Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Hiệu Quả Điều Trị Phác Đồ Methotrexate Liều Cao Phối Hợp Rituximab Trong Điều Trị Lymphoma Não Nguyên Phát Tế Bào B Lớn L.pdf

Với đặc điểm mô học của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất ác tính thường là tế bào B lớn lan toả độ ác cao chiếm 95% hoặc nguyên bào miễn dịch, chính vì vậy nếu không điều trị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY HÀ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO

NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY HÀ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO

NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ

Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành bản luận án này, tôi xin chân thành cảm ơn tới: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội Đảng ủy, Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy, Ban Lãnh đạo Khoa Huyết học đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Phạm Quang Vinh là người thầy dẫn dắt tôi từ khi còn là sinh viên, thầy luôn động viên, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trường Sơn – Thứ trưởng Bộ Y tế, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, một người thầy, người lãnh đạo đã luôn định hướng, động viên và tận tình chỉ bảo tôi

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các Bác sỹ, Điều dưỡng, Kỹ thuật viên Khoa Huyết học, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Chợ Rẫy, những người đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình làm việc, học tập, thu nhập số liệu Tôi xin gửi tới toàn thể các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp lời biết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi trong suốt những năm qua

Tôi xin được nói lời cảm ơn đến gia đình đã luôn gần gũi, động viên và cũng là động lực để tôi phấn đấu vươn lên Xin cảm ơn các bệnh nhân thân yêu đã đồng thuận tham gia nghiên cứu, và cung cấp cho tôi những dữ liệu để

tiến hành nghiên cứu này

Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023

Hoàng Thị Thúy Hà

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Hoàng Thị Thúy Hà, nghiên cứu sinh Trường Đại Học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu khóa 34, xin cam đoan:

1 Đây là Luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Phạm Quang Vinh và PGS.TS Nguyễn Trường Sơn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023

Người viết cam đoan

Hoàng Thị Thúy Hà

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ABC Activated B-cell-like Tế bào B hoạt hóa

AIDS Acquired Immuno Deficiency

Syndrom

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

CCr Clearance creatinine Độ lọc cầu thận

CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa

CHOP Cyclophosphamide, doxorubicin , vincristin, prednisone

CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính

CTCAE Common Terminology Criteria

for Adverse Events

Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi

DLBCL Diffused Large B-cell

Lymphoma

Lymphoma tế bào B lớn lan toả

DNA Deoxyribonucleic Acid

ĐƯHT Complete response Đáp ứng hoàn toàn

EBV Epstein Barr virus Virus Epstein Barr

FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose

FISH Flourescent In-Situ

Hybridization

Lai huỳnh quang tại chỗ

GCB Germinal center B-cell-like Tế bào B tâm mầm

GEP Gene Expression Profiling Hình thái biểu hiện gen

GTBGTM Hemapoetic cell

transplantation

Ghép tế bào gốc tạo máu

HIV Human Immuno-deficiency

Lymphoma Study Group lymphoma ngoài hạch IgHV Immunoglobulin variable

MPV Methotrexate, procarbazine, vincristin

MPV-A Methotrexate, procarbazine, vincristin, cytarabine

MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ

MTR Methotrexate, temozolomide, rituximab

MTX Methotrexate

NOS Not otherwise specified Không có định danh khác

PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PET-CT Positron emission tomography

scans

Chụp cắt lớp phát xạ positron

PFS Progression-free survival Sống thêm bệnh không tiến

triển R-MP Rituximab, methotrexate, procarbazine

R-MPL Rituximab, methotrexate, procarbazine, lomustin

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Program

TT Progressive disease Bệnh tiến triển

ƯCMD Immunosuppressor Ức chế miễn dịch

WBRT Whole brain radiotherapy Xạ toàn bộ não

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học 3

1.1.3 Tiên lượng bệnh 5

1.1.4 Nguy cơ mắc bệnh 5

1.1.5 Sinh bệnh học 6

1.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 9

1.1.7 Bất thường gen 12

1.1.8 Đặc điểm lâm sàng 15

1.1.9 Hình ảnh học 16

1.1.10 Chẩn đoán 19

1.1.11 Đánh giá yếu tố nguy cơ 22

1.2 Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát và kết quả các nghiên cứu lâm sàng 23

1.2.1 Đánh giá trước điều trị 23

1.2.2 Các phương pháp điều trị 24

1.2.3 Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có methotrexate liều cao 27

1.2.4 Đánh giá đáp ứng điều trị tấn công 32

1.2.5 Điều trị củng cố 33

1.2.6 Điều trị hỗ trợ 36

1.2.7 Điều trị những trường hợp đặc biệt 37

1.2.8 Theo dõi 39

1.2.9 Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị 40

1.2.10 Tiên lượng 42

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 Đối tượng nghiên cứu 43

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 43

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 44

2.2 Phương pháp nghiên cứu 44

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 44

2.2.2 Công thức tính cỡ mẫu 44

2.2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 45

2.3 Nội dung nghiên cứu 45

2.3.1 Các bước nghiên cứu 45

2.3.2 Các thông số nghiên cứu 51

2.3.3 Định nghĩa các biến số nghiên cứu 52

2.3.4 Các tiêu chí đánh giá 55

2.3.5 Vật liệu nghiên cứu 58

2.3.6 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 59

2.3.7 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu 59

2.4 Phương pháp phân tích kết quả 60

2.4.1 Cách mô tả kết quả 60

2.4.2 So sánh các kết quả 60

2.5 Đạo đức của nghiên cứu 61

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 63

3.1.1 Đặc điểm về độ tuổi 63

3.1.2 Đặc điểm về giới tính 64

3.1.3 Bệnh lý đi kèm 64

3.1.4 Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán 65

3.1.5 Phương pháp phẫu thuật 65

3.1.6 Vị trí tổn thương 66

3.1.7 Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán 67

3.1.8 Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán 68

3.1.9 Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán 68

3.1.10 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u 69

3.1.11 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 70

3.1.12 Đặc điểm bất thường di truyền khối u 70

3.1.13 Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG 71

3.2 Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 71

3.2.1 Kết quả đáp ứng sau hóa trị 71

3.2.2 Thời gian sống thêm sau điều trị 74

3.2.3 Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị 75

3.2.4 Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 76

3.2.5 Biến cố bất lợi do hóa trị 87

Chương 4 BÀN LUẬN 94

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 94

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 95

4.1.2 Đặc điểm về giới tính 96

4.1.3 Bệnh lý đi kèm 96

4.1.4 Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán 97

4.1.5 Phương pháp phẫu thuật 97

4.1.6 Vị trí tổn thương 99

4.1.7 Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán 100

4.1.8 Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán 101

4.1.9 Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán 103

4.1.10 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u 104

4.1.11 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 106

4.1.12 Đặc điểm bất thường di truyền khối u 106

4.1.13 Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG 109

4.2 Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 110

4.2.1 Kết quả đáp ứng sau hóa trị 110

4.2.2 Thời gian sống thêm sau điều trị 113

4.2.3 Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị 114

4.2.4 Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 115

4.2.5 Biến cố bất lợi 123

KẾT LUẬN 129

KIẾN NGHỊ 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Yếu tố gen và gia đình liên quan đến LKHNNP 6

Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG 46

Bảng 2.2 Điều chỉnh liều methotrexate theo độ lọc cầu thận 49

Bảng 2.3 Điều chỉnh liều methotrexate theo chỉ số huyết học 49

Bảng 2.4 Điều chỉnh liều methotrexate theo chức năng gan 49

Bảng 2.5 Tên và định nghĩa các biến cần thu thập 52

Bảng 2.6 Yếu tố đánh giá chỉ số IELSG 55

Bảng 2.7 Bảng phân nhóm nguy cơ theo chỉ số tiên lượng IELSG 55

Bảng 2.8 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng 56

Bảng 2.9 Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi phiên bản 4.03 57

Bảng 3.1 Bệnh lý đi kèm 64

Bảng 3.2 Toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG 65

Bảng 3.3 Phương pháp phẫu thuật 65

Bảng 3.4 Vị trí tổn thương 66

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng 67

Bảng 3.6 Chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán 68

Bảng 3.7 Chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán 68

Bảng 3.8 Dấu ấn miễn dịch khối u 69

Bảng 3.9 Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans 69

Bảng 3.10 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 70

Bảng 3.11 Đặc điểm bất thường di truyền khối u 70

Bảng 3.12 Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG 71

Bảng 3.13 Số chu kì hóa trị methotrexate 71

Bảng 3.14 Kết quả đáp ứng sau hóa trị 72

Bảng 3.15 Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị 75

Bảng 3.16 Thay đổi chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị 75

Bảng 3.17 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị 76

Bảng 3.18 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và kết quả điều trị 77

Bảng 3.19 Liên quan giữa phân nhóm mô bệnh học và kết quả điều trị 78

Bảng 3.20 Liên quan giữa bất thường di truyền khối u và đáp ứng điều trị 78 Bảng 3.21 Liên quan giữa dấu ấn Ki67 và đáp ứng điều trị 79

Bảng 3.22 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và thời gian sống thêm 81

Bảng 3.23 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và thời gian sống thêm 82

Bảng 3.24 Liên quan giữa chỉ số Ki67, nồng độ LDH, và beta 2- microglobulin và thời gian sống thêm 84

Bảng 3.25 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa 85

Bảng 3.26 Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS 86

Bảng 3.27 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS 86

Bảng 3.28 Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS 87

Bảng 3.29 Số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị 88

Bảng 3.30 Biến cố bất lợi toàn thân theo chu kì hóa trị 89

Bảng 3.31 Độc tính trên huyết học theo chu kì hóa trị 90

Bảng 3.32 Độc tính trên gan và thận theo chu kì hóa trị 91

Bảng 3.33 Biến cố nhiễm trùng theo phân loại nhiễm trùng 92

Bảng 3.34 Biến cố nhiễm trùng theo số chu kì hóa trị 93

Bảng 4.1 Kết quả đáp ứng của phác đồ MTX phối hợp rituximab 112

Bảng 4.2 Hiệu quả điều trị của ghép tế bào gốc tạo máu hỗ trợ sau hóa trị methotrexate liều cao 114

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố về tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 63

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 64

Biểu đồ 3.3 Thời gian PFS 74

Biểu đồ 3.4 Thời gian OS 74

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa nồng đồ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị 80 Biểu đồ 3.6 Liên quan giữa nồng đồ beta2-microglobulin trước điều trị và đáp ứng điều trị 80

Biểu đồ 3.7 Thời gian PFS theo nhóm bất thường di truyền khối u 83

Biểu đồ 3.8 Thời gian OS theo nhóm bất thường di truyền khối u 83

Biểu đồ 3.9 Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin 84

Biểu đồ 3.10 Thời gian OS theo nhóm bệnh nhân có nồng độ beta 2- microglobin cao và bình thường 85

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sinh bệnh học của LKHNNP 7

Hình 1.2 Hình thái tế bào trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa 10

Hình 1.3 Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện BCL6 với tỷ lệ PFS 11

Hình 1.4 Phân loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miễn dịch tế bào 11 Hình 1.5 Tín hiệu gen ung thư trong LKHNNP 15

Hình 1.6 Hình ảnh LKHNNP trên CT và MRI 17

Hình 1.7 Hình ảnh MRI não khối tổn thương đơn độc vùng thể chai, bệnh nhân nữ 53 tuổi 18

Hình 1.8 Hình ảnh PET-CT trong LKHNNP, bệnh nhân nam 45 tuổi → vị trí khối u 19

Hình 1.9 Sinh thiết u não bằng khung định vị 20

Hình 1.10 Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân theo nhóm nguy cơ 23

Hình 1.11 Lưu đồ điều trị LKHNNP 25

Hình 1.12 Kết quả nghiên cứu NABTT 96-07 31

Hình 1.13 Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 35

Hình 4.1 Hình ảnh đa bội NST 18 và NST 3 109

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lymphoma không Hodgkin (LKH) là bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hay NK, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của LKH ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất

kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương vẫn là một loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới mắc/ 10 triệu dân Trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, LKH não nguyên phát (LKHNNP- Primary cerebral lymphoma- PCL) chiếm đến 80% 1,2,3,4,5

Với đặc điểm mô học của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất ác tính (thường là tế bào B lớn lan toả độ ác cao chiếm 95% hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong 6

Phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) - một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphoma hệ thống - không hiệu quả trong điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua được hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng

Tác giả Blay JY, Ferreri AJ và cộng sự (CS) cho rằng thời gian sống được cải thiện cho bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu

được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu 3,7,8,9 Theo tác giả Ryuya Yamanaka, Shibamoto Y, Herrlinger U và CS, nhiều phác đồ phối hợp với methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặc methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với những phác đồ không có methotrexate 4,5,10

Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở bệnh nhân lymphoma tế bào B Nhiều nghiên cứu của các tác giả cho thấy, điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương với phác đồ phối hợp methotrexate liều cao với rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị methotrexate đơn độc 1,2

Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán LKHNNP tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng số bệnh nhân lymphoma mới Tỷ

lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0.4% LKH) Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu

áp dụng phác đồ hoá trị methotrexate liều cao điều trị bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồ hoá trị methotrexate liều cao đã là phác đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc LKHNNP Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ có một số cơ sở y tế (Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Chợ Rẫy…) điều trị LKHNNP với methotrexate liều cao và cũng với số lượng bệnh không lớn Ngay cả trong chuyên ngành ngoại thần kinh và ung bướu, cũng có rất ít nghiên cứu về LKHNNP ở nước ta Vì vậy chúng tôi mong muốn tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma não nguyên phát

tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

1.1.1 Định nghĩa

Lymphoma là một thuật ngữ chung dành cho ung thư của hệ bạch huyết, được chia làm 2 nhóm chính: Lymphoma Hodgkin và Lymphoma không Hodgkin

LKH là nhóm bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc NK,

có nguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơ quan nào của cơ thể (ngoài hạch) Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung thư LKH ngoài hạch chiếm tỷ lệ khoảng 20-40 % tổng số bệnh LKH, thường gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ thần kinh trung ương, da, vú, tinh hoàn, xương

LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là LKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, màng não, tuỷ sống, mắt, thần kinh sọ)

và không có bất kỳ tổn thương lymphoma khác ngoài hệ thần kinh ở thời điểm chẩn đoán Trong đó, LKHNNP là thể bệnh phổ biến nhất của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, chiếm đến 80% các trường hợp, với tổn thương lymphoma xuất phát từ nhu mô não 2, 11

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học

LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương được xem là một bệnh khá hiếm Trước đây, trong một nghiên cứu 6000 ca u não tử thiết được thực hiện từ 1960-1975 ghi nhận có 9 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương

12 LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm 0.007-0.7% tất cả các trường hợp lymphoma và khoảng 1,8% LKH ngoài hạch theo nghiên cứu Aozasa và cộng sự năm 1990 13 Tỷ lệ mới mắc trong dân số chung tăng trong

thập niên 1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm 1990 và sau đó giảm dần Theo thống kê của SEER- Hoa Kỳ (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 1.6/1 triệu dân trong khoảng 1973-1997 Tuy nhiên, trong giai đoạn từ 1973-1985 tỷ lệ mới mắc hàng năm gấp 3 lần thời kỳ từ 1985-1997 Có sự biến đổi như vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc của HIV-AIDS (Human Immuno-deficiency Virus) Cũng theo nghiên cứu gần đây nhất của SEER tổng kết giai đoạn 1980-2008, tần suất mắc giảm kể từ sau đỉnh cao năm 1995 Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc ở người già trên 75 tuổi vẫn tiếp tục gia tăng 14,15,16

Các thống kê gần đây cho thấy, tỷ lệ của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm khoảng 1-4% tổng số u não, 4% LKH ngoài hạch, 1% tổng

số LKH Tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 2,5-30 trường hợp/10 triệu dân (thống

kê dân số Mỹ) 2,17

Tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng từ 60-70 tuổi Dựa theo nghiên cứu 693 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương của Murray, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64 tuổi, với hầu hết bệnh nhân (BN) tuổi từ 40-75 tuổi Các báo cáo gần đây cho thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán khoảng từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất là trên 60 tuổi, và tỷ lệ mới mắc của nhóm tuổi này ngày càng tăng lên 18,19

Ngược lại, nhóm BN LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương có suy giảm hệ miễn dịch có tuổi trung bình khởi phát thấp hơn nhiều ở nhóm BN có

hệ miễn dịch bảo toàn Tuổi trung bình khởi phát bệnh ở BN ghép thận là 37 tuổi Ở nhóm BN AIDS, tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng 31- 39 tuổi 20

Những báo cáo về LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương ở trẻ em rất hiếm và thường cho thấy có sự liên quan đến suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, tuổi trung bình mắc bệnh ở trẻ em khoảng 14 tuổi, nhỏ nhất là 2 tuổi 21

Tỷ lệ mắc bệnh ở nam trội hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳ nghiên cứu 14,16

1.1.3 Tiên lượng bệnh

Tiên lượng bệnh LKHNNP rất kém khi so sánh với lymphoma chung Theo nghiên cứu của Krogh- Jensen và CS (1995) tại Đan Mạch, tỷ lệ sống thêm toàn bộ (overal survival- OS) tại thời điểm 1,2 và 5 năm sau chẩn đoán chỉ có lần lượt 53%, 38% và 26% trong thời kì 1971-1990 22 Nghiên cứu của Villano (2011) thống kê BN tại Mỹ từ 2000- 2008, tỷ lệ tại thời điểm 1, 2 và 5 năm của BN LKH nguyên phát thần kinh trung ương khoảng 51,4%, 42,6%

và 31,2% 15 Tỷ lệ OS ở nhóm BN lớn tuổi và da đen thấp hơn nhóm BN da trắng trẻ tuổi Những năm gần đây, tỷ lệ OS có xu hướng cải thiện hơn đặc biệt nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (theo Shiels và CS năm 2016, thống kê dân số Mỹ) 23

1.1.4 Nguy cơ mắc bệnh

LKHNNP gặp nhiều hơn ở BN có suy giảm miễn dịch như BN ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) Một số báo cáo cho rằng LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là bệnh ung thư thứ phát do sử dụng thuốc ƯCMD hoặc do tình trạng giảm miễn dịch hiện hữu (DeAngelis, 1991)

24 O’Neil (1995) báo cáo nguy cơ phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp 30 lần ở BN có tiền căn bệnh ung thư 25 LKH nguyên phát

hệ thần kinh trung ương là một trong những bệnh ác tính thường gặp nhất ở nhóm BN suy giảm miễn dịch mắc phải Từ năm 1981-1990 tại Mỹ, BN nhiễm HIV có nguy cơ mắc LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp

3000 lần so với dân số chung (Coté et al,1996) 26 Tỷ lệ mắc bệnh tăng có liên quan đến đại dịch AIDS và tăng số BN ghép tạng 27

Epstein Barr virus (EBV) và chuyển đoạn gen tiền ung thư C-MYC làm gia tăng sự phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương trên BN nhiễm HIV với cơ chế đã được biết rõ, trong khi đó cơ chế bệnh sinh còn chưa được hiểu biết đầy đủ ở nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (chiếm

đa số các trường hợp bệnh) 28

LKHNNP gặp nhiều ở BN lớn tuổi trên 60, có khả năng liên quan đến suy giảm khả năng miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T Tăng sinh lympho

B là hậu quả của bất thường nhiễm sắc thể (NST) hoặc sự kích thích của virus dẫn đến tăng đơn dòng tế bào do mất hoạt động của tế bào lympho T ức chế

Sự tăng sinh đặc biệt diễn ra tại vị trí ngoài hạch như hệ thần kinh trung ương, nơi có đặc điểm hệ miễn dịch không hoàn hảo

Cho đến nay chưa có báo cáo nào cho thấy LKHNNP có tính chất gia đình ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn Một số hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh đã cho thấy có mối liên quan rõ ràng đến sự phát triển của bệnh, ví dụ như hội chứng Wiskott-Aldrich cho thấy có mối liên quan, nghiên cứu của Filopovich nghiên cứu 78 trường hợp ung thư ở BN Wiskott-Aldrich

có 17,9% là LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương 29

Hội chứng suy giảm miễn

dịch bẩm sinh

Hội chứng Wiskott-Aldrich Hội chứng tăng sinh lympho liên kết giới tính X Hội chứng Chediak- Higashi

Bệnh mất gammaglobulin máu Swiss type Hội chứng suy giảm miễn

dịch mắc phải

HIV Suy giảm miễn dịch tế bào/ dịch thể mắc phải Liệu pháp điều trị ƯCMD

Bệnh tự miễn Lupus ban đỏ hệ thống

Viêm đa khớp dạng thấp Hội chứng Sjogren

Epstein - Barr virus

Hoá trị, xạ trị

1.1.5 Sinh bệnh học

LKHNNP hầu hết có nguồn gốc từ tế bào B và chỉ khoảng 2% có nguồn

gốc từ tế bào T Thể thường gặp nhất là LKH tế bào B lớn lan toả 95% (Diffused Large B-cell Lymphoma- DLBCL), ít gặp hơn là Burkitt lymphoma, nguyên bào lympho, lymphoma vùng rìa và lymphoma tế bào nhỏ 2

Hình 1.1 Sinh bệnh học của LKHNNP

(Nguồn: Ferreri AJ-2010) 30

Bình thường các tế bào B xuất phát từ tế bào gốc tạo máu, sẽ trải qua quá trình biệt hoá độc lập kháng nguyên ở tuỷ xương và quá trình biệt hoá phụ thuộc kích thích kháng nguyên ở tâm mầm của cơ quan lympho ngoại biên để cuối cùng trở thành các tế bào B có trí nhớ và tương bào

Những tế bào B ác tính được xem là những tế bào B được giữ lại ở một giai đoạn biệt hoá nào đó Các tế bào này được nhận diện nhờ vào hình thái học tế bào, cấu trúc globulin miễn dịch, các dấu ấn bề mặt (Cluster of Differentiation-CD) như CD10, BCL-6, MUM-1, CD 138 Trong LKNNP, tế bào ác tính có dấu ấn của tế bào tâm mầm BCL-6 + (chiếm tỷ lệ 60-80%) và dấu ấn của tâm mầm muộn MUM-1 (90%) 2 Điều này cho thấy rằng tế bào ác tính cũng trải qua sự biệt hoá ở tâm mầm nhưng vẫn chưa trở thành tương bào, hay hiểu một cách khác nguồn gốc tế bào trong hầu hết LKHNNP là lympho bào B Tuy nhiên ở não không có tâm mầm, nên cơ chế sinh bệnh vẫn chưa được hiểu rõ ràng Cho đến nay đã có 3 giả thuyết nhằm giải thích vấn đề này 31:

1 Các tế bào B được biến đổi bên ngoài hệ thần kinh trung ương và có các phân tử gắn kết đặc hiệu có tính ái lực với hệ thần kinh trung ương Dấu

ấn BCL-6 có ở hầu hết các BN cho thấy các tế bào u phải tiếp xúc với tâm mầm bên ngoài hệ thần kinh trung ương Gần đây, một số gen đặc hiệu được cho là có liên quan đến ái lực với hệ thần kinh trung ương, gồm SPP1-gen liên quan một thành phần trong chất nền ngoại bào có một số vai trò trong sinh học ung thư và DDR1- một thành phần của thụ thể tyrosin kinase liên quan với sự kết dính tế bào có trong vài loại u não

2 Các tế bào lymphoma hệ thống có lẽ bị tiêu diệt bởi một hệ miễn dịch bảo toàn Giả thuyết này cho rằng yếu tố hoạt hoá tế bào B được sinh ra tại chỗ bởi các sao bào, cùng với não được xem như là một lá chắn đối với hệ miễn dịch trở thành môi trường an toàn cho sự phát triển LKHNNP, trong khi đó các

tế bào lymphoma ngoài não sẽ không được bảo vệ và bị hệ miễn dịch tiêu trừ

3 Các tế bào viêm đa dòng trong não có thể biến đổi thành LKHNNP đơn dòng Giả thuyết này được ủng hộ bởi vài bài báo cáo cho rằng trong não

có những sang thương không phải u tân sinh hoặc những sang thương mất myelin đã được chứng minh qua sinh thiết, được gọi là những “sang thương canh gác” Những sang thương này qua vài tháng đến vài năm sẽ dẫn đến lymphoma

Những biến đổi tế bào và phân tử dẫn đến sự thâm nhập tế bào lympho tăng sinh vào hệ thần kinh trung ương ghi nhận trong LKHNNP là khá rõ ràng

32 Hệ thần kinh trung ương bình thường có ít tế bào lympho và vẫn chưa rõ là

do sự chuyển dạng tế bào ác tính phát triển tại chỗ trong các tế bào lympho hệ thần kinh trung ương bình thường hay do tế bào lympho hệ thống dưới nhóm với sự kích thích đặc hiệu cho hệ thần kinh trung ương Sự kích thích này có thể được hỗ trợ qua sự trình diện của các phân tử kết dính bề mặt tế bào đặc hiệu như CD44, CD18 và các thụ thể chemokine khác (như CXCL) Sự lan

toả các tế bào lympho ác tính trong hệ thần kinh trung ương bao gồm sự tác động phức tạp của các phân tử selectin và adherin, như phân tử kết dính CD44

và thụ thể protein xuyên màng Fas (CD95) 33,34

Biểu hiện hệ thống của LKHNNP thường hiếm gặp, điều này gợi ý các

tế bào nguồn gây bệnh có thể xuất phát từ tế bào lympho tăng sinh và các tế bào này được loại bỏ ở ngoại vi do hệ thống miễn dịch hoàn chỉnh nhưng có thể tồn tại ở hệ thần kinh trung ương do có bất thường về miễn dịch Tỷ lệ mới mắc cao ở nhóm BN suy giảm miễn dịch càng ủng hộ mạnh mẽ giả thuyết cho rằng hệ thống miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh

Thêm vào đó, EBV có thể đóng vai trò nào đó trong phát triển của LKHNNP Thành phần gen của EBV được phát hiện trong tế bào u, ở các trường hợp có hay không có suy giảm miễn dịch Tuy nhiên không tìm thấy DNA (Deoxyribonucleic Acid) EBV trong u của phần lớn các trường hợp không có suy giảm miễn dịch Hơn nữa, không phải tất cả các BN có DNA của EBV trong dịch não tủy có LKHNNP LKHNNP có thể là hậu quả của sự tăng sinh đơn dòng qua trung gian EBV và chuyển dạng ác tính của tế bào lympho B và quá trình này có thể được điều hoà qua các cơ chế miễn dịch 28

Phân tích gen mã hóa chuỗi nặng biến thiên của globulin miễn dịch (Immunoglobulin variable heavy- IgHV) đã cung cấp một số hiểu biết về nguồn gốc tế bào của LKHNNP Hầu hết tất cả các tế bào lymphoma có biểu hiện gen IgHV đột biến ở mức cao và biểu hiện tính không đồng nhất về nguồn gốc từ những tế bào tâm mầm B đột biến Tuy nhiên, nhuộm hóa mô miễn dịch mô bệnh cho thấy các tế bào LKHNNP có nguồn gốc từ hậu tâm mầm B 35

1.1.6 Đặc điểm mô bệnh học

a Hình thái tế bào

Hình thái tế bào điển hình trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa là những nguyên bào kích thước lớn, nhân đa hình dạng, một hoặc nhiều hạt nhân (nguyên bào miễn dịch và tâm bào), dương tính các dấu ấn dòng tế bào B và tâm mầm muộn

Hình 1.2 Hình thái tế bào trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa

( tế bào lymphoma; tế bào T phản ứng)

(Nguồn: Ferreri AJ-2011) 2

b Đặc điểm dưới nhóm

Tương tự DLBCL hệ thống, LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa có dưới nhóm: tâm mầm (GCB: germinal center B-cell-like), hoạt hóa (activated B-cell-like – ABC) hay còn gọi là không tâm mầm (non- GCB) Hai dưới nhóm GBC và ABC được phân biệt với nhau dựa vào mức độ biểu hiện gen (Gene Expression Profiling - GEP) và diễn tiến trên lâm sàng Tuy vậy, vẫn còn một

số trường hợp không thể xếp vào 2 loại trên (Not otherwise specified – NOS)

và GEP không dễ thực hiện rộng rãi ở các quốc gia Vì vậy, phân nhóm DLBCL có thể dựa vào xét nghiệm hóa mô miễn dịch (CD10, BCL6 và IRF4/ MUM1) và các thuật toán để xếp vào DLBCL vào hai nhóm GCB và ABC

Mặc dù các nhóm này không có sự tương quan chặt chẽ nhưng vẫn được chấp

nhận trên lâm sàng và lược đồ Hans là phù hợp với GEP nhất

Một số nghiên cứu trên thế giới tập trung nghiên cứu hình thái của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương tế bào B lớn Kết quả cho thấy 50-80%

có biểu hiện BCL6 trên nhuộm hóa mô và ít nhất 95% dương tính với MUM1, chứng minh phần lớn các ca bệnh thuộc phân nhóm ABC Nghiên cứu CALGB 50202 chứng minh khối u tăng tiết BCL6 có mối tương quan với tình trạng kháng trị của bệnh, thời gian OS và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (Progressive free survival- PFS) ngắn, do vậy có thể sử dụng BCL6 như một dấu ấn để tiên lượng bệnh 36,37, 38

Hình 1.3 Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện BCL6 với tỷ lệ PFS

(Nguồn: Nghiên cứu CALGB 50202) 38

Hình 1.4 Phân loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miễn dịch tế bào

(Nguồn: Hans CP et al-2004) 39

1.1.7 Bất thường gen

a Đặc điểm của gen C-MYC

MYC là một yếu tố phiên mã điều khiển biểu hiện của phần lớn các gen

có vai trò trong điều hòa chu trình tế bào, chuyển hóa tế bào, sửa chữa DNA,

đáp ứng với stress và tổng hợp protein Gen MYC nằm trên nhiễm sắc thể

(NST) 8, tại băng 8q24 Chuyển đoạn t(8;14)(q24;q32) ảnh hưởng lên gen

MYC tại vùng 8q24 kế cận locus IgH nằm trên 14q32, gây biểu hiện quá mức

yếu tố phiên mã MYC

Có thể phát hiện chuyển vị trong gen MYC trực tiếp bằng kỹ thuật lai

tại chỗ huỳnh quang hai màu (dual FISH- Flourescent In-Situ Hybridization) hoặc gián tiếp bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch để xác định biểu hiện protein

trong nhân tế bào Tỷ lệ chuyển đoạn MYC trong LKH nguyên phát hệ thần

kinh trung ương chiếm khoảng 3%, tương đương trong DLBCL Những nghiên cứu gần đây cho thấy biểu hiện gen bằng kỹ thuật GEP, biểu hiện

MYC trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao hơn DLBCL 40, 41,

khoảng 18% theo nghiên cứu của Sehui Kim 44

b Đặc điểm của gen BCL2

Gen BCL2 nằm trên NST 18, tại băng 18q21 BCL2 là yếu tố gây ức chế

quá trình chết tế bào Các chuyển đoạn thường thấy trong gen này gồm t(14;18) (q32;q21); t(2;18) hoặc t(18;22); t(14;18) gặp trong 50-60% DLBCL Tỷ lệ này

trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương hiếm hơn chuyển đoạn BCL6 Xác định bất thường gen BCL2 có thể trực tiếp bằng kỹ thuật FISH hoặc gián

tiếp bằng hóa mô miễn dịch Biểu hiện BCL2 phát hiện bằng hóa mô trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương khoảng 58% 44, 45

c Đặc điểm của gen BCL6

BCL6 là một gen tiền ung thư, nằm trên NST3, tại 3q27 BCL6 chủ yếu

biểu hiện trong tế bào B vùng tâm mầm bình thường (nguyên tâm bào và tâm

bào) hoặc những u lymphô tế bào B ngoài tâm mầm Protein BCL6 là yếu tố ức chế phiên mã đặc hiệu mang POZ/kẽm cần thiết cho quá trình hình thành tâm mầm, sự phát triển phụ thuộc kháng thể, và đáp ứng qua trung gian tế bào T giúp đỡ BCL6 ức chế hoạt hóa tế bào lymphô bằng cách ức chế biểu hiện của CD69, CD44 và ức chế sự biệt hóa của tế bào B tâm mầm đối với các tương bào bằng cách ức chế biểu hiện gen Blimp-1, một yếu tố quan trọng cho biệt hóa tương bào Sự chuyển đoạn NST liên quan đến đầu 5 ' không mã hoá của

gen BCL6 tại NST 3q27, được thấy khoảng 82% trong DLBCL Chuyển đoạn

BCL6 trong DLBCL khoảng 19-36% 46, 47 Chuyển đoạn BCL6 trong LKH

nguyên phát hệ thần kinh trung ương khoảng 17% 42, 48

d Sự kết hợp các yếu tố C-MYC, BCL2, BCL6

Sự bất thường gen MYC lặp đi lặp lại thường hoạt hóa nhiều gen khác nhau đặc biệt bất thường gen MYC thường kết hợp bất thường gen BCL2 và/ hoặc BCL6, còn gọi là double hit lymphoma (C-MYC+/ BCL2+ và C-MYC+/

BCL6+) hoặc triple hit lymphoma (C-MYC+/BCL2+/BCL6+) Theo số liệu của

Mitelman, double hit lymphoma với C-MYC+/BCL2+ chiếm 21%, trong khi

MYC+/BCL6+ có xuất độ 8%, và nhóm triple hit lymphoma MYC+/BCL2+

/BCL6 + chiếm 6% Trong LKHNNP, double hit lymphoma với C-MYC+/BCL2 + hoặc C-MYC+/BCL6+ gặp với tỷ lệ khoảng vài %, triple hit lymphoma

MYC+/ BCL2+/BCL6 + rất hiếm, thường báo cáo ca lâm sàng 48, 49

e Các bất thường gen khác

Bất thường di truyền thường gặp nhất trong LKHNNP là mất đoạn NST 6p21 làm tổn thương vị trí gen chi phối HLA (Human Leucocyte Antigen), cũng như mất đoạn lớn sẽ gây mất 6q Gen ức chế khối u gắn với vị trí mất

đoạn trên 6q bao gồm PRDM1 – gen ức chế khối u và điều hòa biệt hóa tế bào

B, gen PTPRK – mã hóa protein tyrosine phosphatase tham gia vào gắn kết các tín hiệu tế bào, và gen A20 (TNFAIP3) – gen điều hòa tín hiệu NFκB

Bằng chứng của bất thường hoạt động của đường tín hiệu NFκB là đã xác

định được số lượng bản sao của gen MALT1 cũng như đột biến gen CARD11

và My88 Đột biến gen My88 gặp nhiều trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, (38-50%) Thêm nữa, CD79B, một thành phần của đường tín hiệu

thụ thể tế bào B, bị đột biến trong khoảng 20% cũng là bằng chứng cho thấy

sự mất điều hòa thụ thể tế bào B và tín hiệu NFκB dẫn đến cơ chế sinh bệnh

của bệnh Sự mất hoạt động của gen CDKN2A- gen điều hòa chu trình tế bào

xuất hiện trong 50% trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương

và có liên quan đến tiên lượng bệnh xấu 42, 50, 51, 52, 53

Cơ sở phân tử cho việc chọn lọc và lan tràn có ái tính của tế bào lymphoma tại não vẫn luôn là câu hỏi đặt ra về cơ chế sinh bệnh của LKHNNP Sự tăng tiết các chemokine CXCL-12 và CXCL-13 trong khối u

đã đựơc nghiên cứu và khả năng đáp ứng hóa chất của các tế bào u đối với các phân tử trên đã làm sáng tỏ vai trò như các yếu tố ái lực thần kinh Nồng

độ cao của CXCL-13 phát hiện trong khối u và dịch não tủy liên quan đến tiên lượng xấu và cũng là một yếu tố tiên lượng sống còn trong LKNNP Định lượng CXCL-13 trong dịch não tủy cũng như Interleukin-10 (IL) mở ra triển vọng bổ sung chẩn đoán lymphoma hệ thần kinh trung ương; tăng đồng biến giá trị của cả hai trong dịch não tủy có độ nhạy chẩn đoán gấp ít nhất hai lần

so với phương pháp đếm tế bào dòng chảy và tế bào nước dịch Trong một nghiên cứu đa trung tâm, tác giả chứng minh giá trị tiên đoán dương của 2 giá trị IL-10 và CXCL-13 tăng cao trong dịch não tủy có giá trị tiên đoán tin cậy đến 95% trong chẩn đoán xác định LKHNNP có HIV âm tính 54, 55, 56

Một số nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng tín hiệu đường JAK/STAT cũng là một yếu tố gián tiếp tiên lượng sống còn trong LKHNNP IL-4 là trung gian tín hiệu nội bào của con đường JAK/STAT, tăng trong vi môi trường mạch máu của khối u Tăng nồng độ IL-10 trong dịch kính và dịch não tủy liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu của bệnh Tóm lại, tăng bản sao của JAK1 trong khối u và hoạt động của JAK1 trong LKHNNP đã được

làm sáng tỏ Tăng tiết IL-10 cộng thêm tăng hoạt động của tín hiệu JAK/STAT là kết quả bất thường hoạt động của con đường MyD88 trong LKHNNP 57, 58, 59, 60

Hình 1.5 Tín hiệu gen ung thư trong LKHNNP

• Tăng áp lực nội sọ: đau đầu, rối loạn tri giác, mê

• Co giật, động kinh, rối loạn chức năng vận động

• Ảnh hưởng thị lực: ảo ảnh có thể là hậu quả của thâm nhiễm tế bào ung thư vào đường dẫn truyền thị giác hoặc tế bào não, hoặc có thể

là hậu quả của tổn thương mắt hoặc màng não

• Triệu chứng thay đổi hành vi thường gặp trong tổn thương thùy trán, chất trắng quanh não thất hoặc thể chai

• Đau đầu thường xuất hiện muộn

• Các triệu chứng hiếm gặp khác: tụ máu dưới màng cứng, đái tháo nhạt Parkinson, sa sút trí tuệ…

b Vị trí phân bố theo giải phẫu của tổn thương

Tổn thương đơn độc thường gặp ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn (70% trường hợp), trong khi sang thương đa ổ gặp nhiều ở BN có tổn thương

hệ miễn dịch Trong LKHNNP, hơn 60% sang thương quanh não thất, bao gồm cả hạch nền, đồi thị hay thể chai Phân bố theo thuỳ não, tổn thương thường gặp nhất ở thuỳ trán (20%), thuỳ đỉnh (18%), thuỳ thái dương (15%)

• Tổn thương thường ở vùng chất trắng, thường liên quan đến thể chai

• Thường tiếp giáp với bề mặt lớp tế bào lót nội tuỷ

• Vị trí hố sau, tuyến yên, tuyến tùng ít gặp

Hình thái u: khối đơn độc hoặc đa ổ, có ranh giới hoặc thâm nhiễm

b Hình ảnh CT (Computed Tomography)

CT không cản quang:

• Điển hình là hình ảnh tổn thương tăng đậm độ, có thể đồng đậm độ

• Có thể xuất huyết hoặc hoại tử trong u

CT có cản quang:

Thường gặp tổn thương bắt thuốc khá đều, đồng nhất Hình ảnh bắt thuốc dạng viền ít gặp và hiếm gặp tổn thương không bắt thuốc Độ nhạy của

CT trong phát hiện LKHNNP khá thấp so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác Khoảng 10% BN không phát hiện được tổn thương LKHNNP qua CT

CT scan được chỉ định trong một số trường hợp có chống chỉ định MRI 63

c Hình ảnh cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging- MRI)

T1WI: đồng hoặc giảm đậm độ so với vỏ não, đồng nhất hoặc không đồng

nhất do xuất huyết hoặc hoại tử trong u

T2WI: đồng hoặc giảm đậm độ đồng nhất so với vỏ não (nhóm miễn dịch

bảo tồn), đồng hoặc tăng đậm độ, tín hiệu có thể không đồng nhất do đồng hoặc giảm đậm độ so với vỏ não (nhóm miễn dịch không bảo tồn)

FLAIR: thường đồng hoặc giảm đậm độ so với vỏ não

thương hình nhẫn thùy thái dương

(Nguồn: Handorsen IS-2011) 63

Hình 1.7 Hình ảnh MRI não khối tổn thương đơn độc vùng thể chai, bệnh

nhân nữ 53 tuổi

A: mặt cắt dọc T1; B: mặt cắt ngang T2; → vị trí khối u

(nguồn: BN nghiên cứu)

d PET- CT (Positron emission tomography scans)

Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET: Positron Emission Tomography, còn gọi là xạ hình PET) là một phương pháp ghi hình chuyển hóa, được tiến hành bằng cách tiêm tĩnh mạch bệnh nhân một loại thuốc có gắn đồng vị phóng xạ Fluorine 18F là F-18 Fluorodeoxyglucose (viết tắt là F-18 FDG hoặc FDG), đây là một chất tương tự như glucose Ghi hình PET đã được sử dụng nhiều trong các bệnh lý ung thư để đánh giá hoạt động chuyển hóa của khối u trong cơ thể và đặc biệt trong lĩnh vực chẩn đoán và theo dõi lymphoma Tuy nhiên vai trò của PET-CT trong LKHNNP còn rất nhiều tranh cãi do tổ chức não rất háo FDG do vậy phân biệt tăng hoạt hoạt động chuyển hóa giữa mô lành và mô ung thư không rõ ràng Hơn nữa, những vùng bắt thuốc do hoại

tử, nhiễm trùng hoặc viêm có thể phát hiện khá rõ nhờ vào CT/MRI qui ước

Do vậy PET-CT thường có giá trị khi chụp toàn thân để loại trừ những trường hợp lymphoma hệ thống di căn não

Hình 1.8 Hình ảnh PET-CT trong LKHNNP, bệnh nhân nam 45 tuổi

Huyết thanh: Chẩn đoán HIV, định lượng LDH

Hình ảnh học: MRI não, cột sống có đối quang từ; PET CT; CT scan ngực-

bụng- chậu

Chọc dò tuỷ sống khảo sát dịch não tuỷ: tế bào và protein dịch; flow cytometry

dịch; PCR chẩn đoán EBV Chống chỉ định khi có tăng áp lực nội sọ

Đánh giá về mắt: soi đáy mắt; chụp hình màu khảo sát cực sau của mắt; sinh

thiết màng mạch- võng mạc, dịch kính

Lấy mẫu sinh thiết: chọc hút và thiết tuỷ xương; sinh thiết u (tiêu chuẩn bắt

buộc)

a Lấy mẫu sinh thiết

Lấy mẫu sinh thiết u não bằng khung định vị được xem là phương pháp chuẩn để lấy mẫu cho chẩn đoán LKHNNP Ưu điểm của phương pháp này so với phẫu thuật mở sọ là vết mổ nhỏ, chỉ cần gây tê tại chỗ, thời gian phục hồi sau mổ ngắn và giảm tỷ lệ tàn phế và tử vong Đối với LKHNNP, việc loại bỏ

tổn thương trong phẫu thuật không có lợi ích hơn trong việc cải thiện tỷ lệ sống còn của BN, thậm chí phẫu thuật còn liên quan đến tỷ lệ sống còn thấp hơn Lý do thứ hai, LKHNNP thường có vị trí tổn thương quanh não thất, nếu

mổ thì nguy cơ biến chứng của phẫu thuật rất cao Vì vậy, trong những trường hợp nghi ngờ LKHNNP, việc tiến hành lấy mẫu sinh thiết bằng những các thức ít xâm lấn nhất được ưu tiên lựa chọn 61

Hình 1.9 Sinh thiết u não bằng khung định vị

(Nguồn: Woodworth GF-2006) 64

b Sinh thiết tủy xương

Trong LKHNNP, sinh thiết tủy xương là cần thiết để loại trừ những tổn thương ngoài hệ thần kinh trung ương, bên cạnh các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như CT/MRI hoặc PET-CT

c Xét nghiệm mô bệnh học mẫu sinh thiết

Mẫu mô sinh thiết được đánh giá hình thái tế bào và phân tích dấu ấn miễn dịch, phân loại dưới nhóm (tâm mầm và không tâm mầm) Mẫu mô sinh thiết cũng được phân tích phát hiện một số chuyển đoạn MYC, BCL2, BCL6

d Chẩn đoán xác định

Khi đã nghi ngờ LKHNNP, không nên chậm trễ trong việc lấy mẫu sinh thiết Sinh thiết u dưới khung định vị là phương pháp lựa chọn vì khả

năng lấy được mẫu tổn thương cao, tỷ lệ biến chứng và tử vong thấp (< 2%) Chẩn đoán xác định bệnh dựa trên xét nghiệm mô bệnh học khối tổn thương thần kinh

Thông thường, cần tránh dùng corticoid trước sinh thiết u vì thuốc gây độc tế bào lympho, chỉ một liều corticoid cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả

mô bệnh học và một liệu trình corticoid ngắn cũng có thể làm biến mất tạm thời khối u 65, 66

Phân tích mô bệnh học khối u cần cả nhuộm HE thông thường và nhuộm hóa mô miễn dịch Kết quả cần khẳng định tình trạng viêm, mất myelin hay viêm não virus Những tổn thương này có thể là sang thương canh gác, diễn biến cuối cùng có thể tiến triển tới lymphoma Một số BN có những biểu hiện trên, sau một thời gian xuất hiện tổn thương mới và kết quả giải phẫu bệnh chẩn đoán cuối cùng là LKHNNP Những trường hợp chẩn đoán không chắc chắn tương tự có thể cần phương pháp điều trị LKHNNP bán phần hoặc sinh thiết lại tại phần rìa khối u 28

Một số ít trường hợp chẩn đoán dựa vào kỹ thuật PCR mô sinh thiết hoặc

tế bào dịch não tủy phát hiện đột biến thụ thể tế bào T hoặc gen IgH Các đoạn mồi PCR không thể bao phủ hết những vị trí sắp xếp lại của gen đột biến và một

số trường hợp LKHNNP có biểu hiện đa dòng tự nhiên ngay từ đầu, vậy nên hiện tại, phân tích gen IgH chỉ có độ nhạy khoảng 70% Sự sắp xếp lại gen thụ thể tế bào T có thể khẳng định cơ chế sinh bệnh của LKHNNP 67

Khi đã có chẩn đoán LKHNNP, cần đánh giá hệ thần kinh trung ương,

hệ thống các cơ quan và tủy xương để đánh giá mức độ lan tràn của bệnh và lên kế hoạch điều trị

e Chẩn đoán phân biệt

LKHNNP cần phân biệt với các trường hợp sau:

• LKH thứ phát hệ thần kinh trung ương

1.1.11 Đánh giá yếu tố nguy cơ

Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá tiên lượng bệnh dựa vào chỉ số tiên lượng IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) và cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa giữa chỉ số tiên lượng IELSG với kết quả điều trị Phân loại này còn giúp lựa chọn điều trị phù hợp với từng cá nhân cụ thể 68

Theo nghiên cứu của Ferreri 2003, nghiên cứu 105 BN tại trung tâm Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, BN được chia 3 nhóm: nhóm 1 gồm 33 BN tuổi < 50 tuổi; nhóm 2 gồm 21 BN < 50 tuổi và Karnofsky ≥ 70; nhóm 3 gồm 51 BN > 50 tuổi và Karnofsky < 70 Theo dõi OS tại thời điểm 3 năm của 3 nhóm trên, kết quả cho thấy: nhóm 2 tỷ lệ OS 91% ở BN có yếu tố tiên lượng thấp so với 29% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình (p=0.008); Nhóm 3 tỷ lệ OS 39% ở BN có yếu tố tiên lượng trung bình so với 0% ở BN

có yếu tố tiên lượng cao (p=0.02) 68

Hình 1.10 Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân theo nhóm nguy cơ

(Nguồn: Ferreri-2003) 68

1.2 Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát và kết quả các nghiên cứu lâm sàng

1.2.1 Đánh giá trước điều trị

Đánh giá trước điều trị BN LKHNNP nhằm hai mục tiêu: thứ nhất để đánh giá mức độ lan tràn của bệnh, thứ hai là đánh giá tiên lượng và nguy cơ bệnh tật để lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu Bên cạnh những đặc điểm

về bệnh sử, tiền sử và triệu chứng lâm sàng, cần thiết tiến hành các xét nghiệm trước điều trị như sau:

• Tổng phân tích tế bào máu, công thức bạch cầu, xét nghiệm sinh hóa đánh giá chức năng gan thận, điện giải, LDH, huyết thanh chẩn đoán HIV

• Chọc dịch não tủy cần được thực hiện trên tất cả các BN, trừ trường hợp có chống chỉ định, thâm nhiễm tế bào ung thư trong dịch não tủy khoảng 15-40% BN LKHNNP

• Chụp MRI não khuyến cáo trên tất cả các BN Chỉ định chụp MRI tủy sống khi có triệu chứng lâm sàng nghi ngờ

• Chụp CT ngực, bụng và chậu cần thiết để loại trừ tổn thương ngoài hệ thần kinh trung ương Một số trung tâm sử dụng PET-CT như một công cụ hữu hiệu để loại trừ lymphoma hệ thống Ngoài ra sinh thiết tủy xương cũng cần thực hiện trên tất cả các BN ở thời điểm chẩn đoán

• Siêu âm tinh hoàn nên được làm ở những BN nam lớn tuổi hoặc BN trẻ nhưng có bất thường tinh hoàn phát hiện qua khám lâm sàng

• Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hoặc thang điểm Karnofsky

• Đánh giá khả năng nhận thức: khả năng chú ý, trí nhớ, vận động

• BN trong độ tuổi sinh đẻ phải được tư vấn về những hậu quả của điều trị đến khả năng sinh sản và biện pháp lưu trữ trứng và tinh trùng Trong trường hợp cần điều trị cấp cứu, đối với nữ khả năng lưu trữ trứng khó khăn, tuy nhiên đối với nam giới có thể lưu trữ tinh trùng trước điều trị

1.2.2 Các phương pháp điều trị

a Tiếp cận và lưu đồ hướng dẫn điều trị

Ngoài tầm quan trọng của hóa trị methotrexate (MTX) liều cao toàn thân, phác đồ tối ưu điều trị tấn công và điều trị duy trì LKHNNP mới chẩn đoán chưa có sự đồng thuận lớn, và có rất nhiều hướng dẫn thực hành lâm sàng khác nhau BN cần mạnh dạn tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có chỉ định

Lựa chọn phương pháp điều trị cần căn cứ vào tuổi, toàn trạng, chức năng thận của BN

Hình 1.11 Lưu đồ điều trị LKHNNP

(Nguồn: Batchelor T-2018) 69

Ghi chú:

HD-MTX: high-dose Methotrexate; R: Rituximab

WBRT:whole brain radiotherapy (xạ trị não toàn bộ)

HD/HCT: high dose chemotherapy with autologous hemapoetic cell transplantation (hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân)

TMZ: temozolomide

b Nguyên lý tổng quát

Nguyên lý của hướng dẫn điều trị LKHNNP bao gồm những nội dung sau:

• Khác với hầu hết các bệnh ác tính hệ thần kinh, LKHNNP có xu hướng nhạy với cả xạ trị và hóa trị Vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu có giá trị trong chẩn đoán nhất là trong những trường hợp tổn thương không khu trú

• Những thiếu sót thần kinh và tình trạng giảm chức năng liên quan đến khối u có thể cải thiện rất nhanh chóng nếu đáp ứng điều trị (trong vòng 1-2 chu kì hóa trị hoặc trong khi xạ trị) Bệnh có thể nhạy với corticoid tuy nhiên

đáp ứng không kéo dài Vì những lý do trên, những BN có tình trạng chức năng kém có thể tham gia điều trị thử nghiệm, nhất là những trường hợp đáp ứng sớm với corticoid

• MTX liều cao có thể qua hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn trị có tác dụng nhiều nhất trong LKHNNP Do vậy điều trị MTX liều cao là phác đồ điều trị tấn công chủ lực đối với hầu hết các BN Phác đồ điều trị chuẩn như CHOP có tác dụng trong LKH hệ thống nhưng không có tác dụng hoặc gây độc tính cao trong LKHNNP nên không được sử dụng 70, 71

• Mục tiêu của điều trị tấn công là đạt được đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) trên hình ảnh học, hơn một nửa BN có thể đạt đáp ứng trên và những BN này

có dư hậu lâu dài cũng tốt hơn những BN chỉ đạt đáp ứng một phần (ĐƯMP) hoặc bệnh ổn định sau hóa tấn công

• Hầu hết các BN, thậm chí cả BN đạt ĐƯHT, không đạt được sống thêm tối ưu chỉ với điều trị hóa tấn công Phác đồ hóa trị duy trì tối ưu chưa được xây dựng vì mọi chiến lược điều trị cũng đều có khả năng làm tăng độc tính

Ba phác đồ điều trị duy trì được nghiên cứu và áp dụng bao gồm hóa trị liều cao phối hợp ghép tế bào gốc tạo máu (GTBGTM) tự thân, hóa trị không diệt tủy và xạ trị toàn bộ não (whole brain radiotherapy- WBRT) giảm liều Hiện tại cũng chưa có phác đồ điều trị duy trì tối ưu cho BN lớn tuổi

• MTX liều cao là phác đồ khá an toàn cho BN lớn tuổi và BN suy thận mức độ nhẹ đến trung bình và cần điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể BN suy thận nặng (độ thanh thải < 30 ml/phút) không phù hợp với điều trị MTX, và có thể thay thế bằng phác đồ khác như cytarabine liều cao, etoposide, temozolomide và xạ trị WBRT không được áp dụng trên BN lớn tuổi vì nguy cơ cao và độc thần kinh, trừ trường hợp đó là sự lựa chọn cứu vớt

• BN có tổn thương mắt và màng não ở thời điểm chẩn đoán (có triệu chứng hay không), cần được điều trị đồng thời với tổn thương ở nhu mô não