tác nhân gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp và thực trạng đề kháng

Năm 2002, trong chương trình đa quốc gia nghiên cứu viêm phổi cộng đồng của Mạng Aù Châu Điều Tra Các Tác Nhân Kháng Thuốc Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens = ANSORP

TÁC NHÂN VI KHUẨN GÂY NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP CẤP

VI KHUẨN HỌC VÀ THỰC TẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

BS TS Phạm Hùng Vân Giảng Viên, Bộ Môn Vi Sinh, Khoa Y, ĐHYD TP HCM Thành viên chính của Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) Ủy viên Ban tư vấn quốc tế của Asian Pacific Research Foundation for Infectious Diseases (ARFID)

Trong các nghiên cứu về viêm phổi cộng đồng tại phương tây, S pneumoniae là xem là

tác nhân hàng đầu(1); theo sau đó là Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis và các tác

nhân vi khuẩn không điển hình(2,3,4) Tại Việt Nam, trong một công trình nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại thành phố Hồ Chí Minh vào năm 1998(5); H influenzae chịu trách nhiệm

trong 50% đến 58% các trường hợp viêm phổi và phế quản phế viêm ở trẻ em, 18% các trường hợp đợt cấp của viêm xoan mạn tính và 24% các trường hợp viêm xoang cấp, 11% đến 27% các trường hợp viêm phổi-đợt cấp của viêm phế quản mạn tính-và phế quản phế viêm mạn tính ờ người lớn Một nghiên cứu khác thực hiện trên 67 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng đến khám và điều trị tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương trong năm 2001(6), H influenzae là tác nhân hàng đầu (22%), kế đó là S pneumoniae (12%) và M catarrhalis (10%) Năm 2002,

trong chương trình đa quốc gia nghiên cứu viêm phổi cộng đồng của Mạng Aù Châu Điều Tra Các Tác Nhân Kháng Thuốc (Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens = ANSORP) kết hợp với khoa hô hấp của bệnh viện Chợ Rẫy thực hiện trên 81 bệnh nhân(7), M

catarrhalis là tác nhân gây bệnh của 15% các trường hợp, H influenzae là 14%, và S pneumoniae là 9% Cũng trong năm 2002, một công trình nghiên cứu thực hiện trên 53 bệnh

nhân bị viêm xoang cấp với bệnh phẩm là mủ khe giữa được lấy qua nội soi mũi họng(8), H

influenzae và S pneumoniae là hai tác nhân chiếm tỷ lệ cao nhất, theo thứ tự là 26% và 32%ø

Như vậy, các nghiên cứu trong và ngoài nước đều gần như thống nhất với nhau xác nhận các

vi khuẩn H influenzae, S pneumoniae và M catarrhalis là 3 tác nhân hàng đầu gây nhiễm

trùng hô hấp cấp cộng đồng, từ các bệnh lý viêm mũi-họng-xoang cấp đến viêm phổi hay phế quản phế viêm Đây là các bệnh lý rất thường gặp không chỉ tại tại các chuyên khoa tai mũi họng và hô hấp tại các bệnh viện mà cả tại các phòng mạch, phòng khám đa khoa, phòng

khám ngoại chẩn Nói một các khác; H influenzae, S pneumoniae và M catarrhalis là 3 loại

vi khuẩn mà các bác sĩ đa khoa lẫn chuyên khoa thường phải đối diện trong các bệnh lý thường gặp mỗi ngày

H influenzae là vi khuẩn có hình dạng que ngắn, nhỏ, Gram [-] Dù là vi khuẩn rất

thường có mặt trong các bệnh phẩm lấy từ đường hô hấp nhưng do khó nuôi cấy nên rất ít khi được phân lập tại các phòng thí nghiệm lâm sàng nếu không được nuôi cấy trên các môi trường phân lập thích hợp là thạch nâu có đầy đủ hai yếu tố tăng trưởng X và V cho nó Vi khuẩn có kích thước nhỏ hơn các loại trực khuẩn Gram [-] dễ mọc khác nên cũng thường dễ bị bỏ sót khi quan sát qua các phết nhuộm Gram bệnh phẩm Đặc trưng sinh vật hoá học để định

danh H influenzae là cần cả hai nhu cầu X (hemin) và V (NAD) không khó thực hiện lắm nếu đã có hướng định danh ban đầu S pneumoniae có hình dạng song cầu Gram [+], hai đầu hơi

nhỏ giống hình kim chích máu, đây chính là một đặc điểm hình thể giúp có thể nhận dạng

được vi khuẩn và phân biệt với các Streptococci khác qua khảo sát phết nhuộm gram bệnh phẩm hay canh cấy S pneumoniae cũng là vi khuẩn tương đối khó phát hiện dù cũng thường

hiện diện trong các bệnh phẩm lấy từ đường hô hấp nếu không được cấy phân lập trên môi

trường thạch phân lập thích hợp là thạch máu cừu (các phòng thí nghiệm lâm sàng của chúng

ta lại dùng thạch máu người) để vi khuẩn có thể cho được hình dạng khúm đặc trưng với tiêu

huyết α tiêu biểu Đặc trưng sinh vật hóa học dịnh danh S pneumoniae là nhạy cảm với optochin với đường kính nhạy cảm ≥16mm rất dễ dàng thực hiện thường qui Vi khuẩn M

catarrhalis có hình dạng song cầu Gram [-] rất dễ nhận dạng nhưng cũng rất dễ bỏ qua khi quan sát các phết nhuộm Gram bệnh phẩm đường hô hấp vì dễ nhầm lẫn với các vi khuẩn

Neisseria không gây bệnh tạp nhiễm từ đường hầu họng M catarrhalis là vi khuẩn rất dễ

phân lập nhưng cũng rất dễ bỏ qua nếu không có kinh nghiệm nhận dạng tính chất khúm trùng bở như bột khoai tây nghiền mọc trên mặt thạch phân lập Đây chính là lý do mà các bác sĩ

lâm sàng ít khi nhận được kết quả phân lập được M catarrhalis Với đặc tính khúm như trên

kèm với đặc trưng sinh vật hoá học là oxidase [+], rất có khả năng vi khuẩn phân lập được là

M catarrhalis

Cả ba loại S pneumoniae, H influenzae, và M catarrhalis là các vi khuẩn thường trú tại

vùng mũi trước và hầu họng Chính vì vậy, các bệnh phẩm lấy từ đường hô hấp phải tránh bị tạp nhiễm bởi các dịch nhầy của mũi trước và của hầu họng Để lấy được mủ khe giữa tìm tác nhân vi khuẩn gây viêm xoang cấp hay mạn tính, dụng cụ lấy mẫu thích hợp là một que tăm bằng nhôm mãnh quấn bông nhỏ nhờ vậy mà bác sĩ tai mũi họng có thể qua nội soi mũi lấy được chính xác bệnh phẩm tránh chạm vào mũi trước Để lấy đàm, phải hướng dẫn bệnh nhân cách lấy đúng mẫu đàm(9) và phải có dụng cụ thích hợp để đựng đàm, đó chính là các lọ vô trùng bằng nhựa polystyrene trong suốt-miệng rộng-nắp có thể vặn chặt Với dụng cụ thích hợp này, nhân viên y tế có thể đánh giá được mẫu đàm có bị lẫn nước bọt (tạp nhiễm hầu họng) hay không, nhờ đó có thể loại các mẫu bị tạp nhiễm không có giá trị để khảo sát vi sinh Ngoài ra, qua một phết nhuộm Gram mẫu đàm và quan sát dưới kính hiển vi ở độ phóng đại thấp nhất (x100), phòng thí nghiệm có thể đánh giá được mẫu đàm có bị tạp nhiễm hầu họng hay không nhờ đếm số lượng tế bào biểu mô trong một quang trường Mẫu được coi là tin cậy để khảo sát vi sinh khi số tế bào biểu mô trong một quang trường <10(9,10,11)

Từ nơi thường trú, S pneumoniae, H influenzae, và M catarrhalis có thể lan qua các

đường hô hấp trên và hô hấp dưới để gây ra các bệnh lý nhiễm khuẩn hô hấp cấp Nhiễm khuẩn hô hấp cấp có thể xãy ra tiên phát hay thứ phát sau các nhiễm trùng siêu vi của đường hô hấp hay trên các bệnh lý có sẵn của đường hô hấp(12) Tác nhân H influenzae gây nhiễm trùng hô hấp cấp là thuộc loại không định type được (UT = untypable) H influenzae type b là

loại có khả năng xâm lấn nên bệnh lý gây ra có thể nặng hơn loại UT, có thể vào máu, và nguy hiểm nhất là ở trẻ nhỏ 6th – 2 tuổi, H influenzae có thể vượt qua hàng rào máu – màng

não gây ra bệnh lý viêm màng não mủ với tiên lượng rất xấu nếu không được chẩn đoán phát hiện để điều trị kịp thời(12,13) Hiện nay chúng ta đã có vaccin cộng hợp Hib rất hiệu quả ngừa

được nhiễm khuẩn do H influenzae type b ngay cả cho lứa tuổi trẻ nhỏ, tuy nhiên phải nhấn

mạnh rằng vaccin Hib chỉ có thể giảm được tỷ lệ tử vong (mortality) nhờ ngừa được type b, chứ không thể giảm được tỷ lệ bệnh (morbility) của bệnh lý nhiễm trùng hô hấp cấp gây ra do

H influenzae vì tác nhân H influenzae gây nhiễm trùng hô hấp cấp chủ yếu là do loại UT gây

ra(13) Vi khuẩn S pneumoniae chỉ có loại có nang mới có khả năng gây bệnh, vi khuẩn này có

trên 80 type kháng nguyên nang nhưng tùy vùng dịch tễ mà có những type huyết thanh lưu hành và có những type huyết thanh không lưu hành Tại TP Hồ chí minh, trong một công

trình nghiên cứu của ANSORP vào năm 1999 trên 98 chũng S pneumoniae phân lập được từ

mũi trước của trẻ em <5 tuổi bị nhiễm trùng hô hấp cấp(14), các serotype lưu hành là 6 (26%),

19 (17%), 23 (15%), 18 (13%) và 14 (9%) Có một số serotype có khả năng xăm lấn và vào máu, đó là 3, 4, 14, và 19(15) và trong các trường hợp này vi khuẩn có khả năng vượt qua hàng rào máu – màng não gây viêm màng não mủ với tỷ lệ di chứng và tử vong cao nếu không chẩn đoán sớm và điều trị kháng sinh thích hợp

S pneumoniae đề kháng với Penicillin bằng cơ chế biến đổi cấu trúc protein bám

penicillin (Penicillin Binding Protein = PBP) Vi khuẩn được coi là kháng Penicillin (PRSP =

Penicillin Resistance S pneumoniae) khi nồng độ ức chế tối thiểu của Penicillin đối với vi

khuẩn là ≥2µg/µl, và được coi là kháng trung gian hay giảm nhạy cảm (PISP = Penicillin

Intermediate S pneumoniae) khi MIC trong khoảng 0.12 – 1µg/µl)(16) Tại các phòng thí nghiệm lâm sàng, với phương pháp kháng sinh đồ khuếch tán kháng sinh trong thạch, người ta

chỉ có thể xác định S pneumoniae nhạy cảm với penicillin dựa trên đường kính vòng vô khuẩn

của đĩa kháng sinh oxacillin đối với vi khuẩn thử nghiệm Nếu kích thước >19mm thì kết luận

vi khuẩn nhạy cảm với penicillin (PSSP = Penicillin Susceptible S pneumoniae), nếu ≤19mm

thì phải làm MIC với Penicillin mới có thể biết được vi khuẩn thử nghiệm là PRSP hay PISP(17) Hiện nay, hãng AB Biodisk (Solna, Sweden) có sản phẩm thương mại rất có uy tín, đó là thử nghiệm “E-test”, nhờ đó mà việc thực hiện thử nghiệm MIC trở nên dễ dàng và chính xác hơn, không chỉ tại các phòng thí nghiệm chuẩn thức để thực hiện các nghiên cứu điều tra đề kháng kháng sinh của vi khuẩn(18,19,20,21) mà cả tại các phòng thí nghiệm lâm sàng để phục vụ đều trị Trong một công trình nghiên cứu đa quốc gia thực hiện vào năm 2000(22),

hãy còn một số quốc gia trên thế giới có tỷ lệ vi khuẩn S pneumoniae kháng Penicillin thấp

(0% đến 3%) Nghiên cứu cũng cho thấy 100% PSSP và 31% PISP nhạy cảm được với kháng

sinh Cefaclor Tuy vậy, đã có những báo động toàn cầu về sự gia tăng tỷ lệ S pneumoniae

kháng đa kháng sinh như Penicillin, Cephalosporin, và Macrolides(18,19,20,21) Trong nghiên cứu của ANSORP tiến hành năm 1996-1997 thực hiện tại 14 trung tâm tại 11 quốc gia châu

Á(18), tỷ lệ S pneumoniae kháng Penicillin (gồm cả PISP và PRSP) tại Hàn Quốc, Nhật, Việt

Nam và Thái Lan lên đến 50%, một con số rất đáng báo động Chương trình tiếp theo của

ANSORP tiến hành năm 1998-1999 tập trung chủ yếu nghiên cứu trên các chủng S

pneumoniae được mang trong mũi trước của trẻ em châu Á(19) Có 11 quốc gia tham gia trong

chương trình này với 1105 chủng thu nhân được Kết quả cho thấy tỷ lệ S pneumoniae không

nhạy cảm với Penicillin là rất cao ở Đài Loan (91%), sau đó là Hàn Quốc (86%), Sri Lanka

(77%) và Việt Nam (70%) Trong nghiên cứu có 98 chủng S pneumoniae phân lập từ trẻ em

<5tuổi tại TP Hồ Chí Minh và kết quả cho thấy (biểu đồ 1) cùng với tỷ lệ PRSP (12%) và PISP (49%), vi khuẩn đề kháng khá cao với các kháng sinh thông dụng như Sulfamethoxazol/Trimethoprim (41%), Erythromycin (87%), Tetracycline (71%), và cả với Amoxicillin/Clavulanic acid (18%) và Cefuroxim (34%) Nghiên cứu cũng cho thấy các chủng

S pneumoniae kháng Penicillin đều có xuất xứ từ dòng Tây Ban Nha 23F Cả hai nghiên cứu

của ANSORP này(18,19) cũng cho thấy tỷ lệ cao vi khuẩn S pneumoniae kháng đa kháng sinh (MDSP = Multi Drug Resistance S pneumoniae) tại các quốc gia có tỷ lệ cao vi khuẩn không nhạy cảm Penicillin Trong một nghiên cứu kháng sinh đồ của 22 chủng S pneumoniae chúng

tôi thu nhận được từ bệnh phẩm đàm và quệt mủ khe giữa trong năm 2002 – 2003(23), 100% là không nhạy cảm với Penicillin trong đó PRSP là 27% và PISP là 73% Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy vi khuẩn có tỷ lệ đề kháng cao với các kháng sinh thông dụng khác như Sulfamethoxazol/Trimethoprim (95.5%), Erythromycin (55%), Tetracycline (77%) Vi khuẩn cũng có tỷ lệ đề kháng khá cao (55%) với kháng sinh Macrolide loại mới là Azithromycin

Kết quả này rất đáng báo động vì đã có sự gia tăng đáng kể sự đề kháng đa kháng sinh của S

pneumoniae phân lập được tại Việt Nam Công trình nghiên cứu này không thể xác định được

tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với Amoxicillin/clavulanic acid, Cefuroxim hay Cefaclor vì phương pháp khuếch tán kháng sinh trong thạch không có tiêu chuẩn biện luận đường kính vòng vô khuẩn của các kháng sinh này Phải dùng phương pháp MIC (E-test) hiện chưa phổ biến nhiều

tại Việt Nam vì giá thành rất đắt Việc xác định S pneumoniae phân lập được từ bệnh phẩm là

PRSP, PISP hay PSSP rất hữu dụng lâm sàng trong chọn lựa kháng sinh điều trị thích hợp cho bệnh nhân vì như các kết quả nghiên cứu đã nêu trên, một khi vi khuẩn là PRSP hay PISP thì khả năng vi khuẩn kháng đa kháng sinh sẽ khá cao Lúc này việc chọn lựa kháng sinh để điều trị sẽ rất khó khăn, đặc biệt trong những trường hợp bệnh nặng Các fluoroquinolone thế hệ mới hay các cephalosporin thế hệ 3 có nên là lựa chọn hay không? Kết quả nghiên cứu của ANSOP(19) trên các chủng Việt Nam cho thấy dù hãy còn nhạy cảm nhưng đã có 17% giảm nhạy cảm với Ceftriaxone và 32% giảm nhạy cảm với Imipenem (biểu đồ 1) Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận trong năm 2002 – 2003 cũng cho thấy vi khuẩn dù còn nhạy với Ofloxacin và Levofloxacin, nhưng đã có 9% và 14% (theo thứ tự) là đã giảm nhạy cảm(23) Đây chính là

những thông tin mà các nhà lâm sàng cần lưu ý khi phân tích kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh điều trị cho bệnh nhân, đặc biệt các trường hợp bệnh nặng

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Tetracycline Erythr

Nhạy

Tr gian

Kháng

Biểu đồ 1: Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của 98 chủng S pneumoniae phân lập được từ mũi

trước trẻ em <5t tại TP Hồ Chí Minh bị nhiễm trùng hô hấp cấp (ANSORP 1999)

Tại Việt nam, vi khuẩn H influenzae là một trong các vi khuẩn đang có vấn đề về tình

hình đề kháng kháng sinh(5,20); đặc biệt với Ampicillin và Sulfamethoxazol-Trimethoprim;

trước đây là các kháng sinh hàng đầu trong điều trị nhiễm trùng do H influenzae gây ra

Trong một chương trình nghiên cứu đa trung tâm tại TP Hồ Chí Minh vào năm 1998(5), chúng

tôi đã thực hiện được kháng sinh đồ 314 chủng H influenzae phân lập được từ các bệnh phẩm

hô hấp lấy từ các bệnh nhân người lớn và trẻ em bị nhiễm khuẩn hô hấp Kết quả cho thấy có đến 78% đề kháng Sulfamethoxazol-trimethoprim, và 52% kháng Ampicillin (tất cả bằng cơ chế tiết men β-lactamase phá huỷ kháng sinh) Tuy nhiên kết quả cũng cho thấy một điều đáng mừng là 100% các chũng hãy còn nhạy cảm với kháng sinh cephalosporin thế hệ 2 là

Cefaclor (biểu đồ 2) Nghiên cứu gần đây thực hiện trên 30 chủng H influenzae phân lập được

từ đàm của bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp dưới cấp và mủ khe giữa của bệnh nhân viêm xoang cấp(23) cho thấy 53% kháng Ampicillin (tất cả bằng cơ chế tiết men β-lactamase phá huỷ kháng sinh), 90% kháng Sulfamethoxazol-trimethoprim Nghiên cứu cũng cho biết hãy còn 97% vi khuẩn nhạy cảm được với Cefaclor, và đây cũng là một tín hiệu tốt cho thấy một

trong các kháng sinh dạng uống, dễ sử dụng vì ít phản ứng phụ, là Cefaclor hãy còn là kháng

sinh hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cấp gây ra do H influenzae

Biểu đồ 2: Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của 314 chủng H influenzae phân lập được bệnh

phẩm hô hấp các bệnh nhân nhiễm trùng hô hấp cấp tại TP HCM (TMH=BV Tai-Mũi-Họng, NTP=BV Nguyễn Tri Phương, NĐ1=BV Nhi Đồng 1,

NĐ2=BV Nhi Đồng 2) trong nghiên cứu 1997-1998 (P.H.Vân và CS 1998)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

SMZ-TMP Ampicillin Cefaclor

Tại Hoa Kỳ, M catarrhalis đã được ghi nhân là có tỷ lệ tiết men β-lactamase kháng

Penicillin (và dĩ nhiên, cả Ampicillin và Amoxicillin) khá cao (85% - 90%)(24), do đó đây là vi khuẩn được báo động là có vấn đề kháng thuốc Tuy nhiên may mắn là các β-lactamase do vi khuẩn tiết ra không phá huỷ được cac cephalosporin Tại Việt Nam, nghiên cứu gần đây trên

32 chủng M catarrhalis phân lập từ đường hô hấp, chỉ có 6% kháng Ampicillin, 100% nhạy

cảm với Cefaclor, nhưng có đến 59% kháng Sulfamethoxazol – Trimethoprim

Có thể nói vấn đề chọn lựa kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cấp là phụ thuộc nhiều vào tình hình đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn hàng đầu gây nhiễm khuẩn hô hấp

cấp, trong đó S pneumoniae, H influenzae và M catarrhalis là 3 đối tượng vi khuẩn phải được

xét đến đầu tiên Qua các thông tin đã trình bày ở trên, hiện nay các nhà điều trị nên xét lại việc thay thế các kháng sinh như đầu tay như Ampicillin hay Sulfamethoxazol-trimethoprim trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cấp vì thực tế đề kháng ngày càng cao của ba vi khuẩn gây bệnh hàng đầu nêu trên Trong số các kháng sinh dạng uống có thể là ứng viên thay thế cho Ampicillin hay Sulfamethoxazol-trimethoprim, Cefaclor là một kháng sinh nên được liệt kê vào dành sách nhờ tính hiệu quả đã được chúng minh qua các kết quả kháng sinh đồ và tính

an toàn vì ít gây ra hiệu quả phụ trên bệnh nhân Ngoài ra, cefaclor còn được cho là có khả năng tăng cường đáp ứng miễn dịch và tính chất này đã được chứng minh in-vitro(25)

Tài liệu tham khảo

1 WOODHEAD MA, MACFARLANE JT, MCCRACKEN JS, ET AL 1987 Prospective study of

the aetiology and outcome of pneumonia in the community Lancet 1, 679-74

2 FANG GD, FINE J, ORLOFF D, ET AL 1990 New and emerging etiologies for

community-acquired pnemonia with implications for therapy Medicine,69, 307-316

3 FASS RJ 1993 Etiology and treatment of community-acquired pneumonia with implications for

therapy J Antimicrob Chemother., 32(Suppl A), 17-27

4 BARTLETT JG, BRIEMAN RF, MANDELL LA, FILE TM 1998 Community-community

pneumonia in adults: Guidelines for management Clin Infect Dis., 26, 811-838

5 P H VÂN và CS 1998 Độ nhạy cảm đối với kháng sinh của Haemophilus influenzae phân lập từ các

bệnh nhân với chẩn đoán lâm sàng nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp - N ghiên cứu trên 4 bệnh viện và trung tâm tại tp Hồ Chí Minh Báo cáo tại Hội Thảo Khoa Học củ Trung Tâm Tai Mũi Họng nam

1999

6 L T DŨNG và P H VÂN 2001 Tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi cộng đồng Nghiên cứu trên

67 trường hợp khám và điểu trị tại khoa hô hấp BV Nguyễn Tri Phương Tài liệu chưa công bố

7 ANSORP Việt Nam 2003 Tác nhân vi khuẩn gây viêm phổi cộng đồng tại Việt Nam Nghiên cứu trên 81 trường hợp khám và điều trị tại khoa hô hấp BV Chợ Rẫy Tài liệu sắp công bố tại hội nghị ANSORP 2003

8 T C KHOÁT và P H VÂN 2003 Tác nhân vi khuẩn gây viêm xoang cấp Nghiên cứu trên 53 cấy mủ khe giữa lấy qua nội soi tai mũi họng Tài Liệu chưa công bố

9 P H VÂN 2002 Cẩm nang các kỹ thuật xét nghiệm vi sinh dùng trong các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng tại bệnh viện Pp 26-29

10 M CHEESBROUGH 1992 Medical Laboratory Manual for Tropical Countries Pp 104-105

11 S M FINEGOLD et al 1986 Bailey and Scott’ s Diagnostic Microbiology Pp 70-84

12 TORTORA, FUNKE, CASE 1998 Microbiology-An introduction Pp 630-657

13 E W KONEMAN et al 1997 Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology Pp 363-394

14 ANSORP Việt Nam 1999 Nghiên cứu tính đề kháng kháng sinh của 98 chũng S pneumoniae phân lập từ quệt mũi trước trẻ em <5t tại TP HCM Tài liệu đã công bố vào cuộc họp ANSORP

1999

15 E W KONEMAN 2001 Organism Central sofware Bacteriology section

16 NCCLS 2000 Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test Approval Standard – Seventh Edition

17 NCCLS 1997 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Fourth Edition; Approval Standards

18 J H Song et al 1999 Spread of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Asian countries : Asian Network for Surveillane of Resistant Pathogens (ANSORP) Study Clinical Infectious

diseases 28, 1206-1211

19. J H Song et al 2001 Carriage of Antibiotic Resistant Pneumococci among Asian

Children: A Multinational Surveillance by the Asian Network for Surveillane of Resistant

Pathogens (ANSORP) Clinical Infectious diseases 32, 1463-1469

20 M LARSSON, G KRONVALL et al 2000 Antibiotic Medication and Bacterial Resistance to

Antibiotics: A Survey of Children in Vietnamese Community Tropical Medicine and International Health 5(10), 711-721

21 C M Parry et al 2000 Nasal Carriage in Vietnamese Children of Streptococcus pneumoniae

Resistant to Multimicrobial Agents Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44(3), 484-488

22 S I BANDAK et al 2000 Assessment of the Susceptibility of Streptococcus pneumoniae to Cefaclor and Loracarbef in 13 Countries Journal of Chemotherapy 12(4), 299-305

23 P H VÂN Đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn nhiễm trùng hô hấp cấp: Nghiên cứu trếc các chũng vi khuẩn phân lập trong năm 2002-2003 Tài liệu chưa công bố

24 HARRISON 2000 Priciples of Internal Medicine Pp

25 Nhờ Huyền Bổ sung dùm