TÓM TẮT LÝ THUYẾT KHÁNG SINH CỰC DỄ HIỂU DỄ NHỚ

bài giảng về các nhóm kháng sinh dễ hiểu Penicillin G và V Penicillin G (Benzylpenicillin) Penicillin V (Phenoxymethyl penicillin) Benzathin penicillin G Procain penicillin G +Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu, phế cầu, tụ cầu không tiết penicillinase. +Cầu khuẩn Gram (): meningococci, gonococci. +Trực khuẩn Gram (+): Bacillus anthrasis, Corynebacterium diphteria, Listeria monocyto genus, Clostridium. + Xoắn khuẩn Treponema pallidium. Nhóm Phổ kháng khuẩn Penicillin A (Aminopenicillin) Ampicillin Amoxicillin Bacampicillin Phổ kháng khuẩn của penicillin G, thêm một số vi khuẩn Gram (): E.coli, Samonella, Shigella. Proteus mirabilis, Brucella. Haemophilus influenza không tiết beta lactamase. Nhóm Phổ kháng khuẩn Penicillin M Meticillin Oxacillin Cloxacillin Nafcillin Na Tương tự penicillin G nhưng đặc biệt tác động trên: MSSA tiết penicillinase nhạy meti Carboxy penicillin Carbenicillin Ticarcillin Phổ kháng khuẩn của penicillin Athêm: Trực khuẩn mủ xanh (P.aeruginosa)() Enterobacter () Ureido penicillin Mezlocillin Piperacillin Phổ kháng khuẩn của penicillin Athêm: Trực khuẩn mủ xanh Enterobacter, Klebsiella, Bacteroides PEN.... ....

 Không kể nguồn gốc sinh học/ tổng hợp

 Tác động chuyên biệt trên một giai đoạn chuyển hóa thiết yếu của vi sinh vật

 Các chất ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn

 Gắn 50S ribosom: Macrolid, Chloramphenicol,

Lincosamid

 Gắn 30S ribosom: Tetracyclin, Aminoglycosid = aminosid

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KS

 Các chất ức chế sự tổng hợp/ ức chế chức năng của acid nucleic

 Nitro - 5 - imidazol, nitrofuran

 Quinolon

 Rifampicin

 Sulfamid, trimethoprim

 Các chất ức chế chức năng màng tế bào vi khuẩn

 Polymyxin, Daptomycin

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 MIC: minimal inhibitory concentration

= Nồng độ ức chế tối thiểu

 MBC: minimal bacteriocidal concentration

= Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu

 PAE: post antibiotic effect

In vitro

MBC/MIC >4 MBC/MIC ≤ 4

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 Tính tương đối: KS kìm khuẩn và diệt khuẩn

 Penicillin: kìm khuẩn với enterococci

 Cloramphenicol: diệt khuẩn với H.influenza

MỘT SỐ KHÁI NIỆM

 Kháng sinh phổ rộng, phổ hẹp, phổ chọn lọc

MỘT SỐ KHÁI NIỆM:

KS phụ thuộc thời gian và KS phụ thuộc nồng độ

Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực diệt khuẩn của KS

Thời gian tiếp xúc VK

Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Beta - lactam, Glycopeptid, Quinolon và rifampicin / cầu khuẩn Gram dương.

Nồng độ kháng sinh

KS phụ thuộc nồng

độ: Aminoglycosid, Fluoroquinolon và imipenem / trực khuẩn Gram âm

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Cơ chế

 SX enzyme làm biến đổi, vô hoạt kháng sinh

 Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng sinh

 Giảm tính thấm của thành vi khuẩn, xuất hiện bơm đẩy KS ra ngoài

 Thay đổi con đường chuyển hóa

 Phối hợp nhiều cơ chế

Cơ chế đề kháng kháng sinh Cơ chế đề kháng kháng sinh

Cơ chế đề kháng kháng sinh Cơ chế đề kháng kháng sinh

 Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn:

 VK Gr -: thay đổi cấu trúc porin => giảm thấm betalactam

 Bơm đẩy tetracyclin ra khỏi TB VK

 Phát triển một kiểu biến dưỡng khác không bị kháng sinh ức chế:

 Đề kháng kháng sinh nhóm Sulfamid, trimethoprim

 Phối hợp nhiều cơ chế

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

 Là thuộc tính di truyền của

vi khuẩn

 Streptococcusvới Aminoglycosid.

 E coli và P aeruginosa

với peniciIlin G.

 Enterobacteriesvới macrolid

 E.coli và K.pneumonia với Vancomycin

Đề kháng tự nhiên: Đề kháng thu nhận:

 Do sự thu nhận gen mới

 Thường xảy ra (80

-90 %)

 Được mang bởiPlasmid hay transposon

 Do sự đột biến nhiễmsắc thể

 Ít xảy ra (10 - 20 %)

SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN

Yếu tố thuận lợi cho sự đề kháng KS

 Sử dụng kháng sinh không đúng:

• Quá thường xuyên

• Một dạng duy nhất cho tất cả các bệnh nhân

• Trị liệu đơn kháng sinh (monotherapy)

 Sự tiếp cận của những cá thể bị nhiễm trùng

 Dùng không hợp lý trong thú y, chăn nuôi

 Sự nhân nhanh chóng của các vi khuẩn



TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS

 Rối loạn hệ tạp khuẩn bình thường ở đường ruột:

 Thường xảy ra với KS phổ rộng, đường uống

 Biểu hiện: Tiêu chảy kéo dài, viêm đại tràng giả mạc, nấm

 Không phụ thuộc liều dùng.

 Thường xảy ra với betalactam, sulfamid

TÁC DỤNG PHỤ CỦA KS

 Tai biến do độc tính

 Tai biến thận: Aminoglycosid, Sulfamid,

 Tai biến thính giác: Aminoglycosid, Vancomycin,

 Tai biến huyết học: Chloramphenicol, Sulfamid,

 Tai biến thần kinh: Penicillin liều cao

 Tai biến cho thai nhi: Tetracyclin, Sulfamid, Chloramphenicol, Imidazol, Furantoin, Quinolon,

 Tai biến cho trẻ con: Chloramphenicol, Tetracyclin,

Một số vi khuẩn/ họ vi khuẩn

 Staphylococcus aureus: tụ cầu vàng

 Streptococcus spp: liên cầu khuẩn

 Streptococcus pneumonia: phế cầu khuản

 Pseudomonas aeruginosa: trực khuẩn mủ xanh

 Nesseria gonorrhoeae: lậu cầu khuẩn

 Neisseria meningitides: mô não cầu khuẩn

 Enterobacteriaceae: họ vi khuẩn đường ruột

(E.coli, Klebsiella, Proteus, VKtả)

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Aminoglycosid Tetracyclin Chloramphenicol

Sulfonamid Vancomycin Các nhóm KS khác

KHÁNG SINH TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ TỔNG

HỢP THÀNH VI KHUẨN

Beta-lactam Glycopeptid Fosfomycin

NHÓM BETA-LACTAM

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Gắn vào PBP peptidoglycanỨc chế TH thành TB VKTổn thương

PBP: Penicillin binding protein

Cơ chế tác động CẤU TRÚC THÀNH TB VK

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Sự giảm tính thấm (VK gram âm, TK mủ xanh)

Sản xuất bơm ngược KS (Trực khuẩn mủ

xanh, E.coli, lậu cầu khuẩn).

Sự thay đổi điểm “đích” PBP: là cơ chế đề kháng

chính của Staphylococci với methicillin,

pneumococci và enterococcivới penicillin

Tiết -lactamase (phổ biến nhất): thủy giải vòng

R

O N

Penicillin G, V Penicillin A Penicillin M Carboxy-Penicillin Ureido-Penicillin CEPHEM

CEPHALOSPORIN

Cephalosporin I Cephalosporin II Cephalosporin III Cephalosporin IV Cephalosporin V

NHÓM PENAM

 MSSA : meticillin sensitive Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin

 CA-MRSA: community acquired MRSA

Tụ cầu vàng kháng Methicillin ở cộng đồng

 MRSA: meticillin resistant Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng Methicillin (ở bệnh viện)

+Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu, phế

cầu, tụ cầu không tiết penicillinase.

+Cầu khuẩn Gram (-): meningococci, gonococci.

+Trực khuẩn Gram (+): Bacillus

anthrasis, Corynebacterium diphteria, Listeria monocyto genus, Clostridium.

+Xoắn khuẩn Treponema pallidium.

Penicillin A (Aminopenicillin)

- E.coli, Samonella, Shigella.

- Proteus mirabilis, Brucella.

- Haemophilus influenza không tiết beta- lactamase.

Tương tự penicillin G nhưng đặc biệt tác

động trên: MSSA tiết penicillinase nhạy

meti

Carboxy - penicillin

- Carbenicillin

- Ticarcillin

Phổ kháng khuẩn của penicillin A thêm:

-Trực khuẩn mủ xanh(P.aeruginosa)(-)

 Peni V: bền trong pH dạ dày hơn Peni G => PO

 Penzathin Penicillin G, Procain Penicillin G: t/d kéo dài, chỉ IM

 Phân bố rộng ở dịch và mô, kém vào hệ TKTW, mô xương, mắt Tăng khi màng não viêm nhiễm

 Tiêm IM, Tmax = 15 – 20 phút, T 1/2 ngắn # 1/2 h

 Thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính

 Kết hợp probenecid: trong trị lậu cầu

PENICILLIN NHÓM G & V

 TDP: thấp, chủ yếu dị ứng

Liều độc/ người suy thận: co giật, độc/ máu

Chỉ định: NT phổi, máu, màng não, nội mạc tim,

giang mai, lậu, than

CCĐ: Tiền sử dị ứng

Thận trọng/ người suy thận

PENICILLIN NHÓM G & V

 Dị ứng:

 Dị ứng với nhiều mức độ khác nhau, có tính miễn dịch

 1-10%: ngứa, mề đay, phát ban, viêm tróc da, viêm mạch, đau nơi chính

 < 1%: HC stevens-Johnson, viêm da hoại tử, co thắt thanh, khí quản, sốc phản vệ, viêm thận mô kẽ, thiếu máu tiêu huyết, co giật

 Benzathin Peni, Procain Peni IM có thể rất đau và tạo áp xe nơi tiêm

 IV > 10x10 6 Đv Peni có thể gây thừa Na hay K/ huyết nguy hiểm ( tim mạch, co giật )

 Hiệu lực trên Gr âm > Peni G,V

 Không bền với betalactamase (kết hợp sulbactam)

 TDP: dị ứng, xáo trộn tiêu hóa, nấm Candida, đau

co thắt bụng

 TDP: dị ứng, xáo trộn tiêu hóa (ít hơn ampicillin do

SKD cao), nhiễm nấm Candida

 Không có hiệu lực/ MRSA

 Meticillin:gây viêm thận mô kẽ=> không cònsửdụng

 Dicloxacillin: hoạt tính cao nhất

 Dùng tiêm IM/IV 3-4 lần/ ngày

CARBOXY - PENICILLIN

 Ticarcillin, carbenicillin

 Bền với men cephalosporinase do VK tiết

 Có hiệu lực trên TK mủ xanh, Enterobacter,

Citrobacter tiết cephalsporinase

 Bền với men cephalosporinase & penicillinase

 Tác động/ P.aeruginosa mạnh hơn carboxypenicillin

 Trị NT nặng tại chỗ/ toàn thân, đặc biệt với VK G- và VK

N5 6

Cefadroxil

 Cầu khuẩn Gram (+): liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn meti - S.

 Cầu khuẩn Gram (-): Neisseria.

 Trực khuẩn Gram (-): H.influenza, E.coli,

Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae.

 # CGI, hiệu lực tốt hơn trên trực khuẩn

Gram âm.

 Cefoxitin, cefotetan: tốt trên VK kỵ khí

Gram - : Bacteroides fragilis.

Phổ kháng khuẩn Của CG II + Các vi khuẩn

họ khuẩn đường ruột

Trực khuẩn mủ xanh: (Ceftazidim)

Tác động trên B.fragilis kém hơn cefotetan

Cephalosporin

• Cephalexin, cefadroxil, cefaclor, cefuroxim,

cefixim, cefdinir, cefpodoxim: hấp thu tốt qua

đường uống

• Một số cephalosporin qua được dịch não tủy với

nồng độ trị liệu viêm màng não: cefotaxim,

ceftriaxon, cefepim

Tác dụng phụ/ cephalosporin

 Độc/ thận

 Nhóm methylthiotetrazol (cefamandole, cefmetazole, cefotetan, cefoperazone, Latamoxef (moxalactam))

 Giảm prothrombin máu

 Phản ứng disulfiram-like

CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil

 Phổ kháng khuẩn

 Kháng penicillinase của tụ cầu vàng (meti-S), không bền

đối với Cephalosporinase của nhiều vi khuẩn

 Cefazolin tác dụng trên G+ tốt hơn các CG1 khác =>

thường dùng trong dự phòng phẫu thuật.

CGI:Cefalexin, Cefazolin, Cefadroxil

 Đường dùng: tùy tính chất, có thể PO, IM, IV.

 Chỉ định: NT tai mũi họng, hô hấp, da, đường tiểu

CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan

 Phổ kháng khuẩn

 Yếu hơn CG1 / MSSA

 Tốt hơn CG1 / trực khuẩn Gr- (H infuenza, E coli,

Klebsiella, proteus )

 Không có hoạt tính/ Pseudomonas aeruginosae

 Cefoxitin, cefotetan/ Bacteroides fragilis

 Bền hơn với cephalosporinase

 Cefaclor: cóphổ gần giống CG1 hơn các CG2, hiệu

quả trên H.influenza tốt hơn cephalexin => viêm

xoang, viêm tai, NT HH trên

CGII: Cefaclor,cefuroxim,cefoxitin,cefotetan

 Chỉ định:

 Nhiễm trùng kháng với CG1, amoxicillin

 Dự phòng NT trong phẫu thuật

 NT do Bacteroides fragilis: cefoxitin, cefotetan

 Axetil cefuroxim (PO): NT tai mũi họng, khí quản,…

Cefuroxim đạt nồng độ trong dịch não tủy ~ 10% huyết tương  hiệu quả trên viêm màng não

 Đường dùng : IM/IV

PO: cefaclor, cefuroxime acetyl

CG3: Ceftriaxon.ceftazidim,cefotaxim,cefixim

Phổ kháng khuẩn:

 Tốt hơn CG1 & 2 / NT VK Gram

- Ceftazidim, Cefsulodin: TK mủ xanh

 Latamoxef : cả vi khuẩn kỵ khí Bacteroides fragilis

 Qua được hàng rào máu não => trị viêm màng não(trừ cefoperazon và cefixim)

 Thải chủ yếu qua thận, trừ ceftriaxon (40%) và

cefoperazon (80%) quamật

 Cefsulodine:

 Phổ hẹp, dành trị P aeruginosa ở BV

 Cũng có t/d trên một số cầu khuẩn Gr – và Gr +

 Đề kháng với trực khuẩn Gr – (trừ P aeruginosa)

 Việc lạm dụng CG3dẫn đến sự tiết ESBL do các vi

khuẩn gram âm, nhất là E.coli và Klebsiella

 Các chủng VK tiết ESBL không những đề kháng nhóm betalactam mà còn có thể kháng các FQ,aminosid

 Thuốc còn có tác dụng:Carbapenem

CG4: cefepim

 IM/IVtừ 2-3 lần/ ngày

Phổ tác dụng # CG3 nhưng cho hiệu lực mạnh

hơn trên VK kháng thuốc

 Qua hàng rào máu não

Bền với β - lactamase hơn CG3 nhưng không bền

với ESBL

 Hiệu chỉnh liều ở người suy thận

CG 5: Ceftarolin

 Tácđộng trên nhiều VK gram âm và gram dương:

kể cả MRSA, Streptococcus pneumoniae đakháng thuốc

 Khôngt/động VK tiết ESBL

 Chỉ định: nhiễm trùng da, mô mềm, viêm phổi mắcphải ở cộng đồng

aeruginosa(trừ ertapenem)

 TDP:

 Gặp nhiều với imipenem

 Nôn, tiêuchảy, p/ứ khi tiêm, p/ứ da

 Imipenem/ BS suythận => tăng nồng độ

• Cầu khuẩn Gram (+) trừ tụ cầu kháng - meti.

• Cầu khuẩn Gram ( - ): Neisseria.

• Trực khuẩn Gram ( - ): kể cả trực khuẩn mủ xanh và

Hiệu quả với hầu hết MSSA, không nhạy cảm với

MRSA, P.aeruginosa và Acinetobacter NTBV

CARBAPENEM

 Ertapenem

 Có tác động kéo dài, sử dụng một lần/ ngày

 Đường dùng: IV, IM, dùng một lần/ ngày

 Vai trò: góp phần bảo vệ hiệu lực cho các KS dự trữ, dùng điều trị NTBV như imipenem,

o Phổ kháng khuẩn: ≈ imipenem, mạnh hơn với họ

khuẩn đường ruột, H.Influenza, P aeruginosa và

lậu cầu khuẩn, hơi yếu hơn/ VK gram dương

o CĐ: tương tự imipenem, nhiễm Pseudomonas đề

NHÓM MONOBACTAM: Aztreonam

 Phổ chọn lọc trên

 Trực khuẩn Gram âm hiếu khí: E.coli, H influenza,

Samonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, P aeruginosa

 Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: lậu cầu khuẩn, màng

não cầu khuẩn

Beta-lactamase

 Penicillinase: Phân hủy các penicillin nhóm G, A, và nhóm

Carboxypenicillin -> Ureidopenicillin, CG I, II(trừ

Beta-lactamase CHẤT ỨC CHẾ  - LACTAMASE

 Không/ có tính kháng khuẩn rất yếu

 Được phối hợp với 1 thuốc nhóm beta-lactam

 Làm tăng tác dụng của betalactam đã bị đề kháng

do sự tiết betalactamase của VK

 Chủ yếu ức chế penicillinase

 Tazobactam: ứ/chế trung bình Cephalosporinase

 Acid clavulanic: c/ứng Cephalosporinase.

Phổ tác dụng:

 Ưu thế trên VK Gr + kháng penicillin, đặc biệt

trên enterococcus, MRSA, MRSE

 Gr dương kỵ khí, kể cả Clostridium difficile

VANCOMYCIN

 Không hấp thu qua đường uống

 Ít bị chuyển hóa, thải trừ qua thận 90% và ở dạng hoạt tính trong 24h

 Giới hạn trị liệu hẹp => chỉnh liều/ người cao tuổi

 Buồn nôn, tiêu chảy

 Tiêm nhanh: Hội chứng Red Man Syndrome => IV chậm hoặc thêm diphenhydramine

 Độc/ thận, thính giác, thần kinh

 Kích ứng => viêm nội mạc tĩnh mạch

 Cơ chế, phổ: giống Vancomycin

 Thời gian bán thải dài: 40-100h

 Có thể tiêm IV, IM

 Cần hiệu chỉnh liều ở người suy thận

FOSFOMYCIN

• Trị MRSA, MSSA…

• Dễ gây đề kháng  luôn luôn cần phối hợp thuốc

KHÁNG SINH ẢNH HƯỞNG LÊN TÍNH

THẤM MÀNG TẾ BÀO VI KHUẨN

DAPTOMYXINPOLYMYCIN

POLYMYXIN

• Polymyxin B: Dùng tại chỗ

• Polymyxin E (Colistin): SD tại chỗ và toàn thân

• Trị VK Gr (-): VK đường ruột, Acinetobacter, P.aeruginosa…

• Độc tính cao

• Phổ hẹp, chủ yếu Gram dương

• Có hiệu lực với: MRSA, VRE, VISA, PRSP

• Độc tính cao

• Hấp thu kéo qua PO  chỉ IV

• T1/2 8 – 9h  có thể tiêm 1 lần/ ngày

• Bài tiết chủ yếu qua thận (80%)

• Độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp

KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN VI KHUẨN

độ trong huyết tương, tuy nhiên ở mô nồng độ

thường cao hơn và có tác dụng diệt khuẩn

107

• Erythromycin là chất đầu tiên được dùng từ năm1952

14 nguyên tử

û

Erythromycin;Troleandomycin(TAO)

Roxithromycin; Clarithromycin

15 nguyên tử Azithromycin

16 nguyên tử Josamycin

Spiramycin

Tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn không cho phức hợp acid amin - ARNt thực hiện việc giải mã di truyền

ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn

■ Thủy phân macrolid bằng cách sản xuất

men esterase từ họ VK đường ruột

•Chủ yếu trên VK Gram (+) : MSSA, phế cầu , liên cầu

khuẩn, trực khuẩn : Clostridium, Corynebacterium, Listeria…

•Cầu khuẩn Gram (-) : H.influenza, lậu cầu , màng não

cầu

•VK nội bào : Mycoplasma, Chlamydia, Legionella

114

Đây là nhóm kháng sinh ít độc nhất

- Xáo trộn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy…

- Viêm gan ứ mật có thể xảy ra với erythromycin estolat và

troleandomycin khi dùng kéo dài > 1 tuần , hết khi ngừng

thuốc  CCĐ cho PNCT

- Viêm tắc tĩnh mạch khi tiêm IV (cần tiêm chậm)

- Loạn nhịp tim (rất hiếm) khi dùng liều cao hay phối hợp

với cisaprid hay terfenadin

• Nhiễm trùng sinh dục (trừ lậu cầu khuẩn)

• Phòng nhiễm trùng màng não, viêm nội mạc tim ở đối tượng có nguy cơ

• Có thể thay thế penicillin trong trường hợp dị ứng

Được chỉ định cho phụ nữ có thai

116

Macrolid (trừ azi và spira) gây ức chế enzym gan

nên tăng nồng độ của các thuốc dùng chung

 Với astemizol, terfenadin : nguy cơ gây xoắn đỉnh,

loạn nhịp tim

 Với wafarin : tăng nguy cơ xuất huyết

 Với ergotamin : gây thiếu máu, hoại tử đầu chi

 Với theophylin, cafein, digoxin, ciclosporin,

bromocriptin, cisaprid: tăng độc tính

117

• PO hấp thu tốt, nồng độ trong HT cao nhất trong nhóm

• T1/2dài => dùng 1-2lần/ ngày

• In vitro: tác dụng < erythromycin trên nhiều VK

• Tác động/VK nội bào M.avium < clarithromycin

• Tác động/ Strept gây viêm họng < erythromycin

Azithromycin

• Tác động trên nhiều VK Gr- tốt hơn các Macrolid

khác

• Hiệu lực trên M.avium < Clarithromycin

• Phân bố rất tốt trong mô và nội TB

• T1/2dài ( 48-50h) ->thường dùng 5 ngày

• Dùngliều duy nhất trong viêm đường tiểu hay viêm

• Ngoài các chỉ định chung, còn được dùng :

o Phòng/ điều trị Mycobacterium avium nội bào ở người AIDS(mạnh nhất trong nhóm)

Có thể phối hợp với thuốc lao khác

o Nhiễm Helicobacter pylori