Sinh học ung thư

Sinh học ung thư

SINH HỌC UNG THƯ

MỞ ĐẦU

SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO

GEN SINH UNG

GEN ỨC CHẾ BƯỚU

CƠ CHẾ SINH UNG

 Sự sinh mạch (Angiogenesis)

 Chết tế bào theo lập trình ( Programmed cell

death : Apoptosis)

 Sự sửa chữa vốn liếng di truyền (genome repair)

 Telômer

 Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào (Signal

transduction path ways)

 Liệu pháp nhắm trúng đích (Molecular targeted

therapy) : can thiệp chính xác, chọn lọc vào các bước hình thành và tiến triển ung thư

SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO

 Cấu trúc DNA

Cấu trúc phân tử DNA

 Gen và sự biểu sinh của gen

(Yếu tố hoạt động “Cis”)

Yếu tố hoạt động “Trans”

 Tổng hợp và sửa chữa DNA

+ Sao chép 6 tỉ cặp base – khả năng sai là 600.000 = 0,01% + Thực tế : khả năng sai soát thấp : 10-4 – 10-9

1 Sửa trực tiếp Thay thế 1 base đơn độc bị alkyl hóa

2 Cắt để sửa chữa Lấy đi và thay thế 1 đoạn ngắn DNA bị

biến dạng

3 Phối hợp sai các cặp base Sửa chữa các đoạn không có các base

tương ứng.

4 Sửa chữa sau sao chép DNA bị thương tổn không được sao chép trong pha S, bổ sung ở pha sau

5 Điểm kiểm soát chu trình tế

GEN SINH UNG (ONCOGENE)

* Lịch Sử

 1911 Peyton rous : gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà con

 1950 Howard Temin và David Baltimore khám phá ra enzyme reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao chép RNA  DNA khi gây nhiễm

 1976 Michael Bishop và Harold Varmus : gen gây chuyển dạng trong virút đảo ngược : gen src (virút sarcôm Rous) rất giống với gen ở loài vật (gen này không bị đột biến gọi là protooncogene)

 1979 : Robert Weinberg : nghiên cứu chuyển nhiễm DNA từ bướu ở người (không bị virút đảo ngược) tạo ra được sự chuyển dạng tế bào ở chuột Các gen sinh ung gây chuyển dạng bướu bởi virút cũng bị đột biến tương tự trong các bướu ở người không

PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC NĂNG

sinh ung Ung thư ở người

1 Yếu tố tăng trưởng Yếu tố tăng trưởng

xuất phát từ tiểu cầu (PDGF)

sis Sarcôm xương

2 Thụ thể yếu tố tăng

trưởng Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô

ras abl

Ung thư phổi, đại tràng, tụy tạng, bệnh bạch cầu tủy mạn

4 Yếu tố điều hòa sao

chép

protein myc myc Ung thư vú, phổi, đại

tràng, lymphôm Burkitt

5 Yếu tố điều hòa chết tế

bào theo lập trình protein bcl2 bcl2 Lymphôm

Bảng tóm lược hoạt hoá các tiền gen sinh ung ở ung thư người

Tiền gen

sinh ung

Cơ chế hoạt hoá Các thay đổi

nhiễm sắc thể

Các ung thư có liên quan

c-myc Tái sắp xếp di truyền Chuyển vị

2.Dẫntruyền

tín hiệu

Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn

Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào

3.Diễn tiến chu

trình tế bào

4.Kiểu hình

ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO

Các kháng thể đơn dòng

Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz

Dẫn truyền tín hiệu

Ligan

CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ THỂ

YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ

(EGFR)

CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU TẾ BÀO

Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT)

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

KHÁNG THỂ ĐƠN

DÒNG KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN NGOÀI

TẾ BÀO)

UNG THƯ VÚ, THẬN , UNG THƯ ĐẠI TRÀNG, UNG THƯ PHỔI

TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) IMC – 225 (CEUTUXIMAB) YẾU TỐ NGĂN CẢN

(TYROSIN KINAZ)

KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN TRONG TẾ BÀO)

BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA

ZD 1839 (IRESSA) OSI.774(TARCEVA) STI.571 (IMTINIB- GLEEVEC)

YẾU TỐ NGĂN

CẢN(FARNESYL

TRANSFERASE)

ỨC CHẾ HOẠT HOÁ RAS NHIỀU LOẠI UNG THƯ

YẾU TỐ NGĂN CẢN

truyền tín hiệu đường MAPK)

Cl.1040 Mitchell ASCO 2002

YẾU TỐ NGĂN CẢN

(PI3-K/AKt) Ngăn cản dẫn

truyền tín hiệu đường PI3-K/AKt)

Ung thư vú, ung thư tế

GEN ỨC CHẾ BƯỚU (TUMOR SUPPRESSOR GENES)

1 Có ở dạng virút 1 Không có ở dạng virút

2 Hoạt động theo kiểu tính

trội, 1 allele đột biến trong

bướu

2 Hoạt động theo kiểu lặn, 2 allele đột biến trong bướu

3 Chức năng protein của gen là

trực tiếp điều hòa sự phát triển

tế bào, thúc đẩy đột biến để

tăng chức năng trong bướu

3 Chức năng protein của gen là trực tiếp điều hòa tăng trưởng tế bào, ngăn cản đột biến để thành bất hoạt hóa trong bướu

4 Không di truyền như đột biến

dòng tế bào mầm, đòi hỏi một

đột biến thân thể

4 Có tính di truyền hoặc đòi hỏi một đột biến thân thể

Đặc điểm của gen sinh ung và gen ức chế bướu

 Các gen ức chế bướu

GEN HỘI CHỨNG DI TRUYỀN UNG THƯ TỰ PHÁT

APC Bệnh đa polyp tuyến gia đình Ung thư đại tràng

BRCA1,2 Ung thư vú và buồng trứng Không biết

HMSH2 Ung thư đại tràng không pôlýp

 Chu trình tế bào và các điểm kiểm

Bắt đầu Chu trình Yếu tố tăng trưởngGen sinh ung

Các yếu tố điều hòa chu trình tế bào

 Chu trình tế bào và các điểm kiểm soát chu trình

Điểm giới hạn

Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào

Gây chết tế bào theo lập trình

CDK/Cyclin

Tín hiệu

phân bào

Tăng sinh

Tổn thương DNA

Ngừng chu trình tế bào và gây chế tế bào

Tổn thương DNA (thí dụ :

do phóng xạ)

Ngừng chu kỳ tế bào

Sửa chữa DNA

Chết tế bào theo lập trình

Ngừng chu trình tế bào

Tổn thương không hồi phục

Bax↑ Bcl2↓ Fas↑

P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO

CHẾT TẾ BÀO THEO

LẬP TRÌNH

Được điều hòa bởi

cytokin và hormôn

Ty thể

Tổn thương tế

bào Tổn thương DNA

Phản ứng giữa thụ thể gây

chết và ligan

Khơi mào Caspases

Caspasesthúc đẩy

Phân hủy DNA

Nhân

Thoái biến cốt bào

Gây chết tế bào

CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH

Gắn kết tương ứng

Antisen DNA

Xoắn đôi Antisen mRNA

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2

Liệu pháp Antisen

Tế bào đề kháng lại

cơ chế gây chết

Phân hủy mRNA

Mức Bcl2

Tế bào nhạy với

cơ chế gây chết

LIỆU PHÁP ANTISEN BCL2

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

ANTISEN BCL 2 HỒI PHỤC

APOPTOSIS LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN

MÉLANÔM

G.3139 : GENTA

VIRUT + P53 HỒI PHỤC

CHỨC NĂNG ĐÈ NÉN BƯỚU

UNG THƯ PHỔI, GAN, ĐẦU-CỔ, BUỒNG

TRỨNG BIẾN ĐỔI VIRUT

ADENO GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT

P53

UNG THƯ ĐẦU-CỔ, ỐNG TIÊU HÓA, TỤY TẠNG

ONYX 015

YẾU TỐ KHÁNG

SINH MẠCH

NGĂN CẢN NGUỒN DINH DƯỠNG TẾ BÀO

AVASTIN THALIDOMIDE

 Telomere và sự bất tử của tế bào ung thư

 Telômer

+ Nằm ở đầu nhiễm sắc thể

+ Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi lặp lại)

+ Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào

bị lão hóa

 Telômeraz

+ Làm tăng chiều dài Telômer

+ Gồm protein có hoạt tính enzyme+ RNA : Telomerase reverse transcriptase

+ Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuôn RNA trong Telômeraz)

Kéo dài

Chuyển vị

Kéo dài lặp

lại Chuyển vị

Chức năng của Telomerase Telomerase sửa chữa lại các đầu nhiễm sắc

thể (Telomeres) bị ăn mòn bằng cách gắn kết thêm vào đoạn TTAGGG

NHIỄM SẮC THỂ THAY ĐỔI GEN

5 Mất APC

(APC: Adenomatous polyposiscoli)

Gen ức chế bướu

12 Hoạt hóa K-ras

18 Mất DCC

(DCC: Deleted in Colon Cancer)

Gen ức chế bướu

17 Mất P53

P53 : gen ức chế bướu

Biểu mô bình thường

Tăng sinh biểu mô

Bướu tuyến trong gen

Bướu tuyến trễ Carcinôm

Di căn xa

DIỄN TIẾN THÀNH LẬP CARCINÔM ĐẠI-TRỰC TRÀNG

Bướu tuyến giai trong gen

Tế bào bình thường Telômer

ngắn lại

LÃO HÓA

TẾ BÀO

Chuyển dạng ung thư

Sự bất tử

Duy trì chiều dài Telômer

TANKYRASE

 Telômer và ung thư

 Telomeraz hoạt động trong khoảng 90% ung thư

 Các tế bào ung thư bất tử qua cơ chế khác

 Không biết rõ chiều dài của các telômer ở bướu của người

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

YẾU TỐ NGĂN

CẢN CDK ỨC CHẾ CHU TRÌNH TẾ BÀO NHIỀU LOẠI UNG THƯ FLAVOPIRIDOL (TƯƠNG TỰ

P16 INK4A ) UCN-10 ANTISEN

CYCLIND1 Ức chế chu trình tế

bào

YẾU TỐ NGĂN

CẢN hTERT Ngăn cản

YẾU TỐ NGĂN

CẢN hTERT Ngăn cản

Telômeraz

TANKYRASE

CƠ CHẾ SINH UNG

 Ở người 1014 tế bào

 Có 250 tỉ bạch cầu đa nhân trung tính và hồng cầu được thay thế mỗi ngày

 Cơ thể thay đổi mỗi tháng 1 lần

 Mỗi tế bào có 6 tỉ nucleotide

 DNA sao chép trong 100 năm : (1014 tế

bào/người ) (10 phân chia mỗi tế bào /năm) (100 năm đời sống của người) (6 x 109nucleotide/phân bào) # 1027

 DNA tế bào ở người # 7 x 10-12g  700kg DNA

được tạo ra trong cuộc sống

 Các yếu tố sinh ung : hoá học, phóng xạ, virut

Cơ chế sinh ung hóa chất

(Sinh ung do hóa chất liên quan đến nhiều bướu có khả năng giải độc và sửa chữa)

Hoá chất sinh ung

Hoạt hóa trung

 Sự sinh ung đa giai đoạn

Bành trường clôn chậm

Bành trương clôn nhanh

Tiến triển clôn nhanh

Đột biến p53

Đột biến thụ thể yếu tăng trưởng Đột biến hoạt hóa

đường dẫn truyền tín hiệu protein G

Ung thư xâm nhập biệt hóa kém

Cơ chế sinh ung

đa giai đoạn

 Các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung

 Sự phát triển bướu

* Tế bào đi vào chu trình phân chia nhiều

* Tế bào chết theo lập trình ít

Sự cân bằng tế bào và phát triển bướu

Gen sinh ung

Gen ức chế bướu

Gen thúc đẩy Apopto- sis

Gen ngăn cản Apopto- sis

NHIỄM SẮC THỂ THAY ĐỔI GEN

5 Mất APC

(APC: Adenomatous polyposiscoli)

Gen ức chế bướu

12 Hoạt hóa K-ras

18 Mất DCC

(DCC: Deleted in Colon Cancer)

Gen ức chế bướu

17 Mất P53

P53 : gen ức chế bướu

Biểu mô bình thường

Tăng sinh biểu mô ít Biểu mô tuyến gđ sớm

Bướu tuyến gđ trung gian

Bướu tuyến gđ trễ Carcinôm

Di căn xa

DIỄN TIẾN THÀNH LẬP CARCINÔM ĐẠI-TRỰC TRÀNG

 Yếu tố sinh mạch (Angiogenesis)

 1971 Folkman :bướu 2-3mm3 ngủ yên không cần mạch máu

 1990 Folkman : Yếu tố sinh mạch cần cho phát triển sang thương tiền ung thành ung thư

 1995 Folkman : áp dụng lâm sàng: chẩn đoán và dự hậu- điều trị chống sinh mạch

1991 Weidner : tân sinh mạch máu bướu – dự hậu ung thư vú

 2001 Ronie Tung Ping Poon (Hồng Kông) : đo yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến dự hậu ung thư

 2002 - 2004 THALIDOMIDE, AVASTIN: Điều trị phối hợp trong ung thư thận, ung thư đại tràng

Giả thuyết cũ

Giả thuyết mới

Dãn nở mạch máu

Sinh mạch

SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ

SỰ THÔNG THƯƠNG MẠCH MÁU –

MẠCH LYMPHÔ Ở BƯỚU

DI CĂN QUA ĐƯỜNG MÁU VÀMẠCH LYMPHÔ

Đến hạch

Dòng máu Mạch máu

Sinh mạch máu

Sinh mạch lymphô

Tê bào nội bì mạch lymphô

Tế bào bướu

Tế bào mô đệm

/Tế bào viêm

Mạch lymphô

Bướu xâm lấn

Mạch máu

Dạng tăng trưởng

Tế bào nội

bì mạch máu

Tăng sinh bướu

CƠ CHẾ KÍCH THÍCH SINH MẠCH MÁU VÀ SINH

MẠCH LYMPHÔ CỦA VEGF-C, VEGF-D

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH

tế bào nội mô mới

Các protein “tiếp sức”

Các gen được hoạt hóa trong nhân tế bào

Bề mặt tế bào nội mô

Thụ thể

CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH

Các Protein

Các tiểu phân tử

CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH

Các protein

ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN

BASIC FIBROBLAST GROWTH

FACTOR (bFGF)

VASCULAR ENDOTHELIAL

GROWTH FACTOR (VEGF)

CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA SINH

MẠCH

CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Tế bào ung thư

Thụ thể

Chất ngoại bào

Tế bào nội bì

Interferon α

Kháng thể kháng VEGF

Thụ thể

Tế bào ung thư

Tế bào nội mô

Chất ngoại bào

CÔNG TRÌNH LÂM SÀNG CỦA CÁC CHẤT KHÁNG SINH MẠCH

Một số thành công của các liệu pháp nhắm trúng đích

LOẠI THUỐC TỈ LỆ ĐÁP ỨNG LOẠI UNG THƯ

50% đáp ứng một phần BƯỚUMÔ ĐỆM ỐNG

TIÊU HÓA (GIST)IRESSA

(ZD 1839)

ĐÃ HOÀN TẤT PHA III UNG THƯ PHỔI KHÔNG

PHẢI TẾ BÀO NHỎCEUTUXIMAB

KẾT LUẬN  Các thành tựu sinh học ung thư từ

phòng thí nghiệm tới lâm sàng

 Các ứng dụng lâm sàng điển hình: (1998)HERCEPTIN,

(2001)GLEEVEC,(2002) THALIDOMIDE, (2004) AVASTIN

 Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trị ung thư : 2002 toàn thế giới =15 tỉ đô la

 Các thử thách trong tương lai của liệu pháp nhắm trúng đích

 Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế phân tử

 Phối hợp điều trị

 Phát triển thuốc phòng ngừa dựa trên cơ chế gen