Báo cáo thực tập tại pharmedic học phần thực hành bào chế 1

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên cho phép chúng em xin g i lử ời cám ơn đến ban lãnh đạo Công ty C ổ Phần Dược Phẩm Dược Liệu Pharmedic và toàn thể các thầy cô, anh chị đang công tác tại Công ty,

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

KHOA DƯỢC

-

Sinh viên :

NGUYỄN HUỲNH B ẢO NGỌ C MSSV: 1952010017

Lớp: Dược 2019

Nhóm: 1

Tiểu nhóm: 4

Tp Hồ Chí Minh Tháng 06/2022–

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên cho phép chúng em xin g i lử ời cám ơn đến ban lãnh đạo Công ty C ổ Phần Dược Phẩm Dược Liệu Pharmedic và toàn thể các thầy cô, anh chị đang công tác tại Công ty, đã tạo điều kiện cho lớp Dược2019 của chúng em được học tập và trải nghiệm th c t , t n tình gi ng dự ế ậ ả ạy, hướng dẫn và chia sẻ những kinh nghiệm quý giá cho chúng em trong suốt bu i hổ ọc

Bên cạnh đó, chúng em cũng xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến quý th y cô t i Khoa ầ ạ Dược của Trường Đạ ọc Y khoa Phạm Ngọc Thạch đã tổ chức cho chúng em chuyến i h

đi thực tế vô cùng h u ích này, giúp chúng em có nh ng cái nhìn t ng quan v quy trình ữ ữ ổ ề

xử lý nước, kiểm nghiệm vi sinh cũng như được tham quan dây chuyền sản xuất thuốc dạng lỏng của Công ty

Trong quá trình ki n t p tế ậ ại Công ty, cũng như trong quá trình thực hi n bài báo ệ cáo, do thiếu ki n th c chuyên ngành l n các kinh nghi m thế ứ ẫ ệ ự ế, chúng em ch c chc t ắ ắn không th nào tránh kh i nh ng sai sót, chúng em r t mong s ể ỏ ữ ấ ẽ nhận được những l i góp ờ

ý quý giá t ừ thầy cô để có thể hoàn thành tốt hơn trong những l n ki n t p sau này ầ ế ậ Cuối cùng, chúng em xin kính chúc quý thầy cô và các anh ch ịđang công tác tại Công ty thật nhiều s c khứ ỏe, niềm vui và thành công trong cuộc sống

Chúng em xin chân thành cảm ơn

ii

Nhậ n xét c a cán b hướng dẫn: ủ ộ

Ký tên:

Điểm bài báo cáo:

ỤC L Ụ

I QUY TRÌNH KI M NGHI M VI SINH VÀ CÁC TIÊU CHU N C A THUỂ Ệ Ẩ Ủ ỐC

DẠNG LỎNG 1

1 Quy trình ki m nghi m vi sinh thuể ệ ốc dạng lỏng 1

1.1 Sơ đồ quy trình ki m nghi m vi sinh c a nhà máy pharmedic 1ể ệ ủ 1.2 Tiêu chu n ki m nghi m vi sinh 1ẩ ể ệ 2 Các tiêu chuẩ chất lượng củ n a thu c d ng lố ạ ỏng 2

2.1 Các ch tiêu chỉ ất lượng : 2

3 Thẩm định quy trình phân tích 4

II THAM QUAN DÂY CHUY ỀN SẢ N XU ẤT THUỐC D NG LẠ ỎNG 5

1 Quy trình s n xu t thu c theo GMP 5ả ấ ố 2 Quy trình s n xu t thuả ấ ốc dạng lỏng 6

2.1 Yêu cầ u chung 6

2.2 Sơ đồ ố b trí dây chuy ền sả n xu t thu c dấ ố ạng lỏng 9

2.3 Sơ đồ quy trình s n xu t thuả ấ ốc dạng lỏng 10

2 Gi ới thiệ u m ột số ản phẩ s m thu ốc dạng l ng ỏ tạ i Pharmedic 10

III Quy trình xử lý nước cung cấp cho sản xuất các dạng thu ốc dạng lỏng 11

1 H ệ thống xử lí nướ c 11

TÀI LIỆU THAM KH O 13Ả TỔNG KẾT 13

iv

DANH M C BỤ ẢNG

Bảng 1 : Gi ới hạ n cho phép th tích thuể ốc dạ ng l ỏng 2

DANH MỤC HÌNH Hình 1: Sơ đồ quy trình ki m nghiể ệm vi sinh củ a nhà máy pharmedic 1

Hình 2: Sơ đồ bố trí dây chuyền sản xu t thuấ ốc dạ ng l ỏng 9

Hình 3: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc dạng lỏng 10

Hình 4: Sơ đồ hệ thống xử lí nước 11

I QUY TRÌNH KI ỂM NGHIỆ M VI SINH VÀ CÁC TIÊU CHU ẨN C A Ủ

THUỐ C DẠNG L NG Ỏ

1 Quy trình ki m nghi m vi sinh thu c dể ệ ố ạng lỏng

Thuốc d ng l ng có ạ ỏ nguy cơ nhi m khuễ ẩn cao hơn các loại thu c khác (viên nén, viên ố nang)

Quy trình g m 2 ph n quan tr ng nhồ ầ ọ ất:

- Đo độ vô trùng: thường ần khá nhiều th i gian (khoảng 14 ngày) c ờ

- Giới hạn nhiễm khuẩn: để th i gian ngắn (khoảng 2-3 ngày) ờ

Môi trường: thực hiện trong phòng vi sinh được kiểm soát cấp độ sạch, có điều kiện thích hợp với đờ ống ci s ủa vi khuẩn, không chứa độc tố tiêu di t vi khu n ệ ẩ

Phương pháp cấy:

- Cấy màng l c: dùng cho c y vô trùng ọ ấ

- Cấy trộn: đếm t ng s vi sinh v t, cổ ố ậ ấy trên môi trường đĩa thạch

- Trải: tìm vi sinh v t gây b nh ậ ệ

- Thử vô khu n: c y vi sinh v t, cẩ ấ ậ ấy ở ấ ả các giai đoạn ( từ nơi đem về, nơi sản t t c xuất , giai đoạn s n xuả ất cuối cùng,…)

Mẫu

Nhiễm khu n ẩ

Vô trùng

Pha loãng Cấy vi sinh

Nhiễm khu n ẩ

Vô trùng

Ủ/tủ ấm Đọc kết quả

Vi khuẩn nấm mốc

Vô trùng

Hình 1: Sơ đồ quy trình kiểm nghiệ m vi sinh c ủa nhà máy pharmedic

Recommandé pour toi

Ke toan quoc te 2 abc123

[Marketing Plan] dự án giày Biti's - Final

Suite du document ci-dessous

23

26

- Thử giới hạn nhi m khu n: ễ ẩ

+ Đếm tổng s vi sinh vật: cấy màng lố ọc , cấy trộn

+ Tìm vi sinh v t gây b nh: ậ ệ tr i.ả

2 Các tiêu chuẩ n ch ất lượng củ a thu c d ng lố ạ ỏng

- Tính chất: G m thồ ể chất, màu s c, mùi v tùy theo t ng chuyên lu n Và thông ắ ị ừ ậ thường được thử bằng cảm quan

- Độ trong:

+ Thuốc u ng d ng dung d ch phố ạ ị ải đạt yêu c u v trong theo t ng chuyên lu n ầ ề độ ừ ậ + Các xác định được tiến hành như sau: Dung dịch thu c ph i trong su t, không có ố ả ố các tiểu phân quan sát được b ng mằ ắt thường H n d ch có th lỗ ị ể ắng đọng khi để yên nhưng phải dễ dàng phân tán đồng nhất khi lắc và phải duy trì được sự phân tán đồng nhất đó trong khi nhỏ thuốc để ử ụng đúng liề s d u

- Thể tích: Thể tích thuốc phải nằm trong giới hạn cho phép b ng sau: ở ả

Loại thuốc Thể tích ghi trên nhãn Giới hạn cho phép

Thuốc dạng lỏng để ố u ng

(Dung dịch, h n hỗ ợp, nhũ

dịch, rư u) ợ

– Tới 20 ml – Trên 20 ml đến 50 ml – Trên 50 ml đến 150 ml – Trên 150 ml

+ 10 % + 8 % + 6 % + 4 % Siro thu c và cao thu c ố ố – Tới 100 ml

– Trên 100 ml đến 250 ml – Trên 250 ml

+ 10 % + 8 % + 6 %

Bảng 1: Gi ới hạ n cho phép th tích thuể ốc dạ ng l ỏng

- Độ pH: Phải n m trong gi i hằ ớ ạn quy định theo t ng chuyên luừ ận riêng Tiến hành

đo pH bằng máy đo pH

- Độ nhi m khu n: ễ ẩ

+ Độ nhiễm khu n phẩ ải đạt giới hạn quy định cho ch ph m theo t ng chuyên lu n ế ẩ ừ ậ riêng

3

+ Nếu không có quy định riêng thì ti n hành th ế ử và đánh giá theo quy định về “thử giới hạn nhi m khuễ ẩn”

- Tạp ch t liên quanấ : giớ ạ ại h n t p ch t phấ ải đạt gi i hớ ạn quy định cho ch phế ẩm theo t ng chuyên lu n ừ ậ riêng

- Tỷ trọng: T ỷ trọng c a ch ph m ph i n m trong gi i hủ ế ẩ ả ằ ớ ạn quy định cho ch phế ẩm theo t ng chuyên luừ ận Được thử theo “Xác định tỷ trọng ch t lấ ỏng” – Phụ ụ l c 6.5 – DĐVN IV

- Độ đồng đều hàm lượng: M t sộ ố chế ph m yêu c u thì ph i ti n ẩ ầ ả ế hành xác định

độ đồng đều hàm lượ Hàm lượng ng ho t chạ ất dưới 2mg hoặc dưới 2% ( ch ph m l ng) ế ẩ ỏ phải thử độ đồng đều hàm lượng

- Định tính: Tiến hành định tính theo các phương pháp được quy định trong tiêu chuẩn, chế phẩm thu c phố ải cho các phả ứn ng của các ho t ch t có trong ch phạ ấ ế ẩm

- Giới h n ch t b o qu n ạ ấ ả ả (bắt bu c n u có dùng ch t b o qu n): theo tiêu chu n ộ ế ấ ả ả ẩ

Mỹ

+ Sử d ng cho m t s ụ ộ ố loại thu c d ng l ng, thu c tiêm, thu c nh m t cố ạ ỏ ố ố ỏ ắ ần được vô trùng, chống lạ ự phát tri n ci s ể ủa nấm m c, vi khu n ố ẩ

+ Các lo i ch t b o quạ ấ ả ản thường dùng: nipasol, nipagin, acid benzoic, acid salicylic,…

+ Các ch t b o qu n có th gây ra nh ng tác d ng không mong mu n nghiêm tr ng, ấ ả ả ể ữ ụ ố ọ

vì v y nậ ồng độ chất bảo qu n s dả ử ụng luôn được giới hạn ch t ch ặ ẽ

+ Tên và hàm lượng các chất bảo quản phải ghi trên nhãn thuốc

- Các tiêu chu n khác: ẩ

+ Khối lượng, kích thước tiểu phân

+ Nội đ c tố vi khu n ch t gây s ộ ẩ ấ ốt

+ Hàm lượng ethanol, giới hạn methanol, cắn sau bay hơi

Tùy theo d ng bào ch và thành ph n ho t ch t mà m i tiêu chu n chạ ế ầ ạ ấ ỗ ẩ ất lượng c a các ủ loại thu c d ng l ng khác nhau số ạ ỏ ẽ có các phương pháp thử khác nhau để đảm b o yêu ả cầu chất lượng của thuốc

3 Thẩm định quy trình phân tích

Việc thẩm định quy trình phân tích là nh m chằ ứng minh quy trình đó có phù hợp với mục đích ứng d ng không ụ

Thẩm định quy trình phân tích gồm 4 loại quy trình chung sau đây:

- Định tính

- Định lượng hàm lượng các tạp chất

- Phép th giử ới hạ ạp chất n t

- Định lượng các hoạt chất trong mẫu nguyên liệu hoặc thành phẩm thuốc hoặc một hay nhi u thành phề ần được chọn khác trong thành phẩm thuốc

Định tính: nhằm để khẳng định s có m t c a các ch t phân tích trong m u th Thông ự ặ ủ ấ ẫ ử thường được th c hi n b ng cách so sánh các k t qu phân tích (ví d ự ệ ằ ế ả ụ như : phổ đồ, đáp ứng sắc ký, phản ứng hoá học, vv ) c a mẫu th với chất chu n ủ ử ẩ

Phép th t p ch t: có thử ạ ấ ể là định lượng ho c th gi i h n t p ch t trong m u thặ ử ớ ạ ạ ấ ẫ ử, nhưng đều nhằm mục đích phản ánh chính xác mức độ tinh khiết của mẫu thử So với phép th gi i h n t p ch t thì phép th ử ớ ạ ạ ấ ử định lượng tạp ch t còn yêu c u thêm m t s ấ ầ ộ ố chỉ tiêu thẩm định khác

Định lượng: nhằm mục đích đo lượng chất phân tích có mặt trong mẫu thử Mục đích của quy trình phân tích phải được hiểu rõ ràng vì điều này sẽ quyết định những chỉ tiêu cần được đánh giá

Các ch ỉ tiêu điển hình trong thẩm định cần được xem xét gồm:

- Độ đúng

- Độ chính xác

- Độ lặp lại

- Độ chính xác trung gian

- Độ tái lặp

- Tính đặc hiệu

- Giới hạn phát hiện (DL)

- Giới hạn định lượng (QL)

- Tính tuy n tính ế

- Khoảng xác định

- Độ thô

5

Ngoài ra việc thẩm định l i quy trình phân tích có th c n thiạ ể ầ ết trong các trường hợp dướ đây:i

- Thay đổi trong khâu tổng hợp dược chất

- Thay đổi thành phần của thành phẩm

- Thay đổi quy trình phân tích

II THAM QUAN DÂY CHUYỀ N S N XUẢ ẤT THUỐC D NG LẠ ỎNG

1 Quy trình sản xu t thuấ ốc theo GMP

Các cơ sở sản xu t d a theo B nguyên tấ ự ộ ắc thực hành t t s n xu t thuố ả ấ ốc GMP để tiến hành đánh giá, thẩm định, kiểm soát các khía cạnh quan trọng trong hoạt động cụ thể của quá trình s n xu t Hoả ấ ạt động này cần được duy trì tiến hành theo định k Thành ỳ viên c a nhóm thanh tra có th ủ ể được ch nh t nỉ đị ừ ội bộ hoặc người từ cơ sở bên ngoài Các yêu cầu cơ bản c a GMP là: ủ

- Tất c các quy trình s n xuả ả ất được xác định rõ ràng, được đánh giá một cách h ệ thống theo kinh nghiệm và chứng minh là có khả năng sản xuất một cách nhất quán dược phẩm đạt yêu cầu chất lư ng và phù h p v i tiêu chuẩn; ợ ợ ớ

- Các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất và những thay đổi đáng kể đối với quy trình phải được thẩm định;

- Phải cung cấp tấ ả các phương tiện cần thiết cho GMP, bao gồm: t c

+ Nhân viên có trình độ chuyên môn và được đào tạo thích h p; ợ

+ Có đủ nhà xưởng và không gian;

+ Thiết bị và d ch vụ phù h p; ị ợ

+ Nguyên li u, bao bì và nhãn chính xác; ệ

+ Các quy trình và hướng dẫn được phê duyệt;

+ Bảo qu n và v n chuy n phù hả ậ ể ợp

- Các quy trình và hướn dẫn được viết dướ ạng hưới d ng d n v i ngôn ng rõ ràng, ẫ ớ ữ không mơ hồ, có thể áp dụng cụ thể đối với các cơ sở;

- Nhân viên thao tác được huấn luyện để thực hiện đúng quy trình;

- Các ghi chép được thực hiện trong quá trình sản xuất, bằng tay và/hoặc thiết b ị ghi chép ch ng minh r ng trong th c t t t c cứ ằ ự ế ấ ả ác công đoạn quy định ủ c a quy trình và hướng dẫn đều được th c hiự ện, số l ng và chượ ất lượng s n ả phẩm là như dự ế ki n

- Mọi s sai lự ệch đáng kể đều được ghi chép đầy đủ; điều tra v i mớ ục đích xác định nguyên nhân gốc rễ và áp dụng hành động s a chử ữa/khắc phục

- Hồ sơ sản xuất bao gồm cả phân phối cho phép truy xuất nguồn gốc lịch sử đầy

đủ ủ c a một lô phải được lưu giữ theo mẫu, dễ hiểu và dễ ế ti p cận;

- Việc phân ph i (bán buôn) s n ph m ph i h n ch mố ả ẩ ả ạ ế ọi nguy cơ vớ chất l ng i ượ sản phẩm và tính đến s phù hự ợp với Thực hành tốt phân ph i thu c (GDP); ố ố

- Có một hệ thống để thu hồi b t cấ ứ lô sản phẩm nào, đã bán ra hoặc cung c p; ấ

- Mọi khi u n i v s n ph m l u hành trên thế ạ ề ả ẩ ư ị trường phải được ki m ể tra, điều tra nguyên nhân khi m khuy t ch t l ng và th c hi n các bi n pháp thích hế ế ấ ượ ự ệ ệ ợp đối với sản phẩm bị lỗi để phòng ngừa vi c tái xệ ảy ra

2 Quy trình s n xu t thuả ấ ốc dạng lỏng

Nhân viên:

- Trước khi vào khu vực sản xuất thuốc, nhân viên nhà máy phải rửa tay bằng xà phòng, s y khô, trang b ấ ị đầy đủ quần áo b o hả ộ, đội mũ che kín tai, đeo khẩu trang y t ế

(mới hoàn toàn, chưa qua sử dụng), mang ủng nilon

- Quần áo b o h sau khi s dả ộ ử ụng được đựng trong rổ chứa đậy kín đến khi được

giặt sạch

- Nhân viên khi đi vào xưởng phải ng i lên b c, nhồ ụ ấc chân lên và xoay người 180o

để vào cửa

- Không s dử ụng điện tho i quay phim, ch p nh trong khu v c s n xu t thu c nói ạ ụ ả ự ả ấ ố

riêng và nhà máy nói chung

- Không ăn uống, hút thu c trong khu vực sản xuất ố

- Khu v c s n xuự ả ất ngăn cách với khu v c ngoài b ng c a airlock (hự ằ ử ệ thống đặt cạnh phòng sạch nhằm ngăn cách việc h n loỗ ạn không khí gi a các phòng sữ ạch có c p ấ sạch khác nhau hoặc ngăn không khí trong phòng sạch với không khí ngoài khu vực đi lại bình thường), từ đó giúp ngăn ngừa việc lây nhiễm chéo không khí giữa các vùng

kiểm soát với nha u

- Nhân viên phải bước qua hai l p c a airlock m i có th vào bên trong khu vớ ử ớ ể ực sản xu Hất ệ thống không cho phép mở một lúc c hai cả ửa Khi người bên ngoài đi vào thì không khí chưa sạch sẽ đi vào airlock trước và được xử lí bằng quạt hút và bộ lọc Khi người đó mở ử c a th 2 (sau khi c a thứ ử ứ nhất đã đóng) thì không khí bên trong khu vực s n xu t sả ấ ẽ đẩy ra ngoài do chênh l ch áp su t, gi m thi u tệ ấ ả ể ối đa sự nhi m t khu ễ ừ

7

vực bên ngoài do lớp không khí trong airlock đã đượ ọc sơ bộc l và không b gió t bên ị ừ ngoài thổi vào gây xáo tr n không khí.ộ

Nguyên li u, bao bì:ệ

- Nguyên liệu trước khi đưa vào sản xuất cần phải đạt tiêu chu n chẩ ất lượng

- Nguyên liệu được đưa vào xưởng s n xuả ất theo con đường riêng bi t b ng t ệ ằ ủ trung chuy n: pass-box (là m t trong nh ng thi t b phòng sể ộ ữ ế ị ạch) và được lưu ở phòng biệt tr (khu v c b o qu n c n ữ ự ả ả ầ đảm bảo thoáng mát khô ráo và được thông khí t t, có ố

kiểm soát v nhiề ệt độ và độ ẩm, đượ ắc s p x p có hế ệ thố ) ng

- Nhân viên vận hành máy không được tiếp xúc trực tiếp b ng tay vào các nguyên ằ

liệu ban đầu

- Nguyên li u b t bu c di chuy n m t chi u, tuyệ ắ ộ ể ộ ề ệt đối không di chuyển ngượ ại c l tránh nhi m chéo.ễ

- Bao bì có 2 lo i : bao bì c p 1 (v nhôm, l ) và bao bì c p 2 (h p gi y) Bao bì ạ ấ ỉ ọ ấ ộ ấ cũng cần đảm bảo đầy đủ các tiêu chuẩn về nhiệt độ, độ ẩm,…

Thiết bị:

- Thiết bị được b trí, thi t k phù h p các thao tác số ế ế ợ ẽ thực hiện nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và cho phép làm vệ sinh và bảo dưỡng có hi u qu , tránh ệ ả nhiễm chéo, tích t b i và b n, tránh nhụ ụ ẩ ững tác động b t lấ ợi đối v i chớ ất lượng s n phả ẩm

- Các thiết bị phải được ki m tra, hi u chu n theo lể ệ ẩ ịch, có s theo dõi c n thổ ẩ ậ n

- Máy và trang thiết bị ỏ h ng, không s d ng cử ụ ần được chuy n ra kh i khu v c s n ể ỏ ự ả xuất và ki m tra chể ất lượng N u không chuyế ển ra ngoài được, phải đánh dấu ho c dán ặ nhãn ghi rõ là đã hỏng, đề phòng vô ý s dử ụng

Khu vực sản xu ất:

- Nhà xưởng được bố trí theo nguyên t c 1 chi u: Nguyên li u ắ ề ệ  Bán thành phẩm

Thành phẩm

- Các khu n i tiố ếp nhau tương ứng với giai đoạn s n xu t (có sả ấ ự ngăn cách giữa các khu)

- Đường đi của người và đường đi của nguyên liệu là 2 đường riêng biệt

- Những nơi sản xuất khác nhau có quy định tiêu chuẩn về cấp sạch của phòng khác nhau: