Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

Các tiến bộ sinh học ung thư và liệu pháp nhắm trúng đích

CÁC TIẾN BỘ SINH HỌC UNG THƯ VÀ LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

NGUYỄN CHẤN HÙNG-TRẦN VĂN THIỆPvà VŨ VĂN VŨ

Bcv TRẦN VĂN THIỆP

MỞ ĐẦU :

 Các đột phá về sự hiểu biết sinh học ung thư cuối thế kỹ 20

 Oncogen và các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào

 Gen điều hòa chu trình tế bào

 Chết tế bào theo lập trình (Apoptosis –

Programmed cell death)

 Telômeraz và sự bất tử của tế bào ung thư

 Sự sinh mạch

 Liệu pháp nhắm trúng đích

(Targeted therapy – Molecular targeted

therapy)

2.Dẫntruyền

tín hiệu

Tăng sinh/Biệt hóa Tế bào sống/Tế bào chết Sinh mạch Di căn

Sao chép gen Diễn tiến chu trình tế bào

3.Diễn tiến chu

trình tế bào

4.Kiểu hình

ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO

Yeáu toá ngaên

Các kháng thể đơn dòng

Các yếu tố ngăn cản Tyrosin Kinaz

Dẫn truyền tín hiệu

Ligan

CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG THỤ

THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG

BIỂU BÌ (EGFR)

CƠ CHẾ NGĂN CẢN CÁC ĐƯỜNG DẪN TRUYỀNTÍN HIỆU

TẾ BÀO

Yếu tố ngăn cảnFarnesyl transferase (FT)

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ

KHÁNG THỂ ĐƠN

DÒNG

KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN

NGOÀI TẾ BÀO)

UNG THƯ VÚ, THẬN , UNG THƯ ĐẠI

TRÀNG, UNG THƯ PHỔI

TRASTUZUMAS (HERCEPTIN) IMC – 225 (CEUTUXIMAB) YẾU TỐ NGĂN

CẢN (TYROSIN

KINAZ)

KHÓA CÁC THỤ THỂ (PHẦN

TRONG TẾ BÀO)

BỆNH BẠCH CẦU TỦY MẠN, BƯỚU MÔ ĐỆM ỐNG TIÊU HÓA

ZD 1839 (IRESSA) OSI.774(TARCEVA) STI.571 (IMATINIB- GLEEVEC)

YẾU TỐ NGĂN

CẢN(FARNESYL

TRANSFERASE)

ỨC CHẾ HOẠT HOÁ RAS

NHIỀU LOẠI UNG THƯ

YẾU TỐ NGĂN

CẢN MAPK Ngăn cản dẫn

truyền tín hiệu đường MAPK)

Cl.1040 Mitchell ASCO 2002

YẾU TỐ NGĂN

CẢN (PI3-K/AKt) Ngăn cản dẫn

truyền tín hiệu đường PI3-K/AKt)

Ung thư vú, ung thư tế bào thận

CCI.779

Điều hòa các điểm rà soát chu trình tế bào

Gây chết tế bào theo lập trình

CDK/Cyclin

Tín hiệu

phân bào

Tăng sinh

Tổn thương DNA

Ngừng chu trình tế bào và gây chế tế bào

Nhắm vào telômeraz để ngăn

cản sự bất tử tế bào ung thư

 Telômer

+ Nằm ở đầu nhiễm sắc thể

+ Có khoảng 15.000 cặp base (DNA : đoạn TTAGGG lặp đi lặp lại)

+ Ngắn đi sau mỗi lần phân bào ( #100 cặp base) tế bào bị lão hóa

 Telômeraz

+ Làm tăng chiều dài Telômer

+ Gồm protein có hoạt tính enzyme (Telomerase reverse

transcriptase: TERT) và khuông RNA (Telomerase RNA: TER)+ Xúc tác tổng hợp đoạn TTAGGG (dùng khuông RNA trong Telômeraz)

Tế bào bình thường Telôme

ngắn lại

LÃO HÓA

TẾ BÀO UNG THƯ

Chuyển dạng ung thư

Sự bất tử

Duy trì chiều dài Telômer

TANKYRASE

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

NHIỀU LOẠI UNG THƯ

FLAVOPIRIDOL (TƯƠNG TỰ

P16 INK4A ) UCN-10 ANTISEN

CYCLIND1 Ức chế chu trình

2’-0-Methylated RNA

YẾU TỐ

NGĂN CẢN

hTERT

Ngăn cản Telômeraz

TANKYRASE

Được điều hòa

bởi cytokin và

hormôn

Ty thể

Tổn thương tế

bào

Tổn thương DNA

Phản ứng giữa thụ thể gây

chết và ligan

Khơi mào Caspases

Caspasesthúc đẩy

Phân hủy DNA

Nhân

Thoái biến cốt bào

Gây chết tế bào

CHẾT TẾ BÀO THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ

Gắn kết tương ứng

Antisen DNA

m RNA-Bcl2

Xoắn đôi Antisen mRNA

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA ANTISEN BCL2

Tổn thương DNA (thí dụ :

do phóng xạ)

Ngừng chu kỳ tế bào

Sửa chữa DNA

Chết tế bào theo

lập trình

Ngừng chu trình tế bào

Tổn thương không hồi phục

Bax↑ Bcl2↓ Fas↑

P53 ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO

Liệu pháp gen thay

thế p53và phối hợp

với hóa trị

Chết

Chết tế bào theo lập trình qua cơ chế p53

Tế bào bình thường

Virut

P53 bình thường

Tế bào bướu

Virut

Khiếm khuyết p53

CƠ CHẾ GIẾT TẾ BÀO KHIẾM KHUYẾT P53 BẰNG

VIRUT ADENO

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

LOẠI THUỐC MỤC TIÊU LOẠI UNG THƯ GHI CHÚ

ANTISEN BCL 2 HỒI PHỤC

APOPTOSIS

LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN

MÉLANÔM

G.3139 : GENTA

VIRUT + P53 HỒI PHỤC

CHỨC NĂNG ĐÈ NÉN BƯỚU

UNG THƯ PHỔI, GAN, ĐẦU-CỔ, BUỒNG TRỨNG BIẾN ĐỔI

ENDOSTATIN ANGIOSTATIN KHÁNG VEGF

Giả thuyết cũ

Giả thuyết mới

Dãn nở mạch máu

Sinh mạch

SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU SINH MẠCH

tế bào nội mô mới

Các protein “tiếp sức”

Các gen được hoạt hóa trong nhân tế bào

Bề mặt tế bào nội mô

Thụ thể

CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA SINH MẠCH

Các Protein

Các tiểu phân tử

CÁC YẾU TỐ KHÁNG SINH MẠCH

Các protein

ANGIOSTATIN ENDOSTATIN THROMBOSPONDIN

BASIC FIBROBLAST GROWTH

FACTOR (bFGF)

VASCULAR ENDOTHELIAL

GROWTH FACTOR (VEGF)

CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA

SINH MẠCH

Interferon α

Kháng thể kháng VEGF

Thalidomide

Marimistat

AG 3340

Neo vastat BMS-275291 COL-3

Thụ thể

Tế bào ung thư

Tế bào nội mô

Chất ngoại bào

Một số thành công của các liệu pháp nhắm trúng đích

50% đáp ứng một phần BƯỚUMÔ ĐỆM ỐNG

TIÊU HÓA (GIST)IRESSA

(ZD 1839)

ĐÃ HOÀN TẤT PHA III

UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ

KẾT LUẬN

 Các thành tựu sinh học ung thư từ phòng thí nghiệm tới lâm sàng

 Các ứng dụng lâm sàng điển hình : (1998)HERCEPTIN,

(2001) GLEEVEC

 Đầu tư nghiên cứu phát triển thuốc đặc trị ung thư : 2002 toàn thế giới =15 tỉ đô la

 Các thử thách trong tương lai của liệu pháp nhắm trúng đích

 Sự lựa chọn thuốc theo cơ chế phân tử

 Phối hợp điều trị

 Phát triển thuốc phòng ngừa dựa trên cơ chế gen