III), trong đó chỉ có 31-O-Demethyl-tacrolimus (M-II) có hoạt tính tương đương thuốc, còn lại ít hoạt tính hơn.
Tacrolimus chủ yếu được thải trừ qua đường mật, chiếm hơn 95%, dưới dạng các chất chuyển hóa và liên hợp tại gan Đáng chú ý, chỉ khoảng 2,4% thuốc được bài tiết qua đường nước tiểu Thời gian nửa đời thải trừ trung bình của thuốc là khoảng 12 giờ, với phạm vi dao động từ 3,5 đến 40,5 giờ.
1.2.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới dược động học tacrolimus
Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của Tac đã được ghi nhận, phân thành ba nhóm chính: yếu tố lâm sàng, yếu tố gen và yếu tố tương tác thuốc Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu tập trung vào các yếu tố ảnh hưởng có trong mô hình dược động học quần thể đã chọn, góp phần hiểu rõ hơn về tác động của các yếu tố này đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của Tac Một số yếu tố ảnh hưởng khác cũng được tổng hợp và trình bày rõ ràng trong bảng 1.2, giúp cung cấp cái nhìn toàn diện về các yếu tố tác động đến dược động học của thuốc.
❖ Thời gian sau ghép (POD)
Nghiên cứu cho thấy mối quan hệ giữa thời gian sau ghép và chế độ liều Tac được ghi nhận rõ ràng, với việc giảm liều Tac theo thời gian để duy trì nồng độ ổn định Cụ thể, sau 2 năm kể từ khi ghép, tỷ lệ giữa liều và nồng độ đáy (D/C0) giảm còn 61,1%, và liều Tac cũng giảm khoảng 50% Nguyên nhân chính của việc giảm liều này là do sự giảm độ thanh thải và tăng sinh khả dụng của thuốc, thông qua các cơ chế như tăng liên kết với hồng cầu do hematocrit tăng và tăng tỷ lệ gắn protein huyết tương nhờ sự phục hồi chức năng thận và nồng độ albumin huyết tương cao hơn.
Nhiều nghiên cứu khác nhau đã ghi nhận các kết quả khác nhau về ảnh hưởng của POD lên độ thanh thải Tac Cụ thể, Nghiên cứu của Staatz và c.s (2002) cho thấy độ thanh thải Tac giảm khi POD tăng trong 3 tháng đầu sau ghép [73], trong khi Antignac và c.s (2007) lại ghi nhận mối liên hệ ngược lại, khi độ thanh thải Tac tăng cùng với POD trong 2 tháng đầu sau ghép [7] Ngoài ra, Han và c.s (2014) cũng cho thấy độ thanh thải Tac tăng dần trong 20 ngày hậu phẫu [35] Sự khác biệt này có thể do đặc điểm dữ liệu của từng quần thể và thời gian theo dõi sau ghép có thể ngắn hoặc dài hơn [35].
Tac liên kết mạnh với hồng cầu và protein huyết tương, do đó khi HCT giảm sẽ làm tăng nồng độ Tac trong huyết tương Điều này dẫn đến tăng chuyển hoá Tac tại gan và làm tăng độ thanh thải của thuốc Mối quan hệ nghịch giữa độ thanh thải Tac và HCT đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, cho thấy ý nghĩa và tính nhất quán của hiện tượng này.
Ở bệnh nhân có chỉ số HCT cao, việc điều chỉnh giảm liều Tacrolimus có thể làm giảm nồng độ tự do của thuốc, gia tăng nguy cơ thải ghép Ngược lại, bệnh nhân có chỉ số HCT thấp có thể cần liều Tacrolimus cao hơn để đạt hiệu quả điều trị, nhưng lại dễ gặp phải các tác dụng phụ độc hại Do đó, việc điều chỉnh liều Tacrolimus cần dựa trên chỉ số HCT của bệnh nhân để đảm bảo hiệu quả và an toàn trong quá trình điều trị.
Do tac có đặc tính thân lipid cao, lượng mỡ và cân nặng ảnh hưởng đến liều dùng phù hợp cho từng cá thể Nghiên cứu của Hu và cộng sự (2000) chỉ ra rằng những người có cân nặng cao hơn thường cần liều Tac thấp hơn để đạt hiệu quả điều trị tối ưu Trong các nghiên cứu khác, Han cùng các cộng sự cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của cân nặng trong việc xác định liều lượng thuốc Tac phù hợp.
Tổng quan về phương pháp phân tích dược động học quần thể
1.3.1 Khái quát về Dược động học quần thể (POP PK)
Dược động học quần thể (POP PK) là lĩnh vực khoa học chuyên sâu nghiên cứu về xác định và lượng hóa nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể trong quần thể Nghiên cứu này giúp hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bổ, chuyển hóa, và thải trừ thuốc, từ đó tối ưu hóa liều lượng và hiệu quả điều trị Các phân tích POP PK cung cấp thông tin quan trọng để cá nhân hóa liệu trình thuốc, đảm bảo tính an toàn và hiệu quả tối đa cho từng bệnh nhân.
Trước khi phương pháp POP PK theo mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) được phát triển, các phương pháp dược động học truyền thống, như phương pháp "naive pooled approach" (gộp dữ liệu thô) và phương pháp "two-stage approach" (tiếp cận hai giai đoạn), đã được sử dụng để ước tính các tham số quần thể Những phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong việc phân tích dữ liệu dược lý trước khi có sự ra đời của các mô hình phức tạp hơn.
Phương pháp “naive pooled approach” tận dụng toàn bộ dữ liệu nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân để xây dựng mô hình dược động học, giúp tăng độ chính xác của dự đoán Tuy nhiên, nhược điểm lớn của phương pháp này là không thể xác định và giải thích sự biến thiên dược động học giữa các cá thể, cũng như mối liên hệ giữa các thông số dược động học và đặc điểm bệnh nhân Điều này làm hạn chế khả năng cá nhân hóa điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu quả thuốc và giảm thiểu tác dụng phụ Vì thế, việc áp dụng các phương pháp phân tích tiên tiến hơn là cần thiết để nâng cao hiểu biết về dược động học phi cá thể.
Phương pháp "two stage approach" tiếp cận dựa trên hai giai đoạn chính, bắt đầu bằng việc ước tính các thông số dược động học cá thể từ dữ liệu mẫu đầy đủ của từng bệnh nhân Ở giai đoạn thứ hai, các thông số quần thể được xác định thông qua thống kê mô tả trung bình và độ lệch chuẩn của các thông số cá thể Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là yêu cầu số lượng mẫu trên mỗi bệnh nhân phải đủ lớn, thường từ 8 đến 12 mẫu, để đảm bảo độ chính xác của kết quả.
Phương pháp xây dựng mô hình POP PK theo mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) đã khắc phục các nhược điểm trước đó, cho phép sử dụng dữ liệu mẫu hạn chế hoặc ít (sparse data) để ước lượng chính xác các thông số quần thể, đánh giá sự khác biệt giữa các cá thể và xác định ảnh hưởng của các yếu tố dự báo.
Phương pháp này thích hợp để áp dụng trên các quần thể bệnh nhân đặc biệt như trẻ em, người cao tuổi hoặc phụ nữ mang thai, khi gặp giới hạn trong quá trình lấy mẫu Ngoài ra, nó giúp tiết kiệm chi phí và tạo điều kiện thuận lợi cho việc thiết kế nghiên cứu linh hoạt trong quá trình điều trị.
1.3.2 Các thành phần của mô hình POP PK
Hình 1.2 Các thành phần của mô hình dược động học quần thể
Mô hình POP PK theo phương pháp NLMEM được đặc trưng bởi các thông số và các mô hình con [65]:
Thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameters, ký hiệu là theta hoặc Ө) trong dược động học quần thể đại diện cho các đặc trưng chung của toàn bộ quần thể, như độ thanh thải và thể tích phân bố Những thông số này có giá trị như nhau đối với tất cả các cá thể, giúp mô hình hoá sự biến đổi chung trong quá trình tiêu thụ thuốc và phân phối trong cơ thể.
Các thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameters) đóng vai trò quan trọng trong phân tích dữ liệu, bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số và cấp độ quan sát Những tham số này giúp mô tả sự biến thiên không xác định được rõ ràng trong mô hình, từ đó cải thiện độ chính xác và khả năng dự đoán của phân tích thống kê Việc hiểu rõ các yếu tố này là cực kỳ cần thiết để xây dựng các mô hình phân tích dữ liệu hiệu quả, phù hợp cho các nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức độ dao động:
Dao động của thông số giữa các cá thể (interindividual variability - IIV hay between-subject variability - BSV) thể hiện sự khác biệt của các tham số cá thể so với mức trung bình của quần thể Thông số IIV càng thấp chứng tỏ quần thể càng đồng nhất, giúp dễ dàng mô phỏng và xác định chế độ liều phù hợp cho toàn bộ nhóm Hiểu rõ về IIV đóng vai trò quan trọng trong tối ưu hóa liệu trình điều trị và nâng cao hiệu quả chăm sóc sức khỏe cộng đồng.
- Dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian (interoccasion variability hoặc between-occasion variability – BOV)
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát, còn gọi là sai số dự đoán hoặc nhiễu, mô tả sự khác biệt giữa giá trị nồng độ dự đoán và nồng độ quan sát thực tế trên từng cá thể Nhiễu này phản ánh khả năng không chắc chắn của mô hình trong việc dự đoán nồng độ chính xác, giúp cải thiện độ chính xác và đáng tin cậy của các kết quả phân tích Hiểu rõ về thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên là yếu tố quan trọng trong các nghiên cứu liên quan đến đo lường và dự báo nồng độ, góp phần nâng cao hiệu suất của các mô hình phân tích dữ liệu.
Trong quá trình nghiên cứu, các giá trị đo lường thường không bao giờ trùng khít nhau do tồn tại sai số trong quá trình đo lường và định lượng kết quả Sai số này phát sinh từ các yếu tố như ghi chép dữ liệu (thời gian, nồng độ) và một số sai số chưa rõ khác, ảnh hưởng đến độ chính xác và độ tin cậy của kết quả nghiên cứu.
Mô hình con (sub-model) đóng vai trò xác định các thông số cụ thể, tạo nên cấu trúc của mô hình POP PK Ba mô hình con này tương ứng với các bước chính trong quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể, đóng vai trò quan trọng trong việc mô phỏng và dự đoán hành vi thuốc trong cơ thể.
1 Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model)
Mô hình dược động học cấu trúc đặc trưng bằng số ngăn, số bậc và các thông số dược động học như độ thanh thải, thể tích phân bố, giúp mô tả quá trình chuyển hóa và phân phối của thuốc trong cơ thể Các thông số dược động học quần thể và cá thể sẽ được ước lượng và tinh chỉnh để phù hợp với mô hình cấu trúc này, từ đó nâng cao độ chính xác trong dự đoán hành vi dược động học của thuốc Việc sử dụng mô hình này là cốt lõi trong nghiên cứu và phát triển thuốc, giúp tối ưu hóa liều lượng và phác đồ điều trị.
2 Mô hình thống kê (statistical sub-model)
Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects), bao gồm dao động thông số giữa các cá thể (interindividual variability), dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian, và sai số dự đoán của mô hình Trong đó, mô hình thể hiện rõ sự dao động thông số giữa các cá thể, giúp phân tích chính xác hơn về biến động giữa các cá nhân trong nghiên cứu Khả năng mô tả sự biến thiên này là yếu tố quan trọng để cải thiện hiệu quả dự đoán và hiểu rõ hơn các yếu tố ảnh hưởng trong phân tích thống kê.
Các biểu thức mô tả sự dao động giữa các cá thể trong thời gian bao gồm mô hình cộng, mô hình mũ và mô hình tỉ lệ Mô hình cộng thể hiện các thông số phân bố chuẩn, phù hợp để mô tả những biến đổi liên tục và đối xứng Mô hình mũ thể hiện các thông số phân bố log chuẩn, thường áp dụng cho các dữ liệu có phân phối phi đối xứng hoặc đa dạng Ngoài ra, các biểu thức liên quan đến Pi và Ppop giúp mô tả mối quan hệ giữa tỷ lệ của các cá thể và tổng thể, cung cấp cái nhìn chi tiết về sự biến động giữa các cá thể trong quần thể.
- Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi
- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional model): Pi = Ppop x (1 + ղi)
- Mô hình mũ (Exponential model): Pi = P x exp(ղi)
Vài nét về bệnh viện Quân y 103 và thực hành ghép thận tại bệnh viện
Bệnh viện Quân y 103 là bệnh viện đa khoa hạng I, với quy mô gồm 47 bộ môn, khoa, trung tâm và trên 1000 cán bộ, nhân viên Đây là nơi thực hiện ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam vào tháng 06/1992, đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong lĩnh vực ghép tạng của đất nước Từ đó đến nay, bệnh viện đã trở thành một trong những trung tâm ghép thận lớn nhất cả nước, với hơn 1000 ca ghép thận được thực hiện trong 30 năm, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe và cứu sống nhiều bệnh nhân.
1.4.1 Tổng quan công tác quản lý bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Hiện nay, bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 được quản lý tại Trung tâm ghép tạng và Khoa Thận – Lọc máu, nơi tiến hành phẫu thuật và theo dõi nội trú sau ca phẫu thuật Sau khoảng 2 tuần, khi chức năng thận ghép ổn định, bệnh nhân được xuất viện và chuyển sang theo dõi tại phòng khám ngoại trú của Khoa Thận – Lọc máu Lịch tái khám sau ghép thận được lập trình cụ thể: tuần đầu tiên sau phẫu thuật, mỗi tuần trong tháng đầu tiên, mỗi 2 tuần trong tháng thứ hai, và từ tháng thứ ba trở đi, hàng tháng để đảm bảo quá trình hồi phục và kiểm soát chức năng thận hiệu quả.
Thông tin về bệnh nhân ghép thận được lưu trữ trên cả bệnh án giấy và bệnh án điện tử Bệnh án giấy ghi lại các dữ liệu như thông tin chung của bệnh nhân, tiêu chuẩn chọn cặp ghép, kết quả xét nghiệm và đơn thuốc trong quá trình điều trị nội trú Trong khi đó, bệnh án điện tử không chỉ lưu trữ các thông tin từ bệnh án giấy mà còn ghi lại các xét nghiệm, đơn thuốc của các lần tái khám trong giai đoạn ngoại trú, giúp quản lý dữ liệu bệnh nhân một cách toàn diện và thuận tiện hơn.
1.4.2 Quy định giám sát nồng độ đáy tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Theo quy định, thời điểm lấy mẫu máu để định lượng nồng độ đáy Tac là ngay trước khi uống liều buổi sáng, tức sau 12 giờ từ liều trước đó Bệnh nhân được lấy mẫu hàng ngày trong thời gian nội trú, và sau khi xuất viện, mẫu máu được lấy khi đến khám ngoại trú theo lịch hẹn Nồng độ đáy của Tac được xác định bằng phương pháp miễn dịch vi tiểu phân hoá phát quang (CMIA) trên hệ thống Architect của Abbott Diagnostics, IL, USA, với giới hạn phát hiện là 0,8 ng/ml.
Tại Bệnh viện Quân y 103, liều khởi đầu của Tac được xác định dựa trên cân nặng của bệnh nhân, đảm bảo phù hợp với phác đồ điều trị cá nhân Trong các ngày tiếp theo, liều Tac được điều chỉnh dựa trên kinh nghiệm của bác sĩ và kết quả nồng độ đáy Tac đo được qua phương pháp TDM, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị Hiện tại, bệnh viện chưa áp dụng phương pháp giám sát TDM Tac theo AUC hoặc mô hình POP PK, mở rộng khả năng theo dõi và điều chỉnh liều thuốc trong tương lai.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mô tả thực trạng giám sát nồng độ máu tacrolimus trên bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
- Bệnh nhân ghép thận trong tháng đầu tiên tại bệnh viện Quân y 103 từ tháng 01/2022 đến tháng 07/2022
+ Bệnh nhân được chỉ định và đang sử dụng Tac sau ghép
+ Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
+ Bệnh nhân không phải người Việt Nam
Nghiên cứu mô tả tiến cứu trên các bệnh nhân có chỉ định Tac thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
2.1.2.2 Phương pháp thu thập số liệu
Trong khoảng thời gian từ tháng 01/2022 đến tháng 07/2022, khoa Thận - Lọc máu, Bệnh viện Quân y 103 đã tiến hành thu thập danh sách 63 bệnh nhân đã từng thực hiện ca ghép thận Danh sách này, gồm 63 bệnh nhân, được chuẩn bị để phục vụ cho các phân tích nghiên cứu và đã được trình bày chi tiết tại phụ lục 2 của báo cáo Việc thu thập dữ liệu này góp phần nâng cao hiểu biết về kết quả và đặc điểm của bệnh nhân sau khi ghép thận tại cơ sở y tế này.
Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi tiến hành thu thập dữ liệu bằng cách điền thông tin vào mẫu thu thập dữ liệu dành cho bệnh nhân Mẫu này được thiết kế dựa trên các chỉ tiêu nghiên cứu chính (phụ lục 1), đảm bảo tính chính xác và đầy đủ của dữ liệu để phục vụ phân tích và đưa ra kết luận chính xác.
2.1.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bệnh nhân có đặc điểm chung gồm giới tính, độ tuổi, cân nặng và chỉ số hematocrit, cùng thời gian theo dõi sau ghép và trong kỳ nội trú Các yếu tố di truyền như gen CYP3A5 được ghi nhận để đánh giá phản ứng thuốc ức chế miễn dịch Ngoài ra, các bệnh mắc kèm và tiền sử lọc máu trước ghép cũng ảnh hưởng đến quá trình hồi phục của bệnh nhân Người hiến thận gồm các trường hợp hiến sống và hiến cùng huyết thống, giúp đảm bảo sự phù hợp về mặt sinh học Việc kiểm tra các virus mắc trước ghép là bước không thể thiếu để giảm thiểu nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật.
- Phân tầng nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân: nguy cơ miễn dịch cao/thấp
2.1.3.2 Đặc điểm sử dụng tacrolimus và các thuốc dùng kèm trong phác đồ ức chế miễn dịch
- Đặc điểm sử dụng Tac và các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch: thời điểm dùng, tỉ lệ bệnh nhân dùng thuốc, liều dùng
2.1.3.3 Thực trạng giám sát nồng độ đáy tacrolimus
Tần suất giám sát nồng độ đáy Tac được xác định dựa trên tần suất đo nồng độ máu của bệnh nhân, thời điểm lấy mẫu phù hợp để đảm bảo độ chính xác, cũng như số điểm lấy mẫu nồng độ đáy cần thiết để đánh giá quá trình điều trị Ngoài ra, việc xác định số điểm nồng độ đáy trung bình trên từng bệnh nhân giúp nâng cao độ tin cậy của kết quả phân tích và điều chỉnh liều thuốc phù hợp, đảm bảo tối ưu hóa hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.
- Đặc điểm nồng độ đáy Tac theo thời gian
- Phân bố nồng độ đáy và nồng độ đáy hiệu chỉnh theo liều
- Tỉ lệ đạt đích nồng độ đáy tại các thời điểm sau ghép
2.1.3.4 Đặc điểm biến cố thải ghép
Biến cố thải ghép của từng bệnh nhân được đánh giá dựa trên thời điểm xuất hiện thải ghép, loại thải ghép (chronic hoặc acute), nồng độ đáy tacrolimus tại ngày thải ghép, cũng như nồng độ đáy tacrolimus trước ngày thải ghép một ngày Ngoài ra, kiểu gen CYP3A5 cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình này, ảnh hưởng đến khả năng chuyển hóa thuốc và dự đoán nguy cơ thải ghép Hiểu rõ các đặc điểm này giúp tối ưu hóa quản lý thuốc và nâng cao hiệu quả ghép tạng.
2.1.4 Phân tích và xử lý số liệu
Dữ liệu từ mẫu nghiên cứu được lưu trữ trong phần mềm Microsoft Excel để đảm bảo quản lý dễ dàng và chính xác Sau đó, dữ liệu này được chuyển sang phần mềm RStudio để thực hiện phân tích thống kê chuyên sâu và trực quan hóa dữ liệu hiệu quả Quá trình này giúp nâng cao độ chính xác và hiểu rõ các xu hướng trong nghiên cứu.
Trong thống kê mô tả, các biến liên tục thường được trình bày dưới dạng trung bình cộng cộng với độ lệch chuẩn (X ± SD) nếu phân phối chuẩn, hoặc dưới dạng trung vị với tứ phân vị 25% – 75% khi phân phối không chuẩn Để kiểm tra tính chuẩn của biến liên tục, sử dụng phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov cho mẫu trên 50 và phép kiểm định Shapiro – Wilk cho mẫu dưới 50, trong đó biến được xem là có phân phối chuẩn khi giá trị ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Các biến rời rạc được mô tả bằng số lượng và tỷ lệ phần trăm (%), giúp nâng cao tính rõ ràng và chính xác của báo cáo thống kê.
Kiểm định T-test được sử dụng để so sánh đặc điểm nồng độ đáy Tac giữa các nhóm có biến liên tục phân bố chuẩn, trong khi kiểm định Wilcoxon phù hợp cho các trường hợp biến liên tục không phân bố chuẩn Các phương pháp này giúp xác định sự khác biệt rõ ràng về nồng độ Tac trong các nhóm quần thể khác nhau, bao gồm nhóm chung, nhóm mang gen CYP3A5*1*1/*1*3, và nhóm không mang gen CYP3A5*3*3, từ đó đưa ra kết luận chính xác về ảnh hưởng của các gen này đối với nồng độ thuốc.
Phát triển mô hình POP PK tacrolimus sử dụng dữ liệu quần thể bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Nhóm nghiên cứu áp dụng phương pháp phát triển mô hình POP PK Tac cho bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 Quá trình này bao gồm hai bước chính để đảm bảo mô hình chính xác và phù hợp với đặc điểm của nhóm bệnh nhân Phương pháp này giúp tối ưu hóa liều lượng thuốc Tacrolimus, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ sau phẫu thuật Nghiên cứu cung cấp cơ sở để cá nhân hóa phương pháp điều trị, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân sau ghép thận.
Chúng tôi tiến hành sàng lọc và thẩm định tính phù hợp của các mô hình phân phối thuốc qua đường dùng nhiều (POP PK Tac) trong y văn để xác định mô hình phù hợp nhất với quần thể bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103 Quá trình này nhằm đảm bảo lựa chọn mô hình PK chính xác, phục vụ tối ưu quá trình điều trị và theo dõi thuốc Tacrolimus sau phẫu thuật Việc lựa chọn mô hình phù hợp giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ và đảm bảo sinh khả dụng tối ưu cho bệnh nhân sau ghép thận tại bệnh viện.
Chúng tôi đã tiến hành cải thiện mô hình POP PK Tac đã lựa chọn để phát triển mô hình cuối cùng phù hợp với quần thể bệnh nhân giai đoạn sau ghép thận tại bệnh viện Quân y 103 Quá trình tối ưu hóa nhằm nâng cao độ chính xác dự đoán thuốc, đảm bảo liều lượng phù hợp và an toàn cho bệnh nhân sau phẫu thuật Mô hình cuối cùng đã được xác nhận phù hợp với đặc điểm sinh lý của bệnh nhân giai đoạn hậu ghép thận, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Sử dụng mô hình này sẽ hỗ trợ bác sĩ trong việc cá nhân hóa liều thuốc, đảm bảo kết quả điều trị tối ưu cho bệnh nhân tại bệnh viện Quân y 103.
2.2.1 Thẩm định tính phù hợp và khả năng dự đoán của các mô hình POP PK tacrolimus trong y văn trên dữ liệu bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Quân Y 103
- Các mô hình POP PK tacrolimus được công bố trong y văn trên cơ sở dữ liệu Pubmed và Scopus
- Dữ liệu dược động học của quần thể bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Quân y 103 từ tháng 01/2022 đến tháng 07/2022
Phương pháp nghiên cứu được trình bày tóm gọn trong hình 2.2 dưới đây:
Hình 2.2 Quy trình thẩm định hiệu suất dự đoán các mô hình POP PK tacrolimus
❖ Bước 1: Sàng lọc các mô hình POP PK Tac trong y văn phù hợp với quần thể bệnh nhân giai đoạn ngay sau ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu PubMed và Scopus đến tháng 12 năm 2022 để thu thập các bài báo liên quan Các bài báo tham khảo từ danh sách đã thu được cũng được đưa vào phân tích nhằm mở rộng phạm vi và độ cập nhật của nghiên cứu Quá trình này đảm bảo rằng dữ liệu tổng hợp đầy đủ và đáng tin cậy cho mục đích phân tích và tổng hợp thông tin.
24 cứu Từ khóa tìm kiếm bao gồm: “tacrolimus” AND “population pharmacokinetic” AND (“kidney” OR “renal”) AND “transplant”
Để lựa chọn nghiên cứu phù hợp, các tiêu chí quan trọng bao gồm nghiên cứu dược động học quần thể, đặc biệt tập trung vào các bệnh nhân ghép thận trưởng thành có yếu tố gen CYP3A5 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc Đề xuất sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh để đảm bảo tính quốc tế và chính xác trong truyền đạt thông tin Ngoài ra, nghiên cứu cần tập trung vào bệnh nhân đã sử dụng chế độ liều Tacrolimus đường uống, với tần suất 2 lần mỗi ngày, nhằm đánh giá hiệu quả và nhạy cảm của thuốc theo mô hình dược động học quần thể có yếu tố di truyền này.
Các tiêu chí loại trừ nghiên cứu bao gồm: (1) Tac không phải là đối tượng nghiên cứu chính, (2) các nghiên cứu thẩm định lại mô hình dựa trên dữ liệu hiện có, (3) có yếu tố gen khác ngoài CYP3A5 ảnh hưởng đến kết quả, (4) các yếu tố đồng ảnh hưởng không có trong bộ dữ liệu bệnh nhân hiện tại, và (5) thiếu dữ liệu cần thiết cho xây dựng mô hình chính xác.
❖ Bước 2: Trích xuất thông tin của các mô hình POP PK được lựa chọn, bao gồm:
- Đặc điểm quần thể bệnh nhân được dùng để xây dựng các mô hình POP PK: + Địa điểm nghiên cứu
+ HCT, kiểu gen CYP3A5, thời gian sau ghép
+ Tổng số điểm nồng độ, số điểm nồng độ/bệnh nhân, thời điểm lấy mẫu
- Đặc điểm các mô hình POP PK Tac:
+ Thông số mô hình – các yếu tố đồng ảnh hưởng
Bước 3 trong quá trình phân tích mô hình là dựng lại mô hình trên phần mềm Monolix 2021R2, trong đó đặc điểm bệnh nhân và thông số của các mô hình được nhập vào hệ thống Các tham số ảnh hưởng thay đổi theo thời gian đều được đưa vào dưới dạng hồi quy (regressor), giúp mô hình phản ánh chính xác quá trình động học của bệnh nhân Việc sử dụng Monolix 2021R2 tối ưu hóa việc phân tích dữ liệu lâm sàng, cung cấp các kết quả chính xác và đáng tin cậy cho nghiên cứu.
❖ Bước 4: Đánh giá hiệu suất dự đoán của các mô hình POP PK
Hiệu suất dự đoán của các mô hình POP PK được đánh giá thông qua phương pháp thẩm định ngoại, một kỹ thuật sử dụng một bộ dữ liệu ngoài, hoàn toàn tách biệt với dữ liệu xây dựng mô hình Phương pháp này giúp xác định mức độ phù hợp của mô hình trên các quần thể ngoại lai, đảm bảo sự chính xác và độ tin cậy của dự đoán trong thực tế.
Mô hình POP PK được đánh giá về tính phù hợp và khả năng dự đoán thông qua phân tích biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán, giúp xác định độ chính xác của mô hình theo cả hai tiếp cận a priori và Bayesian Các chỉ số chính như MPE (độ đúng, bias) và MAPE (độ chính xác, precision) được sử dụng để đo lường hiệu suất dự đoán của mô hình, từ đó đánh giá mức độ phù hợp và tin cậy trong dự báo nồng độ thuốc trong cơ thể.
Biểu đồ GOF (Goodness of fit) là công cụ đánh giá mức độ khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán dựa trên thông số quần thể hoặc cá thể Một mô hình dự đoán chính xác sẽ cho các điểm trên biểu đồ phân bố đồng nhất và đường xu hướng (màu đỏ) bám sát đường thẳng chuẩn y=x (màu đen) Ví dụ, hình 2.3 minh họa biểu đồ GOF với biểu đồ bên trái thể hiện mối quan hệ không tốt, trong khi biểu đồ bên phải cho thấy mối tương quan giữa nồng độ dự đoán và quan sát rõ ràng hơn.
Hình 2.3 Biểu đồ tương quan giữa nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát (GOF)
MPE (lỗi dự đoán trung bình) là chỉ số quan trọng để đánh giá độ chính xác và độ lệch của mô hình dự báo Nó thể hiện xu hướng sai lệch của dự đoán so với giá trị thực tế, với giá trị âm cho thấy dự đoán thấp hơn, còn giá trị dương cho thấy dự đoán cao hơn MPE giúp xác định mức độ sai lệch tổng thể của dự đoán và hướng sai lệch, dựa trên trung bình các hiệu số giữa nồng độ dự đoán và nồng độ đo được Công thức tính MPE giúp đo lường chính xác độ lệch của mô hình dựa trên dữ liệu thực tế.
• n là số điểm nồng độ
• predj là nồng độ dự đoán thứ j
• obsj là nồng độ đo được thứ j
MAPE (độ lệch dự đoán trung bình tuyệt đối) là chỉ số quan trọng để đánh giá độ chính xác của mô hình dự báo Chỉ số này giúp xác định mức độ chênh lệch giữa các điểm dự đoán của mô hình và các giá trị đo thực tế, nhờ vào việc loại bỏ dấu của PEj để phản ánh chính xác hơn sự sai lệch MAPE cung cấp cái nhìn rõ ràng về độ tin cậy của mô hình, giúp người dùng đánh giá hiệu quả dự báo một cách chính xác và khách quan Công thức tính MAPE là một trong những công cụ chuẩn để đo lường độ chính xác trong các phân tích dự báo.
Hiệu suất dự đoán của mô hình được phân loại đánh giá là chấp nhận được (MAPE
