Đánh giá hiệu quả phá thai từ 13 đến 22 tuần bằng misoprostol ngậm bên má tại bệnh 0 viện c thái nguyên

Kết quả nghiên cứu về phá thai ba tháng giữa bằng phác đồ Misoprostol đơn thuần của một số tác giả trong nước.... trung tâm lớn nghiên cứu và sử dụng phương pháp phá thai bằng thuốc từ

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Tác giả luận văn

ào Ngọc Tuấn

Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều tập

thể, cá nhân Nhân dịp này tôi xin trân trọng cảm ơn

- Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học và Bộ môn Sản, bệnh viện Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

- Ban Giám đốc Sở Y tế tỉnh Thái Nguyên

- Ban Giám đốc, khoa Phụ sản, khoa Ung bướu và các phòng ban bệnh viện C Thái Nguyên

- Ban Giám đốc, Khoa sản bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Tập thể y, bác sỹ và các bạn đồng nghiệp trong Bệnh viện C Thái Nguyên

đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, công tác và hoàn thành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã cộng tác và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành nghiên cứu

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến BSCKII Phạm Thị Quỳnh Hoa người Thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, góp ý, sửa chữa giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội đồng bảo vệ đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn

Với tình cảm thân thương nhất, tôi xin dành cho những người thương yêu trong toàn thể gia đình, nơi đã tạo điều kiện tốt nhất, là điểm tựa, nguồn động viên tinh thần giúp tôi thêm niềm tin và nghị lực trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu này

Thái Nguyên, 2015

Tác giả

Đào Ngọc Tuấn

ÂĐ : Âm đạo

ĐTNC : Đối tƣợng nghiên cứu

M L

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

anh mục chữ viết tắt

Mục lục

anh mục bảng

anh mục hình, biểu đồ

ẶT VẤN Ề 68

hương 1: TỔN QUAN 3

1.1 Quá trình thụ thai, hình thành và phát triển của thai 3

1.2 Một số thay đổi về nội tiết, giải phẫu và sinh lý của phụ nữ mang thai 4 1.3 Các phương pháp phá thai áp dụng cho tuổi thai ba tháng giữa 11

1.4 Misoprostol và ứng dụng trong phá thai ba tháng giữa 19

1.5 Tình hình phá thai nội khoa bằng Misoprostol đối với thai ba tháng giữa 22

hương 2: ỐI TƯ NG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu 27

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá 33

2.5 Phân tích và xử lý số liệu 35

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 35

hương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đánh giá kết quả phá thai từ 13 đến 22 tuần bằng Misoprostol ngậm bên má tại bệnh viện C Thái Nguyên từ tháng 9/2014 đến 10/2015 36 3.2 So sánh hiệu quả phá thai từ 13 đến 22 tuần giữa hai nhóm nghiên cứu 40

hương 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Đánh giá kết quả phá thai từ 13 đến 22 tuần của Misoprostol đường ngậm bên má tại bệnh viện C Thái Nguyên từ tháng 9/2014 đến 10/2015 49 4.2 So sánh hiệu quả phá thai từ 13 đến 22 tuần giữa hai nhóm nghiên cứu 52

KẾT LUẬN 66

UYẾN N Ị 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO 68

P ẾU T U T ẬP T ÔN T N 76

AN S ỆN N ÂN N N ỨU 81

AN M ẢN

Bảng 1.1 Kết quả nghiên cứu về phá thai ba tháng giữa bằng phác đồ

Misoprostol đơn thuần của một số tác giả trên thế giới 23

Bảng 1.2 Kết quả nghiên cứu về phá thai ba tháng giữa bằng phác đồ

Misoprostol đơn thuần của một số tác giả trong nước 24

Bảng 3.1 Thời gian xuất hiện cơn co sau dùng thuốc Misoprostol 37

Bảng 3.2 Liều Misoprostol với tỷ lệ xuất hiện cơn co tử cung 38

Bảng 3.3 Thời gian sẩy thai thành công 38

Bảng 3.4 Liều Misoprostol với sẩy thai 39

Bảng 3.5 Cách sổ rau 39

Bảng 3.6 Tác dụng phụ của Misoprostol 40

Bảng 3.7 Phân bố tỉ lệ theo tuổi thai phụ giữa hai nhóm 40

Bảng 3.8 Phân bố tỉ lệ số lần có thai giữa hai nhóm 42

Bảng 3.9 Phân bố tỉ lệ lý do phá thai giữa hai nhóm 42

Bảng 3.10 Phân bố tỉ lệ tiền sử phá thai giữa hai nhóm 43

Bảng 3.11 Phân bố tỉ lệ nhóm tuổi thai giữa hai nhóm 43

Bảng 3.12 Thời gian xuất hiện cơn co sau dùng thuốc Misoprostol giữa hai nhóm 44

Bảng 3.13 Thời gian sẩy thai thành công giữa hai nhóm 45

Bảng 3.14 Liều Misoprostol với tỷ lệ sẩy thai thành công giữa hai nhóm 45

Bảng 3.15 Phân bố cách sổ rau giữa hai nhóm 46

Bảng 3.16 Các nguyên nhân thất bại sau 48 giờ và cách xử trí giữa hai nhóm 46

Bảng 3.17 Tác dụng phụ của Misoprostol giữa hai nhóm 47

AN M ÌN

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của PGE2 5

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của PGF2α 6

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của misoprostol 19

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của misoprostol 19

Hình 2.1 Thước lượng giá cảm giác đau theo VAS 19

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ thành công của phương pháp phá thai 36

Biểu đồ 3.2 Mức độ đau bụng khi xuất hiện cơn co TC 37

Biểu đồ 3.3 Phân bố tỉ lệ nghề nghiệp thai phụ giữa hai nhóm 41

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ thành công của phương pháp phá thai giữa hai nhóm 44

Biểu đồ 3.5 Mức độ chấp nhận tác dụng phụ giữa hai nhóm 48

ẶT VẤN Ề

Tổ chức y tế Thế giới ghi nhận Việt Nam là nước có tỷ lệ phá thai cao Theo thống kê tại các cơ sở công lập, mỗi năm Việt Nam có khoảng trên 300.000 ca được báo cáo chính thức Trong đó tỷ lệ phá thai từ 13 đến 22 tuần chiếm 10 - 15% các trường hợp cần chấm dứt thai nghén Tỷ lệ này có xu hướng ngày càng tăng [3], [29], [36]

Nguyên nhân chủ yếu là do sự hiểu biết về sức khỏe sinh sản còn hạn chế, áp dụng các biện pháp tránh thai chưa đúng, hay không áp dụng đã dẫn đến tăng tỷ lệ có thai ngoài ý muốn Một phần không nhỏ do suy nghĩ lạc hậu phải có con trai nên cũng làm tăng tỷ lệ này, cộng với sự phát triển tiến bộ trong chẩn đoán trước sinh phát hiện sớm các trường hợp thai dị dạng cũng góp phần làm gia tăng nhu cầu phá thai to

Phá thai từ 13 đến 22 tuần là nhiệm vụ của các thầy thuốc sản phụ khoa phải cung cấp các dịch vụ an toàn, hiệu quả để đảm bảo sức khỏe sinh sản, chăm sóc sức khỏe nhân dân

Trong tài liệu “Hướng dẫn Chuẩn quốc gia về dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản”, đã quy định phá thai to là những trường hợp có tuổi thai từ 13 đến 22 tuần [2] Việc phá thai từ 13 đến 22 tuần không những gây tác động xấu đến tâm lý, tinh thần của người phụ nữ mà còn gây ra nhiều tai biến

Có rất nhiều các biện pháp phá thai đã và đang được áp dụng trên Thế giới và ở Việt Nam Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm, nhược điểm nhất định Trước đây các phương pháp sử dụng dụng cụ can thiệp vào buồng

tử cung, các phương pháp này tuy đạt được mục đích gắp thai ra nhưng có nhiều biến chứng, đặc biệt là nhiễm trùng, đôi khi nguy hiểm đến tính mạng người bệnh [2] Phương pháp phá thai bằng thuốc là phương pháp phá thai đem lại hiệu quả cao, an toàn, tiện lợi, giảm nhiều tai biến Rất nhiều quốc gia trên Thế giới đã và đang áp dụng Ở Việt Nam có nhiều bệnh viện, nhiều

trung tâm lớn nghiên cứu và sử dụng phương pháp phá thai bằng thuốc từ 13 đến 22 tuần và cho tỷ lệ thành công khá cao

Với phác đồ áp dụng phá thai bằng misoprostol đơn thuần cho tuổi thai

từ 13 đến 22 tuần sử dụng liều 200mcg đường âm đạo (ÂĐ) 6 giờ đặt một lần Không quá 5 lần/ ngày theo hướng dẫn chuẩn quốc gia [3]

Trong quá trình áp dụng phác đồ vào điều trị thấy các trường hợp phá thai từ 13 đến 22 tuần thời gian khởi phát cơn co tử cung (TC) lâu, bệnh nhân phải nằm chờ đợi, phải thăm khám nhiều lần để đặt thuốc phần nào gây lãng phí, đặc biệt gây ảnh hưởng đến tâm lý, tinh thần người bệnh Mặt khác liên quan đến vấn đề dị ứng của misoprostol (MSP) khi xuất hiện các triệu chứng

sử dụng đường ngậm bên má sẽ lấy thuốc ra khỏi cơ thể nhanh hơn Hiện nay

có nhiều phác đồ đang được áp dụng khác nhau mà chủ yếu là thay đổi đường dùng, liều lượng thuốc, thời gian dùng thuốc Bằng sử dụng misoprostol đơn thuần liều 200mcg đường ngậm bên má 6 giờ/lần không quá 5 lần/24 giờ sẽ phần nào cải thiện những nhược điểm trên Do vậy để đánh giá hiệu quả phá thai và cải thiện các nhược điểm trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá hiệu quả phá thai từ 13 đến 22 tuần bằng misoprostol ngậm bên

má tại bệnh viện C Thái Nguyên” Với mục tiêu sau:

1 ánh giá kết quả phá thai từ 13 đến 22 tuần bằng misoprostol ngậm bên má tại bệnh viện Thái Nguyên từ tháng 9/2014 đến 10/2015

2 So sánh hiệu quả phá thai từ 13 đến 22 tuần bằng misoprostol giữa đường ngậm bên má và đặt âm đạo

hương 1 TỔN QUAN

1.1 Quá trình thụ thai, hình thành và phát triển của thai

1.1.2 Quá trình hình thành và phát triển của thai

1.1.2.1 Sau khi thụ tinh tạo ra trứng phân chia rất nhanh để phát triển thành thai và các phần phụ của thai

- Về phương diện tổ chức, quá trình phát triển của trứng chia làm hai phần: + Phần trứng sau này trở thành thai

+ Phần trứng sau này trở thành phần phụ của thai giúp cho thai phát triển

- Về phương diện thời gian, quá trình phát triển của trứng chia làm hai thời kỳ:

+ Thời kỳ sắp xếp tổ chức: bắt đầu từ lúc thụ tinh cho đến hết tháng thứ hai + Thời kỳ hoàn chỉnh tổ chức: từ tháng thứ ba đến khi đủ tháng [1], [31]

1.1.2.2 Sự phát triển của thai thời kỳ hoàn chỉnh tổ chức

- Tháng thứ 3

Đầu phát triển to ra và cổ cũng dài ra Mặt đã được tạo hình hoàn chỉnh với cằm, trán cao

Tim hoàn chỉnh với 4 ngăn

Chi trên có chiều dài tương ứng với thai, chi dưới phát triển mạnh và dần

dần dài hơn chi trên Ngón tay, ngón chân đã định hình, móng bắt đầu mọc

Cơ quan sinh dục ngoài đã phát triển nhưng vẫn chưa thấy được giới tính qua siêu âm

Lúc này thai nhi đã thực sự có hình dáng một con người, mọi đe dọa sẩy thai đã được giảm thiểu từ tuần thứ 12 Siêu âm và một số xét nghiệm sàng lọc trước sinh ở tuần 12 có thể phát hiện sớm một số dị tật, đặc biệt nguy cơ mắc hội chứng Douw

- Tháng thứ 4

Thai phát triển nhanh, đạt chiều dài đầu mông từ 12 - 13 cm vào cuối tháng thứ 4 Xương thai nhi đã được kiến tạo, đã có hệ cơ

Đặc biệt ở tuần thứ 15 các xét nghiệm sàng lọc như triple test, chọc nước

ối có thể phát hiện sớm các dị tật bẩm sinh như hội chứng Douw, hội chứng Patau, hội chứng Edwards…

1.2 Một số thay đổi về nội tiết, giải phẫu và sinh lý của phụ nữ mang thai

Khi có thai người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về nội tiết, giải phẫu và sinh lý để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai và phần phụ của thai gây ra [8],[33] Nguyên nhân gây ra những thay đổi đó là sự thay đổi về nội tiết

1.2.1 Ảnh hưởng của một số hormon steroid lên tử cung khi có thai

Trong khi có thai, các hormon steroid đã được tăng tiết rất nhiều Hai steroid quan trọng nhất là estrogen và progesteron do hợp bào nuôi chế tiết sớm trong nước tiểu người mẹ 7 ngày sau khi thụ tinh, giúp duy trì hoạt động của hoàng thể thai nghén trong khoảng 3 - 4 tháng đầu thai kỳ, chủ yếu do hoàng thể thai nghén và rau thai chế tiết Từ tháng thứ 4 hoàng thể thai nghén

teo đi, bánh rau thay thế hoàng thể chế tiết ra estrogen và progesteron Các hormon tăng dần lên trong quá trình thai nghén, đạt mức cao nhất vào tháng cuối của quá trình thai nghén Estrogen và progesteron giảm thấp một cách đột ngột trước khi chuyển dạ một vài ngày [8], [26], [33]

Prostaglandin (PG) cũng là một hormon có vai trò hết sức quan trọng Khi có thai và càng gần đến ngày chuyển dạ, nồng độ PG tăng cao trong máu

mẹ và máu thai, dịch ối, màng rụng, cổ TC, do đó có tác dụng gây cơn co TC, làm mềm cổ TC và chuyển dạ [59], [68]

Trong khi có thai, nhiều tuyến nội tiết và cơ quan có thể sản sinh ra steroid [8], [26]

1.2.2 Prostaglandin

PG là các acid béo không bão hòa ở các mô, có vai trò như một chất trung gian hóa học của quá trình viêm và nhận cảm đau, ngoài ra còn có tác dụng sinh lý ở các mô riêng biệt

- Nguồn gốc

Năm 1935, Von Euler (Thụy Điển) lần đầu tiên phân lập được một hoạt chất có nhiều tính chất dược lý từ tinh dịch, đặt tên là PG vì cho rằng chất này xuất phát từ tiền liệt tuyến Sau này PG được tìm thấy ở nhiều loại tế bào trong cơ thể như: phổi, mắt, tuyến ức, tụy, thận…[10], [32]

- Bản chất hóa học

Năm 1962, Bergstrom đã phát hiện được cấu trúc của hai loại PG là PGE

và PGF Cho tới nay, người ta đã xác định được 9 nhóm PG với hơn 20 loại

Đó là những nhóm acid béo không bão hòa, dẫn chất của acid prostanoic, có cấu trúc tương tự nhau nhưng có hoạt tính sinh học khác nhau [10], [32]

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của PGE2 [10]

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của PGF2α [10]

- Tác dụng của Prostaglandin

PG được tổng hợp để dùng ngay tại mô, nồng độ rất thấp chỉ khoảng vài nanogam/gam mô Chúng có mặt ở khắp nơi trong cơ thể, phạm vi tác dụng rất rộng lớn nên còn được gọi là hormon tổ chức PG là một nhóm các chất có cấu trúc tương tự nhau, nhưng tác dụng dược lý của các PG rất khác nhau, thay đổi tùy loại, tùy liều lượng, tùy theo loài và tùy theo giới

Có thể tóm tắt các tác dụng dược lý của các PG như sau:

+ Gây co hoặc giãn cơ trơn phụ thuộc vào các thụ thể, làm thay đổi cấu trúc tổ chức cổ TC, ức chế bài tiết dịch dạ dày, ức chế hoặc thúc đẩy sự tập trung tiểu cầu làm tăng tính thấm thành mạch, làm giảm hormon steroid ở hệ thống sinh dục tiết niệu, ức chế các hormon phân giải lipid, gây phản ứng viêm, sốt, đau, giãn mạch, buồn nôn, nôn, đau thắt bụng, tiêu chảy [10], [68] + Trên TC: PG làm tăng co bóp TC nhịp nhàng nên có tác dụng gây chuyển dạ đẻ

+ Trên cổ TC: PG tác động lên các tổ chức liên kết ở cổ TC làm cổ TC chín muồi, thuận lợi cho chuyển dạ

Ở người, PG có thể gây cơn co TC ở bất kỳ thời điểm nào của thai kỳ

Sự tổng hợp PG ngày càng tăng trong quá trình có thai và có nồng độ cao trong dịch ối, màng rụng và cổ TC, nhất là vào thời kỳ đầu giai đoạn chuyển dạ

PGE2 trong nước ối tăng lên ở cuối thời kỳ thai nghén và trong chuyển dạ PGF2α chỉ tăng lên trong chuyển dạ

PGE mạch hơn PGF 10 lần, vì thế có hiệu quả tốt hơn

PGE2 và PGF2α được dùng trong lâm sàng để gây sẩy thai và gây chuyển dạ đẻ [10], [17], [43], [68], [75]

1.2.3 Những thay đổi của cổ tử cung khi có thai và một số khác biệt của tử cung ở tuổi thai từ 13 đến 22 tuần

Khi có thai, cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi, đặc biệt TC là tạng

có nhiều thay đổi nhất Theo Giải phẫu chia TC làm ba phần: thân, eo và cổ

TC [14], [26], [34]

1.2.3.1.Thay đổi ở cổ tử cung

Cổ TC là một đoạn đặc biệt của TC, nằm dưới vùng eo TC Nó có hình trụ, dài 2,5 cm, rộng 2 - 2,5 cm và rộng nhất ở quãng giữa Có 2 lỗ: lỗ trong

và lỗ ngoài Âm đạo bám vào cổ TC chếch từ sau ra trước, chia cổ TC thành 2 phần: phần trên âm đạo và phần trong âm đạo Cổ TC ở người chưa đẻ có hình trụ tròn đều, mật độ chắc, lỗ ngoài cổ TC hình tròn Sau khi sinh đẻ, cổ

TC dẹt theo chiều trước sau, mềm hơn, lỗ ngoài cổ TC rộng ra và không tròn như trước, hình thành nên môi trước và môi sau Các tài liệu kinh điển cho rằng càng sinh đẻ nhiều cổ TC càng ngắn, nhưng các tài liệu gần đây lại cho rằng sau sinh đẻ cổ TC thay đổi chủ yếu theo chiều rộng, ít thay đổi chiều dài Chiều dài cổ TC ổn định vào khoảng 25 mm [67], [78]

Phần cơ của cổ TC không giống như phần cơ của thân TC Cơ của cổ TC chủ yếu là các thớ cơ dọc, phần lớn từ thân TC đi xuống, chỉ có một ít các thớ

cơ từ âm đạo đi lên [8], [38] Cổ TC có rất ít cơ bị phân tán trong một mô xơ chun, chỉ có rất ít thớ cơ chạy dọc ở gần ngoại vi Cấu trúc này làm cho cổ TC

có đặc tính ưu việt là rất dễ xóa, mở trong chuyển dạ [11], [38]

Khi có thai cổ TC ít thay đổi hơn so với thân TC

- Bình thường cổ TC rất chắc Khi có thai, cổ TC mềm ra là do mô liên kết ở cổ TC tăng sinh và giữ nước, mềm từ ngoại vi đến trung tâm Cổ TC của người con rạ mềm sớm hơn so với người con so

- Các tuyến trong ống cổ TC chế tiết rất ít hay ngừng chế tiết Chất nhầy

cổ TC đục và đặc quánh lại tạo thành một cái nút bịt kín ống cổ TC Nút nhầy

cổ TC ngăn cách buồng TC với Âm đạo, ngăn cách không cho thụ tinh lần thứ hai và không cho nhiễm khuẩn bộ phận sinh dục trên Chỉ đến khi chuyển dạ,

cổ TC xóa và mở, nút nhầy bị tống ra ngoài thường có lẫn ít máu hồng nên được gọi là nhầy hồng [12], [26]

1.2.3.2 Thay đổi của tử cung khi có thai từ tuần 13 đến 22

Từ sau tuần 13, thai và phần phụ lớn nhanh, do đó kích thước TC cũng tăng

- Thân TC: bình thường lớp cơ thân TC dày 1 cm, ở tuổi thai 4 - 5 tháng lớp cơ dày nhất, khoảng 25 mm TC có hình không đối xứng (dấu hiệu Piszkacsek) Ở tuổi này thai chưa lớn, ngôi chưa ổn định, hình thái TC không đều Chiều cao TC trên vệ khoảng 8 - 12 cm Vào thời điểm tuổi thai được 16 đến 20 tuần, đáy TC tiếp xúc với thành bụng trước [8], [26]

1.2.3.3 Đoạn dưới TC chưa hình thành

1.2.3.4 Cổ TC thay đổi theo tuổi thai, dài dần ra

Ở thời điểm thai 20 - 25 tuần cổ TC có độ dài lớn nhất Nguy cơ đẻ non cũng hay được phát hiện sớm ở thời điểm này [4], [56] Chiều dài cổ TC giảm dần và rõ rệt sau tuần 32, nhưng không ngắn hơn so với độ dài thời điểm thai

Với những yếu tố nêu trên, 3 tháng giữa thai kỳ được coi là thời kỳ chung sống hoà bình giữa thai và người mẹ, ít khi gặp hiện tượng sẩy thai Vì vậy đây cũng là yếu tố khó khăn khi phải đình chỉ thai nghén ở giai đoạn này

1.2.4 Một số đặc điểm về sinh lý phần phụ của thai

1.2.4.1 Cơ chế bong rau và màng rau

- Cơ chế bong rau

Sau khi sổ thai, TC co nhỏ lại, diện bám của rau cũng bị co nhỏ lại Do bánh rau không có tính chất đàn hồi như cơ TC nên bị rúm lại, dầy lên, lúc này bánh rau bị ép lại làm cho máu dồn về lớp xốp Lớp cơ đan co chặt và chèn ép vào mạch máu làm cho máu không trở về tuần hoàn mẹ, do đó các mạch máu lớp xốp bị căng giãn và xung huyết

Các cơn co TC tiếp theo sẽ làm các mạch máu của lớp xốp căng phồng,

dễ rách nứt, gây chảy máu giữa lớp xốp và mặt bánh rau Chảy máu ở lớp xốp mới đầu ít, sau nhiều dần lên tạo cục huyết sau rau Cục huyết ngày càng to lên, trọng lượng của cục huyết sau rau kết hợp với cơn co TC làm bong nốt phần xốp còn lại của bánh rau, khi đó, rau được bong hoàn toàn [22]

- Cơ chế bong các màng rau

TC co bóp và co rút sau khi sổ thai làm bong các màng rau

Tiếp theo do trọng lượng của cục huyết sau rau và máu loãng, trọng lượng của bánh rau làm bong nốt phần màng rau còn lại [22]

Bánh rau và màng rau bị bong hoàn toàn và bị đẩy xuống đoạn dưới TC

và sổ ra ngoài

1.2.4.2 Những hiện tượng lâm sàng giai đoạn sổ rau

Giai đoạn sổ rau được tính từ khi sổ thai đến khi rau sổ ra ngoài qua đường âm đạo Đây là giai đoạn quan trọng do các biến chứng của cuộc đẻ thường hay xảy ra ở giai đoạn này Theo tác giả Đỗ Trọng Hiếu, giai đoạn này kéo dài 20 - 30 phút [12] Về mặt lâm sàng, giai đoạn sổ rau được chia làm 3 thời kỳ [22]:

- Thời kỳ nghỉ ngơi sinh lý

Sau khi sổ thai, TC co bóp và co rút nhưng sản phụ không có cảm giác đau như khi sổ thai TC co lại thành khối tròn Có thể có một ít nước ối lẫn máu chảy ra ngoài âm đạo Rau sắp bong hay đang bong nhưng vẫn còn nằm trong buồng TC Thời kỳ này kéo dài 10 - 20 phút

- Thời kỳ rau bong và xuống

Tử cung co bóp mạnh trở lại làm sản phụ thấy đau Sau khi rau bong, TC

co bóp đẩy rau xuống đoạn dưới TC làm đoạn dưới bị căng ra, đáy TC cao dần lên, rau được đẩy xuống đoạn dưới và âm đạo Thời kỳ này kéo dài 5 - 10 phút

- Thời kỳ sổ rau

Rau xuống đến âm đạo thì màng rau ở đoạn dưới tiếp tục bong nốt Rau đẩy phồng âm hộ TC co bóp chặt tạo khối an toàn Dây rốn tụt xuống thấp hơn Sản phụ rặn và rau sẽ rơi ra ngoài

Trên lâm sàng người ta thường can thiệp vào giai đoạn này bằng cách đỡ rau để tránh sổ rau tự động dễ sót rau và màng rau gây chảy máu

1.2.4.3 Các kiểu sổ rau

Rau bong kiểu nào sẽ sổ kiểu ấy Có 2 kiểu sổ rau [22]:

- Sổ rau kiểu màng (kiểu Baudelocque)

Rau bắt đầu bong từ trung tâm ra rìa bánh rau Khi rau và màng rau bong

và rơi xuống âm đạo, mặt rau về phía thai sẽ ra trước Kiểu sổ này ít gây sót rau hoặc màng rau, ít mất máu hơn, chiếm tỷ lệ 75% các trường hợp

- Sổ rau kiểu múi (kiểu Duncan)

Rau bắt đầu bong từ rìa bánh rau vào trung tâm bánh rau Khi rau sổ, mặt rau từ phía mẹ sẽ ra trước

Kiểu sổ này dễ gây sót rau và màng rau hơn, mất máu nhiều hơn, chiếm

tỷ lệ 25% các trường hợp

1.2.4.4 Các cách sổ rau

Có 3 cách sổ rau [22]:

- Sổ rau tự động

Cả 3 thời kỳ sổ rau (bong, xuống, sổ) đều diễn biến một cách tự nhiên không có sự can thiệp của nhân viên y tế

Kiểu sổ này dễ gây sót rau và màng rau

- Sổ rau tự nhiên

Hai thời kỳ bong rau và rau xuống xảy ra một cách tự nhiên Đến thời kỳ

sổ rau thì có thể có sự can thiệp của người hộ sinh để lấy rau và màng rau ra (đỡ rau)

Kiểu sổ này tốt nhất vì chủ động và ít sót rau, sót màng rau

- Bóc rau nhân tạo hoặc nạo rau

Cả 3 thời kỳ sổ rau đều có sự can thiệp của người thầy thuốc hoặc hộ sinh Rau không bong theo cơ chế tự nhiên

1.3 Các phương pháp phá thai áp dụng cho tuổi thai ba tháng giữa

1.3.1 Lịch sử phát triển các phương pháp phá thai

Phá thai ở người đã có lịch sử lâu đời và có nhiều phương pháp khác nhau Từ thời xa xưa, con người đã biết dùng thảo dược, dụng cụ sắc nhọn gây chấn thương cơ thể, chạy nhảy cao hoặc tự ngã để gây sẩy thai [74]

Thần Nông Trung Quốc (2737 - 2696 trước công nguyên) đã nhắc đến khả năng gây sẩy thai của thủy ngân Trong các y văn cổ cũng đề cập đến nguy cơ gây sẩy thai khi thai phụ tiếp xúc với một số khoáng chất

Trên Thế giới quan điểm về phá thai rất khác nhau ở mỗi quốc gia, đặc biệt là quan niệm về vấn đề đạo đức trong phá thai Đầu thế kỷ 19, một số nước châu Âu đã bắt đầu đề cập đến một số đạo luật về phá thai Đến đầu thế

kỷ 20, một số quốc gia đã chấp nhận và cho phép phá thai tại các cơ sở y tế nhằm bảo vệ nhân quyền và sức khỏe cho người phụ nữ

Y học hiện đại sử dụng phương pháp dùng thuốc hoặc thủ thuật, phẫu thuật để phá thai Phá thai bằng thủ thuật gây nhiều tai biến do can thiệp trực tiếp vào buồng TC, có thể dẫn đến băng huyết, tổn thương cổ TC và TC, nhiễm khuẩn, vô sinh về sau [5], [35] Do đó, phương pháp phá thai nội khoa hiện nay được đánh giá là an toàn nhất Phương pháp này được áp dụng tại

nhiều nước, đặc biệt ở châu Âu, châu Mỹ từ những năm 1980, cho kết quả và

độ an toàn rất cao Tuy nhiên tại các nước đang phát triển thì vấn đề này vẫn còn rất mới

Tại Việt Nam luật bảo vệ sức khỏe bà mẹ và trẻ em ra đời năm 1960 đã

đề cập đến phá thai Luật bảo vệ sức khỏe con người năm 1989 đã đặc biệt nhấn mạnh người phụ nữ Việt nam được quyền phá thai ngoài ý muốn [63]

Từ năm 1998, phương pháp hút chân không được áp dụng cho tất cả các trường hợp phá thai ba tháng đầu Đối với phá thai ba tháng giữa, phương pháp nong và nạo chỉ được áp dụng ở tuyến trung ương và tuyến tỉnh với tuổi thai khá nhỏ, dưới 18 tuần [5], [63]

Phá thai bằng thuốc ở Việt nam được Bộ Y tế cho phép nghiên cứu thực hiện đầu tiên ở bệnh viện Hùng Vương năm 2002 với sự trợ giúp của Trung tâm đào tạo về kỹ thuật chăm sóc sức khoẻ sinh sản Paris (Pháp), tỉ lệ thành công trên 90%, đồng thời cho thấy đây là phương pháp an toàn, ít tai biến hơn nạo hút thai, ít ảnh hưởng tới tâm lý của người phụ nữ [20], [35]

Cuối năm 2003, Hướng dẫn Chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản Bộ Y tế Việt Nam đã cho phép áp dụng phương pháp phá thai bằng thuốc ở tuyến tỉnh và tuyến trung ương đối với thai đến hết 49 ngày tuổi [4] Đối với phá thai ba tháng giữa, nhiều tác giả trong nước và trên Thế giới

đã nghiên cứu và đưa vào áp dụng việc sử dụng MSP đơn thuần để gây sẩy thai, đem lại tỷ lệ thành công khá cao, vào khoảng 75% đến 95% Năm 2009, phác đồ MSP đơn thuần trong phá thai ba tháng giữa được Hướng dẫn Chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản Bộ Y tế nước ta cho phép

áp dụng tại các bệnh viện tuyến trung ương và tuyến tỉnh [5]

1.3.2 Các phương pháp phá thai trong ba tháng giữa

Có nhiều phương pháp phá thai khi tuổi thai trên 12 tuần, bao gồm các phương pháp phá thai ngoại khoa hoặc nội khoa Quyết định chọn lựa một phương pháp còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi thai, số lần mang thai, tiền sử sản khoa và phụ khoa, tình trạng cổ TC…Bên cạnh đó, tay nghề của

cán bộ y tế cũng như trang thiết bị và cơ sở vật chất của cơ sở y tế cũng đóng góp một vai trò hết sức quan trọng

1.3.2.1 Phương pháp ngoại khoa

- Phương pháp phá thai bằng nong, nạo và gắp đơn thuần

Tiến hành làm rộng cổ TC bằng cách sử dụng các nong bằng kim loại, sau đó dùng kẹp gắp thai và nạo hút lại BTC bằng các ống hút cỡ 12 - 16 mm Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng với những thai ở giai đoạn đầu của 3 tháng giữa [35]

Phương pháp này có nhiều nhược điểm như: nong rộng cổ TC hay gặp khó khăn và gây đau, thường gặp các biến chứng như rách cổ TC, thủng TC, tổn thương các tạng lân cận (ruột hay bàng quang), nhiễm khuẩn và dính buồng TC, từ đó dẫn đến vô sinh sau nạo phá thai [24], [35]

- Phương pháp phá thai bằng nong, nạo và gắp có chuẩn bị làm mềm cổ TC

Để dễ dàng hơn cho việc nong cổ TC, người ta sử dụng các biện pháp làm mềm và mở cổ TC là các que nong thấm nước hoặc dùng một số dược phẩm Que nong thấm nước được sử dụng dưới hai dạng laminaria và dilapan Sau khi đặt vào cổ TC, que nong hút nước từ niêm dịch cổ TC và tăng đường kính lên gấp 3 đến 4 lần Laminaria còn tác động lên cổ TC để tăng giải phóng PG, giúp cổ TC mềm và giãn nở Ưu điểm của phương pháp này là giúp việc nong cổ TC nhẹ nhàng và dễ dàng, ít gây sang chấn Tuy nhiên các tác dụng phụ của que nong thấm nước là nổi mề đay âm đạo, đôi khi khó thở, buồn nôn, tụt huyết áp, nhiễm khuẩn [42], [65], [66] Hiện nay MSP được sử dụng rộng rãi để làm mềm và mở cổ TC trước khi nong và gắp

Để nới rộng tuổi thai có thể nong và gắp, các bác sĩ châu Âu như Van Lith đã sáng chế ra các kẹp gắp thai khỏe và dễ dàng điều khiển hơn để gắp các mô trong buồng TC Phương pháp nong và gắp thực sự được hình thành

từ đó [74]

Kể từ đầu thập kỷ 80 thế kỷ trước đến nay, nong và gắp đã trở thành phương pháp phá thai ba tháng giữa phổ biến nhất ở Hoa Kỳ Vào năm 1995, 95% các trường hợp phá thai 3 tháng giữa ở Hoa Kỳ được thực hiện bằng phương pháp này Đây cũng là phương pháp được những người cung cấp dịch

vụ phá thai ngoài hệ thống Y tế quốc gia ở Anh sử dụng nhiều nhất [35], [71] Các tai biến có thể gặp gồm có: sót rau hoặc mô thai, nhiễm khuẩn, chảy máu nhiều, tổn thương các tạng lân cận phải can thiệp…, tuy nhiên tỷ lệ các tai biến này rất thấp [5], [35], [37]

1.3.2.2 Phương pháp nội khoa

Là phương pháp gây sẩy thai bằng cách kích thích để tạo cơn co TC giống như chuyển dạ để đưa bào thai ra khỏi buồng TC Đây là phương pháp phá thai có nguồn gốc kinh điển nhất trong lịch sử loài người

Có thể tạm chia các phương pháp gây sẩy thai nội khoa làm 2 nhóm:

- Làm tăng thể tích buồng ối

Bơm chất gây sẩy vào trong buồng ối

Các chất được bơm vào buồng ối để gây sẩy thai rất đa dạng, bao gồm: Dung dịch muối ưu trương, urê, ethacridin lactat, PG…[49], [55], [60] Các phương pháp này ngày nay không được sử dụng nữa vì hiệu quả phá thai thấp, nguy cơ nhiễm trùng cao và gây nhiều tai biến như: hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch, tăng natri máu có thể dẫn đến hôn mê hoặc tử vong, tắc mạch ối…

- Phương pháp Kovacs

Bơm huyết thanh mặn vào khoang ngoài màng ối để kích thích tạo cơn co

TC gây sẩy thai Ưu điểm của phương pháp là dễ thực hiện, giá thành rẻ Kết quả thai sẩy chậm, tỷ lệ phải can thiệp để lấy thai ra cao, nguy cơ nhiễm trùng cao

Vì vậy phương pháp này từ lâu đã không được sử dụng để phá thai nữa [24]

- Đặt túi nước ngoài buồng ối (phương pháp Kovacs cải tiến)

Ở nước ta đây là phương pháp được dùng chủ yếu trong nhiều năm qua cho tới những năm 90 thế kỷ trước, còn có tên gọi là phương pháp Kovacs cải tiến, áp dụng cho việc đình chỉ thai nghén không phải là bệnh lý với tuổi thai

từ 18 - 24 tuần [25], [35]

Dùng một ống sonde Nélaton cỡ 18 luồn vào trong một bao cao su, buộc cố định cổ bao vào sonde, đặt vào buồng TC ngoài màng ối Bơm vào túi 500 ml huyết thanh mặn 0,9%, cho kháng sinh toàn thân và chờ cơn co TC xuất hiện Sau 12 giờ, tháo nước và rút túi Truyền oxytocin nhỏ giọt để tăng cường cơn co

TC nếu cần thiết Thai sẽ sẩy tự nhiên giống như một cuộc đẻ Sau khi thai và rau ra, kiểm soát lại buồng TC bằng tay hoặc nạo lại bằng dụng cụ

Ưu điểm của phương pháp là dễ thực hiện, giá thành rẻ Tuy nhiên phương pháp này có nguy cơ thường gặp nhất là nhiễm khuẩn do đặt vật lạ vào buồng TC, nhất là sau khi vỡ ối, tỷ lệ thành công không cao lắm

1.3.2.3 Phương pháp gây sẩy thai bằng thuốc

Là phương pháp dùng thuốc toàn thân hoặc tại chỗ để gây cơn co TC Các thuốc chính được sử dụng cho phương pháp này là oxytocin, PG, MSP

- Phương pháp truyền oxytocin tĩnh mạch

Oxytocin được sử dụng hết sức rộng rãi trong sản phụ khoa

Trong trường hợp thai chưa đủ tháng, TC có ít cơ quan cảm thụ (receptor) hơn các trường hợp thai đủ tháng, vì vậy liều lượng oxytocin sử dụng cho các trường hợp phá thai 3 tháng giữa thường cần cao hơn các trường hợp gây chuyển dạ khi thai đã đủ tháng [46]

Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ gây sẩy thành công của oxytocin đạt từ 80% đến 90%, tỷ lệ sót rau và thai cần phải nạo ở mức 27% Thời gian gây sẩy trung bình dao động trong khoảng từ 8 đến 13 giờ [46]

Chống chỉ định đối với phá thai 3 tháng giữa: khối u tiền đạo, TC có sẹo

mổ cũ, rau tiền đạo…

- Phương pháp Stein

- Phương pháp Stein cổ điển:

Cho bệnh nhân tắm nước ấm, thụt tháo, dùng estrogen và quinine trước khi truyền oxytocin để gây sẩy thai [24]

- Phương pháp Stein cải tiến :

Dùng estrogen, cụ thể là benzogynestryl 10 mg/ngày, trong 3 ngày liền Đến ngày thứ 4 truyền oxytocin tĩnh mạch gây cơn co TC Liều oxytocin truyền mỗi ngày tối đa là 30 đơn vị, truyền từng đợt trong 3 ngày liền, mỗi đợt cách nhau 7 ngày cho đến khi thai sẩy [24]

Ưu điểm của phương pháp là dễ thực hiện, giá thành rẻ, hiệu quả cao Tuy nhiên có thể gặp một số tác dụng phụ và tai biến do truyền oxytocin tĩnh mạch như hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, ngộ độc nước, vỡ TC

- Gây sẩy thai bằng PG đơn thuần

Các PG được biết đến như là một chất làm mềm mở cổ TC và gây sẩy thai, gây chuyển dạ từ đầu những năm 1970 Các nhà nghiên cứu đã tập trung tìm hiểu, phát hiện ra các dạng PG với ít tác dụng phụ hơn [7], [10], [32], [45] Trong các chế phẩm tổng hợp tương tự PG, MSP được sử dụng để gây sẩy thai ba tháng đầu, ba tháng giữa, cũng như để gây chuyển dạ [9], [61]

1.3.2.4 Ứng dụng của PG trong sản khoa

- Các chỉ định:

+ Phá thai ngoài ý muốn: thai 3 tháng đầu, 3 tháng giữa

+ Phá thai bệnh lý: thai lưu, thai dị dạng

+ Làm chín muồi cổ TC trước nạo hút thai

+ Gây chuyển dạ trong các trường hợp thai già tháng, ối vỡ non

+ Cầm máu sau đẻ

- Chống chỉ định trong phá thai ba tháng giữa

+ Các nguyên nhân sản khoa: TC có sẹo mổ cũ, rau tiền đạo, suy thai + Tiền sử nhạy cảm với PG

+ Rối loạn chức năng gan, thận

+ Các bệnh hen phế quản, giãn phế quản, glaucome, basedow

- Các tác dụng không mong muốn

PG có một số tác dụng không mong muốn như: sốt, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau đầu, rét run… nhưng không gây hậu quả nghiêm trọng và nhanh chóng mất đi sau khi ngừng thuốc 24 giờ [10], [58], [59]

1.3.3 Một số Prostaglandin được sử dụng trong sản khoa và chế phẩm Misoprostol

Sự mất hoạt tính nhanh chóng của các PG tự nhiên đã đặt ra vấn đề làm thế nào để có các thuốc có tác dụng kéo dài, có được tác dụng dược lý mong muốn Do hiểu rõ sự chuyển hóa của PG, người ta đã tổng hợp được các chất tương tự PG để có thể kéo dài tác dụng sinh học của nó

Dưới đây là một số PG thường được sử dụng trong sản khoa:

Từ những năm 1990, PGE2 được sử dụng để phá thai ba tháng giữa Năm

1996, Yapar (Thổ Nhĩ Kỳ), ghi nhận PGE2 thực sự có tác dụng cho phá thai

và cho rằng không cần phải dùng thêm oxytocin [76] Ulmsten và cộng sự (1983) sử dụng gel PGE2 bôi vào ống cổ TC, làm thay đổi đáng kể chỉ số Bishop trong vòng 24h [75] Nghiên cứu của Elkman và cộng sự (1983) thấy rằng PGE2 lảm mềm cổ TC tới 90% trường hợp trong vòng 36h Tuy nhiên, thuốc hay gây tác dụng không mong muốn như sốt cao, rối loạn tiêu hoá

nặng, buộc người bệnh phải nằm nội trú trong bệnh viện Bên cạnh đó, giá thành của thuốc cao, điều kiện bảo quản khó nên ít được ứng dụng

- Prostaglandin E2α (PGE2α)

Công thức hoá học: C20H34O5 Trọng lượng phân tử: 354,5 đơn vị dalton

Tên thương mại: dinoprostol, sulproston Dạng dung dịch hoặc gel PGE2α có tác dụng làm xóa mở cổ TC trong gây chuyển dạ Một giả thuyết cho rằng PGE2α có tác dụng kích thích sản sinh PG nội sinh

PGE2α được chỉ định: (1) Gây chuyển dạ ở những phụ nữ không dùng được PGE2 (prostin E2, dinoproston); (2) Làm mềm cổ TC trước khi gây chuyển dạ; (3) Đình chỉ thai nghén trong các trường hợp bệnh lý ở bất kỳ giai đoạn nào Sản phẩm dạng dung dịch, tiêm bắp, liều 250mcg/ 2h Tỷ lệ gây sẩy thai trong vòng 24h là 80% Tuy nhiên, sulproston ở dạng tiêm không còn được sử dụng do gây biến chứng tim mạch cao

- Prostaglandin F2α (PGF2α)

Công thức hoá học: C21H36O5 Cấu trúc phân tử: 3,5-dihdroxy-[(E)-(3S)-3hydroxy-3-methyloct-1-enyl]cyclopentyl}hept-5-enoic acid Trọng lượng phân tử: 368,5 đơn vị dalton Tên thương mại:

(Z)-7{(1R,2R,3R,5S)-carboprost, dạng dịch, tiêm bắp, bảo quản lạnh Carboprost là đồng phân tổng

hợp của dinoprostol, nhờ gắn thêm 15-methyl nên nó làm chậm lại sự bất hoạt của dehydrogenase nên có tác dụng kéo dài hơn so với dinoprostol

Khởi đẩu, người ta dùng PGF2α nhằm khắc phục những tác dụng không mong muốn nặng nề cùng những biến chứng của PGE2 Sau này người ta thấy tác dụng gây sẩy thai của PGF2α tốt hơn so với PGE2 Năm 1994, Jain JK khuyến cáo khi sử dụng 8 liều PGE2 mà không có kết quả thì sử dụng PGF2α [57]

PGF2α có thể sử dụng đường tiêm bắp, tiêm vào buồng TC trong hoặc ngoài buồng ối Năm 1998, Mohamed (Ai cập) công bố kết quả sử dụng PGF2α ngoài buồng ối Tác giả đặt một sonde qua cổ TC để bơm vào khoang ngoài buồng ối liều 1ml/h dung dịch 5mg PGF2α/50ml nước muối sinh lý,

nâng dần liều tới 2ml/h tuỳ theo đáp ứng của cổ TC Khi cổ TC mở 2 - 3cm, sonde tự tuột ra, có thể sử dụng thêm oxytocin Kết quả: 80% sẩy thai trong 20h đầu, sẩy thai hoàn toàn là 65%, thời gian sẩy thai trung bình là 16 ± 5,9h [62]

- Prostaglandin E1 (PGE1)

Tên hóa học: methyl(13E)-11,16-dihydroxy-16 methyl-9 oxoprost -13-enoate Công thức hóa học : C22H38O5 [9]

Trọng lượng phân tử: 382,5 Dalton (g/mol)

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của misoprostol [43]

1.4 Misoprostol và ứng dụng trong phá thai ba tháng giữa

MSP là chất tổng hợp tương tự PGE1

1.4.1 Dược động học

MSP hấp thu rất nhanh sau khi uống, tỷ lệ hấp thu trung bình là 88%, sau

đó trải qua quá trình khử ester hóa rất nhanh tạo thành dạng acid tự do là chất

có hoạt tính lâm sàng và khác với hợp chất mẹ ở đặc điểm có thể tìm thấy trong huyết tương

MSP dạng acid là dạng có hoạt tính chủ yếu của thuốc Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30 phút sau khi uống và kéo dài ít nhất 3 giờ, hoặc 1 - 2 giờ sau khi đặt âm đạo Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, thải trừ hầu hết sau 24 giờ Thời gian bán hủy là 20 - 40 phút

Thời gian hấp thu và thải trừ của MSP khác nhau phụ thuộc vào đường dùng Có thể dùng đường uống, ngậm bên má, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo, hoặc đặt vào trực tràng

Dùng thuốc đường âm đạo thì nồng độ đỉnh trong huyết thanh và nồng

độ trung bình trong huyết thanh thường thấp hơn đường uống nhưng thời gian tác dụng lại dài hơn, các tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa giảm

hơn Năm 2002, một nghiên cứu về MSP dùng đường âm đạo được Wong KS thực hiện tại Hồng Kông với liều 400 mcg Kết quả cho thấy nồng độ của MSP acid đạt đỉnh từ 60 - 120 phút [79] Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Bydgeman M công bố năm 2000 về dược động học của thuốc khi so sánh giữa đường uống và đường đặt âm đạo [44] Khi sử dụng đường uống cho phá thai 3 tháng giữa, Jain JK (1999) ghi nhận đỉnh huyết thanh của MSP acid đạt được sau khoảng 30 phút và thời gian bán hủy là 20 - 40 phút Tác giả cho rằng đây là một thuốc có khả năng dung nạp rất tốt [47] Dickinson JE (2003) cũng ghi nhận MSP được hấp thu tốt khi dùng đường uống, có đỉnh huyết thanh cao và sớm hơn so với dùng đường âm đạo [50] Một nghiên cứu khác

về dược động học là đo nồng độ trong máu của MSP theo các đường dùng khác nhau được Tang OS (Hồng kông) thực hiện năm 2004 Tác giả sử dụng liều duy nhất 400 mcg MSP theo bốn đường: uống, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo và đặt âm đạo cùng với nước Kết quả nồng độ huyết thanh đạt cao nhất

và sớm nhất khi sử dụng đường dưới lưỡi, tiếp theo là đường uống và đều sớm hơn có ý nghĩa thống kê so với hai nhóm dùng đường âm đạo Tác dụng sinh học kéo dài trong 360 phút của hai nhóm ngậm dưới lưỡi và đặt âm đạo có ngâm nước là như nhau và đều cao hơn có ý nghĩa so với hai nhóm còn lại [72]

1.4.2 Dạng trình bày

- Biệt dược: Cytotec (Hoa Kỳ), Alsoben (Hàn Quốc), Misoprostol (Việt Nam)

- Trình bày: viên nén 200mcg

1.4.3 Tác dụng

- Điều trị và phòng ngừa viêm loét dạ dày - tá tràng

- Làm mềm và mở cổ TC của MSP trước khi làm thủ thuật như nong, nạo, soi buồng TC

- Gây sẩy thai: MSP có tác dụng gây sẩy thai ở các tuổi thai khác nhau

- Dự phòng và điều trị chảy máu sau đẻ

- Làm chín muồi cổ TC gây chuyển dạ được áp dụng trong các trường hợp thai quá ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, vỡ ối non…

1.4.4 Độc tính của Prostaglandin

Thời kỳ mang thai: vấn đề gây dị dạng thai của MSP đã được ghi nhận Khả năng gây độc và gây dị dạng có thể do tác dụng co cơ TC gây thiếu máu cho thai nhi [9], [54], [61]

Thời kỳ cho con bú: MSP không chắc được bài tiết vào sữa mẹ vì thuốc chuyển hóa nhanh trong cơ thể Tuy nhiên, không biết chất chuyển hóa có hoạt tính (MSP acid) có vào sữa hay không, do đó không được dùng MSP cho người mẹ cho con bú vì MSP acid gây tiêu chảy ở trẻ nhỏ Chưa xác định được sự an toàn và hiệu lực của MSP ở trẻ em dưới 18 tuổi Liều độc của thuốc chưa được xác định trên người Những triệu chứng quá liều do dùng thuốc là: khó thở, co giật, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp

1.4.5 Tác dụng không mong muốn

Thần kinh trung ương: nhức đầu

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu

Sinh dục - tiết niệu: co thắt TC, chảy máu âm đạo

Các tác dụng phụ khác: sốt, rét run, mẩn ngứa…

Tuy nhiên các tác dụng không mong muốn này thường nhẹ và đáp ứng với các thuốc điều trị thông thường [2] So với các PG khác thì MSP ít tác dụng lên hệ tim mạch, hệ hô hấp nên có thể dùng cho các bệnh nhân tăng huyết áp và hen Các tác dụng không mong muốn thường mất đi sau khi ngừng thuốc 24 giờ [73], [77]

Đối với phá thai bằng thuốc, hiệu quả gây sẩy thai của MSP khác nhau tùy thuộc vào đường dùng, liều lượng thuốc và tuổi thai Có nhiều đường dùng MSP khác nhau: uống, đặt Âm đạo, ngậm dưới lưỡi, ngậm bên má Liều lượng và khoảng cách dùng thuốc cũng có nhiều phác đồ khác nhau

Dưới đây là một số phác đồ đã được các tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu áp dụng trong phá thai 3 tháng giữa:

- 400mcg MSP uống hoặc đặt Âm đạo, sau đó 200mcg MSP uống 4 giờ/ lần trong 32 giờ (Gilbert, 2001) [53]

- 400mcg MSP đặt Âm đạo mỗi 4 giờ (Bebbington, 2002) [40]

- 400mcg MSP uống mỗi 4 giờ (Ramin, 2002) [69]

- 400mcg MSP uống hoặc đặt âm đạo mỗi 6 giờ trong 48 giờ (Dickinson, 2003) [50], (Tang 2004 [71], Nguyễn Huy Bạo 2009 [28])

- 200mcg MSP đặt Âm đạo mỗi 6 giờ đến khi tống xuất thai (Ngô Văn Tài, 1999 [21]; Bunxu Inthapatha, 2006 [7], Nguyễn Huy Bạo, 2009 [28])

1.5 Tình hình phá thai nội khoa bằng Misoprostol đối với thai ba tháng giữa

1.5.1 Trên thế giới

- Sử dụng Misoprostol đơn thuần

Sử dụng MSP đơn thuần gây sẩy thai 3 tháng giữa là phương pháp phá thai nội khoa an toàn và hiệu quả, điều đó từ lâu đã được chứng minh Tuy nhiên liều dùng và cách sử dụng thuốc có nhiều phác đồ khác nhau Hiện nay, nhiều nghiên cứu vẫn còn đang tiếp tục thực hiện để tìm ra một phác đồ tối

ưu nhất

ảng 1.1 ết quả nghiên cứu về phá thai ba tháng giữa bằng phác đồ

Misoprostol đơn thuần của một số tác giả trên thế giới

Thời gian khởi phát- tống xuất (h)

600mcg MSP ÂĐ, sau đó 400mcg MSP ÂĐ mỗi 4h,

tối đa 5 liều

24h: 95% 12

66

10mg PGE2 mỗi 6h, tối đa 4 liều, kết hợp với oxytocin liều tăng dần

400mcg MSP ÂĐ mỗi 3h,

tối đa 5 liều

24h: 85%

48h: 95% 12,0

112 400mcg MSP dưới lưỡi mỗi

3h, tối đa 5 liều

24h: 64%

48h: 91% 13,8 Dilbaz

(2004) [51] 250

12 - 20 tuần

200mcg MSP ÂĐ, sau đó 100mcg MSP uống mỗi 2h 24h: 98% /

Edwards

(2005) [52]

100

13 - 27 tuần

200mcg MSP ÂĐ mỗi 12h đến khi tống xuất thai 24h: 54% 22,5

47 400mcg MSP ÂĐ mỗi 6h

đến khi tống xuất thai

24h: 81%

13,3

1.5.2 Tại Việt Nam

- Sử dụng Misoprostol đơn thuần

Phá thai ba tháng giữa bằng MSP đơn thuần đã được nhiều tác giả trong nước nghiên cứu và áp dụng khá rộng rãi Hướng dẫn chuẩn quốc gia năm

2009 đã cho phép các bệnh viện tuyến trung ương và tuyến tỉnh được áp dụng phác đồ phá thai ba tháng giữa bằng MSP với liều 1 viên 200 mcg/4 giờ đối với thai nhỏ hơn 18 tuần và và liều 1 viên 200 mcg/6 giờ với thai lớn hơn 18 tuần, tổng thời gian dùng thuốc không quá ba ngày [5]

ảng 1.2 ết quả nghiên cứu về phá thai ba tháng giữa bằng phác đồ

Misoprostol đơn thuần của một số tác giả trong nước

Tác giả n Tuổi thai Phác đồ iệu quả

Thời gian khởi phát- tống xuất (h)

Ngô Văn Tài

13 – 22 Tuần

200mcg MSP ÂĐ mỗi 6h

Bunxu Inthapatha

17 -24 tuần

200mcg MSP ÂĐ mỗi 6h

Có thể nhận thấy hầu hết các nghiên cứu trong nước đều sử dụng phác

đồ dùng 200mcg MSP mỗi 6 giờ để gây sẩy thai Gần đây tác giả Nguyễn Huy Bạo đã áp dụng rất thành công phác đồ 400mcg MSP đặt âm đạo hoặc ngậm bên má mỗi 3 giờ, tối đa 5 liều, tỷ lệ thành công đạt 97 - 98% [28] Đây cũng là phác đồ mà nhiều tác giả trên thế giới khuyến cáo nên sử dụng vì đã chứng minh được tỷ lệ tống xuất thai cao ở thời điểm 24h (khoảng 85 - 95%)

và thời gian tống xuất thai ngắn (khoảng 12h - 17h) khi so với liều thấp hơn

và khoảng cách giữa các liều dài hơn Tuy nhiên phác đồ này hay được sử dụng hơn đối với thai dưới 18 tuần Đối với thai trên 18 tuần nên cân nhắc sử dụng nhắc lại sau mỗi 6 giờ, vì TC nhạy cảm với MSP ở tuổi thai lớn hơn và

vì lo ngại vỡ TC nên một số người cung cấp dịch vụ khuyến nghị nên kéo dài khoảng cách giữa các liều MSP đối với thai từ 18 tuần trở lên [35]

hương 2

ỐI TƯ NG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ối tượng nghiên cứu

Các thai phụ có một thai, thai sống từ 13 đến 22 tuần, có chỉ định đình chỉ thai nghén vì lý do y tế hoặc xã hội, tại Khoa sản Bệnh viện C Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tuổi thai từ 13 đến 22 tuần tính theo ngày đầu kỳ kinh cuối cùng đối với các trường hợp kinh nguyệt đều, có chu kỳ 28 ± 2 ngày hoặc bằng siêu âm

đo đường kính lưỡng đỉnh, đo chiều dài đầu mông

- Thai phụ ≥ 18 tuổi

- Tự nguyện xin phá thai, đồng ý ký giấy cam kết tham gia nghiên cứu

- Thực hiện đầy đủ các qui định về phá thai từ 13 đến 22 tuần của pháp luật và của bệnh viện

- Các thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu và thực hiện theo phác đồ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các thai phụ không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Sẹo mổ cũ ở TC như mổ lấy thai, mổ bóc nhân xơ TC, mổ thủng TC…

- Tiền sử phẫu thuật các khối u đường sinh dục dưới và cổ TC

- Dị ứng với MSP, hay những chống chỉ định khác đối với MSP

- Mắc một số bệnh lý mạn tính, cấp tính hoặc ác tính: bệnh tâm thần, bệnh tim mạch, bệnh gan thận, bệnh phổi, rối loạn đông máu, khối u ác tính…

- Đã có dấu hiệu dọa sẩy thai hoặc đang sẩy thai

- Đã sử dụng bất kỳ một phương pháp phá thai nào trước đó

- Đang trong quá trình nghiên cứu mà xin hoãn vì bất kỳ lý do nào đó

2.2 ịa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: tại khoa Phụ sản bệnh viện C Thái Nguyên

- Thời gian nghiên cứu: từ 1/ 9/2014 đến 30/10/2015

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Dựa vào kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sẩy thai trong 48 giờ đầu của các tác giả nghiên cứu MSP trong phá thai từ 13 đến 22 tuần, đồng thời căn cứ

vào dự đoán mong muốn của nghiên cứu để tính cỡ mẫu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhiên

có nhóm chứng

Công thức tính cỡ mẫu [30]

Trong đó:

n: là cỡ mẫu nghiên cứu

P1: tỉ lệ thành công của phác đồ 200mcg đặt âm đạo 6h/ lần, tỉ lệ thành công sau 48h là 84% [7]

P2: tỉ lệ thành công của phác đồ 200mcg ngậm bên má 6h/ lần, tỉ lệ thành công sau 48h là 98% [28]

P: (p1 =p2)/2

Sai số loại I (α)= 0.05

Sai số loại II (β)= 0.2

Thay vào công thức tính được n = 51

Như vậy cỡ mẫu tối thiểu cho mỗi nhóm là 51 thai phụ

2.3.3 Biến số các chỉ số nghiên cứu

- Một số đặc điểm chung: tuổi thai phụ, nghề nghiệp, số lần có thai, lý

do phá thai, tiền sử sinh đẻ, tiền sử nạo phá thai, tuổi thai theo nhóm

- Liều MSP xuất hiện cơn co TC

- Thời gian xuất hiện cơn co TC

- Liều MSP gây sẩy thai

- Thời gian ra thai

- Gây sẩy thai thành công

- Sổ rau tự nhiên, sổ rau có can thiệp

- Các nguyên nhân thất bại: không sẩu thai, không sẩy rau, dùng các thuốc khác phối hợp, tai biến

- Các phương pháp xử trí thất bại: nạo gắp thai, nạo gắp rau, truyền oxitocin, truyền oxitocin và nạo gắp thai, rau

- Mức độ đau bung khi xuất hiện cơn co tử cung được tính theo thang

điểm VAS (Visual Analysic System):

+ VAS 0: không đau

+ VAS 1 - 3: cảm giác đau nhẹ, không gây khó chịu, có thể chấp nhận được + VAS 4 - 6: cảm giác đau vừa, làm ĐTNC chú ý nhưng không hoặc ảnh hưởng ít đến sinh hoạt

+ VAS 7 - 10: cảm giác đau nhiều, khó chịu, ảnh hưởng đến sinh hoạt hoặc phải can thiệp bằng thuốc giảm đau

- Các tác dụng không mong muốn

+ Mạch nhanh trên 90 nhịp/phút

+ Tăng huyết áp trên 140/90mmHg

+ Hoa mắt, chóng mặt

- Tai biến: băng huyết, vỡ tử cung, rách cổ TC, tầng sinh môn, ÂĐ

- Mức độ chấp nhận các tác dụng phụ: dễ chấp nhận, chấp nhận được, không chấp nhận được

2.3.4 Phương tiện nghiên cứu

- Thuốc nghiên cứu

Thuốc dùng trong nghiên cứu Misoprostol: viên nén, hàm lượng 200 mcg

- Bệnh án thu thập số liệu

- Các trang thiết bị khác

+ Bộ nạo gắp thai to: pince sát trùng, pince cặp cổ TC, thước đo buồng

TC, nong cổ TC, pince gắp, thìa nạo

+ Bơm hút chân không 2 van, các loại ống hút

+ Thuốc hồi sức, giảm đau, an thần

+ Thước lượng giá cảm giác đau theo VAS: Là một dụng cụ như thước

kẻ dẹt, có 2 mặt

Mặt phía người bệnh

Mặt phía thầy thuốc

Hình 2.1: Thước lượng giá cảm giác đau theo thang điểm VAS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

2.3.5 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Cách chọn mẫu: đối tượng nghiên cứu đủ tiêu chuẩn lựa chọn, ký phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu được sắp xếp ngẫu nhiên vào các nhóm tuổi thai (13 - 16 tuần), (16 - 19 tuần), (19 - 22 tuần) và các đối tương trong một nhóm tuổi được đánh số thứ tự 1,2,3,4,5, theo thời gian vào viện và có sổ ghi chép thứ tự các thai phụ theo từng nhóm tuổi thai

- Trong quá trình chọn mẫu vào nhóm nghiên cứu và nhóm chứng, nhóm nghiên cứu tuân thủ kỹ thuật chọn mẫu ngẫu nhiên và đảm bảo tính đồng nhất

về tuổi thai phụ, nghề nghiệp, tiền sử sản khoa bằng cách chọn các cặp tương ứng giữa hai nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng Các thai phụ được đánh

số, lập danh sách theo nhóm tuổi thai đã xác định theo số lẻ vào nhóm nghiên cứu, số chẵn vào nhóm đối chứng

Nhóm tuổi thai

Nhóm 1

(13 - 16 tuần)

Nhóm 2 (16 - 19 tuần)

Nhóm 3 (19 - 22 tuần)

+ Nhóm nghiên cứu (sử dụng phác đồ misoprostol 200mcg mỗi 6 giờ/lần ngậm bên má, tối đa không quá 5 lần/ 24 giờ) Gồm những thai phụ có số thứ

tự lẻ ở mỗi nhóm tuổi thai

+ Nhóm chứng (sử dụng phác đồ misoprostol 200mcg mỗi 6 giờ/lần đặt

ÂĐ không quá 5 lần/ 24 giờ) Gồm những thai phụ có số thứ tự chẵn ở mỗi nhóm tuổi thai

- Cách thức thu nhập mẫu nghiên cứu

Các bước thu thập mẫu nghiên cứu:

+ Tiếp nhận ĐTNC tại phòng khám sản phụ khoa, đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn đặt ra

+ Cung cấp thông tin về phương pháp phá thai bằng MSP

+ Toàn bộ ĐTNC được nhập viện được chăm sóc từ khi vào đến khi ra viện + Thực hiện theo phác đồ nghiên cứu gây sẩy thai bằng MSP sau khi thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu và đã ký vào phiếu tham gia nghiên cứu Xếp ĐTNC vào các phác đồ dùng thuốc một cách ngẫu nhiên như nêu trên

+ Ghi lại diễn biến và các tác dụng không mong muốn của thuốc

+ Ghi lại thời gian từ khi dùng thuốc cho đến khi xuất hiện cơn co TC + Đánh giá mức độ đau khi xuất hiện cơn co TC bằng thang điểm VAS + Ghi lại thời gian từ khi dùng thuốc cho đến khi sẩy thai hoặc phải thực hiện các can thiệp khác

+ Sau khi thai đã sẩy ra ngoài, nghiên cứu viên đỡ rau và kiểm soát tử cung bằng tay hoặc bằng dụng cụ nếu cần

+ Ghi nhận các biến chứng hay các thủ thuật phải can thiệp

+ Hẹn tái khám sau 2 tuần

- Phác đồ gây sẩy thai

Nhóm nghiên cứu dùng MSP 200mcg 6h ngậm bên má

+ Hướng dẫn và kiểm tra ĐTNC ngậm thuốc giữa mặt trong má và mặt ngoài cung răng, mỗi lần 1 viên MSP tương đương 200mcg, nhắc lại 6h một lần + Bốn thời điểm ngậm thuốc là 11h, 17h, 23h và 05h ngày hôm sau + Trước khi ngậm liều sau, nhân viên y tế đánh giá tiến triển của quá trình sẩy thai