Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc một số hợp chất chứa vòng quinolin từ 7 cacboxymetoxy 6 hidroxy 3 sunfoquinolin

Với thành phần chính trong tinh dầu hương nhu làeugenol chiếm khoảng 40%- 70% khối lượng tinh dầu, đây là một thành phầnquan trọng được nghiên cứu để tổng hợp nên các hợp chất dị vòng tr

Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đãdành thời gian đọc và đóng góp ý kiến quý báu cho bản luận văn này.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám Hiệu Nhà trường, quýthầy cô trong Khoa Khoa học Tự nhiên, quý thầy cô giảng dạy Bộ môn Hóa học

đã tận tình giảng dạy và đóng góp nhiều ý kiến quý báu đồng thời tạo mọi điềukiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Và cuối cùng em muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, những người

đã hỗ trợ động viên và tạo mọi điều kiện về vật chất, tinh thần cho em trong suốtquá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn !

Thanh Hóa, tháng 5 năm 2018

Sinh viên

Nguyễn Hồng Nhung

MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU 1

1 Sự cần thiết của đề tài 1

2 Mục tiêu nghiên cứu 2

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

3.1 Đối tượng nghiên cứu 2

3.2 Phạm vi nghiên cứu 2

4 Nội dung nghiên cứu 2

5 Những đóng góp mới của đề tài 2

6 Phương pháp nghiên cứu 2

NỘI DUNG 4

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 4

1.1 Nghiên cứu về tinh dầu Hương Nhu và Eugenol 4

1.1.1 Sơ lược về tinh dầu Hương Nhu 4

1.1.2.Sơ lược về Eugenol 5

1.1.3 Phương pháp tách tinh dầu Hương nhu và Eugenol từ cây Hương nhu 6

1.1.3.1.Phương pháp tách tinh dầu Hương nhu 6

1.1.3.2 Phương pháp chiết xuất Eugenol từ tinh dầu Hương nhu 7

1.2 Sơ lược về dị vòng quinolin 8

1.2.1 Quinolin 8

1.2.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong những năm gần đây 10

1.2.2.1 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trên thế giới 10

1.2.2.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong nước 11

1.2.3 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin 11

1.2.3.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N-thế của chúng (phản ứng khép vòng kiểu I) 12

1.2.3.2 Tổng hợp vòng quinolin từ O-axylanilin và các dẫn xuất (Phản ứng

khép vòng kiểu IV) 12

1.2.4 Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng quinolin 14

1.2.4.1. Ứng dụng trong y dược 14

1.2.4.2.Ứng dụng trong hóa phân tích 15

1.2.4.3 Một số hướng ứng dụng khác 16

1.2.5 Hợp chất loại aminoquinolin 17

1.3 Chất màu Azo 18

1.3.1 Sơ lược về Azo [1,5] 18

1.3.1.1 Định nghĩa 18

1.3.1.2 Tên gọi 19

1.3.2 Hợp chất loại azoquinolin 20

1.3.3 Hợp chất diazo 22

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 23

2.1 Dụng cụ, hóa chất 23

2.1.1 Hóa chất 23

2.1.2 Dụng cụ 23

2.2 Tổng hợp các chất đầu 24

2.2.1 Tổng hợp axit eugenoxyaxetic 24

2.2.2 Tổng hợp 4-(aci-nitro) – (cacboxymetoxy – 5-(3 – nitro – 2-(nitrooxy)propyl) – xiclohexan-2,5-dienon (A0) 25

2.2.3 Tổng hợp 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (Q) 25

2.2.4 Điều chế 5-nitro-7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (QNO2) .26

2.2.5 Điều chế 5-amino-7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (QNH2) 27

2.3 Tổng hợp chất mới 27

2.4 Phương pháp nghiên cứu cấu trúc 28

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29

3.1 Cấu trúc và hằng số vật lý của các chất đầu 29

3.1.1 Hằng số vật lý và hình dạng của các chất đầu tổng hợp được 29

3.1.2 Từ eugenol đến 5-nitro – 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy – 3-sunfoquinolin (QNO2) 30

3.1.3 5-amino-7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (QNH2) 32

3.2 Xác định cấu trúc các hợp chất mới tổng hợp được 34

3.2.1 Hợp chất N1 34

3.2.2 Phản ứng tạo chất màu azo của QNH2 với phenol 40

KẾT LUẬN 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO 44

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Trang

B ng1.2.1: Các tín hi u ả ệ 1H và 13C NMR c a quinolinủ 9

B ng 3.1.1 H ng s v t lý và hình d ng c a các ch t đ u t ng h p đ cả ằ ố ậ ạ ủ ấ ầ ổ ợ ượ 29

B ng 3.2.1 M t s vân h p th chính trên ph IR c a N1.ả ộ ố ấ ụ ổ ủ 36

B ng 3.2.2 Đ i chi u ph c a N2a, N2b v i ph c a Q(OH)2 và N2.ả ố ế ổ ủ ớ ổ ủ 42

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Trang

Hình 1.1.1: Cây H ng Nhuươ 4

Hình 3.1.3 Ph ổ1H NMR c a QNH2ủ 33

Hình 3.2.1.a Ph h ng ngo i c a N1ổ ồ ạ ủ 35

Hình 3.2.1b Ph ổ1H NMR c a N1ủ 37

Hình 3.2.1c Ph ổ13C NMR c a N1ủ 39

Hình 3.2.2 Ph ổ1H NMR c a N2.ủ 41

S đ 1: S đ chung t ng h p vòng quinolin theo hai h ngơ ồ ơ ồ ổ ợ ướ 11

S đ 2: Các ph ng pháp t ng h p quinolin tiêu bi u theo ki u Iơ ồ ươ ổ ợ ể ể 12

S đ 3: Các ph ng pháp t ng h p quinolin theo ki u IVơ ồ ươ ổ ợ ể 12

S đ 4: S đ t ng h p c a m t s quinolin-N-oxit t d n xu t Baylis-ơ ồ ơ ồ ổ ợ ủ ộ ố ừ ẫ ấ Hillman 14

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

1H-NMR 1H - Nuclear Magnetic Resonance

13C-NMR 13C - Nuclear Magnetic Resonance

MỞ ĐẦU

1 Sự cần thiết của đề tài

Cây hương nhu là loại cây thảo,sống nhiều năm, được biết đến như mộtloại cây thuốc quý Hương nhu có vị cay tính hơi ôn có tác dụng ra mồ hôi, giảmsốt,hành thủy, thường được dùng để chữa cảm mạo nhức đầu, nôn, đau bụng tiêuchảy,….Chưng cất lôi cuốn hơi nước ở phần thân, lá và hoa hương nhu người tathu được tinh dầu hương nhu có tác dụng sát khuẩn, cầm máu và giảm đau rấttốt, trị cảm nắng , lợi tiểu…ngoài ra còn có ứng dụng trong công nghiệp hươngliệu, mỹ phẩm, dược phẩm Với thành phần chính trong tinh dầu hương nhu làeugenol chiếm khoảng 40%- 70% khối lượng tinh dầu, đây là một thành phầnquan trọng được nghiên cứu để tổng hợp nên các hợp chất dị vòng trong hóa họchữu cơ

Trong hóa học, các hợp chất dị vòng đang được nhiều nhà khoa học quantâm nghiên cứu bởi cấu trúc lí thú và các ứng dụng rộng rãi của nó trong thựctiễn Trong đó không thể không nói đến vòng quinolin Các hợp chất có chứavòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, với nhiềutiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiềuhợp chất với các tính chất dược lý khác nhau như kháng sốt rét kháng viêm khángoxi hóa vá đặc biệt là kháng ung thư; 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon lànhững chất có khả năng kháng khuẩn, nấm; hay một số dẫn xuất quinon củaquinolin, thường gọi là quinolon, lại được sử dụng làm thuốc kháng sinh Điểnhình như lavendamycin, yaequinolone, megistoquinone, streptonigrin,…Các dẫnxuất từ quinolin đang ngày càng trở nên quan trọng không những trong y học màcòn trong nông nghiệp…

Ngoài ra, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa họcphân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị một số kimloại bằng phương pháp trắc quang Nhiều phức chất với phối tử là hợp chấtquinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang điện rất đáng được quan tâm trongchế tạo pin mặt trời

Xuất phát từ những lí do trên tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp cấu trúcmột số hợp chấtchứa vòng quinolin từ 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3- sunfoquinolin”làm đề tài khóa luận của mình.

2 Mục tiêu nghiên cứu

- Tổng hợpcác hợp chất dị vòng mới thuộc loại hợp chất azo chứa vòngquinolin nhiều nhóm thế và nghiên cứu cấu trúc của chúng

- Qua đó rèn luyện kỹ năng thực hành và tổng hợp chất trong phòng thínghiệm

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

3.1 Đối tượng nghiên cứu

- 2-metoxi-4-(2-propenyl)phenol hay eugenol

- 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin hay quinolin (Q)

- 5-Amino-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (QNH2 )

3.2 Phạm vi nghiên cứu

Trong khuôn khổ đề tài tôi chỉ bước đầu nghiên cứu với hợp chất chứavòng eugenol để đi đến phương pháp tổng hợp quinolin và tổng hợp một sốhợp chất azo chứa vòng quinolin

4 Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu về tinh dầu hương nhu và eugenol

- Các phản ứng tổng hợphợp chất chứa vòng quinolin trên cơsở eugenoltrong tinh dầu hương nhu

- Phân tích các kết quả thu được

- Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp được

5 Những đóng góp mới của đề tài

- Tổng hợp: xuất phát từ eugenol đã tổng hợp được hai chất mới

6 Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyềnthống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới Chú trọngnâng cao hiệu suất

- Nghiên cứu cấu trúc: Dùng các phương pháp phổ IR, NMR kết hợp vớiphương pháp hóa học.

- Phân tích các phổ, hệ thống hoá các dữ liệu và rút ra nhận xét

NỘI DUNG CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Nghiên cứu về tinh dầu Hương Nhu và Eugenol

1.1.1 Sơ lược về tinh dầu Hương Nhu

Hình 1.1.1: Cây Hương Nhu

Cây hương nhu có tên khoa học là Eugenia Caryophyllata, là loại cây mọc

nhiều ở nước ta và cũng được trồng làm thuốc ở quanh nhà Cây hương nhu làloại cây thảo, sống nhiều năm, thân vuông, hóa gỗ ở gốc, có lông, thường cómàu xanh nhạt khi còn non hoặc tím khi già Lá mọc đối chéo hình chữ thập, cócuống dài, khía răng cưa, có nhiều lông ở hai mặt, mặt trên xanh thẫm hơn mặtdưới Cụm hoa hình xim ở nách lá, co lại thành xim đơn Hoa không đều, cótràng hoa màu trắng Toàn cây có mùi thơm.Mùa hoa quả vào tháng 5-7 Toàn

bộ cây đều được sử dụng, trừ rễ Thu hái lúc cây đang ra hoa, dùng tươi hoặcphơi khô trong râm mát.[3]

Ở nước ta có hai loại hương nhu là hương nhu tía (Ocimum sanxctum L) vàHương nhu trắng (Ocimum Grattissimum L) đều thuộc họ hoa Môi (Labiatae).Hương nhu tía còn có tên gọi là é rừng hay é tía, là loại cây nhỏ sống nhiều năm,cao 1,5-2m Thân và cành màu tía có lông quặp Lá mọc đối có cuống dài; láthuôn hình trứng hay hình mác, mép răng cưa, hai mặt đều có lông, hoa màu tím,mọc thành chùm đơn xếp thành vòng 6-8 hoa Lá và hoa vò nát có mùi thơm củađinh hương Cây thường được trồng trong các vườn thuốc gia đình Hương nhutrắng, còn gọi là é lớn lá Cây này cao hơn cây hương nhu tía Lá mọc đối cócuống, phiến lá dài 5-10cm, hình trứng nhọn, phía cuống thon, mép khía tai bèo

hay răng cưa thô Gân chính của lá có lông Hoa mọc thành chùm đơn Hươngnhu trắng mọc hoang ở nhiều nơi, hiện được trồng để cấy lấy tinh dầu [3]

Tinh dầu hương nhu là chất lỏng màu vàng đến màu nâu Mùi hương thơmmát, đặc trưng của eugenol Tỷ trọng ở 200C: 0,980- 1,010 Chỉ số khúc xạ ở

200C: 1,510- 1,528 Góc quay cực ở 200C: 15,6o đến 20,2o.Trong hoa, lá khôcũng đều có tinh dầu ( ở hoa 2,77%, ở lá 1,33% ở phần cây trên mặt đất 1,14%).Thành phần chính trong tinh dầu hương nhu chủ yếu là eugenol 74% Ngoài racòn có cacvacrola, O.xymen, P.xymen, camphen,…

Hiện nay, theo y học cổ truyền, Hương nhu vị cay, tính hơi ôn có tác dụnglàm ra mồ hôi, giảm sốt, thường được chữa cảm mạo,nhức đầu, đau bụng, nôn,tiêu chảy… Tinh dầu hương nhu có tính sát khuẩn, cầm máu và giảm đau rất tốt,hay được sử dụng trong nha khoa Tinh dầu hương nhu kết hợp với tinh dầu vỏbưởi, sả, bạc hà cho tác dụng dưỡng tóc, kích thích tóc mọc, giảm rụng tóc Tinhdầu hương nhu kích thích mạch máu của thận, làm cho cầu thận sung huyết nên

có tác dụng lợi tiểu Ngoài ra còn có tác dụng trị cảm nắng, sốt nóng ớn lạnh,tứcngực nôn mửa, trị chứng hôi miệng….[2]

1.1.2.Sơ lược về Eugenol

Công thức cấu tạo:

Công thức phân tử: C10H12O2

Tên gọi : Eugenol hay 2- methoxy-4- allyphenol

Eugenol là chất lỏng trong, màu vàng nhạt, sẫm màu lại khi tiếp xúc vớikhông khí, thơm nhẹ được chiết xuất từ các tinh dầu đặc biệt như từ dầu hươngnhu, đinh hương,lá bay

Thực tế Eugenol không tan trong nước, không tan trong glycerin, dễ tantrong Etanol 70%, trộn lẫn được với axit axetic, etanol 96%, ether, dầu béo vàmetylen clorid

Eugenol được sử dụng trong nước hoa, hương liệu và tinh dầu Nó cũngđược sử dụng như một chất khử trùng và gây tê cục bộ Eugenol có thể được kếthợp với oxit kẽm để hình thành eugenol oxit kẽm có các ứng dụng phục hồi vàchỉnh hình trong nha khoa Các nỗ lực đã được thực hiện để phát triển các dẫnxuất eugenol như thuốc gây mê tĩnh mạch, như là một thay thế cho Propanididgây ra các phản ứng phụ không thể chấp nhận được xung quanh chỗ tiêm ởnhiều bệnh nhân.

Nó có thể được sử dụng trong sản xuất ổn định và chất chống oxy hóa chonhựa và caosu, làm giảm sự hiện diện của Listeria monocytogenens vàlactobacillus sakei trong thực phẩm…

Một đặc tính rất quan trọng của eugenol được các nhà khoa học quan tâm làkhả năng kháng nấm và kháng khuẩn của nó Người ta cũng dùng eugenol đểlàm tan máu đông, hạn chế sự tăng Ca2+ trong tế bào Gần đây, người ta đã thửkhả năng diệt muỗi của dung dịch eugenol trong n-hexan, kết quả cho thấy ởnồng độ 0,2 mg/ml có khả năng diệt muỗi rất tốt, hạn chế khả năng đẻ trứng củamuỗi Bookphilusmicrophus và làm giảm tới 90 % số trứng nở thành con

Trong công nghiệp thực phẩm, eugenol được coi là một phụ gia an toànthực phẩm, là chất kìm hãm sự oxi hoá Từ eugenol, người ta cũng đã chuyểnhoá bằng phương pháp oxi hoá có xúc tác thành hợp chất có nhiều ứng dụng như(4-HO-3-CH3O-C6H3CH2COOH) Từ eugenol tổng hợp ra vanilin là chất quantrọng trong công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm Ngoài ra axit vanilic – tổng hợp

từ eugenol còn là chất có hoạt tính kháng khuẩn tốt [2]

Eugenol có thể gây tổn thương gan, quá liều có thể gây ra nhiều triệuchứng như: có lẫn máu trong nước tiểu của bệnh nhân, co giật, tiêu chảy, buồnnôn, bất tỉnh hoặc tim đập nhanh… Và hạn chế về việc sử dụng nó trong ngànhthẩm mỹ vì một số người có thể bị nhạy cảm với nó

1.1.3 Phương pháp tách tinh dầu Hương nhu và Eugenol từ cây Hương nhu

1.1.3.1.Phương pháp tách tinh dầu Hương nhu

Phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước

Cách chế biến tinh dầu hương nhu cũng tùy theo phương pháp và nhiềuđiều kiện để thu được tinh dầu có chất lượng khác nhau Người ta thường dùngphương pháp chưng cất bằng hơi nước để thu tinh dầu hương nhu, cách làm tinhdầu hương nhu này mang lại thành phẩm chất lượng nhất

Rửa sạch lá và ngọn hương nhu, để ráo nước Sau đó bóp nhẹ lá cho lá hơinát, có thể xé nhỏ lá cho tinh dầu dễ theo hơi nước thoát ra Cho lá hương nhuvào bình cầu (tối đa bằng 1/3 thể tích bình) Nối hệ thống bình cất với bình đunhơi nước nóng Bình nước nóng có nối với ống thủy tinh dài tận đáy để theo dõi

áp suất của hệ thống cất Khi áp suất trong hệ thống cao (bị tắc) thì nước trongống thủy tinh tăng cao hoặc phun ra ngoài, lúc đó cần mở khóa ba thông đểthông với áp suất khí quyển

Sau khi lắp xong hệ thống, mở khóa ba thông để theo dõi áp suất của hệthống, đun nước sôi ở bình, đồng thời đun nhẹ bình đựng hương nhu Nước ởtrong bình sôi chỉ chứa khoảng 2/3 thể tích bình Mở nước ở ống sinh hàn đểlàm lạnh hơi Đóng khóa 3 thông để hơi nước sôi qua bình cất Theo dõi lượngtinh dầu cất ra, khi kết thúc ngưng đun, mở khóa 3 thông, lấy chất ra Dùng phếuchiết tách lấy sản phẩm; dùng dung môi thích hợp chiết lấy chất tan hoặc huyềnphù trong nước rồi tinh chế theo phương pháp thông thường Khi chưng cất cầnchú ý chất có thể đóng rắn trong sinh hàn gây tắc ống, dễ nổ nên cần phải thậntrọng khi sử dụng sinh hàn

1.1.3.2 Phương pháp chiết xuất Eugenol từ tinh dầu Hương nhu

Phương pháp chiết suất Eugenol được dựa trên nguyên tắc: Eugenol cónhóm OH phenol, khi tác dụng với kiềm sẽ tạo thành Eugenat kiềm Muối nàytan trong nước, không tan trong các thành phần khác của tinh dầu Dựa vào tínhchất này có thể tách Eugenat kiềm thành Eugenol bằng acid Tinh chế bằng cáchcất kéo hơi nước hoặc cất phân đoạn ở áp lực giảm

- Một số công trình nghiên cứu chiết xuất Eugenol từ tinh dầu Hương nhu:+ Lắc tinh dầu với KOH Tách riêng phần Eugenat Kali Chuyển Eugenatthành Eugenol bằng dung dịch HCl Rửa Eugenol thô bằng CaCO3 Tinh chếbằng cách cất kéo hơi nước

+ Dùng KOH để chuyển Eugenol thành Eugenat Quá trình tách Eugenatđược thực hiện ở 80-90oC Acid hóa bằng H2SO4 để chuyển Eugenat thànhEugenol Cất phân đoạn ở nhiệt độ 139oC thu được Eugenol tinh khiết.

+ Dùng NaOH 13-14% để chuyển Eugenol thành Eugenat, tách riêng từngphần Eugenat Natri Dùng HCl để chuyển Eugenat thành Eugenol Cất phânđoạn ở áp lực giảm 18-20mmHg, lấy đoạn có độ sôi ở 138-140oC

1.2 Sơ lược về dị vòng quinolin

1.2.1 Quinolin

Quinolin được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, từ sản phẩmdầu mỏ, đây vẫn là nguồn sản xuất quinolin thương mại Là chất lỏng nhớt,không màu hoặc màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí vàánh sáng Quinolin được gọi với nhiều tên khác nhau:

Benzo[b]azin Benzo[b]azabenzen Benzo[b]pyridin

1-azanaphtalen

t0 sôi = 2370C

d = 1,093 g/ml

pKa = 4,94;…

Xét về cấu trúc, quinolin có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả cácnguyên tử cacbon cũng như nguyên tử nito đều ở trạng thái lai hóa sp2 Cácobitan p của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũngxen phủ với các obitan p của vòng benzen, tạo thành một hệ liên hợp khép kíntrong toàn bộ phân tử phẳng Tổng số nguyên tử π trong hệ liên hợp này là 10,thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho nên hệ liên hợp có tính thơm

Quinolin ít tan trong nước lạnh nhưng hòa tan dễ dàng trong nước nóng,dung dịch axit loãng và hầu hết các dung môi hữu cơ như etanol, ete, clorofom,benzen, Quinolin là một dung môi có khả năng hòa tan nhiều chất hữu cơ.Các dẫn xuất của quinolin cũng được tìm thấy trong tự nhiên, chúng đều cóhoạt tính sinh học mạnh và được sử dụng làm thuốc chữa bệnh như quinine (kísinh), thuốc chống sốt rét, camptothecin (ankaloid có tác dụng trị ung thư),streptonigrin (một loại quinolon được dùng làm thuốc kháng sinh),

Quinolin được sử dụng sản xuất vitamin PP; thuốc nhuộm và hydroxyquinolin để sử dụng làm phối tử trong hóa phân tích.

8-Phổ hồng ngoại (IR)

Vân ở 3080 cm-1, mạnh, C–H vòng thơm; Vân ở 1500 cm-1, mạnh C=C, C=N

vòng thơm; Vân ở 1100 cm-1, trung bình, C–C

Phổ khối lượng (MS)

Phổ khối lượng của quinolin ghi theo phương pháp EI-MS thường cho picion phân tử có cường độ lớn Đặc trưng cho sự phân mảnh của các hợp chấtchứa vòng quinolin đó là sự mất đi một phân tử HCN:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Các tín hiệu 1H và 13C NMR của quinolin được liệt kê ở bảng sau đây:

Vị trí

Giống với pyridin và isoquinolin, nguyên tử N của vòng quinolin đóng vai trò

là một bazơ (pKa = 4,94) có độ mạnh gần với pyridin (pKa = 5,23) Quinolin phảnứng được với các axit mạnh, ankyl halogenua, axyl halogenua, axit Lewis và một

số muối kim loại Sản phẩm của các phản ứng này là muối amioni bậc bốn củaquinolin, thí dụ:

1.2.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong những năm gần đây.

1.2.2.1 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng

quinolin trên thế giới.

Phương pháp chính thức tổng hợp vòng quinolin lần đầu tiên được Skraup

mô tả hơn một thế kỷ trước (năm 1880) Đó là phản ứng của aniline với acrolein,được sinh ra từ glixerol trong hỗn hợp phản ứng dưới tác dụng axit H2SO4đặc.Ngoài ra, một số tổng hợp khác đã được các nhà khoa học tìm ra và đã trở thànhphương pháp phổ biến cho tổng hợp vòng quinolin

Trên thế giới,các hợp chất để tổng hợp quinolin chủ yếu được tách từ cácloài thực vật có trong tự nhiên, ví dụ hợp chất Psychorubin được tách ra từ câyPsychotria rubra và dẫn xuất 1-hidroxyisome của nó được chiết từ vỏ câyPsychotria camponutans bởi Lee và các cộng sự, có hoạt tính rất mạnh trên dòng

tế bào ung thư KB, hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét

Nanaomycin A đã được tách chiết từ streptomycin bởi Omura và cộng sự,đồng thời cũng tách được một số este của nanomycin đều có hoạt tính khángkhuẩn, kháng nấm và chống lắng đọng tiểu cầu Xong, các phương pháp ấy còntồn tại một số khuyết điểm cần cải tiến như điều kiện phản ứng xảy ra khắcnghiệt,phản ứng xảy ra quá nhiều giai đoạn tạo thành hỗn hợp các chất gây khókhăn cho việc tách và tinh chế sản phẩm, cần có chất xúc tác, chất oxi hóa vànhiều chất phụ gia khác…

Sang những năm đầu thế kỉ 21 đã có nhiều nghiên cứu theo hướng phát triểnlà: gắn kết vòng, đóng vòng quinolin với các dị vòng khác nhằm tăng cường hoạttính hoặc mở rộng phổ hoạt tính Sự gắn kết được thực hiện qua các cầu amino,

amino metyl hoặc oxi Các sản phẩm được thực nghiệm làm chất điều chỉnh sựtiết dịch dạ dày hoặc chất duy trì cân bằng lipophin-hipophin trong máu.

1.2.2.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong nước

Nhóm tổng hợp hữu cơ trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát hiện mộtphản ứng mới lạ: Tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từaxit eugenoxyaxetic Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp chất mới loạiquinolin nhiều nhóm thế Việc chuyển hóa vòng quinolin thu được thành cáchợp chất mới không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìmkiếm được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho

Sơ đồ1: Sơ đồ chung tổng hợp vòng quinolin theo hai hướng

Việc tổng hợp quynolin theo phương pháp truyền thống còn nhiều hạn chếcần khắc phục như: điều phản ứng khắc nhiệt, phản ứng xảy ra nhiều giai đoạn,tạo thành nhiều sản phẩm,…Bên cạnh đó việc tổng hợp quinolin theo phương

pháp hiện đại vẫn đang được nghiên cứu Do đó trong giới hạn của đề tài, tôi xintóm lược các phương pháp truyền thống tổng hợp vòng quinolin và một số cảitiến trên cơ sở các phương pháp đó.

1.2.3.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N-thế của chúng (phản ứng khép vòng kiểu I).

Sơ đồ 2: Các phương pháp tổng hợp quinolin tiêu biểu theo kiểu I

Trong kiểu I, các liên kết mới được tạo ra nhờ sự khép vòng ở 2 vị trí a và

d (biểu diễn trong sơ đồ 1) Tiêu biểu cho kiểu này bao gồm các phương pháp cótên được biểu thị trên sơ đồ 2 là: tổng hợp Skraup, tổng hợp Combes, tổng hợpDoebner-Miller, tổng hợp Conrad-Limpach-Knorr

1.2.3.2 Tổng hợp vòng quinolin từ O-axylanilin và các dẫn xuất (Phản ứng khép vòng kiểu IV).

Sơ đồ 3: Các phương pháp tổng hợp quinolin theo kiểu IV

Trong kiểu IV, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí a và c ( biểu diễn

ở sơ đồ 1) Để tổng hợp vòng quinolin theo kiểu IV, người ta sử dụng arylamin

có nhóm thế ở vị trí ortho- (hoặc dẫn xuất thế vị trí ortho- của nitrobenzen) và

tiểu phân có ít nhất hai C, thường là các hợp chất cacbonyl chứa một nhóm

metilen linh động Một số phản ứng quan trọng của tổng hợp vòng quinolin theokiểu IV được thể hiện trên sơ đồ 3 là: tổng hợp Friedlander, tổng hợpNiemantowski, tổng hợp Pfitzinger, tổng hợp Borsche.

Chan Sik và cộng sự dựa trên tổng hợp Friedlander, sử dụng chất đầu là

o-(hydroxymetyl)anilin và các xeton khác nhau, với xúc tác nano-Pd đã tổng hợpđược dãy các hợp chất quinolin có nhóm thế ở C2 và C3

Ngoài ra còn có một số phản ứng khép vòng khác, chúng góp phần mởrộng sự đa dạng các nhóm thế cũng như vị trí các nhóm thế khác nhau trên vòngquinolin Trong số đó phải kể đến tổng hợp trên cơ sở phản ứng Baylis-Hillman.Các dẫn xuất Baylis-Hillman, được tổng hợp từ 2-nitrobenzandehit, cũng đượcbiết đến như là một chất đầu để tổng hợp vòng quinolin bằng phương pháp khửđóng vòng

Sử dụng hợp chất Baylis-Hillman làm chất đầu, KaYoungLee, Yun MiChung và các cộng sự lại cho thấy có phản ứng thế SN(Ar) nội phân tử để tạothành dẫn xuất của quinolin

Trong một nghiên cứu khác, Ka Young Lee và cộng sự đã mô tả tổng hợpcủa một số quinolin-N-oxit từ dẫn xuất Baylis-Hillman với chất khử là Zn-

NH4Cl trong THF–H2O ở nhiệt độ 60-700C Kết quả quinolin-N-oxit đã được

đun hồi lưu với PPh3 trong THF để tạo ra quinolin tương ứng Ngoài ra, cácquinolin-N-oxit phản ứng với Ac2O để cho ra các chất dẫn xuất 2-axetoxy vàcuối cùng chuyển thành 2-hydroxyquinolin

Sơ đồ 4:Sơ đồtổng hợp của một số quinolin-N-oxit từ dẫn xuất

Baylis-Hillman Tóm lại: Phản ứng tổng hợp vòng quinolin có thể đi từ amin thơm, các dẫn

xuất N–thế của amin thơm hoặc từ hợp chất nitroaren, Tuy nhiên chưa có tài liệu

nào công bố phương pháp tổng hợp dẫn xuất của quinolin đi từ hợp chất axi Nhận thấy đây là vấn đề mới về mặt lý thuyết, đồng thời các dẫn xuất quinolintạo thành có sẵn các nhóm thế mà bằng các phản ứng tổng hợp không thể thực hiệnđược, cho nên tôi đặt vấn đề nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới này

quinon-1.2.4 Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng quinolin.

1.2.4.1. Ứng dụng trong y dược

Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt

là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó

đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh

Nói đến hoạt tính sinh học của hợp chất quinolin, đầu tiên phải kể đến cácdẫn xuất dạng 4-aminoquinolin được sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét Điểnhình như quinine (I), cinchonine (II), chloroquine (III), pamaquine (V),

Hợp chất loại quinolin còn thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm.Trong số các chất có hoạt tính mạnh được nghiên cứu thì dẫn xuất dạng 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon là những dẫn xuất thường gặp nhất.Điển hình như chimanine B (VI), cusparine (VII), kolbisine (VIII), aurachin D(IX),

Một số dẫn xuất quinon của quinolin, thường gọi là quinolon, lại được sửdụng làm thuốc kháng sinh Điển hình như lavendamycin (X), yaequinolone(XI), megistoquinone (XII), streptonigrin (XIII),

Ngày nay, các nhà Hoá học vẫn tiếp tục nghiên cứu tổng hợp và thử hoạttính của các dẫn xuất quinolin như kháng khuẩn, chống viêm, kháng nấm, chống

kí sinh trùng gây bệnh, chống tế bào ung thư, chống lao hoặc chống virus HIV

và trị bệnh AIDS

1.2.4.2.Ứng dụng trong hóa phân tích

Các dẫn xuất của quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích.Trong số đó, 8-hydroxyquinolin (XIV) được tạo phức với Al3+ và nghiên cứukhả năng phát quang của phức chất tạo thành, tạo phức với Cu2+ và nghiên cứukhả năng ức chế enzym phân huỷ protein trong tế bào ung thư ở người, tạo phứcvới La3+ và nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang

Axit 8-hydroxy-7-iodoquinolin-5-sulfonic (XV), được biết đến với tên gọi

Ferron, là một phối tử tạo phức rất mạnh với Ga3+, được nghiên cứu dùng làmchất chỉ thị kim loại xác định Sn2+ bằng phương pháp chiết trắc quang

Snazoxs (XVI) dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+, Rb+,brombenzthiazo (XVII) dùng để xác định Cu2+, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+, Pb2+

bằng phương pháp trắc quang,

1.2.4.3 Một số hướng ứng dụng khác

Trong những nghiên cứu gần đây, một số dẫn xuất dạng N-ankylquinolini

có khả năng phát huỳnh quang với hiệu suất cao Các hợp chất này còn có độ ổnđịnh nhiệt và độ ổn định quang hoá cao Chúng có tiềm năng ứng dụng tronglĩnh vực như thăm dò, đánh dấu và cảm biến trong nghiên cứu hóa sinh và côngnghệ sinh học Đặc biệt, các muối dạng 1-metylquinolini hiện đang được chú ýnghiên cứu chuyển hóa thành những hợp chất có cấu trúc tương tự với chất màuloại hemicyanine để tạo nhóm phát huỳnh quang gắn được vào các phân tử ANDhoặc protein

Nhóm tác giả công trình nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của mộtdãy các dẫn xuất dạng muối 7-diankylamino-1-ankylquinolini trong một số cácdung môi khác nhau như nước, etyl axetat, metanol, … Kết quả cho thấy, cácchất đều có khả năng phát huỳnh quang mạnh, nhất là trong các dung môi phâncực như nước hay ancol

1.2.5 Hợp chất loại aminoquinolin

Trong số nhiều phương pháp tổng hợp ra aminoquinolin, có một số giốngvới điều chế các hợp chất amino dãy benzene hoặc naphtalen, số khác thì giốngvới dãy pyridine hoặc đặc biệt riêng cho dãy quinolin Nhóm amino ở cácaminoquinolin cũng có những phản ứng chung như ở các dãy thơm khác đồng

thời có những phản ứng riêng biệt Tổng hợp, phản ứng và một số hợp chấtamino dãy quinolin có hoạt tính sinh học đã được viết ở tài liệu [7] Dưới đây sẽđiểm qua và bổ sung thêm từ những tài liệu khác.

Thuốc chữa trị bệnh sốt rét tổng hợp vào đầu thế kỉ 20 và được sử dụngtrên toàn thế giới hầu hết thuộc loại aminoquinoline Có lẽ vì thế mà cácaminoquinolin rất được quan tâm nghiên cứu

Mới đây người ta đã phát hiện thấy hợp chất loại 2-aminoquinolin có tácdụng ức chế enzim beta-secretase (BACE), đối kháng hormon MCH, … Một số2-aminoquinolin dược phẩm có tác dụng hiệu quả và chọn lọc đối với bệnhAlzheimer (AD) có chứa hợp phần 2-aminoquinolin công thức chung như I, ví

dụ hợp chất II và III [13]:

Ngoài ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có cấu tạo tương đồng vớiquinin (một alkaloid dùng làm thuốc chống sốt rét sớm nhất và được tổng hợptoàn phần vào năm 1944) cũng đã được dùng làm thuốc chữa trị bệnh sốt rét.Chẳng hạn như chloroquin được phát minh năm 1934 và được WHO đưa vàodanh sách thuốc thiết yếu trên toàn thế giới Tuy nhiên sau nhiều năm sử dụngngười ta nhận thấy đã có sự kháng thuốc, vì thế các hợp chất tương tự đã đượctổng hợp và đưa vào thử nghiệm để chữa trị bệnh sốt rét kháng chloquinin [10]:

Các 8-aminoquinoline được đặc biệt chú ý nghiên cứu nhiều không chỉ vìchúng có hoạt tính chống kí sinh trùng sốt rét mà còn bởi chúng là những phối

tử tạo được phức chất khép vòng với nhiều kim loại nên được ứng dụng trong

nghiên cứu phức chất và làm chất cảm biến huỳnh quang (fluorescentchemosensor) để xác định kim loại trong cơ thể Ba hợp chất loại 8-aminoquinolin dùng làm thuốc chữa trị sốt rét [4] là:

Chất đơn giản đầu tiên gọi là azobenzen, có cấu trúc phân tử ở dạng trans,

là tinh thể màu đỏ gạch, có λmax (trong etanol) là 318nm Còn các hợp chất azo

khác có thể coi như là dẫn xuất của azobenzen Thí dụ :

Aminoazobenzen Hiđroxiazobenzen

Các hợp chất màu aminoazo thường có tính bazơ do trong phân tử còn cónhóm –NH2 hoặc –N< có thể kết hợp với axit tạo muối tan trong nước Còn hợpchất màu hiđroxiazo thường có tính axit do trong nhóm –OH có H linh động

b) Tên thường

Nhiều chất màu azo có tên riêng Thí dụ :

"Vàng anilin'' Chỉ thị màu heliantin

(chất chỉ thị màu ''metyl dacam'')

N