VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Lê Thị Thu Hương*, Lê Thị Tuyết Lan**

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên

nhân quan trọng gây tàn phế và tử vong trên

thế giới Tử vong do bệnh phổi tắc nghẽn mạn

tính tiếp tục gia tăng trên toàn cầu, hiện nay

đứng hàng thứ tư và dự kiến sẽ chiếm thứ ba

vào năm 2020(12)

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh lý

phức tạp có các biểu hiện toàn thân mà không

chỉ đơn thuần là tắc nghẽn đường dẫn khí, đặc

biệt là viêm toàn thân Viêm toàn thân trong

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có thể gây khởi

phát hay làm nặng hơn các bệnh phối hợp như

bệnh tim mạch, loãng xương, thiếu máu, ung

thư phổi, trầm cảm, đái tháo đường(2,3,12) Bệnh

phối hợp làm tăng tàn phế và tử vong của

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Liệu pháp

kháng viêm trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn

tính có thể điều trị đồng thời tình trạng viêm

toàn thân và các bệnh phối hợp Khác với

trong điều trị hen, corticosteroid không hữu

hiệu để ngăn hiện tượng viêm trong bệnh phổi

tắc nghẽn mạn tính, vì vậy hiện nay nhiều

thuốc kháng viêm cho điều trị bệnh phổi tắc

nghẽn mạn tính đang tiếp tục được nghiên

cứu Một số thuốc kháng viêm thế hệ mới, như

thuốc ức chế phosphodiesterase 4, có tác dụng

phụ đáng kể(22) Trong khi đó statin, thuốc đã

được dùng khá rộng rãi và an toàn để điều trị

rối loạn lipid máu, lại có thể mang lại những

lợi ích cho bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính Điều này có thể do hiệu quả của

thuốc lên các bệnh thường đi kèm với bệnh

phổi tắc nghẽn mạn tính như bệnh tim mạch,

nhưng cũng có thể do ảnh hưởng của điều trị

tác động lên tiến trình viêm của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(2,3,7)

STATIN VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Statin là thuốc giảm cholesterol máu bằng cách ức chế men 3 hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) và có vai trò trong điều trị bệnh xơ vữa mạch Các nghiên cứu gần đây thấy rằng statin còn có khả năng kháng viêm, chống oxy hoá và điều hoà miễn dịch do đó có ảnh hưởng tốt đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(2)

Một số quá trình viêm trong phổi có thể chịu ảnh hưởng bởi tác dụng của statin được minh hoạ sau đây ( hình 1)

TÁC DỤNG CỦA STATIN TRÊN THỰC NGHIỆM

Trên mô hình chuột bị khí phế thủng do thuốc lá, Lee và cộng sự thấy rằng simvastatin ức chế sự phá huỷ nhu mô phổi

và thâm nhiễm tế bào viêm quanh phế quản

và mạch máu MMP-9, chất trung gian gây viêm chính, cũng bị giảm trên mô hình tương

tự khi thử nghiệm được lập lại và sử dụng tế bào nội mạc vi mạch máu phổi người trên in vitro Tái cấu trúc mạch máu phổi bị ngăn chặn và giảm biểu hiện tổng hợp NO nội mô

do thuốc lá bị ức chế(10) Trên mô hình chuột

bị khí phế thủng, simvastatin giảm biểu hiện mRNA của IFN-γ, TNF-α và MMP-12 trên toàn bộ phổi và giảm số lượng bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào lympho và nồng độ của TNF-α trong dịch rửa phế quản cho thấy việc giảm viêm và tái cấu trúc(14,15)

*Khoa Nội Hô hấp Bệnh viện Nhân Dân Gia Định ĐT0909398324.

** Đại học Y Dược, thành phố Hồ Chí Minh ĐT 38956750.

Hình1 Khả năng chống viêm của statin lên các tế bào cấu trúc và tế bào viêm trong phổi (7)

VAI TRÒ CỦA STATIN ĐỐI VỚI BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH TRONG CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Liên quan của Statin và tỷ lệ tử vong của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Các nghiên cứu quan sát với cỡ mẫu lớn cho thấy statin cải thiện sống còn của bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính so với người không dùng

Søyseth nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 854 bệnh nhân có đợt kịch phát bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, thời gian theo dõi trung bình 1,9 năm, có 333 bệnh nhân tử vong Tỷ

lệ tử vong thô trên 1.000 người-năm là 110 ở bệnh nhân điều trị với statin, và 191 ở bệnh nhân không điều trị với statin Sau khi hiệu chỉnh theo tuổi, giới, hút thuốc lá, chức năng phổi và bệnh phối hợp, hệ số nguy hại HR của bệnh nhân sử dụng statin so với bệnh nhân không sử dụng là 0,57 ( khoảng tin cậy: 0,38–0,87)(13)

Nghiên cứu của Frost và cộng sự cho kết quả tỷ lệ tử vong của bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dùng statin với liều trung bình (≥ 4mg mỗi ngày) thấp hơn đáng kể

so với người không dùng statin, với tỷ số chênh OR 0,19; khoảng tin cậy : 0,08 – 0,47)(6) Những kết quả này được lập lại ở một nghiên cứu quan sát khác trên bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên, trong đó có 330 bệnh nhân kèm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính được sử dụng statin Statin liên quan với cải thiện tử vong ngắn hạn (30 ngày) và tử vong dài hạn (10 năm) của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (tỷ số chênh OR 0,48; khoảng tin cậy: 0,23- 1,00; tỷ số nguy hại HR 0,67, khoảng tin cậy: 0,52 -0,86; theo thứ tự)(16)

Liên quan của Statin với đợt kịch phát và tỷ lệ đặt nội khí quản của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nghiên cứu đoàn hệ của Keddissi và cộng sự trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cho thấy statin làm giảm tỷ lệ khám cấp cứu hay nhập viện vì nguyên nhân hô hấp 0,12

± 0,29 so với 0,19 ± 0,32 ở nhóm chứng , với p = 0,02(9)

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu của Blamoun trên 185 bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, nhóm sử dụng statin có ít đợt cấp hay đặt nội khí quản so với nhóm không dùng statin (p < 0,0001) Tỷ số chênh OR của nhóm không sử dụng statin so với

sử dụng statin là 9,54 (khoảng tin cậy: 4,54–20,02) cho đợt kịch phát và 10,47 (khoảng tin cậy : 4,56–24,01) cho biến cố đặt nội khí quản Thời gian xảy ra biến cố giảm bởi statin với tỷ số nguy hại HR cho đợt kịch phát là 0,19 (khoảng tin cậy: 0,06–0,14); cho đặt nội khí quản là 0,14 (khoảng tin cậy: 0,10–0,30)(4)

Liên quan của Statin và chức năng hô hấp của bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nghiên cứu đòàn hệ của Keddissi và cộng sự về tác dụng của statin lên chức năng

phổi của người hút thuốc lá, trong đó có 319 bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nhóm có dùng statin có mức độ giảm FEV1 chậm so với nhóm chứng ( -5 ± 207 mL/năm

so với 86 ± 168 mL/năm, p < 0,0001) và FVC (- 33 ± 452 mL/năm so với +150 ± 328 mL/năm,

p < 0,0001) Sự khác biệt này vẫn còn rõ ràng bất chấp bệnh nhân có ngưng hút thuốc lá hay không(9)

Các quan sát thấy statin có thể làm chậm suy giảm chức năng phổi được củng cố với

dữ liệu từ nghiên cứu the VA Normative Aging Study liên quan đến 803 bệnh nhân nam

và 2136 phép đo lường trong hơn 10 năm, kết quả cho thấy những người không dùng statin, mức giảm FEV1 trung bình là 23,9 ml mỗi năm, trong khi những người có dùng statin có mức giảm FEV1 trung bình là 10,9 ml mỗi năm, kết quả cũng tương tự đối với FVC(1)

Trong khi đó thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mù đôi của Lee và cộng sự không thấy có sự thay đổi các chỉ số hô hấp ở bệnh nhân dùng statin Nhóm dùng Pravastatin: FEV1% lúc ban đầu 51 ± 18, sau theo dõi 55 ± 19 Nhóm giả dược: FEV1% ban đầu 56 ± 13, sau theo dõi 55 ± 14, p > 0,05

Liên quan của Statin và khả năng gắng sức bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mù đôi của Lee và cộng sự thấy rằng nhóm sử dụng statin (Pravastatin) cải thiện thời gian gắng sức so với nhóm giả dược

Nhóm sử dụng Pravastatin: thời gian gắng sức ở mức cơ bản 599 ± 323 giây, tăng 54% cho đến khi kết thúc đạt 922 ± 328 giây (p <0,0001) Trong khi đó nhóm sử dụng giả dược: thời gian gắng sức ở mức cơ bản 608 ± 273 giây, sau theo dõi là 609 ± 180 giây(11)

Liên quan của Statin và mức độ khó thở của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mù đôi của Lee và cộng sự cho thấy: sử dụng Statin ít bị khó thở sau gắng sức hơn

Nhóm sử dụng Pravastatin: điểm khó thở Borg mức cơ bản 7,0 ± 0,8, sau theo dõi 4,0 ± 0,7

Nhóm giả dược: điểm khó thở mức cơ bản Borg mức cơ bản 6,9 ± 0,8, sau theo dõi 6,9 ± 1,0, p < 0.05(11)

Liên quan của Statin và các chất đánh dấu sinh học viêm toàn thân của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nghiên cứu của Lee T-M và cộng sự, điều trị bằng statin có khả năng làm giảm mức CRP / Interleukin-6 ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(11)

Nhóm dùng Pravastatin : CRP (mg/l) mức ban đầu 3,94 ±3,54, sau thời gian theo dõi 3,85 ± 2,56

Nhóm giả dược: CRP (mg/l) lúc ban đầu 4.06 ±2.67, sau thời gian theo dõi 2,66 ± 2,49,

p < 0,05

KẾT LUẬN

Các nghiên cứu gần đây cho thấy statin mang lại nhiều lợi ích cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: có thể làm giảm đợt kịch phát, giảm nhập viện cấp cứu, giảm tỷ lệ tử vong, tăng khả năng gắng sức, làm chậm suy giảm chức năng phổi Tuy nhiên hầu hết các dữ liệu dựa vào các nghiên cứu quan sát, do đó cần thiết có thêm thử nghiệm lâm sàng có đối chứng để khẳng định hiệu quả của statin trên bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, đặc biệt ở những bệnh nhân có biến chứng toàn thân và bệnh phối hợp Loại statin, liều lượng cũng như thời gian điều trị của statin trên bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính chưa được thiết lập, có thể sẽ khác với điều trị hạ cholesterol máu Liều cao của statin có thể

gây ra tác dụng phụ, đặc biệt trên hệ cơ xương vốn đã bị ảnh hưởng ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D, et al (2007) Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study Am J Respir Crit Care Med;176:742–7

2 Barnes PJ (2008) Future Treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Its Comorbidities Proc Am Thorac Soc; 5: 857–864

3 Barnes PJ, Celli BR (2009) Systemic manifestations and comorbidities of COPD Eur Respir J; 33:1165-1185

4 Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan MA (2008) Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study Int J Clin Pract; 62, 9: 1373–1378

5 Dobler CC, Wong KK, Marks GB (2009) Associations between statins and COPD: a systematic review BMC Pulmonary Medicine; 9: 32 http://www.biomedcentral com/ 1471-2466/ 9/ 32

6 Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al (2007) Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins Chest ;131:1006–12

7 Hothersall E, McSharry C, Thomson NC (2006) Potential therapeutic role for statins in respiratory disease Thorax; 61(8): 729–734

8 Janda S, Park K, FitzGerald JM et al (2009) Statins in COPD: a systematic review Chest; 136(3):734-43

9 Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT (2007) The use of statins and lung function in current and former smokers; 132:1764-1771

10 Lee JH, Lee DS, Kim EK.et al (2005) Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs Am J Respir Crit Care Med;172: 987–993

11 Lee TM, Lin MS, Chang NC (2008) Usefulness of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin Am J Cardiol;101:530-535)

12 National Heart, Lung and Blood Inistitute and World Health Organization (2008) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease National Heart, Lung and Blood Institute Washington DC (update 2008), GOLD Web site www.goldcopd.com

13 Søyseth V, Brekke P.H., Smith P, Omland T (2007) Statin use is associated with reduced mortality in COPD Eur Respir J; 29: 279–283

14. Takahashi S, Nakamura H, Furuuchi M et al (2005) Simvastatin suppresses the development of elastase induced

emphysema in mice Proc Am Thor Soc; 2:A135

15 Takahashi S, Nakamura H, Makoto Seki M et al ( 2008) Reversal of elastase-induced pulmonary emphysema and

promotion of alveolar epithelial cell proliferation by simvastatin in mice Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol; 294:

882–890

16 Van Gestel YRBM, Hoeks SE, Sin DD, et al (2008) Effect of statin therapy on mortality in patients with peripheral arterial disease and comparison of those with versus without associated chronic obstructive pulmonary disease Am

J Cardiol; 102:192–6

17 Young RP, Hopkins R, Eaton T E (2009) Potential benefits of statins on morbidity and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a review of the evidence Postgrad Med J ;85;414-421