TỔNG QUAN
Sơ lược kháng sinh vancomycin
1.1.1 Đặc tính dược động học và dược lực học (PK/PD) của kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh glycopeptid được sử dụng lần đầu vào năm 1958, có phổ hoạt tính rộng trên các vi khuẩn Gram dương hiếu khí như Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Streptococcus pneumoniae kháng penicillin và Enterococcus kháng ampicillin, giúp điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng.
Để hạn chế đề kháng thuốc, vancomycin chỉ được sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, khi các kháng sinh khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng với nhóm betalactam Vancomycin trở thành lựa chọn hàng đầu trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng như viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, nhiễm khuẩn xương khớp, cũng như các nhiễm khuẩn da và cấu trúc dưới da có biến chứng do MRSA.
- Đặc điểm dược động học (PK):
Vancomycin ít được hấp thu qua đường uống, chỉ đạt nồng độ cao tại đại tràng, nên thường được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile Đường tiêm bắp không được khuyến cáo do gây đau tại vị trí viêm, do đó, vancomycin thường được dùng qua đường truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân Với tỷ lệ liên kết protein trung bình (50-55%), vancomycin có tính thân nước cao, phân bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào như dịch cổ trướng, dịch ngoài màng tim, hoạt dịch, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe Khả năng thấm vào mô thay đổi nhiều, phụ thuộc vào mức độ viêm của mô Vancomycin được chuyển hóa ít ở gan và chủ yếu được thải trừ qua cầu thận trong vòng 24 giờ dưới dạng còn hoạt tính, nên cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận để đảm bảo hiệu quả điều trị và tránh độc tính.
- Đặc điểm dược lực học (PD):
Vancomycin diệt khuẩn dựa trên cơ chế phụ thuộc vào thời gian bằng cách ức chế sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Tác dụng của vancomycin chủ yếu đến từ khả năng liên kết mạnh với D-alanyl-D-alanin ở phần tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Nhờ đó, vancomycin ngăn chặn quá trình tạo thành peptidoglycan, từ đó ức chế sự phát triển và sinh trưởng của vi khuẩn Tuy nhiên, do kích thước phân tử lớn, vancomycin không thể xuyên qua màng tế bào của vi khuẩn Gram âm, hạn chế tác dụng của nó đối với loại vi khuẩn này.
1.1.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin
Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn có tốc độ tác dụng chậm, và các nghiên cứu về dược động học/pharmacodynamics (PK/PD) đã xác định tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC24) so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là chỉ số quan trọng nhất để dự đoán hiệu quả điều trị Năm 2009, các tổ chức y tế như ASHP, IDSA và SIDP đã thống nhất mục tiêu AUC24/MIC của vancomycin cần đạt ≥ 400 giờ để đảm bảo hiệu quả điều trị tốt nhất trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA), kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA).
Năm 2006, CLSI đã điều chỉnh ngưỡng độ nhạy của S aureus đối với vancomycin từ mức ≤ 4 mg/L xuống còn ≤ 2 mg/L, nhằm phản ánh chính xác hơn khả năng kháng thuốc của vi khuẩn Nghiên cứu hồi cứu của Lodise (2008) trên 92 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do MRSA sử dụng vancomycin cho thấy, 71% bệnh nhân có MIC ≥ 1,5 mg/L gặp thất bại trong điều trị, tăng 2,6 lần so với nhóm có MIC thấp hơn, điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định chính xác độ nhạy của vi khuẩn để nâng cao hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu của Holmes và Turnidge (2011) trên 538 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do S aureus (gồm MRSA và MSSA) cho thấy mức MIC của vancomycin tăng cao liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc này.
Mohr và Murray (2006) phân tích các nghiên cứu và phát hiện rằng khi S aureus có MIC = 2 mg/L, tỷ lệ các trường hợp đạt nồng độ đỏy trờn 15 µg/mL là rất thấp, chỉ có 0% đạt chỉ số AUC/MIC > 400 h Điều này cho thấy mối liên hệ giữa nồng độ thuốc và hiệu quả kháng sinh đối với S aureus, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tối ưu hóa liều thuốc để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Van Hal và cộng sự (2012) đã phân tích mối liên quan giữa giới hạn trên còn nhạy cảm của giá trị MIC (≥ 1,5 mg/L) với hiệu quả điều trị ở bệnh nhân nhiễm MRSA, cho thấy rằng mặc dù MIC vẫn trong giới hạn nhạy cảm nhưng hiệu quả điều trị không cao Khi S aureus có MIC bằng 2 mg/L, cần xem xét lựa chọn kháng sinh khác để thay thế vancomycin, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu Các nghiên cứu này chỉ ra rằng chế độ liều thông thường có thể không phù hợp cho các vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin, và cần có các biện pháp tối ưu hóa sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn.
1.1.3 Tác dụng không mong muốn của vancomycin
Việc sử dụng vancomycin liều cao và kéo dài trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, chẳng hạn như nhiễm khuẩn huyết, có thể làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi của thuốc Các phản ứng phụ cần được lưu ý khi sử dụng vancomycin bao gồm các tác dụng phụ có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của bệnh nhân Do đó, việc theo dõi và điều chỉnh liều phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Độc tính trên thận do vancomycin được xác định khi creatinin huyết thanh (SCr) tăng ≥ 0,5 mg/dL hoặc tăng 50% so với mức nền trong các lần xét nghiệm liên tiếp, hoặc giảm độ thanh thải creatinin (CrCl) 50% so với mức nền trong 2 ngày liên tiếp mà không rõ nguyên nhân khác Gần đây, mức tăng SCr ≥ 0,3 mg/dL trong 48 giờ cũng được xem là dấu hiệu liên quan đến độc tính thận do vancomycin Thường thì, độc tính trên thận do vancomycin có khả năng hồi phục.
Độc tính trên thính giác là tác dụng không mong muốn hiếm gặp của vancomycin, với tỷ lệ xảy ra dưới 0,1% Các yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân cao tuổi trên 53 tuổi, người đã có giảm thính lực từ trước hoặc dùng đồng thời các thuốc có độc tính trên thính giác khác Ngoài ra, độc tính này liên quan đến nồng độ đỉnh của vancomycin vượt quá 30-50 µg/mL hoặc nồng độ đỏy trên 10-20 µg/mL, cho thấy tầm quan trọng của việc theo dõi mức độ thuốc trong điều trị.
Vancomycin có thể gây độc tính trên hệ tạo máu, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính, dù tỷ lệ gặp phải là rất hiếm Bệnh nhân được khuyến cáo nên theo dõi công thức máu khi sử dụng vancomycin kéo dài trên một tuần để phát hiện sớm các tình trạng bất thường Tuy nhiên, giảm bạch cầu trung tính do vancomycin có thể hoàn toàn hồi phục sau khi ngừng thuốc.
TDM vancomycin trong TTM ngắt quãng
1.2.1 Thông số theo dõi mục tiêu
Chỉ số AUC24/MICBMD đã được xác định là công cụ hữu ích để tối ưu hóa hiệu quả điều trị bằng vancomycin, một thuốc có khoảng trị liệu hẹp và gây tác dụng phụ liên quan đến thận và thính giác phụ thuộc vào liều lượng Do biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể, các phương pháp ước lượng nồng độ vancomycin truyền thống còn nhiều hạn chế trong việc dự đoán chính xác nồng độ trong thực tế Các khuyến cáo đều nhấn mạnh sự cần thiết của TDM để đạt được mục tiêu tối đa hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của vancomycin Hướng dẫn cũng đề xuất cá thể hóa liều dùng vancomycin qua TDM, đặc biệt quan trọng trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn nặng.
Theo các hướng dẫn trước năm 2020, mặc dù chỉ số AUC24/MIC đã được chứng minh có liên quan đến hiệu quả điều trị của vancomycin, việc lấy nhiều mẫu để tính toán AUC24/MIC gặp khó khăn lớn trong thực tế lâm sàng Nồng độ đáy (Ctrough) đã được xác định là tham số liên quan đến AUC24 và là phương pháp thay thế phù hợp, thực tế để giám sát điều trị vancomycin Các hướng dẫn khuyến cáo lấy mẫu máu khi bệnh nhân ổn định, gần thời điểm trước liều dùng tiếp theo khoảng 30 phút để xác định nồng độ đáy Tuy nhiên, bản đồng thuận năm 2020 của bốn hiệp hội y học lớn tại Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-PIDS-SIDP) đã đề xuất hiệu chỉnh liều dựa trên AUC24/MIC thay vì theo dõi nồng độ đáy, nhằm mục tiêu đạt AUC24 trong khoảng 400–600 giờ (giả định MIC của vancomycin là 1 mg/L), dựa trên đo 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin trong quá trình điều trị.
1.2.2 Phương pháp theo dõi trên lâm sàng
Theo dõi nồng độ vancomycin đã được áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng và có nhiều hướng dẫn điều trị cụ thể Tại Việt Nam, hiện chưa có hướng dẫn quốc gia về giám sát nồng độ vancomycin trong máu, nhưng một số bệnh viện đã bắt đầu xây dựng và áp dụng quy trình TDM vancomycin như Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2011 và Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM từ năm 2017.
Theo ASHP 2020, việc tính toán AUC có thể thực hiện bằng hai phương pháp chính: Thứ nhất, dựa trên việc thu thập hai nồng độ đỉnh và đáy trong trạng thái ổn định, cụ thể là Cmax sau khi truyền truyền 1-2 giờ và Cmin tại cuối mỗi khoảng thời gian dùng thuốc, sau đó áp dụng phương trình PK bậc nhất để tính AUC; Thứ hai, sử dụng phương pháp ước đoán Bayesian dựa trên nhiều mẫu dữ liệu vancomycin từ trước, trong đó chỉ cần một nồng độ đáy để ước tính AUC, tuy nhiên phương pháp này cần dữ liệu từ các quần thể bệnh nhân khác để đánh giá khả năng áp dụng khi chỉ có một nồng độ đáy.
Hiện nay, tại Việt Nam, phần lớn các cơ sở y tế sử dụng phương pháp ước tính AUC24 dựa trên giả định MIC ≤ 1 mg/L cho các bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, đặc biệt là những trường hợp nghi ngờ hoặc ghi nhận nhiễm MRSA Việc đạt được mức độ thuốc phù hợp sớm trong quá trình điều trị, đặc biệt trong 24 đến 48 giờ đầu tiên, là cực kỳ quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị với vancomycin.
Theo dõi vancomycin được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân có nguy cơ cao bị độc tính trên thận, bao gồm những người nặng sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơ gây độc thận, bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc cần điều trị kéo dài hơn 5 ngày Đặc biệt, việc theo dõi thường xuyên hoặc hàng ngày rất cần thiết cho các bệnh nhân huyết động không ổn định, như bệnh thận giai đoạn cuối, trong khi những bệnh nhân huyết động ổn định chỉ cần theo dõi mỗi tuần một lần để phòng ngừa tác dụng phụ của thuốc.
1.2.3 Hạn chế của phương pháp TTM ngắt quãng
Tỷ lệ AUC24/MIC ≥ 400 h là tham số dự đoán hiệu quả của vancomycin trong điều trị MRSA ở người lớn khi dùng phương pháp TTM ngắt quãng Tuy nhiên, tỷ lệ này khó xác định trong thực hành lâm sàng do việc tính toán phức tạp và khó khăn trong việc lấy mẫu đúng thời điểm Bệnh nhân trong khoa Hồi Sức Tích Cực (ICU) thường có dược động học phức tạp, làm tăng thách thức trong tối ưu hóa liều dùng vancomycin Khoảng 40% bệnh nhân ICU có nồng độ vancomycin thấp hơn mức khuyến cáo, đặc biệt trong 3 ngày đầu điều trị, làm tăng nguy cơ giảm hiệu quả điều trị và phát triển kháng thuốc.
Khi mức MIC vượt quá 1 mg/L, khả năng đạt được mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400 giờ bằng liều thông thường là rất thấp Sử dụng liều cao hơn có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị nhưng đi kèm với nguy cơ gây ra độc tính không mong muốn, cần cân nhắc kỹ lưỡng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
TDM vancomycin trong TTM liên tục
Tỷ lệ AUC24/MIC là chỉ số dược động học quan trọng phản ánh hiệu quả điều trị của vancomycin, không phải Cpeak/MIC Việc đảm bảo AUC24/MIC đạt mức từ 400 đến 600 giờ là yếu tố quyết định thành công trong điều trị, bất kể sử dụng vancomycin theo phương pháp ngắt quãng hay liên tục Phương pháp liên tục của vancomycin có thể đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu đồng thời giảm thiểu nguy cơ bệnh nhân tiếp xúc với nồng độ thuốc cao gây hại Ngoài ra, việc tính toán chính xác AUC24 của vancomycin giúp tối ưu hóa liều dùng và nâng cao hiệu quả điều trị bệnh.
Năm 2018, Bệnh viện Đại học Wisconsin (Hoa Kỳ) đã cập nhật hướng dẫn về chế độ liều truyền liên tục vancomycin, nhấn mạnh tầm quan trọng của liều nạp do thời gian bán thải dài, đặc biệt ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận Trong chế độ TTM liên tục, liều nạp ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng đạt nồng độ đích trong giai đoạn đầu điều trị, với liều nạp chủ yếu dựa trên thể tích phân bố và nồng độ mục tiêu mong muốn Dữ liệu hiện nay cho thấy, liều nạp từ 15 đến 20 mg/kg trước mỗi liều duy trì hàng ngày từ 30 đến 40 mg/kg, có thể lên đến 60 mg/kg, để đạt được nồng độ thuốc ổn định từ 20 đến
Trong quản lý thuốc, nồng độ 25 mg/L được xem xét cho đối tượng bệnh nặng AUC được tính bằng cách nhân nồng độ ổn định (từ 20 đến 25 mg/L) với hệ số 24, giúp xác định phác đồ điều trị tối ưu Đặc tính dược động học của TTM liên tục cho thấy nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ truyền thuốc và chức năng thận Để đạt được mức nồng độ tối ưu, cần lựa chọn liều phù hợp với chức năng thận, đảm bảo nồng độ ổn định nằm trong khoảng giá trị mục tiêu.
Tổng quan các nghiên cứu so sánh 2 phương pháp truyền liên tục và truyền ngắt quãng vancomycin
Các nghiên cứu so sánh giữa phương pháp TTM ngắt quãng và TTM liên tục chủ yếu tập trung vào hai nhóm đối tượng chính: người lớn mắc bệnh nặng nhập ICU và bệnh nhân điều trị kháng sinh ngoại trú cho nhiễm trùng xương khớp Hầu hết các nghiên cứu đều nhấn mạnh về nguy cơ độc tính trên thận và khả năng đạt được nồng độ kháng sinh mục tiêu trong quá trình điều trị.
Nghiên cứu của Wysocki và cộng sự (2001) là một trong số ít thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hiệu quả của phác đồ truyền vancomycin ngắt quãng và truyền liên tục trên 119 bệnh nhân ICU bị viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết do MRSA Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh hay tính an toàn giữa hai phương pháp, nhưng truyền liên tục có lợi thế trong việc đạt nồng độ đích nhanh hơn và giảm chi phí điều trị tới 23% Nồng độ ổn định trung bình của vancomycin là 24 mg/L, trong khi nồng độ đáy trung bình là 15 mg/L, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu của Matthews (2001) trên 26 bệnh nhân cho thấy, liều vancomycin hàng ngày và chế độ dùng thuốc ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết thanh, với nhóm truyền liên tục đạt nồng độ cao hơn so với nhóm truyền ngắt quãng Tất cả bệnh nhân trong nhóm truyền liên tục đều đạt nồng độ thuốc vượt MIC của vi khuẩn, trong khi nhóm truyền ngắt quãng có 4 bệnh nhân có nồng độ dưới MIC, làm nổi bật hiệu quả của phương pháp truyền liên tục trong duy trì nồng độ thuốc điều trị Tuy nhiên, nhóm truyền liên tục cũng ghi nhận một số phản ứng có hại như phát ban và viêm thận kẽ, trong khi nhóm truyền ngắt quãng không gặp phải phản ứng bất lợi nào, chứng tỏ phương pháp này có hồ sơ an toàn tốt hơn.
Nghiên cứu của Demirel và cộng sự (2015) so sánh hiệu quả của phương pháp truyền vancomycin liên tục và ngắt quãng ở trẻ sinh non nhiễm trùng huyết khởi phát muộn tại NICU, Istanbul Kết quả cho thấy nồng độ thuốc đạt mục tiêu sau 48 giờ cao hơn với truyền liên tục (53% so với 34%), nhưng không có sự khác biệt đáng kể về kết quả lâm sàng, vi sinh hoặc tác dụng bất lợi giữa hai nhóm Mặc dù truyền liên tục không vượt trội về kết quả, nhưng có thể mang lại lợi ích như giảm số lần điều chỉnh liều và lấy mẫu máu Tuy nhiên, nghiên cứu có hạn chế về thiết kế hồi cứu, kích thước mẫu nhỏ và thiếu ngẫu nhiên, chưa tính toán AUC24/MIC, hạn chế độ chính xác của kết quả.
Nghiên cứu của Gwee và cộng sự (2019) cho thấy TTM liên tục giúp trẻ em đạt được nồng độ thuốc trong huyết thanh mục tiêu sớm hơn và hiệu quả hơn so với TTM ngắt quãng, với tỷ lệ trẻ đạt nồng độ mục tiêu cao hơn đáng kể (85% so với 41%, p < 0,001) Thời gian để đạt được nồng độ mục tiêu và số lần điều chỉnh liều ở nhóm TTM ngắt quãng dài hơn, trong khi liều trung bình hàng ngày cần thiết để đạt mục tiêu nhỏ hơn và ít thay đổi hơn với TTM liên tục (40,6 ± 10,7 mg/kg/ngày so với 60,6 ± 53,0 mg/kg/ngày, p = 0,01) Không có sự khác biệt về tác dụng phụ hoặc kết quả lâm sàng giữa hai nhóm Các nhà nghiên cứu khẳng định rằng TTM liên tục giúp kiểm soát nồng độ thuốc hiệu quả hơn, với tổng liều nhỏ hơn và ít cần điều chỉnh liều, mặc dù nghiên cứu còn hạn chế về khả năng phát hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong, cùng với thiếu phân tích chi phí.
Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu so sánh giữa TTM ngắt quãng và TTM liên tục vancomycin trên thế giới
Phương pháp nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cứu
Phác đồ sử dụng vancomycin trong nghiên cứu
Tiến cứu, RCT, đa trung tâm, 119 bệnh nhân ≥ 18 tuổi trong ICU có nhiễm trùng MRSA hoặc CoNS mắc phải sau 72 giờ nhập viện.
TTM liên tục: 15 mg/kg trong 60 phút, sau đó 30 mg/kg/ngày, Css mục tiêu là 20 - 25 mg/L; liều đầu tiên được điều chỉnh trên biểu đồ Moellering).
TTM ngắt quãng: 15 mg/kg trong 60 phút mỗi
12 giờ (liều điều chỉnh thành
Dữ liệu khi kết thúc điều trị (liên tục so với ngắt quãng):
Tỷ lệ tử vong 18% so với 12%;
Tử vong liên quan đến nhiễm trùng 10% so với 12%;
CrCl trung bình 68 so với
26 bệnh nặng được dùng vancomycin bằng TTM liên tục và TTM ngắt quãng.
TTM liên tục: liều trung bình 0,25 - 4 g/ngày, liều điều chỉnh để đạt được Css mục tiêu 15 - 20 mg/L);
TTM ngắt quãng: liều trung bình 0,2 - 2 g/ngày, liều điều chỉnh để đạt Ctr mục tiêu 5 - 15 mg/L).
Trên đối tượng bệnh nặng, TTM liên tục đạt được thông số dược động học tốt hơn so với TTM ngắt quãng.
77 trẻ sinh non nằm NICU, nhiễm trùng huyết khởi phát muộn nghi ngờ/đã được chứng minh.
Nhóm 1: Liều TTM ngắt quãng và số lần sử dụng theo khuyến cáo của Neofax;
Nhóm 2: liều nạp 10 mg/kg; sau đó TTM liên
48 giờ sử dụng thuốc ở 2 nhóm (mg/L):
Nhóm 1: trung vị 8 (phạm vi, 5 - 10,5);
GA trung bình 29,3 tuần, PNA trung bình
GA trung bình 28,6 tuần, PNA trung bình
11 ngày. tục với liều được đề xuất bởi Neofax (tổng liều TTM ngắt quãng hàng ngày, truyền 24 giờ).
Trên ngưỡng: Nhóm 1 (39%) và Nhóm 2 (6%), p
Dưới ngưỡng: Nhóm 1 (27%) và Nhóm 2 (42%), p
Kết quả lâm sàng hoặc vi khuẩn học và các tác dụng ngoại ý không khác biệt về mặt thống kê.
104 trẻ sơ sinh bị nghi ngờ nhiễm trùng, sử dụng vancomycin ít nhất
TTM ngắt quãng: liều lượng và số lần sử dụng được khuyến nghị bởi PNF, dựa trên PMA (15 -
TTM liên tục: liều nạp 15 mg/kg; sau đó 20 - 50 mg/kg/ngày, dựa trên PMA và SCr (sử dụng phác đồ của Patel) [30].
Thời gian để đạt được nồng độ mục tiêu (p = 0,003): TTM ngắt quãng: 33,6 (± 38,8) giờ;
Số lần điều chỉnh liều để đạt được nồng độ mục tiêu (p < 0,001):
TTM ngắt quãng: 1 (0 - 3); TTM liên tục: 0 (0 - 1). Thời gian để loại bỏ nhiễm khuẩn huyết (p = 0,62): TTM ngắt quãng: 55,3 ± 14,9 giờ;
PMA từ 36 - 44 tuần yêu cầu liều cao hơn đáng kể ởTTM ngắt quãng so với
TTM liên tục (67,7 ± 59,3 mg/kg/ngày so với 43,8 ± 9,7 mg/kg/ngày, p = 0,02). Gentamicin dùng đồng thời: 73% (TTM ngắt quãng) và 81% (TTM liên tục) bệnh nhân.
CoNS là tụ cầu vàng không tiết coagulase, thường gặp trong các nhiễm trùng bệnh viện Độ thanh thải creatinin (CrCl) phản ánh khả năng thận loại bỏ chất thải, là chỉ số quan trọng trong điều chỉnh liều thuốc Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định (C ss) giúp đánh giá hiệu quả điều trị, trong khi nồng độ đáy (Ctr) là mức thuốc tối thiểu trong máu trước liều tiếp theo Tuổi thai (GA) và tuổi sau sinh (PNA) đều ảnh hưởng đến khả năng chuyển hóa thuốc ở trẻ sơ sinh Các đơn vị chăm sóc đặc biệt như ICU và NICU cung cấp dịch vụ y tế cho bệnh nhân nặng và trẻ sơ sinh yếu ớt Tuổi đã hiệu chỉnh (PMA) là tuổi thai đã điều chỉnh theo thời gian sau sinh, quan trọng trong đánh giá phát triển của trẻ MRSA là tụ cầu vàng kháng methicillin, gây ra các nhiễm trùng hiểm nghèo Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) là phương pháp nghiên cứu vàng trong y học để xác định hiệu quả điều trị Creatinin huyết tương (SCr) được sử dụng để ước lượng chức năng thận, quan trọng trong điều chỉnh liều thuốc và đánh giá bệnh lý thận.
Sử dụng vancomycin qua phương pháp TTM liên tục đã được chứng minh là giải pháp thay thế hiệu quả cho TTM ngắt quãng khi không thể đạt mục tiêu AUC24 Các nghiên cứu dược động học cho thấy TTM liên tục rút ngắn thời gian đạt nồng độ mục tiêu so với truyền ngắt quãng cùng tổng liều hằng ngày Ngoài ra, TTM liên tục giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trên ngưỡng MIC mà không gây biến động lớn, từ đó giảm nguy cơ giảm nồng độ trong huyết thanh vào cuối liệu trình và hạn chế các tác dụng phụ liên quan đến nồng độ đỉnh cao của thuốc.
Phương pháp TTM liên tục mang lại lợi ích rõ rệt cho bệnh nhân mắc hội chứng người đỏ, đặc biệt khi sử dụng liều cao hàng ngày bằng cách dễ dàng theo dõi nồng độ thuốc mà không phụ thuộc nhiều vào thời gian lấy mẫu hoặc cần lấy mẫu nhiều lần để tính AUC24 Phương pháp này giúp giảm thời gian pha thuốc, tiết kiệm thời gian cho điều dưỡng và giảm nguy cơ độc thận liên quan đến vancomycin, mang lại hiệu quả an toàn và tối ưu cho bệnh nhân [13, 35].
Bảng 1.2 So sánh các thông số giữa TTM ngắt quãng và TTM liên tục
Truyền ngắt quãng Truyền liên tục Mục tiêu AUC24/MIC 400 - 600 h Css từ 20 - 25 mg/L
Cân nặng tính liều ABW ABW
Liều nạp 20 - 35 mg/kg 15 - 20 mg/kg
Liều duy trì 15 - 20 mg/kg mỗi 8-12 giờ 30 - 40 mg/kg (có thể lên đến
Dựa trên 2 nồng độ ở trạng thái ổn định (đỉnh và đáy, nên lấy trong một khoảng cách liều), sử dụng phương trình PK bậc nhất để tính AUC24.
Phương pháp điều chỉnh liều
Dựa vào phương trình PK bậc 1 để tính toán liều nhằm đạt AUC24 mục tiêu, giúp tối ưu hóa liều dùng cho bệnh nhân Sau đó, điều chỉnh tốc độ truyền thuốc phù hợp dựa trên kết quả tính toán để đảm bảo hiệu quả điều trị Cuối cùng, sử dụng công thức tam suất để xác định liều phù hợp nhằm duy trì nồng độ ổn định Css mục tiêu, tăng cường hiệu quả và an toàn trong quá trình điều trị.
TDM vancomycin trên đối tượng trẻ em
ASHP 2020 (Hội đồng Dược sĩ Hệ thống Y tế Hoa Kỳ) là hướng dẫn đồng thuận đầu tiên về TDM vancomycin cho bệnh nhân người lớn, được công bố vào năm 2009, cung cấp thông tin về mối liên quan giữa hiệu quả lâm sàng, độc tính và khả năng kháng vancomycin trong thực hành TDM Tuy nhiên, tới nay vẫn còn thiếu dữ liệu đầy đủ để đưa ra các khuyến nghị về liều lượng cũng như phương pháp theo dõi cụ thể đối với nhóm bệnh nhi ngoài nhóm tuổi sơ sinh.
Dữ liệu từ người lớn chỉ ra rằng mục tiêu AUC24 đạt từ 400 đến 600 mg.h/L, đặc biệt khi giả định MIC ≤ 1 mg/L đối với MRSA, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị Áp dụng TTM ngắt quãng trong điều trị, nhằm cải thiện kết quả cho trẻ em có chức năng thận bình thường và nghi ngờ nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng Việc điều chỉnh liều dựa trên mục tiêu AUC24 giúp nâng cao tỷ lệ thành công trong kiểm soát nhiễm trùng và giảm thiểu tác dụng phụ.
- Trẻ em từ 3 tháng đến dưới 12 tuổi: 60 - 80 mg/kg/ngày chia mỗi 6 giờ;
- Trẻ ≥ 12 tuổi: 60 - 70 mg/kg/ngày chia mỗi 6 - 8 giờ.
ASHP khuyến nghị điều chỉnh liều dựa trên nồng độ để đạt được mục tiêu AUC24/MIC, giúp tối ưu hiệu quả điều trị TDM có thể bắt đầu trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin ở trẻ em và người lớn gặp các trường hợp nhiễm trùng MRSA nặng, nhằm kiểm soát liều thuốc phù hợp Để giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận, cần duy trì AUC24 dưới ngưỡng 800 mg.h/L và Ctrough không vượt quá 15 mg/L.
Tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố, quy trình TDM vancomycin được áp dụng chính thức từ năm 2019, chủ yếu theo phương pháp TTM ngắt quãng và đã trở thành thực hành phổ biến tại tất cả các khoa lâm sàng, đặc biệt trong khối hồi sức Tuy nhiên, quy trình này gặp khó khăn trong việc điều chỉnh liều cho các bệnh nhân nặng, béo phì hoặc dư cân, đặc biệt khi sử dụng liều cao hoặc trong trường hợp bệnh nhân phản ứng không tốt với phương pháp pha loãng nồng độ và truyền chậm Bên cạnh đó, TTM ngắt quãng gặp hạn chế về việc tuân thủ thời gian lấy mẫu, gây thách thức cho bác sĩ và dược sĩ trong việc điều chỉnh liều phù hợp Những khó khăn này cùng với các rủi ro liên quan như tổn thương thận khi dùng đồng thời thuốc độc thận và các lợi ích của phương pháp truyền liên tục theo nghiên cứu quốc tế đã thúc đẩy việc nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị giữa truyền tĩnh mạch liên tục và ngắt quãng vancomycin Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “So sánh hiệu quả điều trị giữa truyền tĩnh mạch liên tục và ngắt quãng vancomycin qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố” nhằm tối ưu quy trình TDM, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu khả năng độc tính ở nhóm bệnh nhân đặc biệt.
Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
Tối ưu hóa hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của vancomycin có thể xảy ra trên bệnh nhân tại bệnh viện Nhi đồng Thành phố.
1.6.2 Phạm vi áp dụng – đối tượng thực hiện
Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin được áp dụng trong các trường hợp sau đây:
- Nhiễm trùng nhẹ (nhiễm trùng da, nhọt da, viêm mô tế bào, viêm phổi) không đáp ứng sau 3 ngày điều trị.
- Nhiễm trùng nặng: viêm phổi nặng, viêm màng não, nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc, viêm xương khớp.
Bệnh nhân bị tổn thương thận hoặc có nguy cơ cao gặp phải các vấn đề về thận, chẳng hạn như tiền sử tổn thương thận hoặc sử dụng chung thuốc có nguy cơ cao gây độc thận Đối tượng thực hiện các biện pháp phòng ngừa và chăm sóc sức khỏe thận cần được xác định rõ để đảm bảo sự an toàn và hiệu quả trong điều trị.
- Và các nhân viên có liên quan.
1.6.3 Giải thích từ ngữ, thuật ngữ, từ viết tắt
- Cpeak: nồng độ vancomycin tối đa đo được trong máu sau liều dùng (tính từ liều thứ 4 trở đi).
- Ctrough: nồng độ vancomycin ngay trước khi dùng liều tiếp theo (tính từ liều thứ 4 trở đi).
- Css trong TTM liên tục: nồng độ vancomycin đo được khi thuốc đạt trạng thái ổn định trong máu.
Trong thực hành lâm sàng, AUC (diện tích dưới đường cong) thể hiện mức độ tồn tại của thuốc trong cơ thể theo thời gian, phản ánh tổng lượng thuốc hấp thụ Thông số AUC được tính dựa trên các giá trị Cpeak (nồng độ đỉnh) và Ctrough (nồng độ đáy), giúp đánh giá hiệu quả điều trị và điều chỉnh liều lượng thuốc phù hợp.
Tỉ số AUC/MIC, hay còn gọi là diện tích dưới đường cong chia cho nồng độ ức chế tối thiểu, là một thông số PK/PD quan trọng giúp dự đoán hiệu quả điều trị bằng vancomycin Mục tiêu của chỉ số này nằm trong khoảng 400-600 giờ để đảm bảo hiệu quả tối ưu trong quá trình điều trị.
1.6.4 Hướng dẫn đo nồng độ vancomycin và theo dõi
- Liều và khoảng cách liều ban đầu dựa vào: tuổi, cân nặng, mức độ nhiễm trùng, chức năng thận.
- TTM ngắt quãng: đo 2 nồng độ (Ctrough và Cpeak).
- TTM liên tục: đo Css.
- Cân nặng tính liều: TBW.
- Đảm bảo thời điểm, thời gian dùng thuốc và thời điểm lấy mẫu đúng quy định. 1.6.4.2 Các xét nghiệm cần thực hiện
❖ Nồng độ vancomycin trong máu
- Ctrough: mẫu máu được lấy trước liều kế tiếp 30 phút (bắt đầu từ liều thứ 4). Nếu khoảng cách liều ≥ 24 giờ → lấy trước liều thứ 3.
- Cpeak: mẫu máu được lấy sau khi kết thúc truyền 1 giờ (tính từ liều thứ 4) Nếu khoảng cách liều ≥ 24 giờ → lấy sau liều thứ 3.
Mẫu máu được lấy sau khi bắt đầu TTM liên tục từ 18-24 giờ trong các trường hợp khởi đầu bằng TTM liên tục, giúp đánh giá hiệu quả điều trị thân thiện và chính xác Đối với những bệnh nhân chuyển từ TTM ngắt quãng sang TTM liên tục, mẫu máu cần được lấy sau 8-24 giờ để đảm bảo theo dõi chính xác các thay đổi trong trạng thái bệnh Việc chọn thời điểm lấy mẫu máu phù hợp rất quan trọng để đưa ra quyết định lâm sàng chính xác và tối ưu hóa quá trình điều trị.
+ Chọn vị trí tĩnh mạch khác với vị trí truyền vancomycin.
+ Lấy ít nhất 1ml máu tĩnh mạch.
+ Cho mẫu máu vào ống nghiệm Heparin hoặc EDTA hoặc NaF, gửi mẫu đến khoa Hóa Sinh.
❖ Kiểm tra chức năng thận
Creatinine huyết tương là chỉ số lấy trong vòng 24 giờ trước hoặc sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin để đánh giá và theo dõi độc tính trên thận của thuốc Việc đo lường creatinine huyết tương giúp xác định khả năng tổn thương thận do vancomycin, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân trong quá trình điều trị Theo dõi chỉ số này đúng thời điểm là yếu tố quan trọng để phát hiện sớm các tác dụng phụ về thận và điều chỉnh liều lượng phù hợp.
- Tuổi, cân nặng, chiều cao (dài), eGFR, thông số đánh giá chức năng gan, khí máu động mạch,
- Thông số đánh giá mức độ nhiễm trùng.
Kháng sinh đồ và MIC của vi khuẩn là các công cụ quan trọng để xác định mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc kháng sinh, giúp lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu Việc sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơ cao gây độc thận như aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, cyclosporine, lợi tiểu quai, NSAIDs và thuốc cản quang cần được cân nhắc kỹ lưỡng để tránh gây tổn thương thận nghiêm trọng Việc phối hợp các thuốc này trong điều trị phải được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ để giảm thiểu rủi ro về độc tính và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
❖ Liều và khoảng cách liều ban đầu o Chức năng thận bình thường
+ Liều: 10 – 15 mg/kg/liều, TTM trên 90 phút.
Bảng 1.3 Khoảng cách liều ban đầu ở trẻ sơ sinh Tuổi hiệu chỉnh
(tuần)* Sau sinh (ngày) Khoảng cách liều (giờ)
*Tuổi hiệu chỉnh (tuần) = Tuổi thai (tuần) + tuổi sau sinh (tuần)
+ 40 – 45 mg/kg/ngày mỗi 8 giờ đối với nhiễm trùng nhẹ đến vừa;
+ 50 – 60 mg/kg/ngày mỗi 6 giờ đối với nhiễm trùng nặng.
+ Liều khởi đầu tối đa 60 mg/kg/ngày (hoặc 3,6 g/ngày).
- Trẻ dư cân, béo phì: liều dựa trên TBW với liều ban đầu tối đa 60 mg/kg/ngày. o Chức năng thận suy giảm:
- Tính độ lọc cầu thận (GFR: Glomerular filtration rate) ở trẻ em theo công thức Schwartz: eGFR (mL/phút/1,73 m 2 ) = 𝒉ệ 𝒔ố 𝑲 ×𝑪𝒉𝒊ề𝒖 𝒅à𝒊 (𝒄𝒎)
Bảng 1.4 Hệ số K theo tuổi Tuổi và giới Hệ số K (àmol/L)
0 - 12 tháng (sinh đủ tháng) 39,7 Trẻ trai đã dậy thì (≥ 13 tuổi) 61,7
- Tính liều ban đầu dựa vào độ lọc cầu thận: Bảng 1.5.
Bảng 1.5 Liều khởi đầu theo GFR Dựa trên liều cơ bản 10 mg/kg/liều mỗi 6 giờ GFR (mL/phút/1,73 m 2 ) Liều (mg/kg/liều)
Từ 30 đến 50 10 mg/kg/liều mỗi 12 giờ
Từ 10 đến 29 10 mg/kg/liều mỗi từ 18 đến 24 giờ
Dưới 10 10 mg/kg/liều, điều chỉnh dựa trên nồng độ trong máu Lọc máu gián đoạn, thẩm phân phúc mạc (PD) 10 mg/kg/liều, điều chỉnh dựa trên nồng độ trong máu Liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT): 10 mg/kg/liều mỗi từ 12 đến 24 giờ, điều chỉnh dựa trên nồng độ trong máu
❖ Tính toán thông số dược động học
- Thông số mục tiêu: AUC/MIC (h):
- Sử dụng phần mềm Sanford Guide hoặc tính toán các thông số dược động học lần lượt: a Tính hằng số tốc độ thải trừ K (h -1 ) và thời gian bán thải t 1/2 (h):
𝑲 b Tính nồng độ đỉnh “thực tế” (mg/L):𝑪 𝒎𝒂𝒙 = 𝑪 𝒑𝒆𝒂𝒌
𝒆 −𝑲(𝒕𝟏− 𝒕𝒊𝒏) c Tính nồng độ đáy “thực tế” (mg/L):𝑪 𝒎𝒊𝒏 = 𝑪 𝒎𝒂𝒙 (𝒆 −𝑲(𝑻− 𝒕 𝒊𝒏 ) ) d Tính thể tích phân bố (L): Vd = 𝑳𝒊ề𝒖 (𝟏−𝒆 −𝑲.𝒕𝒊𝒏 )
Tính độ thanh thải vancomycin (ml/phút) dựa trên công thức Cl = Vd × K × 16,67 giúp đánh giá khả năng loại bỏ thuốc của cơ thể Công thức tính AUC (mg*h/L) là AUC = Dose / (Vd × K) × 24, trong đó giúp xác định tổng tiếp xúc của cơ thể với thuốc qua thời gian Để điều chỉnh liều lượng phù hợp, bạn cần tính liều mới, khoảng cách liều mới, cùng với việc ước lượng nồng độ đỉnh và đáy của thuốc, đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ.
Tính khoảng cách liều mới: T = - 𝟏
Kiểm tra lại nồng độ đỉnh “thực tế” và nồng độ đáy “thực tế”:
Thời gian truyền thuốc (giờ) là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả đo nồng độ thuốc trong máu, cụ thể là Cpeak và Ctrough Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu truyền đến thời điểm lấy mẫu đo Cpeak (t1) phản ánh nồng độ cao nhất của thuốc trong máu sau quá trình truyền Trong khi đó, khoảng thời gian từ lúc bắt đầu truyền đến thời điểm lấy mẫu đo Ctrough (t2) giúp xác định nồng độ thuốc thấp nhất trước liều tiếp theo Việc hiểu rõ và xác định chính xác thời gian truyền (giờ) là chìa khóa để tối ưu hóa điều trị và đánh giá đúng hiệu quả của thuốc.
- Liều: tính bằng mg/lần.
1.6.4.4 TTM liên tục (áp dụng trẻ ≥ 3 tháng tuổi)
❖ Liều ban đầu: o Trường hợp khởi đầu bằng TTM liên tục:
- Tiêu chí khởi đầu: đáp ứng 1 trong 2 tiêu chí sau:
+ Hội chứng người đỏ (sau liều đầu tiên của truyền ngắt quãng) hoặc có tiền sử hội chứng người đỏ do vancomycin.
+ Có tổn thương thận mức R theo tiêu chuẩn pRIFLE.
+ Liều nạp: 15 mg/kg, truyền tối thiểu trong 1 giờ.
+ Liều duy trì: 30 – 40 mg/kg (tối đa 60 mg/kg) truyền trong 24 giờ (không tính thời gian truyền liều nạp). o Chuyển từ TTM ngắt quãng sang TTM liên tục:
- Tiêu chí chuyển đổi: đáp ứng 1 trong 3 tiêu chí sau
+ Tình trạng nhiễm trùng nặng kèm theo có tổn thương thận mức R theo tiêu chuẩn pRIFLE.
+ AUC không đạt mục tiêu (400 - 600 mg.h/L) khi đã sử dụng liều 80 mg/kg/ngày.
+ Hội chứng người đỏ xảy ra.
+ Không cần sử dụng liều nạp.
+ Khởi đầu bằng liều tương đương với tổng liều TTM ngắt quãng đang sử dụng (tối đa 60 mg/kg/ngày).
+ Bắt đầu truyền ngay sau khoảng cách liều cuối cùng của TTM ngắt quãng.
❖ Tính toán thông số dược động học
Thông số mục tiêu: AUC/MIC (h):
𝐌𝐈𝐂 (𝒎𝒈/𝑳) nằm trong khoảng 400 – 600 (h). Hoặc Css nằm trong khoảng 20 – 25 mg/L (MIC ≤ 1 mg/L).
1.6.5 Các bước tiến hành theo dõi nồng độ vancomycin và xử trí
- Tính giá trị eGFR dựa trên kết quả xét nghiệm creatinin huyết tương mới nhất (bảng 4.2).
So sánh eGFR mới tính được với giá trị eGFR trung bình theo tuổi.
➢ Bước 2: Lựa chọn phương pháp truyền
Nếu giá trị eGFR tính được vượt quá 25% so với giá trị trung bình theo tuổi và không có tiền sử mắc Hội chứng người đỏ do vancomycin, bác sĩ có thể sử dụng phương pháp truyền tĩnh mạch ngắt quãng Liều lượng và khoảng cách giữa các liều cần tuân thủ theo hướng dẫn tại mục 1.6.4.3 để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Nếu eGFR được tính bằng ≤ 25% giá trị trung bình theo tuổi hoặc có tiền sử Hội chứng người đỏ, cần sử dụng phương pháp truyền tĩnh mạch liên tục với liều lượng và khoảng cách liều theo hướng dẫn trong mục 1.6.4.4 Phương pháp này chỉ áp dụng cho trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
- Phương pháp TTM ngắt quãng: đo 2 nồng độ Ctrough và Cpeak, tính từ liều thứ
4 trở đi và tối đa trong vòng 48 giờ.
- Phương pháp TTM liên tục: đo 1 nồng độ Css, sau khi bắt đầu truyền liên tục tối thiểu 18 giờ và tối đa trong 24 giờ.
- Lưu ý: khuyến cáo thời gian lấy mẫu từ 8-10 giờ sáng.
➢ Bước 4: Đánh giá và xử lí kết quả (hội chẩn dược lâm sàng)
- Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng: duy trì chế độ liều.
- Bệnh nhân chưa có đáp ứng lâm sàng và AUC/MIC chưa đạt: điều chỉnh theo nguyên tắc sau:
TTM ngắt quãng: điều chỉnh liều dựa trên tỉ số AUC/MIC theo Bảng 1.6.
Bảng 1.6 Điều chỉnh liều trong TTM ngắt quãng
Kết quả định lượng Điều chỉnh
Nếu AUC/MIC < 400 VÀ C trough bất kì Tăng thêm 20-30% liều hiện tại
Nếu 400 < AUC/MIC < 600 VÀ C trough < 20 Duy trì liều hiện tại, theo dõi SCr mỗi 5 – 7 ngày.
Nếu AUC/MIC > 600 HOẶC C trough > 20 Duy trì liều hiện tại, kiểm tra lại SCr mỗi 2 – 3 ngày.
+ MIC lấy giá trị là 1 (mg/L) trong trường hợp không có kết quả cấy hoặc kết quả MIC < 1 (mg/L).
+ MIC > 1.5 (mg/L) nên cân nhắc thay đổi kháng sinh.
+ Liều vancomycin tối đa là 6 g/ngày.
Nếu Css nằm ngoài khoảng mục tiêu 20 – 25 mg/L, điều chỉnh liều theo công thức sau:
Liều điều chỉnh (mg/ngày) = 𝐋𝐢ề𝐮 𝐝𝐮𝐲 𝐭𝐫ì 𝐜𝐮ố𝐢 𝐜ù𝐧𝐠 (𝒎𝒈/𝒏𝒈à𝒚) × 𝑪𝒔𝒔 𝒎ụ𝒄 𝒕𝒊ê𝒖 (𝒎𝒈/𝑳)
➢ Bước 5: Theo dõi đáp ứng lâm sàng
- Bệnh nhân có huyết động học ổn định, chức năng thận ổn định: theo dõi
Ctrough/Css vancomycin mỗi 5-7 ngày.
- Bệnh nhân có huyết động học không ổn định, chức năng thận không ổn định: theo dõi Ctrough/Css vancomycin mỗi 2-3 ngày.
Lưu ý quan trọng khi điều chỉnh liều vancomycin là phải dựa trên đáp ứng lâm sàng của người bệnh để đảm bảo hiệu quả điều trị Ngoài ra, cần chú ý theo dõi bilan nhiễm trùng và kết quả cấy định danh vi khuẩn nhằm đánh giá chính xác phản ứng của cơ thể và điều chỉnh liều phù hợp Việc này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ có thể xảy ra.
➢ Bước 6: Theo dõi độc tính
Độc tính trên thận liên quan đến vancomycin được định nghĩa khi mức creatinin huyết tương tăng thêm ≥ 0,3 mg/dL hoặc tăng ≥ 50% so với giá trị nền (mức creatinin nhỏ nhất đo được kể từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin) trong vòng 48 giờ, phản ánh sự ảnh hưởng đáng kể của thuốc đến chức năng thận.
Trong việc xử trí viêm thận liên quan đến vancomycin, cần giảm liều thuốc hoặc áp dụng phương pháp điều trị toàn thân liên tục (TTM) để kiểm soát tình trạng Nếu tình trạng không cải thiện, có thể xem xét ngưng sử dụng vancomycin cho đến khi chức năng thận phục hồi hoàn toàn, giúp bảo vệ thận và cải thiện hiệu quả điều trị.
+ Theo dõi creatinin huyết tương mỗi 5-7 ngày nếu chức năng thận không thay đổi, mỗi 2-3 ngày nếu chức năng thận thay đổi.
Các yếu tố nguy cơ gây độc thận bao gồm AUC lớn hơn 650 mg.h/L, béo phì, bệnh nhân nằm trong khoaICU, cũng như sử dụng đồng thời các loại thuốc có nguy cơ cao gây tổn thương thận như aminoglycoside, lợi tiểu quai, amphotericin B hoặc piperacillin/tazobactam.
- Phản ứng tiêm truyền vancomycin (Hội chứng người đỏ):
• Ngứa, đỏ da vùng mặt, cổ, nửa người trên.
• Các biểu hiện khác: đau ngực, co thắt cơ, hạ huyết áp, phù mạch.
• Các triệu chứng của RMS có thể xuất hiện 4 - 10 phút sau khi bắt đầu truyền hoặc có thể xuất hiện sớm sau khi truyền xong thuốc.
• Các triệu chứng này thường mất trong vòng 20 phút nhưng cũng có thể kéo dài trong vòng nhiều giờ.
Ngứa, đỏ da vùng mặt, cổ, nửa người trên
Xử trí theo phác đồ sốc phản vệ
Chuyển sang TTM liên tục
- Xử trí: Diphenhydramine (uống/TM) + Famotidine (TM)
- Chuyển sang TTM liên tục
- Xử trí: Diphenhydramine (TM) + Famotidine (TM)
- Chuyển sang TTM liên tục
Phù mạch hoặc suy hô hấp hoặc co thắt PQ Đỏ da tự hết sau ngưng truyền Co thắt ngực, đau ngực, hạ HA
TTM ngắt quãng Đo C đáy , C đỉnh sau 4 liều (∆t ≤12h) hoặc sau 3 liều (∆ >12h)
C đáy : 30p trước liều kế tiếp
C đỉnh : sau kết thúc truyền 1h
Duy trì liều, theo dõi SCr mỗi 5-7 ngày
Duy trì liều, theo dõi SCr mỗi 2-3 ngày
SCr tăng thêm ≥ 0,3 mg/dL, hoặc tăng ≥ 50% so với SCr nền trong 48h
Tiếp tục duy trì liều hiện tại, theo dõi C đáy mỗi 7 ngày.
TTM liên tục Liều nạp 15 mg/kg
Liều duy trì: 30 – 40 mg/kg (tối đa 60 mg/kg) Đo C ss sau 18-24h nếu đo lần đầu hoặc sau 8-24h nếu lần 2 trở đi hoặc có TTM ngắt quãng trước đó
C ss 20-25 mg/L Điều chỉnh liều: Liều điều chỉnh(mg/ngày) = Liều duy trì cuối cùng (mg/ngày) × Css mục tiêu (mg/L)
Liều duy trì và ∆t dựa theo tuổi và eGFR
Hội chẩn dược lâm sàng (tính AUC và điều chỉnh liều)
TTM liên tục TTM ngắt quãng
- Đo C đáy , C đỉnh sau 4 liều
- C đỉnh : 1 giờ sau kết thúc truyền liều thứ 4
- C đáy : 30 phút trước liều thứ 5
Hội chẩn dược lâm sàng (tính
AUC và điều chỉnh liều)
- Đo lại nồng độ vancomycin (C đáy hoặc C ss ) và Creatinin o Mỗi 2-3 ngày nếu huyết động học ổn định o Mỗi 5-7 ngày nếu huyết động học không ổn định
- Hội chẩn dược lâm sàng khi có kết quả
- Lấy mẫu C ss sau 18-24 giờ truyền liên tục.
- Lấy mẫu ban ngày (9-10 giờ sáng)
- HCNĐ hoặc có tiền sử HCNĐ
- HOẶC tổn thương thận mức
Sơ đồ 1.3 Các bước TDM vancomycin tại khoa lâm sàng (dành cho bác sĩ và điều dưỡng)
C đáy : nồng độ đáy; C đỉnh : nồng độ đỉnh; C ss : nồng độ đỉnh; HCNĐ; hội chứng người đỏ; TTM: Truyền tĩnh mạch.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố, trong giai đoạn từ tháng 3 năm 2022 đến hết tháng 9 năm 2022.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân áp dụng quy trình
TDM vancomycin tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
Nghiên cứu được tiến hành bằng phương pháp mô tả cắt ngang.
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhập nội trú khoa ICU tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố, từ tháng 3 năm 2022 đến hết tháng 9 năm 2022.
Lấy toàn bộ mẫu trong khoảng thời gian nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chí chọn mẫu.
Chọn mẫu theo chủ đích, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân để sử dụng vancomycin trong ICU bao gồm: những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng phương pháp TTM ngắt quãng hoặc liên tục, có bằng chứng nhiễm trùng gram dương rõ ràng, đồng thời thực hiện TDM đúng theo hướng dẫn Những bệnh nhân này cần được điều chỉnh liều nếu nồng độ thuốc không đạt mục tiêu đề ra, không cần điều chỉnh liều khi nồng độ đã đạt đích và phải tuân thủ nghiêm ngặt thời gian lấy mẫu để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn.
+ Thời gian TTM vancomycin dưới 3 ngày.
+ Bệnh nhân có sử dụng phương pháp TTM ngắt quãng vancomycin trước khi chuyển sang TTM liên tục hoặc ngược lại.
+ Bệnh nhân có thay đổi về dược động học: béo phì, suy thận (mức F của tiêu chuẩn pRIFLE trở đi), lọc máu, ECMO.
Bước 1: Phân nhóm nghiên cứu.
Bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin thông qua hai phương pháp chính là truyền qua tĩnh mạch ngắt quãng (TTM) theo lịch trình điều trị hoặc truyền liên tục qua tĩnh mạch theo chỉ định của bác sĩ Các phương pháp này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và kiểm soát nồng độ thuốc trong cơ thể, phù hợp với từng tình trạng bệnh nhân Việc lựa chọn phương pháp phù hợp dựa trên đánh giá lâm sàng và hướng dẫn của chuyên gia y tế để đạt được kết quả điều trị tối ưu.
Nhóm 1: sử dụng phương pháp TTM ngắt quãng.
Nhóm 2: sử dụng phương pháp TTM liên tục.
Bước 2: Thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân, ghi nhận vào phiếu theo dõi (phụ lục 1) bao gồm:
Trước khi sử dụng vancomycin, việc thu thập thông tin chung như tuổi, giới tính, cân nặng và chức năng thận là rất quan trọng để đảm bảo điều trị hiệu quả và an toàn Các thông số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng như xét nghiệm máu, enzyme gan, chức năng thận và các dấu hiệu viêm cần được đánh giá kỹ lưỡng nhằm xác định mức độ nhiễm trùng và đáp ứng điều trị Đặc điểm bệnh lý nhiễm trùng, chủng vi sinh đã được phân lập giúp lựa chọn liều lượng phù hợp, đồng thời phương pháp truyền tĩnh mạch (TTM) vancomycin cần được áp dụng đúng quy trình để đảm bảo thuốc đạt hiệu quả tối đa trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm.
Chức năng thận khi bắt đầu sử dụng vancomycin được xác định dựa trên giá trị creatinin đo ngay trước khi điều trị và độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) tính theo công thức Schwartz (phụ lục 2) Chức năng thận sẽ được phân loại theo tiêu chuẩn pRIFLE dựa trên giá trị eGFR trung bình theo độ tuổi, giúp đánh giá mức độ tổn thương thận (Bảng 2.1) Trước khi sử dụng vancomycin, các thông số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng như số lượng bạch cầu (WBC), số lượng bạch cầu hạt trung tính (NEU), protein phản ứng C (CRP) và procalcitonin (PCT) cần được đánh giá để xác định mức độ nhiễm trùng và tình trạng bệnh nhân.
Chủng vi sinh phân lập là chủng vi khuẩn gram dương được cấy và định danh từ dịch cơ thể bệnh nhân ngay trước khi chỉ định vancomycin Phương pháp điều trị bằng vancomycin bao gồm TTM ngắt quãng (nhóm 1) hoặc TTM liên tục (nhóm 2), tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
Thông số dược động học bao gồm giá trị AUC24, thể hiện lượng thuốc lưu hành trong máu tại thời điểm nồng độ thuốc bắt đầu ổn định, giúp xác định hiệu quả điều trị Thời gian sử dụng thuốc tối thiểu cần thiết để đạt được mức ổn định của thuốc trong huyết thanh, từ đó tối ưu hóa quá trình điều trị Số lần điều chỉnh liều thuốc cần thiết để duy trì AUC24 trong phạm vi mục tiêu nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn Liều duy trì tối thiểu được xác định dựa trên AUC24 mục tiêu, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu và nâng cao hiệu quả điều trị.
AUC24 được tính dựa trên nồng độ vancomycin trong máu khi đạt ổn định, giúp xác định liều lượng thích hợp cho bệnh nhân Đối với truyền ngắt quãng, cần lấy hai nồng độ: nồng độ đáy vào 30 phút trước liều thứ 4 và nồng độ đỉnh 1 giờ sau khi kết thúc truyền liều thứ 4 để đảm bảo chính xác trong điều chỉnh liều Trong truyền liên tục, chỉ cần lấy một nồng độ tại thời điểm truyền liên tục kéo dài 18 giờ, không tính thời gian truyền liều nạp, nhằm theo dõi và điều chỉnh lượng thuốc phù hợp.
Thời gian tối thiểu để thuốc đạt nồng độ mục tiêu là khoảng thời gian từ khi bắt đầu dùng liều đầu tiên đến thời điểm lấy mẫu khi AUC24 đạt mức mong muốn Việc xác định chính xác thời gian này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đảm bảo thuốc phát huy tác dụng tối đa Thời gian sử dụng thuốc phù hợp đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì nồng độ thuốc trong cơ thể và nâng cao hiệu quả điều trị bệnh.
+ Liều duy trì được tính theo đơn vị mg/kg/ngày, là liều vancomycin tối thiểu cần thiết để AUC24 đạt mục tiêu.
- Hiệu quả: đánh giá hiệu quả điều trị thông qua 3 tiêu chí:
+ Cấy vi sinh âm tính sau 5 ngày điều trị vancomycin.
+ Giảm thông số cận lâm sàng sau 5 ngày điều trị bằng vancomycin.
+ Tử vong liên quan đến nhiễm trùng.
- An toàn: các tác dụng bất lợi liên quan đến vancomycin gồm độc tính trên thận và Hội chứng người đỏ.
Độc thận liên quan đến vancomycin được định nghĩa là sự gia tăng 50% của mức độ creatinin huyết thanh (SCr) hoặc giảm 50% của độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) trong quá trình điều trị bằng vancomycin Việc sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơ cao gây độc thận như aminoglycosid, colistin, amphotericin B, và piperacillin/tazobactam cũng được ghi nhận là các yếu tố ảnh hưởng đến sự biến động của SCr, giúp đánh giá nguy cơ tổn thương thận liên quan đến thuốc.
Hội chứng người đỏ là tình trạng xuất hiện các triệu chứng như đỏ bừng hoặc phát ban tại mặt, cổ, thân, và/hoặc chi trên, kèm cảm giác ngứa Triệu chứng này có thể đi kèm với sốt hoặc hạ huyết áp, phát triển nhanh chóng trong vòng một giờ và thường giảm dần, nhưng trong một số trường hợp, các triệu chứng có thể kéo dài vài giờ.
Bảng 2.1 Phân loại biến cố trên thận theo tiêu chuẩn pRIFLE [33]
Mức độ Tiêu chí xác định
Nguy cơ eGFR giảm ≥ 25% hoặc lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong 8 giờ.
Tổn thương eGFR giảm ≥ 50% hoặc lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong 16 giờ.
Suy eGFR giảm ≥ 75% hoặc lượng nước tiểu < 0,3 ml/kg/giờ trong 24 giờ hoặc vô niệu trong 12 giờ.
Mất Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 4 tuần
Giai đoạn cuối Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 3 thángQuy trình được tóm tắt theo Sơ đồ 2.1.
Nhóm 1: TTM ngắt quãng Nhóm 2: TTM liên tục
Thu thập dữ liệu Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Loại khỏi nhóm nghiên cứu
Bệnh nhân nhập viện điều trị nội trú
Thỏa mãn tiêu chí chọn mẫu
Sơ đồ 2.1 Tóm tắt quy trình chọn bệnh nhân giữa 2 nhóm nghiên cứu
Ghi nhận vào phiếu theo dõi
2.2.1.6 Phương pháp xử lí số liệu
Dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và SPSS Statistic 22.0 AUC24 được tính toán dựa trên phương trình PK bậc 1.
Bảng 2.2 Các biến số được khảo sát trong nghiên cứu
Tên biến Loại biến Giá trị
Giới tính Nhị phân Gồm 2 giá trị:
Cân nặng Liên tục Kg
Thời gian nằm ICU Rời rạc Ngày
Chức năng thận thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin Thứ hạng
Mức 1: Bình thường Mức 2: Nguy cơ (R-pRIFLE) Mức 3: Tổn thương (I-pRIFLE)
Thông số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng ngày 0 và ngày 5.
Nồng độ vancomycin Liên tục mg/L
Thời gian sử dụng thuốc tối thiểu Liên tục Giờ
Liều duy trì Liên tục mg/kg/ngày
Số lần điều chỉnh liều tối thiểu Rời rạc Lần
Tử vong liên quan đến nhiễm trùng Nhị phân Gồm 2 giá trị:
Dùng đồng thời thuốc có nguy cơ cao gây độc thận Nhị phân
Có Không Độc thận liên quan đến vancomycin Nhị phân
Hội chứng người đỏ Nhị phân
2.2.2 So sánh lợi ích giữa 2 phương pháp TTM ngắt quãng và TTM liên tục tại
Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
Nghiên cứu được tiến hành bằng phương pháp mô tả cắt ngang.
Nghiên cứu tập trung mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân, dựa trên dữ liệu từ mục 2.2.1 Các kết quả nghiên cứu đã được trình bày rõ ràng trong Bảng 2.3 để cung cấp cái nhìn toàn diện về các đặc điểm nổi bật của bệnh nhân.
Bảng 2.3 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Nhóm 1 Nhóm 2 p
Cân nặng (kg) eGFR (mL/phút/1,73 m 2 )
Thông số cận lâm sàng (WBC, NEU, CRP, PCT)
Chủng vi sinh phân lập
Thời gian nằm khoa ICU (ngày)
Thời gian sử dụng thuốc tối thiểu (giờ)
Liều duy trì (mg/kg/ngày)
Số lần điều chỉnh liều vancomycin
Tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng (%)
Giá trị p là xác suất khi so sánh giữa nhóm 1 và nhóm 2
Lấy toàn bộ mẫu theo mục 2.2.1.
Bước 1 trong quá trình thu thập dữ liệu y tế là lấy thông tin trực tiếp từ hồ sơ bệnh án và bảng theo dõi bệnh nhân của điều dưỡng Các dữ liệu này được ghi nhận riêng biệt cho từng bệnh nhân theo mẫu chuẩn, đảm bảo tính chính xác và đầy đủ của thông tin Việc thu thập dữ liệu chính xác từ hồ sơ bệnh án giúp nâng cao chất lượng chăm sóc và quản lý bệnh nhân hiệu quả hơn.
“Phiếu theo dõi nồng độ vancomycin” (phụ lục 1) Ở bước này, dữ liệu được lấy từ kết quả khảo sát mục 2.2.1.
Trong bước hai của quá trình điều trị, cần tính toán giá trị AUC24 và AUC24/MIC dựa trên nồng độ vancomycin định lượng, với giả định MIC là 1 mg/L Kết quả của phép tính này sẽ được ghi nhận trực tiếp vào phiếu theo dõi bệnh nhân để phục vụ theo dõi và điều chỉnh liều lượng phù hợp Việc này giúp đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu và tối thiểu hóa tác dụng phụ, đồng thời tuân thủ các quy chuẩn chuẩn đoán và điều trị bằng vancomycin.
Nhóm 1: Áp dụng quy trình TTM ngắt quãng, liều khởi đầu 15 mg/kg TTM trong 60 phút mỗi 6 giờ AUC24 được tính toán dựa trên 2 giá trị nồng độ được lấy tại thời điểm nồng độ thuốc trong máu bắt đầu ổn định (liều thứ 4).
- Nồng độ đỉnh: sau khi kết thúc truyền 1 giờ;
- Nồng độ đáy: 30 phút trước cử truyền tiếp theo;
- Việc tính toán AUC24 và điều chỉnh liều dựa theo phương trình PK bậc 1 (mục 1.6.).
Nhóm 2: Áp dụng quy trình TTM liên tục, liều nạp 15 mg/kg TTM trong 60 phút, sau đó duy trì 60 mg/kg/ngày Tính AUC24 = Css × 24 (Css được lấy sau 18 giờ sử dụng liều duy trì).
Đạo đức nghiên cứu
Đây là nghiên cứu dựa trên việc thu thập dữ liệu từ hồ sơ điều trị của bệnh nhân mà không can thiệp trên người bệnh.
Tất cả các thông tin về bệnh nhân sẽ được bảo mật hoàn toàn và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu được Hội đồng Nghiên cứu khoa học Bệnh viện Nhi Đồng ThànhPhố chấp thuận theo quyết định số 87/QĐ-BVNĐTP ngày 17 tháng 02 năm 2022.
KẾT QUẢ
Khảo sát đặc điểm sử dụng vancomycin của hai phương pháp truyền tĩnh mạch tại Bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
3.1.1 Đặc điểm nhân chủng học
Các đặc điểm chung của bệnh nhân trong 2 nhóm nghiên cứu được mô tả trong
Ban đầu, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi, giới tính, cân nặng và chức năng thận giữa hai nhóm nghiên cứu khi bắt đầu sử dụng vancomycin Tuổi và cân nặng được biểu thị bằng trung vị và khoảng tứ phân vị do phân phối không chuẩn, trong khi giới tính và chức năng thận ban đầu được thể hiện dưới dạng tỷ lệ phần trăm Tất cả các bệnh nhân đều có chức năng thận đều ở mức bình thường (mức 1) hoặc mức nguy cơ (mức 2), không có ai mắc suy thận theo tiêu chuẩn phân loại của pRIFLE.
Nam giới chiếm đa số trong cả hai nhóm nghiên cứu, với tỷ lệ lần lượt là 62,5% và 60% Độ tuổi của bệnh nhân dao động từ 0,3 đến 15 tuổi, trung bình là 2 tuổi ở nhóm 1 và 1,5 tuổi ở nhóm 2 Cân nặng của bệnh nhân trong hai nhóm khá tương đồng, với trung vị khoảng 10,3 kg.
Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 2 nhóm nghiên cứu Đặc điểm Nhóm 1 (n = 32) Nhóm 2 (n = 20) p
Tuổi, TV (KTPV) a 2,0 (0,7-5,8) 1,5 (1,0-9,0) 0,339 c Cân nặng (Kg), TV (KTPV) a 10,3 (7,6-24,0) 10,3 (8,4-30,8) 0,328 c
Chức năng thận ban đầu, n (%)
1,000 d a TV: trung vị, KTPV: khoảng tứ phân vị b phép kiểm Chi bình phương c phép kiểm Mann – Whitney d phép kiểm Fisher’s Exact
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm bệnh lý nhiễm trùng trong 2 nhóm nghiên cứu được trình bày trong
Trong hai nhóm nghiên cứu, bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất là sốc nhiễm trùng/nhiễm khuẩn huyết, chiếm tỷ lệ 53,1% ở nhóm 1 và 60% ở nhóm 2 Tiếp theo, viêm phổi là bệnh nhiễm trùng thường gặp, với tỷ lệ lần lượt là 34,3% và 30% Các bệnh như viêm màng não và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn có tỷ lệ gặp ít hơn trong các nhóm.
Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm trùng
Nhóm 1 (n = 32) Nhóm 2 (n = 20) p * Đặc điểm nhiễm trùng, n (%) 0,744
Sốc nhiễm trùng/Nhiễm trùng huyết 17 (53,1) 12 (60,0)
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng
Các đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân trong hai nhóm nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3, cho thấy các thông số liên quan đến nhiễm trùng trước khi sử dụng vancomycin như WBC, NEU, CRP, PCT đều là các biến định lượng có phân phối không chuẩn, thể hiện qua trung vị và khoảng tứ phân vị Chức năng thận tại thời điểm bắt đầu điều trị vancomycin được đánh giá dựa trên giá trị eGFR theo công thức Schwartz, với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm; trung vị eGFR của nhóm 1 là 104,5 mL/phút/1,73m² và nhóm 2 là 107,5 mL/phút/1,73m² Tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều đã phân lập được vi khuẩn gram dương, trong đó phần lớn các chủng vi sinh thuộc chi Staphylococcus, chiếm tỷ lệ lần lượt là 93,8% ở nhóm 1 và 60% ở nhóm 2.
Bảng 3.3.Đặc điểm cận lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu
Nhóm 1 (n = 32) Nhóm 2 (n = 20) p * Cận lâm sàng ngày đầu tiên điều trị bằng vancomycin
WBC (K/àL) 16,30 (12,75-20,08) 15,15 (9,43-25,80) 0,955 a NEU (K/àL) 11,12 (7,70-14,86) 9,76 (5,97-20,19) 0,771 a CRP (mg/L) 31,08 (9,81-104,38) 63,71 (23,23-162,40) 0,185 a PCT (ng/mL) 7,92 (5,10-19,02) 6,29 (2,57-27,93) 0,903 a eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) 104,50 (79,25-131,50) 107,50 (93,50-142,00) 0,319 a
Cận lâm sàng ngày thứ 5 điều trị bằng vancomycin
WBC (K/àL) 10,95 (8,73-16,03) 9,80 (7,98-15,08) 0,403 a NEU (K/àL) 6,83 (4,81-8,99) 6,14 (4,74-10,38) 0,836 a CRP (mg/L) 5,57 (1,16-36,29) 23,58 (3,26-65,44) 0,297 a eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) 121,31 ± 34,55 126,05 ± 33,02 0,547 a
Chủng vi sinh phân lập, n
0,004 b a phép kiểm Mann – Whitney b phép kiểm Fisher’s Exact
3.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị
Bảng 3.4 Đặc điểm thuốc có nguy cơ cao gây độc thận dùng kèm Đặc điểm Nhóm 1 (n = 32) Nhóm 2 (n = 20) p *
Thuốc có nguy cơ cao gây độc thận dùng kèm, n (%)
Sự khác biệt về số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc có nguy cơ cao gây độc thận giữa hai nhóm nghiên cứu không có ý nghĩa thống kê, như thể hiện trong tỷ lệ phần trăm tại Bảng 3.4 Trong nhóm 1, có 2 bệnh nhân dùng kèm aminoglycosid, 1 bệnh nhân dùng colistin và 1 bệnh nhân dùng amphotericin B, trong khi nhóm 2 có 2 bệnh nhân dùng aminoglycosid và 1 bệnh nhân dùng piperacillin/tazobactam Tất cả bệnh nhân đều không sử dụng đồng thời từ hai loại thuốc trở lên có nguy cơ cao gây độc thận Nhìn chung, đặc điểm về thuốc có nguy cơ cao gây độc thận dùng kèm giữa hai nhóm nghiên cứu không khác biệt về mặt thống kê.
3.2 So sánh lợi ích giữa 2 phương pháp TTM ngắt quãng và TTM liên tục vancomycin tại bệnh viện Nhi Đồng Thành Phố
3.2.1 Đặc điểm sử dụng vancomycin
Bệnh nhân trong nghiên cứu được chia thành 2 nhóm với chế độ liều như sau:
Nhóm 1 áp dụng quy trình TTM ngắt quãng với liều khởi đầu 15 mg/kg TTM trong 60 phút, lặp lại mỗi 6 giờ để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu AUC24, hay tổng lượng thuốc trong máu trong 24 giờ, được tính dựa trên hai giá trị nồng độ thuốc tại thời điểm nồng độ trong máu bắt đầu ổn định (liều thứ 4), nhằm đánh giá chính xác mức độ phơi nhiễm thuốc Việc tính toán AUC24 và điều chỉnh liều dựa theo phương trình PK bậc 1 giúp cá nhân hóa điều trị, tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.
• Nồng độ đỉnh: sau khi kết thúc truyền 1 giờ;
• Nồng độ đáy: 30 phút trước khi truyền liều tiếp theo;
Nhóm 2 áp dụng quy trình TTM liên tục với liều nạp 15 mg/kg trong 60 phút, sau đó duy trì với liều 60 mg/kg/ngày Đánh giá AUC24 được tính bằng công thức AUC24 = Css × 24, trong đó Css được đo sau 18 giờ sử dụng liều duy trì Kết quả định lượng vancomycin thể hiện rõ qua biểu đồ phân tích, giúp theo dõi nồng độ thuốc trong máu một cách chính xác.
Nồng độ vancomycin được đo tại thời điểm thuốc trong máu đạt mức ổn định, theo dữ liệu của 52 bệnh nhân, gồm 32 bệnh nhân nhóm 1 và 20 bệnh nhân nhóm 2 Trong nhóm 1, nồng độ đỉnh (Cpeak) có phân phối chuẩn, với trung bình là 20,96 ± 6,31 µg/dL, cao nhất là 35,85 µg/dL và thấp nhất là 10,94 µg/dL; trong khi đó, nồng độ thấp nhất (Ctrough) trung bình là 10,09 ± 5,06 µg/dL, cao nhất là 25,43 µg/dL và thấp nhất là 4,34 µg/dL Ở nhóm 2, nồng độ đỉnh (Css) cũng phân phối chuẩn, với trung bình là 19,61 ± 6,66 µg/dL, cao nhất là 33,95 µg/dL và thấp nhất là 7,51 µg/dL, phản ánh sự phân bổ đều của các giá trị trong các nhóm bệnh nhân.
Hai bệnh nhân (bệnh nhân số 3 và số 11 của nhóm 1) mắc độc tính thận do vancomycin, với độ giảm nồng độ giữa Cpeak và Ctrough thấp hơn so với các bệnh nhân khác, cụ thể từ 29,45 µg/dL xuống còn 24,47 µg/dL (AUC24 = 656 mg·h/L) ở bệnh nhân số 3 và từ 28,26 µg/dL giảm còn 25,43 µg/dL (AUC24 = 649 mg·h/L) ở bệnh nhân số 11, cho thấy quá trình đào thải vancomycin ở hai bệnh nhân này diễn ra rõ ràng hơn.
Biểu đồ 3.1 cho thấy nồng độ vancomycin của hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm thuốc bắt đầu ổn định Trong đó, nhóm có mức độ độc thận thấp hơn so với các bệnh nhân còn lại, phản ánh mối liên hệ giữa nồng độ thuốc và mức độ tổn thương thận Các dữ liệu này giúp hiểu rõ ảnh hưởng của vancomycin đến chức năng thận trong quá trình điều trị.
Thời gian sử dụng thuốc tối thiểu để đạt AUC24 mục tiêu trung vị là 48 giờ ở nhóm 1, so với 19 giờ ở nhóm 2 Sự khác biệt này mang tính thống kê có ý nghĩa (p < 0,000001), cho thấy nhóm 1 cần thời gian dùng thuốc lâu hơn để đạt được mức AUC24 mong muốn.
Trong nghiên cứu, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được thể hiện qua số lần điều chỉnh liều tối thiểu, trung vị là 1 ở nhóm 1 và 0 ở nhóm 2 (p = 0,014), cùng với giá trị AUC24 tại thời điểm thuốc bắt đầu ổn định trong máu Cụ thể, AUC24 lần 1 của nhóm 1 là 395,56 ± 122,83 mg.h/L, thấp hơn so với 475,48 ± 159,78 mg.h/L ở nhóm 2 (p = 0,048), như trình bày trong Biểu đồ 3.3 AUC24 dưới ngưỡi chiếm tỷ lệ 59,4% ở nhóm 1 so với 25% ở nhóm 2, trong khi AUC24 trên ngưỡng chiếm 12,5% ở nhóm 1 và 15% ở nhóm 2 Kết quả còn cho thấy tỷ lệ TLĐ của nhóm 1 là 28,1%, thấp hơn rõ rệt so với 60% của nhóm 2, và sự khác biệt này mang ý nghĩa thống kê (p = 0,023) Các số liệu chi tiết được trình bày trong Biểu đồ 3.3.
Biểu đồ 3.3 Giá trị AUC lần 1 ở 2 nhóm nghiên cứuBiểu đồ 3.2 Thời gian sử dụng thuốc tối thiểu để đạt AUC 24 mục tiêu
3.2.2 Đặc điểm về hiệu quả điều trị
Trong nghiên cứu này, hiệu quả điều trị được đánh giá dựa trên sự giảm các chỉ số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng như WBC, NEU và CRP Ngoài ra, sự thành công còn được xác định qua kết quả cấy vi sinh âm tính sau 5 ngày điều trị bằng vancomycin Tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng cũng là một tiêu chí quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị.
Sau 5 ngày điều trị, các thông số cận lâm sàng đều có sự cải thiện rõ rệt thể hiện qua bảng 3.5, với tất cả các chỉ số giảm một cách có ý nghĩa thống kê ở cả nhóm 1 và nhóm 2, cho thấy hiệu quả tích cực của quá trình điều trị.
Bảng 3.5 Thông số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng
Thông số cận lâm sàng Ngày 1 Ngày 5 p *
CRP (mg/L) 31,08 (9,81-104,38) 5,57 (1,16-36,29) 0,006 eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) 104,50 (79,25-131,50) 121,31 ± 34,55 0,001
CRP (mg/L) 63,71 (23,23-162,40) 23,58 (3,26-65,44) 0,002 eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) 107,50 (93,50-142,00) 126,05 ± 33,02 0,033
Dựa trên phân tích, không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai nhóm nghiên cứu Tỷ lệ cấy vi sinh cũng cho thấy kết quả tương đồng giữa các nhóm Điều này cho thấy phương pháp điều trị được so sánh có khả năng đạt hiệu quả như nhau, không ảnh hưởng bởi các đặc điểm nhóm nghiên cứu.
Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm nghiên cứu và so sánh lợi ích giữa 2 phương pháp truyền tĩnh mạch vancomycin
Khả năng đạt nồng độ vancomycin mục tiêu là một vấn đề quan trọng ở trẻ em, đặc biệt khi sử dụng phương pháp TTM ngắt quãng, vì có đến 59,4% bệnh nhân có AUC24 lần 1 dưới ngưỡng điều trị, cao hơn so với nhóm sử dụng TTM liên tục và phù hợp với các nghiên cứu ở trẻ sơ sinh Phương pháp TTM ngắt quãng liên quan đến nguy cơ nồng độ thuốc nằm dưới ngưỡng điều trị ở trẻ nhỏ, gây trở ngại trong việc đạt hiệu quả tối ưu của điều trị Hơn nữa, những khó khăn trong lấy mẫu đúng thời điểm trong môi trường làm việc cường độ cao như khoa ICU có thể được khắc phục bởi phương pháp TTM liên tục, vì dễ dàng xác định thời điểm lấy mẫu và điều chỉnh liều vancomycin cho trẻ nhỏ, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu cần được xem xét để tối ưu hóa phác đồ điều trị bằng vancomycin ở trẻ em.
Khác với hai nghiên cứu trước đó so sánh phương pháp TTM vancomycin ở trẻ em, nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào bệnh nhi từ 3 tháng đến 16 tuổi, đánh giá dựa trên thông số AUC24 theo khuyến nghị mới của ASHP 2020 Trong khi đó, các nghiên cứu trước chủ yếu nghiên cứu trên trẻ sơ sinh và sinh non, sử dụng các tiêu chuẩn dựa trên Ctrough và Css của Demirel (2015) và Gwee (2019).
Các bệnh nhân trong hai nhóm nghiên cứu có đặc điểm về giới, tuổi, cân nặng, chức năng thận ban đầu, thuốc nguy cơ cao gây độc thận sử dụng kèm và bệnh lý nhiễm khuẩn không khác biệt có ý nghĩa thống kê Tất cả bệnh nhân đều nằm ở khoa ICU, có bằng chứng nhiễm vi khuẩn gram dương và được chỉ định sử dụng phương pháp TTM vancomycin suốt thời gian nghiên cứu, với thời gian sử dụng không dưới 3 ngày, tuân thủ đúng quy trình lấy mẫu và điều chỉnh liều theo khuyến cáo của nhà sản xuất Không có sự thay đổi về dược động học của vancomycin, phù hợp với tiêu chí chọn mẫu trong nghiên cứu, phản ánh đặc điểm sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn.
Các chế độ liều của TTM liên tục đã được nghiên cứu qua 5 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu và 2 nghiên cứu hồi cứu ở trẻ sơ sinh, giúp đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị này trong nhóm đối tượng đặc biệt Tuy nhiên, vẫn còn những hạn chế trong dữ liệu hiện tại, cần thêm các nghiên cứu mở rộng để xác định chính xác liều lượng tối ưu cho trẻ sơ sinh Các kết quả từ các nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học quan trọng để hướng dẫn lâm sàng trong việc điều trị trẻ sơ sinh bằng TTM liên tục.
Nghiên cứu của Patel (2013) cho thấy tỷ lệ đạt được nồng độ mục tiêu của phương pháp TTM liên tục là 82%, cao hơn nhiều so với 46% của phương pháp TTM ngắt quãng, chứng tỏ TTM liên tục hiệu quả vượt trội trong việc kiểm soát nồng độ thuốc Một nghiên cứu hồi cứu của Demirel cũng xác nhận sự khác biệt này, nhấn mạnh rằng TTM liên tục giúp đạt được mục tiêu điều trị nhanh chóng và chính xác hơn so với TTM ngắt quãng.
(2015) [6] là 52,8% ở TTM liên tục so với 34,1% ở TTM ngắt quãng
Trước khi bản đồng thuận năm 2020 của bốn hiệp hội lớn tại Hoa Kỳ (IDSA, ASHP, PIDS, SIDP) được ban hành, việc điều chỉnh TDM vancomycin dựa trên Ctrough hoặc Css đã ít được đề cập đến trong các nghiên cứu về giá trị của mức Css mục tiêu trong TTM liên tục Một bài tổng quan hệ thống các nghiên cứu trên người lớn cho thấy rằng trong 6 nghiên cứu so sánh hai phương pháp, có tới 5 nghiên cứu đặt mức Css mục tiêu từ 20 – 25 mg/L hoặc 20 – 30 mg/L Trong khi đó, các nghiên cứu về trẻ sơ sinh sử dụng nhiều mức mục tiêu khác nhau, từ 10 – 15 mg/L đến 25 – 30 mg/L, phản ánh sự đa dạng trong các tiêu chuẩn điều trị Dữ liệu của ASHP nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định chính xác mức Css phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả và an toàn của điều trị vancomycin trong TTM liên tục.
Trong năm 2020, mục tiêu điều trị nhiễm trùng MRSA đã được xác định là AUC24/MIC ≥ 400 giờ để đảm bảo hiệu quả điều trị Tuy nhiên, các mục tiêu điều trị cho các chủng vi khuẩn gram dương khác vẫn chưa được thiết lập rõ ràng, đòi hỏi nghiên cứu sâu hơn để xác định các chỉ số tối ưu phù hợp hơn.
Hiện nay có nhiều mô hình dược động học quần thể dùng để tính AUC24 trong phương pháp TTM ngắt quãng; tuy nhiên, phương pháp TTM liên tục cho phép tính AUC24 dễ dàng hơn, với công thức đơn giản là AUC24 = Css × 24 mg.h/L Sử dụng phương pháp này giúp xác định chính xác nồng độ vancomycin mục tiêu khi các thông số dược lực học mục tiêu đã được biết trước, đảm bảo tối ưu hóa liệu trình điều trị và an toàn cho bệnh nhân.
Sau khi phân lập Staphylococcus aureus và xác định giá trị MIC, nồng độ vancomycin mục tiêu có thể được tính bằng công thức 400 × MIC / 24 (mg/L), giúp điều chỉnh liều phù hợp TTM liên tục dễ dàng điều chỉnh dựa trên phương pháp tuyến tính đơn giản, và các nghiên cứu tại trẻ sơ sinh cùng trẻ nhỏ cho thấy rằng phương pháp này yêu cầu ít lần điều chỉnh liều hơn so với TTM ngắt quãng để đạt nồng độ mong muốn trong huyết thanh Nghiên cứu còn ghi nhận rằng 95% bệnh nhân (19 trên 20) đạt được AUC24 mục tiêu chỉ sau tối đa một lần điều chỉnh liều khi sử dụng phương pháp TTM liên tục vancomycin, kết quả tương đồng với nghiên cứu của Jame và cộng sự.
Liều duy trì hằng ngày là tương đương nhau giữa 2 nhóm nghiên cứu (p 0,077), tuy nhiên thời gian sử dụng thuốc tối thiểu để đạt mục tiêu nhanh hơn ở nhóm
Sự khác biệt giữa hai nhóm là có ý nghĩa thống kê (p < 0,001), điều này phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước đó như của Gwee và cộng sự (2019) [9] cũng như của Wysocki và cộng sự, xác nhận tính đáng kể về mặt thống kê của các phát hiện này trong lĩnh vực nghiên cứu.
Phương pháp truyền thuốc TTM liên tục giúp duy trì ổn định nồng độ vancomycin trong máu nhanh hơn, dễ dàng lấy mẫu và điều chỉnh liều phù hợp, nhờ vào đặc tính dược động học của nó Các nghiên cứu so sánh trước đó cho thấy TTM liên tục ít gây biến đổi trong nồng độ thuốc và cung cấp các thông số dược động học chính xác hơn, đặc biệt ở bệnh nhân ICU, nơi dược động học thường biến đổi nhiều, như kết luận của Matthews đã xác nhận.
(2001) [26]. Đặc điểm về hiệu quả và an toàn
Một phân tích gộp từ một RCT và năm nghiên cứu quan sát ở người lớn cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa điều trị TTM liên tục và ngắt quãng Tuy nhiên, TTM liên tục giúp giảm nguy cơ độc tính trên thận (p = 0,02) Các phân tích tổng quan hệ thống sau đó cho kết quả không nhất quán, với một số nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ độc tính thận, trong khi nghiên cứu khác lại ghi nhận giảm đáng kể nguy cơ này (p = 0,001).
Việc nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu trong huyết thanh là yếu tố then chốt để tăng khả năng thành công trong điều trị bằng vancomycin, đặc biệt trong các trường hợp bệnh nặng nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm trùng gram dương Nghiên cứu cho thấy rằng đạt và duy trì nồng độ thuốc ổn định có thể cải thiện kết quả lâm sàng, mặc dù hiện tại còn có ít bằng chứng chứng minh liệu TTM liên tục có thực sự vượt trội hơn so với TTM ngắt quãng trong việc cải thiện kết quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh ở trẻ em Tuy nhiên, TTM liên tục vẫn được áp dụng hiệu quả để đạt được nồng độ mục tiêu trong huyết thanh ở những bệnh nhân không thể đạt được mục tiêu hoặc kết quả lâm sàng mong muốn khi sử dụng phương pháp TTM ngắt quãng, dù đã tăng liều đáng kể.
Mặc dù TTM liên tục nhanh hơn đạt nồng độ mục tiêu, nghiên cứu này chưa chứng minh được tính ưu việt của TTM liên tục so với TTM ngắt quãng trong việc loại bỏ chủng vi sinh, cải thiện các thông số cận lâm sàng sau 5 ngày điều trị, và giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng Kết quả cho thấy, tỷ lệ cấy vi sinh âm tính sau 5 ngày điều trị là 59,4% ở nhóm TTM liên tục và 85% ở nhóm TTM ngắt quãng, với p = 0,051, cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm Trong khi đặc điểm bệnh nhân và các đặc điểm nhiễm trùng của hai nhóm trước khi điều trị bằng vancomycin tương đương về mặt thống kê, hiệu quả điều trị giữa hai phương pháp không có sự khác biệt rõ rệt Ngoài ra, tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng là 0% ở cả hai nhóm, thấp hơn so với các kết quả của Wysocki và cộng sự (2001) Các nghiên cứu của Gwee và cộng sự (2019) và Wysocki và cộng sự (2001) đều có chung kết luận tương tự.
[42], tuy nhiên vẫn là sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê
Nghiên cứu này cho thấy các tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin không phổ biến ở trẻ em, khác với các nghiên cứu tại người lớn Ngoài ra, không có bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa thời gian tiếp xúc với vancomycin và nguy cơ mắc độc tính liên quan đến thuốc ở nhóm bệnh nhân này.
Các yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến TLĐ
Phân tích hồi quy logistic đơn biến cho thấy các yếu tố như giới tính, tuổi, cân nặng, chức năng thận ban đầu, đặc điểm nhiễm trùng cùng các thông số cận lâm sàng liên quan đến nhiễm trùng (WBC, NEU, CRP, PCT) tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin và thuốc có nguy cơ cao gây độc thận dùng kèm không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong Đây là điểm mới của nghiên cứu so với các công trình trước đó của Wysocki và cộng sự (2001) và Gwee (2019), khi hai nghiên cứu này chỉ nêu được kết quả về đặc điểm nhân chủng học và đặc điểm nhiễm trùng giữa hai nhóm TTM ngắt quãng và TTM liên tục là tương tự nhau trước khi đưa vào nghiên cứu.
Nghiên cứu cho thấy các tiêu chí liên quan đến đặc điểm sử dụng vancomycin giữa hai nhóm có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sử dụng tối thiểu, số lần lấy mẫu, số lần điều chỉnh liều và giá trị AUC24 lần 1, phù hợp với các kết quả của các nghiên cứu trước đây như của Jame và cộng sự (1996), Wysocki và cộng sự (2001), và Gwee (2019) Điểm mới của nghiên cứu này là dựa trên phân tích hồi quy logistic, khi chưa xét đến các yếu tố khác, phương pháp truyền là yếu tố duy nhất ảnh hưởng trực tiếp đến TLĐ với p = 0,022 và chỉ số Odds Ratio (OR) là 3,83.