Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại bệnh viện sản nhi bắc giang

TỔNG QUAN

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh

Vàng da ở trẻ sơ sinh xảy ra khi nồng độ bilirubin trong máu vượt quá 170 µmol/l, do sự gia tăng bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc bilirubin kết hợp (bilirubin trực tiếp) Để xác định nguyên nhân, cần phân biệt giữa vàng da sinh lý và vàng da bệnh lý Đây là triệu chứng phổ biến ở trẻ sơ sinh, có thể do tăng bilirubin GT - dạng tự do không tan trong nước, gây nguy cơ nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng bilirubin TT - dạng kết hợp tan trong nước, có thể được đào thải qua nước tiểu và phân.

Vàng da ở trẻ sơ sinh do tăng bilirubin là hiện tượng sinh lý bình thường, thường tự hết trong tuần đầu sau sinh Tuy nhiên, nếu vàng da quá mức, có thể trở thành vàng da bệnh lý Do đó, cần phân biệt rõ giữa vàng da sinh lý và vàng da bệnh lý khi tiếp cận trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da.

Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ

Sau khi sinh, trẻ sơ sinh thường gặp tình trạng vàng da do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với các lứa tuổi khác, dẫn đến tuổi thọ hồng cầu ngắn Quá trình chuyển đổi từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) cùng với sự thiếu hụt enzym gan và hoạt tính yếu cũng góp phần vào tình trạng này Theo nghiên cứu của Maisel và Gifford (1994), nồng độ bilirubin máu ở trẻ đủ tháng có thể đạt từ 10 - 14,8 mg% vào ngày thứ 3 đến thứ 5 sau sinh.

10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da sinh lý [33]

Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp, và có thể xuất hiện sớm ở trẻ có yếu tố nguy cơ cao như đẻ non hoặc bị ngạt Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện trước 24 giờ, với vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân và kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu tăng > 14,8 mg% ở trẻ đủ tháng và > 10 mg% ở trẻ đẻ non, từ đó có thể lựa chọn quy trình cấp cứu phù hợp theo điều kiện trang thiết bị của cơ sở y tế.

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp

Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của huyết sắc tố, được hình thành dưới tác động của enzym hem oxygenase, khi Fe-protoporphyrin (từ HEM) được phân tách trong hệ liên võng nội mô, tạo ra carbon monoxide (CO) và biliverdin với số lượng cân bằng Fe sau đó được giữ lại trong cơ thể và liên kết với ferritin để tái sử dụng Khi tiết vào mật, biliverdin được chuyển đổi thành bilirubin Ixα nhờ enzym biliverdin reductase Quá trình tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến enzym hem oxygenase diễn ra phổ biến, với hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, đóng góp lớn cho sản xuất bilirubin, trong đó 80% HEM có nguồn gốc từ đây, phần còn lại đến từ quá trình tạo máu không hiệu quả và từ hemoprotein, nonhemoglobin.

Sơ đồ chuyển hóa bilirubin

1.1.2.2 Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương

 Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion)

Bilirubin ở dạng GT trong máu có công thức 4Z-15Z bilirubin IXα, là đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử với điện tích âm, giải thích tính ưa lipid của nó Khi lưu hành trong máu, bilirubin gắn với albumin, giúp nó dễ dàng vượt qua màng phospholipid và xâm nhập vào tế bào, màng nhau thai, và hàng rào máu não nếu không được gắn với albumin Theo Wang, bilirubin GT là chất độc tiềm năng, chủ yếu gắn với albumin khi vào máu.

Hệ liên võng nội mô:

Hồng cầu phân hủy thành Hemoglobin

Gan: Glucuronyl transferase (Ligandin, Protein Y-Z) chuyển bilirubin GT -> Bilirubin TT Đường mật: Bilirubin TT Máu: Bilirubin TT

Ruột Tuần hoàn ruột - gan

Nước tiểu được chuyển nhanh chóng đến gan, nơi bilirubin TT được hình thành thông qua sự liên kết với ligandin và enzyme uridine diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) Phần bilirubin GT còn lại rất ít, không đủ gây hại cho cơ thể Bilirubin GT lưu thông trong máu và liên kết thuận nghịch với albumin, với tỷ lệ bilirubin/albumin (B/A) < 0,8, tương đương khoảng 7 mg bilirubin gắn với 1 gram albumin Sự hiện diện của các yếu tố cạnh tranh nội sinh và ngoại sinh, như một số loại thuốc và protein khác như alpha fetoprotein, lipoprotein, có thể ảnh hưởng đến sự liên kết của bilirubin GT với albumin, dẫn đến nồng độ bilirubin GT tăng cao, có khả năng vượt qua màng lipid, bao gồm cả hàng rào máu - não, gây nhiễm độc thần kinh.

 Bilirubin trực tiếp (kết hợp)

Bilirubin GT được đưa vào hệ thống tuần hoàn, kết hợp với albumin để di chuyển trong máu và đến gan Tại gan, bilirubin sẽ kết hợp với acid glucuronic nhờ enzym uridine diphosphate glucuronyl transferase, tạo thành bilirubin TT.

Bilirubin được hình thành từ Hem thông qua quá trình tách cầu nối α methyl Cấu trúc hình thể tại cầu nối C-5 và C-15 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế tác dụng của quang trị liệu Dạng Z-Z là dạng chính đặc trưng của bilirubin.

GT tạo ra các mối liên kết bằng cầu nối hydrogen nội tế bào, khiến phần lớn bilirubin không tan trong nước và có ái lực với phospholipid Điều này dẫn đến việc bilirubin có thể lắng đọng trên màng tế bào, gây tổn thương cho tế bào, đặc biệt là các tế bào thần kinh.

 Chuyển hóa bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [24]

Giai đoạn 1 của quá trình chuyển hoá bilirubin diễn ra trong hệ liên võng nội mô, nơi hemoglobin được phân tách thành globine và hem Hem sau đó được chuyển đổi thành biliverdine và tiếp tục thành bilirubin GT, với tỷ lệ 1 gam hemoglobin tạo ra 64 mol bilirubin, tương đương 3,5 mg bilirubin Bilirubin GT có khả năng thấm qua các màng và hòa tan trong mỡ, do đó, nếu bị ứ đọng trong máu, nó có thể thấm vào các tạng chứa nhiều phospholipid như da, niêm mạc và não.

Giai đoạn 2 diễn ra trong máu, trong đó bilirubin GT chủ yếu được vận chuyển dưới dạng liên kết với albumin, với 1 mol albumin gắn kết được với 1 mol bilirubin, bên cạnh đó còn có một phần bilirubin tự do không kết hợp.

+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan Bilirubin GT được gắn vào gan nhờ

Protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa bilirubin Enzym glucuronyl transferase giúp chuyển bilirubin thành dạng tan trong nước, cho phép nó tách khỏi tế bào gan và di chuyển qua đường mật đến ruột Sau khi bilirubin GT đến gan, nó kết hợp với uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT1A1), mà nồng độ tăng đáng kể trong vài tuần đầu sau khi sinh Ở tuổi thai 30-40 tuần, giá trị UGT1A1 chỉ đạt khoảng 1% so với người lớn, nhưng đạt nồng độ của người lớn khi trẻ được 14 tuần tuổi, cho phép bilirubin GT được bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật.

Giai đoạn 4 diễn ra trong ống tiêu hóa, trong đó một phần bilirubin trực tiếp bị men beta glucuronidase chuyển đổi trở lại thành bilirubin GT và quay về gan qua chu trình gan ruột, trong khi phần lớn còn lại được thải qua phân và nước tiểu.

Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi chủ yếu do mẹ đảm nhiệm, với chỉ một lượng nhỏ được biến đổi tại gan thai nhi Bilirubin này sau đó được đưa xuống ruột và có mặt trong phân su Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12 và thường biến mất vào tuần thứ 36-37, với hai dạng chính là bilirubin.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu, địa điểm và thời gian nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là trẻ sơ sinh được chẩn đoán vàng da tăng bilirubin GT và có chỉ định điều trị bằng liệu pháp ánh sáng trong khoảng thời gian từ tháng 10 năm 2017 đến tháng 6 năm 2018.

- Địa điểm nghiên cứu: Đơn nguyên Sơ sinh, Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang

- Thời gian nghiên cứu: từ 01/10/2017 đến 31/12/2018

Phương pháp nghiên cứu

- Cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu: n Trong đó: n: cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu α: mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05 (tương ứng độ tin cậy 95%)

Z1 – α/2 = 1,96 (tra giá trị bảng tương ứng khi α = 0,05) p: tỷ lệ vàng da tăng bilirubin GT, p = 0,21 [2]

: độ chênh lệch mong muốn, chọn = 0,05

Thay vào công thức tính được cỡ mẫu tối thiểu là 130 Nghiên cứu của chúng tôi thu thập được 138 bệnh nhân

- Chọn mẫu: chọn tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán vào nghiên cứu

Trẻ vàng da có mức bilirubin GT cao cần được điều trị bằng liệu pháp ánh sáng theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị của AAP (2004).

 Trẻ vàng da do tăng bilirubin trực tiếp

 Trẻ có chỉ định thay máu ngay hoặc có biến chứng bệnh não do tăng bilirubin ngay sau khi vào viện

 Trẻ vàng da tăng bilirubin đã chiếu đèn trước đó

 Trẻ có diễn biến nặng trước khi chiếu đèn do các bệnh kèm theo khác không thể thực hiện chiếu đèn ngay

Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng:

Chỉ định chiều đèn, thay máu ở trẻ đủ tháng, khỏe mạnh (tuổi thai > 37 tuần, p > 2500 gr)

Bilirubin toàn phần=mg/l hoặc Micromol/l Theo dõi sát để chiếu đèn

Chiếu đèn Thay máu nếu chiếu đèn thất bại

Thay máu + chiếu đèn tích cực

Chỉ định chiều đèn, thay máu ở trẻ sinh non tháng Cân nặng (gr) Bilirubin toàn phần (mg/l và Micromol/l)

Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn Đặc điểm chung Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng

- Nhóm máu ABO, Rh: mẹ - con

Tất cả trẻ sơ sinh tăng bilirubin gián tiếp có chỉ định chiếu đèn

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu Đánh giá kết quả điều trị thời điểm: bắt đầu chiếu đèn, sau khi chiếu đèn 24h, 48h, 72 giờ, kết thúc.

- Tuổi khi vào viện: tính theo ngày tuổi Chia 3 nhóm: 1 – 3 ngày, 4 – 6 ngày, > 6 ngày

- Cân nặng sau khi sinh (gram):

+ Mổ đẻ hoặc can thiệp

- Có tình trạng ngạt sau sinh: có hay không

- Bệnh của mẹ khi mang thai

- Có anh/chị mắc vàng da tăng bilirubin GT trước đóL có hay không 2.2.3.2 Lâm sàng, cận lâm sàng

- Vị trí xuất hiện vàng da, mức độ vàng da: theo phân vùng vàng da Kramer (phụ lục 1)

- Bướu huyết thanh, tụ máu da đầu: có hay không

- Tinh thần: tỉnh táo hay hôn mê

- Nhóm máu mẹ con: hệ ABO, hệ Rh

- Ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn

- Thời gian chiếu đèn (ngày): tính theo ngày từ khi đưa trẻ vào chiếu đèn cho đến khi kết thúc quá trình chiếu đèn

- Nồng độ bilirubin mỏu (TP, TT) (àmol/l) tại cỏc thời điểm: bắt đầu, sau

24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, kết thúc

- Công thức máu: Hb, RBC, WBC;

- Hiệu quả điều trị sau 48 giờ:

- Tác dụng phụ: mẩn đỏ, tổn thương giác mạc, sốt, mất nước, tiêu chảy, hội chứng vàng da đồng

+ Khỏi: khi trẻ đỡ vàng da, bilirubin về mức dưới thay máu

Tiêu chuẩn ngừng chiếu đèn

Trẻ < 35 tuần: nồng độ bilirubin TP dưới ngưỡng chiếu đèn ≥ 2 mg/dl. Trẻ ≥ 35 tuần: nồng độ bilirubin TP 13-14 mg/dl

+ Chuyển viện: nếu bệnh nhân có nguy cơ phải thay máu hoặc vì các bệnh lý khác

- Tỷlệ bệnh nhi theo giới tính

- Tỷlệ bệnh nhi theo tuổi thai

- Tỷlệ trẻ sinh mổ, can thiệp khi sinh

- Tỷ lệ trẻ có tiền sử gia đình

- Tỷ lệ vàng da theo vùng vàng da

- Tỷlệ trẻ có các dấu hiệu li bì, hôn mê

- Tỷ lệ bilirubin/albumin máu

- Giá trị trung bình của bilirubin GT tại các thời điểm nghiên cứu

- Thời gian chiếu đèn trung bình

- Tỷ lệ trẻ điều trị thành công

- Tỷ lệ trẻ có các biến chứng

2.2.5 Phương pháp thu thập thông tin

- Các thông tin chung: thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất (phụ lục)

- Chiếu đèn cho trẻ do học viên và điều dưỡng chuyên khoa thực hiện

- Khám và đánh giá các dấu hiệu lâm sàng do học viên trực tiếp thực hiện

- Cận lâm sàng: các xét nghiệm Sinh hóa, Huyết học bằng máy tự động tại Khoa Xét nghiệm của Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang.

Nội dung nghiên cứu

Tại Đơn nguyên Sơ sinh - Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang, những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được tiến hành khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng Thông tin sẽ được thu thập thông qua phỏng vấn trực tiếp mẹ hoặc người nhà bệnh nhân bằng bộ câu hỏi đã được thiết kế sẵn.

Chỉ định điều trị chiếu đèn: dựa vào nồng độ bilirubin máu theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (2004) (Phụ lục 3)

Trẻ sơ sinh cần được bộc lộ da tối đa và nằm trong lồng ấp, với mắt được che bằng vải sẫm màu và bỉm che bộ phận sinh dục Nguồn sáng nên cách trẻ khoảng 40 cm với cường độ ánh sáng là 9 µW/cm²/nm Cần thay đổi tư thế trẻ 2 giờ một lần để tăng diện tích da được chiếu đèn Điều trị hỗ trợ bao gồm truyền dịch từ 30 - 50 ml/kg/24 giờ và truyền tĩnh mạch Albumin 20% khi tỷ lệ Albumin trong máu thấp dưới 30 g/l, với liều 5 ml/kg/lần pha với dung dịch Glucose 5% Kháng sinh nên được sử dụng cho bệnh nhân khi có nhiễm khuẩn kèm theo.

Ngừng chiếu đèn: theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (Hội Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 (Phụ lục 3)

- Xác định ngày tuổi mà trẻ bắt đầu được chiếu đèn, tổng thời gian thực hiện liệu pháp chiếu đèn

- Đánh giá triệu chứng lâm sàng:

 Mức độ vàng da trước và trong quá trình chiếu đèn theo phân vùng vàng da của Kramer (1996) (Phụ lục 1)

Quan sát toàn trạng trẻ và chú ý đến các biểu hiện của bệnh não cấp do tăng bilirubin, bao gồm li bì, bỏ bú hoặc bú kém, tăng trương lực cơ, cơn xoắn vặn, cùng với tình trạng thóp và khớp sọ.

 Khám, đánh giá các bệnh lý khác kèm theo: nhiễm trùng, viêm phổi, suy hô hấp, xuất huyết não, viêm màng não, viêm ruột, bệnh kèm theo khác

- Làm các xét nghiệm cận lâm sàng:

 Nhóm máu mẹ con: hệ ABO, hệ Rh

Nồng độ bilirubin máu (TP, GT) được đo ở các thời điểm: bắt đầu, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ sau khi chiếu đèn và tại thời điểm kết thúc chiếu đèn Mục đích của việc này là để đánh giá hiệu quả của liệu pháp chiếu đèn và xác định thời điểm ngừng điều trị.

 Công thức máu: HGB, RBC, WBC; Albumin máu

- Khám phát hiện tác dụng phụ trong quá trình chiếu đèn

Tiêu chuẩn thành công: Nồng độ bilirubin dưới ngưỡng chiếu đèn theo AAP (2004) (phụ lục 3) Trẻ không phải thay máu, không có biến chứng bệnh não do tăng bilirubin

Thất bại khi trẻ có biến chứng bệnh não cấp do tăng bilirubin, trẻ phải thay máu.

Xử lý và phân tích số liệu

- Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 22.0, bộ nhập được thiết kế sẵn từ mẫu bệnh án nghiên cứu

- Các phân tích được thực hiện bao gồm:

 Thống kê mô tả: số lượng; tỉ lệ phần trăm; mean; độ lệch chuẩn

 Test kiểm định Fisher’s Exact Test.

Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được sự thông qua Hội đồng Đạo đức Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp

Bảng 3.1: Giới và tuổi thai của bệnh nhi

Tỷ lệ bệnh nhi có tuổi thai dưới 37 tuần cao hơn so với trẻ trên 37 tuần, với trẻ có tuổi thai nhỏ nhất là 26 tuần Đặc biệt, tỷ lệ trẻ nam mắc bệnh cao hơn trẻ nữ, lần lượt là 53,6% và 46,4%.

Bảng 3.2 Lý do vào viện theo tuổi thai

Vàng da Bỏ bú Thở rên Khác n % n % n % n %

Nhận xét: Lý do vào viện gặp nhiều nhất là vàng da (71,3%)

Bảng 3.3 Tiền sử sản khoa và gia đình

STT Đặc điểm Số lượng, tỷ lệ (%)

 Mẹ mắc đái tháo đường thai kỳ

3 Tiền sử con lần trước có vàng da

Mẹ mắc đái tháo đường thai kỳ chiếm 3,3%, trong đó nhóm máu O chiếm tỷ lệ cao nhất với 60,1% Tỷ lệ sinh thường đạt 52,9% Ngoài ra, có 3,6% trẻ em có anh/chị trước đó mắc vàng da.

Bảng 3.4 Ngày tuổi nhập viện theo tuổi thai

1 đến 3 ngày 4 đến 6 ngày > 6 ngày n % n % n %

Bệnh nhân sơ sinh vàng da thường nhập viện từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3 sau sinh, chiếm 70,3% tổng số ca Trong đó, nhóm trẻ đủ tháng có tỷ lệ cao hơn, đạt 52,6% Ngược lại, nhóm trẻ nhập viện sau 6 ngày vàng da chỉ chiếm 7,2%.

Bảng 3.5 Ngày tuổi vào viện trung bình theo nồng độ bilirubin

Ngày vào viện Bil lỳc vào (àmol/l)

Nhận xét: bảng 3.5 cho thấy những trẻ có nồng độ bilirubin cao hơn đến viện sớm hơn (p < 0,05)

Bảng 3.6 Nồng độ bilirubin GT theo bất đồng nhóm ABO mẹ con

Bil lúc vào Kiểu bất đồng

Số trẻ Giá trị trung bình

Nhận xét: giá trị trung bình nồng độ bilirubin GT thấp nhất ở kiểu mẹ B con A và cao nhất ở nhóm mẹ A con B

Bảng 3.7 Ngày tuổi xuất hiện vàng da trung bình

Yếu tố Số trẻ bbb X  SD (ngày) p

Ngày tuổi trung bình xuất hiện vàng da là 3,18±1,73 ngày Nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu xuất hiện vàng da sớm hơn so với nhóm không có bất đồng nhóm máu (p