Tổng hợp và chuyển hóa axit 5 amino 2 metoxi 4 (3 metylfuroxan 4 yl)phenoxiaxetic từ axit eugenoxiaxetic

Mục đích nghiên cứu - Xuất phát từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu tổng hợp hợp chất: axit amino-2-metoxi-4-3-metylfuroxan-4-ylphenoxiaxetic H5 5-- Từ H5 tổng hợp một số hợp chất m

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này không trùng lặp với các khóa luận, luận văn, luận án và các công trình nghiên cứu đã công bố

Người cam đoan

Nguyễn Thị Hiền

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đạu học của Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trường ĐH Hồng Đức

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Trịnh

Thị Huấn đã tận tâm, nhiệt tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất

để tôi hoàn thành đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn NCS Lê Thị Hoa, Nguyễn Thị Ngọc Mai, các thầy

cô giáo, các bạn sinh viên K18, K19 trong bộ môn Hoá học đã động viên, giúp đỡ

và có những ý kiến đóng góp quý báu cũng như đã tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

Thanh Hóa,ngày 15 tháng 8 năm 2019

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình nghiên cứu về axit eugenoxiaxetic 3

1.1.1 Tinh dầu hương nhu 3

1.1.2 Eugenol 3

1.1.3 Axit eugenoxiaxetic 5

1.2 Tình hình nghiên cứu dị vòng furoxan những năm gần đây 8

1.2.1 Một số phương pháp tổng hợp vòng furoxan 8

1.2.1.1 Đime hoá nitril oxit 8

1.2.1.2 Tạo vòng 1,2,5-oxađiazol từ olefin 10

1.2.2 Một số phản ứng chuyển hóa vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit 10

1.2.2.1 Phản ứng chuyển vị nhóm N-oxit của vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit 10

1.2.2.2 Phản ứng vỡ vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit 11

1.2.3 Phản ứng vỡ vòng furoxan 11

1.2.4 Ứng dụng của hợp chất chứa vòng furoxan 15

1.3 Tình hình nghiên cứu este 18

1.3.1 Một số phương pháp tổng hợp este 18

1.3.2 Một số phản ứng chuyển hóa este 19

1.3.3.Ứng dụng của hợp chất este 19

1.4 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinolin những năm gần đây 20 1.4.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline trên thế giới 20

1.4.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinolin trong nước 25

1.4.2.1 Dị vòng quinoline từ axit eugenoxyaxetic 25

1.4.2.2 Dị vòng quinoline từ methyleugenol 27

Chương 2 THỰC NGHIỆM 29

2.1 Sơ đồ tổng hợp 29

2.2 Dụng cụ, hóa chất 29

2.2.1 Dụng cụ 29

2.2.2 Hóa chất 29

2.3 Tổng hợp các chất đầu 30

2.3.1 Tổng hợp axit eugenoxiaxetic (H1) 30

2.3.2 Tổng hợp axit isoeugenoxiaxetic (H2) 30

2.3.3 Tổng hợp axit 2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic (H3) 31

2.3.4 Tổng hợp axit 2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxiaxetic (H4): 31

2.3.5 Tổng hợp axit 5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic (H5) 31

2.4 Tổng hợp các chất mới chứa dị vòng furoxan 32

2.4.1 Tổng hợp este của 5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic (A1, A2, A3) 32

2.4.2 Tổng hợp hợp chất azo chứa vòng furoxan (5-điazo-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic A4) 32

2.4.3 Tổng hợp axit 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-metyl-6-metoxiquinolin-2-axetic (QE) 33

2.5 Nghiên cứu cấu trúc và tính chất 34

2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 34

2.5.2 Phổ hồng ngoại 34

2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 35

2.5.4 Phổ khối lượng 35

2.5.5 Hoạt tính kháng vi sinh vật 35

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36

3.1 Các phản ứng tổng hợp 36

3.1.1 Phản ứng tạo axit isoeugenoxiaxetic (H2) 36

3.1.2 Phản ứng tạo axit 2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic(H3) 36 3.1.3 Tổng hợp axit 2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxiaxetic (H4) 37

3.1.4 Tổng hợp 5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic 37

3.1.5 Tổng hợp este của 5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic (A1, A2, A3) 38

3.1.6 Tổng hợp hợp chất azo chứa vòng furoxan 39

3.2 Phân tích phổ của các chất mới 41

3.2.1 Phân tích cấu trúc các hợp chất este (A1, A2, A3) 41

41

3.2.2 Phân tích cấu trúc các hợp chất diazoni (A4) 46

3.2.3 Phân tích cấu trúc các hợp chất chứa đồng thời dị vòng 48

3.3 Hoạt tính sinh học của các chất mới 56

KẾT LUẬN 57

TÀI LIỆU THAM KHẢO 58

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp các este như sau 38

Bảng 3.2 Một số vân phổ hồng ngoại của các este (cm-1) 42

Bảng 3.3 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất A1 – A3 ; δ ,ppm ; J, Hz 44

Bảng 3.4 Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất A1 – A3 ; δ, ppm 45

Bảng 3.5 Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất A4 ; δ ,ppm ; J, Hz 47

Bảng 3.6 Bảng phân tích các pic giao phổ HMBC của QE 53

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các chất 29

Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy Q 32

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất A2 41

Hình 3.2 Phổ 1H NMR của hợp chất A2 43

Hình 3.3 Phổ giãn 1H NMR của hợp chất A2 43

Hình 3.4 Phổ giãn 1H NMR của hợp chất A2 43

Hình 3.5 Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A2 45

Hình 3.6 Phổ IR của hợp chất A4 46

Hình 3.7 Phổ 1H NMR của hợp chất A4 47

Hình 3.8 Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A4 48

Hình 3.9 Phổ IR của hợp chất QE 48

Hình 3.10 Phổ 1H NMR của hợp chất QE 49

Hình 3.11 Phổ giãn 1H NMR của hợp chất QE 50

Hình 3.12 Phổ giãn 1H NMR của hợp chất QE 50

Hình 3.13 Phổ HMQC của hợp chất QE 51

Hình 3.14 Phổ HMBC của hợp chất QE 52

Hình 3.15 Phổ HMBC của hợp chất QE 53

Hình 3.16 Phổ giãn 13C NMR của hợp chất QE 54

Hình 3.17 Phổ ESI MS [M-H]-của hợp chất QE 55

Hình 3.18 Phổ ESI MS [M+H]+của hợp chất QE 55

DANH MỤC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp một số dẫn xuất este và nitro của eugenol 19

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp este của eugenol với aspirin……… 19

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid 23

Sơ đồ 1.4 Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline 23

Sơ đồ 1.5 Chuyển hóa 2-cloro-6-methoxyquinoline-3carbaldehyde 23

Sơ đồ 1.6 Chuyển hóa quinoline 113 24

Sơ đồ 1.7 Chuyển hóa quinolone 116b 24

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol 25

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế 26

Sơ đồ 1.10 Sự tạo thành hydrazine và hydrazone 27

Sơ đồ 1.11 Sơ đồ tổng hợp Quinoline 132 27

Sơ đồ 1.12 Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol28 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp một số hợp chất các chất đầu chứa vòng furoxan 41

Sơ đồ 3.2 Cơ chế tổng hợp dị vòng quinolin QE……… 41

HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation

HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence

8 MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tình

9 Giá trị CS (Cell survival): là khả năng sống sót của tế bào ở nồng độ nào đó của chất thử tình theo % so với chất đối chứng

10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa

11.DMSO: Đimethyl sulfoxit

12.DMF: Đimethylformamide

13.AEE: Aspirin

14.Phe: C6H5

15 CFU: Đơn vị hính thành khuẩn lạc

16.QE: axit 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-metyl-6-metoxiquinolin-2-axetic

28.tr: trang

29.ĐHSP: Đại học sƣ phạm

30 ĐHSP HN: Đại học sƣ phạm Hà Nội 31.NXB: Nhà xuất bản

MỞ ĐẦU

1 Lí do chọn đề tài

Ngày nay hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực rộng lớn và quan trọng của hóa học hữu cơ Hóa học các hợp chất dị vòng còn là một lĩnh vực khoa học phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt là ngành công nghiệp dược phẩm và nông dược Các hợp chất dị vòng không chỉ phong phú về số lượng, đa dạng về mặt cấu trúc, lý thú về tình chất mà còn có hoạt tình sinh học mamg lại rất giá trị Ví vậy hóa học các hợp chất dị vòng ngày càng phát triển, đã

và đang được nghiên cứu sâu rộng cả lý thuyết và ứng dụng

Dị vòng 1,2,5-oxađiazol-2-oxit (furoxan) thuộc nhóm các hợp chất giải phóng nito oxit (NO) trong điều kiện sinh lý (trong cơ thể) tương tự như glyxerintrinitrat đã được dùng trong trị liệu bệnh tim mạch Nhiều hợp chất loại furoxan có khả năng kháng vi khuẩn, kháng nấm khá mạnh, chẳng hạn như metylnitrofuroxan và một số dẫn chất sunfon có khả năng chống vi trùng bệnh lao phổi

Hoạt tính sinh học cũng như khả năng kháng ung thư, chống sốt rét của các dẫn xuất của quinolin đã được kiểm chứng và nhiều hợp chất từ lâu đã được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh như quinin, ferron, cloquinin… Do đó việc tổng hợp các dẫn xuất quinolin mới ngày càng được quan tâm nghiên cứu và phát triển

Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng nêu trên từ các hợp phần của tinh dầu thực vật là một hướng nghiên cứu lí thú Nó cho phép tạo ra những hợp chất mới phối hợp phần dị vòng có hoạt tính sinh học cao với phần đồng vòng dễ dung nạp của hợp chất thiên nhiên Mặt khác việc tổng hợp chuyển hóa dãy hợp chất chứa đồng thời dị vòng furoxan và quinolin chưa được nghiên cứu nhiều Chình ví vậy chúng tôi chọn

đề tài: “Tổng hợp và chuyển hóa axit

5-amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic từ axit eugenoxiaxetic”.

2 Mục đích nghiên cứu

- Xuất phát từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu tổng hợp hợp chất: axit amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetic (H5)

5 Từ H5 tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan và quinolin

- Phân tìch cấu trúc các hợp chất tổng hợp bằng các phương pháp phân tìch hiện đại để xác định cấu trúc của các hợp chất mới

- Thử hoạt tình kháng vi sinh vật kiểm định của một vài hợp chất tiêu biểu

3 Phương pháp nghiên cứu

- Tím kiếm các thông tin mới liên quan đến đề tài để tổng quan về dị vòng furoxan

4 Bố cục của luận văn

Ngoài phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận văn gồm ba chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình nghiên cứu về axit eugenoxiaxetic

1.1.1 Tinh dầu hương nhu

Hương nhu trắng( Ocimum gratissimi) là một loại cây có tác dụng chữa được nhiều bệnh, nó được dùng trong các bài thuốc dân gian như thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, đau bụng [12] Cây hương nhu trắng thuộc loại cây nhiệt đới, dễ trồng, sinh trưởng nhanh Có thể trồng rất dễ dàng đồng thời nó có thể mọc hoang dại mà không cần chăm bón Cây này không kén đất, mọc hoang dại ở nhiều nơi, những nơi không trồng được lúa và các loại cây trồng khác thí lại có thể trồng được cây hương nhu như: đất ven sông, hai bên bờ mương, đất đồi…Ở Việt Nam, hương nhu được trồng nhiều ở các tỉnh miền núi và trung du như ở: Hà Giang, Tuyên Quang, Hưng Yên… Do vậy, nguồn tinh dầu luôn sẵn có và được coi là loại cây tinh dầu có giá trị kinh tế cao [7]

Phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước các bộ phận cây hương nhu người ta thu được tinh dầu hương nhu, một loại tinh dầu quan trọng trong ngành công nghiệp hương liệu, dược phẩm và mĩ phẩm Giá trị cây hương nhu được đánh giá bởi hàm lượng tinh dầu chứa trong nó Tinh dầu hương nhu là chất lỏng, sánh, nhớt, có mùi thơm dễ chịu, ìt tan trong nước, có tỉ khối gần bằng 1, có màu vàng nhạt, nhưng để lâu trong không khì màu trở nên sẫm hơn

Trong tinh dầu hương nhu ngày nay người ta xác định hơn 40 cấu tử có mặt trong tinh dầu này Trong đó, eugenol chiếm hàm lượng cao nhất, chiếm tới 45 -70 % [12]

1.1.2 Eugenol

Eugenol có công thức cấu tạo:

= 1.062; C (760mmHg)

C (25mmHg); = 1,5439 Tên theo danh pháp thế: 1-hidroxi-2-metoxi-4-(2-prop-2-en- 1- yl)benzen

Eugenol tinh khiết là chất lỏng, nhớt như dầu, không màu, có mùi thơm nhẹ để lâu trong không khì thí chuyển thành màu vàng chanh Nó tan rất ìt trong nước nhưng tan tốt trong các dung môi hữu cơ như rượu, ete, clorofom

Eugenol trong tinh dầu hương nhu được dùng để sản xuất O – metyleugenol, isoeugenol, vanilin và nhiều ứng dụng trong y học do eugenol có nguồn gốc thực vật,

có hoạt tình sinh học cao lại không độc với cơ thể người [12], [52] Từ những năm

1890, hỗn hợp eugenol + ZnO đã được nghiên cứu và sử dụng trong nha khoa như một loại chất dùng để trám răng [67]

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng eugenol là hợp phần hoạt động sinh học chình trong tác dụng chữa trị của tinh dầu hương nhu cũng như của cây hương nhu

Để giải thìch khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trính nghiên cứu dược lý của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hoá sinh máu ở động vật thì nghiệm Kết quả cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường huyết, giảm triglyxerit, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu [31]

Eugenol một loại metoxyphenol, còn được sử dụng làm chất chống oxi hoá quan trọng Ngoài ra, eugenol còn được nghiên cứu về khả năng kháng khuẩn, chống viêm

và đặc biệt là khả năng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư [19], [22]

Ở một hướng nghiên cứu khác, E Chaieb và cộng sự [67] đã phát hiện ra eugenol có khả năng ức chế ăn mòn kim loại ở mức 91% tại nồng độ 0,173 g/l và khả năng này tăng lên khi nhiệt độ tăng

Một đặc tình rất quan trọng của eugenol được các nhà khoa học quan tâm là khả năng kháng nấm và kháng khuẩn của nó Người ta cũng dùng eugenol để làm tan máu đông, hạn chế sự tăng Ca2+ trong tế bào Người ta đã thử khả năng diệt muỗi của dung dịch eugenol trong n-hexan, kết quả cho thấy ở nồng độ 0,2 mg/ml có khả năng diệt muỗi rất tốt, hạn chế khả năng đẻ trứng của muỗi Bookphilusmicrophus và làm giảm tới 90 % số trứng nở thành con

Trong công nghiệp thực phẩm, eugenol được coi là một phụ gia an toàn thực phẩm, là chất kím hãm sự oxi hoá Từ eugenol tổng hợp ra vanilin là chất quan trọng

trong công nghiệp thực phẩn, mỹ phẩm Ngoài ra axit vanilic – tổng hợp từ eugenol còn là chất có hoạt tình kháng khuẩn tốt [6]

Nhƣ vậy, nhiều công trính nghiên cứu trực tiếp từ eugenol đều có kết luận chung là eugenol có hoạt tình sinh lý cao, có tác dụng mạnh với các loại nấm (men, mốc) và có tác dụng diệt khuẩn

Trong các ete của eugenol, chất có ý nghĩa thực tiễn lớn là O-metyleugenol Đó

là chất lỏng nhớt, mùi thơm nhẹ, có khả năng dẫn dụ côn trùng rất tốt đƣợc dùng trong việc diệt ruồi vàng hại cam, trong khi các dẫn xuất ete khác có khả năng dụ dẫn kém hơn nhiều [1] O-Metyleugenol còn có tác dụng giảm đau [66]

Có nhiều công trình nghiên cứu về khả năng tạo phức của axit eugenoxiaxetic với ion kim loại Hoạt tính của nhiều phức chất đã đƣợc nghiên cứu, trong đó phức với thiếc, với kẽm, có tác dụng diệt mối, trừ cỏ, chống nấm [69]

Hoạt tính kháng vi rút, kháng vi sinh vật của axit eugenoxiaxetic đƣợc nghiên cứu trong các công trình [24], [37], [94] Axit eugenoxiaxetic đã đƣợc sử dụng làm chất bảo quản thực phẩm [43], [61]

Các hiđrazit, amit và hiđrazit-hiđrazon của axit eugenoxiaxetic đã đƣợc điều chế

và thử hoạt tính sinh học [17]

Từ eugenoxiaxetylclorua khi tác dụng với amoniac, arylamin hoặc ankylamin, tác giả [4] đã thu được các amit, N-arylamit và N-ankylamit của axit eugenoxiaxetic

có công thức chung:

Nhiều dẫn xuất este của eugenol đã được tổng hợp Do cấu tạo phân tử của eugenol có nhánh allyl rất nhạy cảm với tác nhân oxi hoá, nên Clemo G R các tác giả [29] đã nitro hoá este của eugenol và tác giả [28] đã sunfonic hoá este của eugenol, sau đó thuỷ phân các este này để thu được 5-nitroeugenol và axit-2-allyl-5-hiđroxi-4-metoxibenzensunfonic

Từ eugenol người ta có thể chuyển hoá thành isoeugenol có nhiều ứng dụng Người ta đã nghiên cứu và tím được điều kiện để tổng hợp vanilin từ isoeugenol:

Hiện nay vanilin được tổng hợp chủ yếu bằng con đường sinh học [30]

Tác giả [15] sau khi tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc các hợp chất là sản phẩm ngưng tụ giữa vanilin với các hợp chất có nhóm amino, tác giả nhận thấy các hợp chất tổng hợp được có khả năng kháng khuẩn tốt ở nồng độ 0,2 - 0,4%

Gần đây, tác giả trong công trính [14] đã thành công trong việc nitro hoá trực tiếp eugenol để thu được 6-nitroeugenol Phản ứng giữa eugenol (isoeugenol), với HCHO và amin được tác giả [13] thực hiện và đã điều chế được 24 bazơ Manich Eugenol, isoeugenol và phần lớn các bazơ Manich đều làm giảm nhiệt độ cơ thể chuột, trong đó chất 1,4-bis (6-eugenylmetyl)-piperazin và 1,4-bis (6-eugenylmetyl)-2-metylpiperazin có hoạt tính giảm nhiệt độ cơ thể chuột từ 2 - 3oC

Axit veratric (axit-3,4-đimetoxibenzoic) được điều chế bằng cách oxi hóa

O-metyleugenol Từ axit veratric tác giả [65] điều chế được amit dùng chống nôn có công thức cấu tạo:

Ngoài ra các tác giả này còn tổng hợp được một số hợp chất có tác dụng trợ tim đạt hiệu quả đi từ axit veratric Khi cho axit syringic trộn vanilin và axit veratric tạo thành hợp chất có tác dụng dùng trong việc xử lý nước thải [45]

Tác giả [6], đi từ hiđrazit của axit veratric đã tổng hợp được một dãy các hiđrazit-hiđrazon tương ứng có công thức chung là:

Trong đó: R: H-; CH3- Ar: C6H5-; 3-O2NC6H4-; 2-HOC6H4-; 4-HOC6H4-; (CH3)2NC6H4-; 3,4-CH2O2C6H3- Hiệu suất của phản ứng từ 40 đến 87%

4-Khi clo hóa axit eugenoxiaxetic với sunfuryl clorua SO2Cl2 trong CCl4, người ta

đã thu được sản phẩm là axit tricloeugenoxiaxetic hiệu suất 72% Các tác giả đã chuyển axit này thành hiđrazit, rồi tổng hợp được một dãy các hiđrazit-hiđrazon bằng cách ngưng tụ với các anđehit và xeton thơm Thăm dò hoạt tính sinh học của axit

tricloeugenoxiaxetic và các hiđrazit thế của nó, kết quả cho thấy chúng có hoạt tính

ức chế trung bình với một số khuẩn Gram (+) [18]

Phản ứng nitro hóa axit eugenoxiaxetic, metyl và etyl este của nó đã được các tác giả trong công trính [5] điều chế và xác định cấu trúc

Một đồng phân quan trọng của axit eugenoxiaxetic được một số nhà khoa học quan tâm đó là axit isoeugenoxiaxetic có công thức cấu tạo là:

Để điều chế axit isoeugenoxiaxetic, tác giả [3] đã đồng phân hoá eugenol thành isoeugenol, sau đó cho isoeugenolat tác dụng với muối natri của axit monocloaxetic

1.2 Tình hình nghiên cứu dị vòng furoxan những năm gần đây

1.2.1 Một số phương pháp tổng hợp vòng furoxan

Trong những năm gần đây, dị vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit thu hút sự quan tâm của nhiều nhà hóa học bởi sự đa dạng về hoạt tình sinh học cũng như những ứng dụng thực tiễn của chúng Các công trính công bố về tổng hợp các dẫn xuất mới chứa vòng furoxan đều có hoạt tình đáng kể với các vi sinh vật kiểm định hoặc với nấm mốc, nấm men Đáng quan tâm hơn là khả năng tách NO trong điều kiện sinh lì được

sử dụng trong điều trị bệnh tim mạch Các hợp chất chứa vòng furoxan được điều chế

bằng nhiều phương pháp khác nhau

1.2.1.1 Đime hoá nitril oxit

Phản ứng chung điều chế vòng 1,2,5-oxađiazol bằng phương pháp đime hoá nitril oxit như sau [39]:

Phản ứng điều chế các điaryl- và điankylfuroxan đối xứng bằng cách đun nóng nitril oxit các hợp chất thơm hoặc không thơm Cơ chế phản ứng đã được các tác giả nghiên cứu bao gồm 3 giai đoạn như sau [39], [47]:

Đây là phương pháp phổ biến và sớm hơn cả để tổng hợp vòng 1,2,5-oxađiazol Các chất đầu để tạo ra nitrin oxit tuy rất khác nhau nhưng cuối cùng đều phải trải qua phản ứng:

Có thể đime hoá nitril oxit của các hợp chất thơm hoặc không thơm để điều chế các điankyl hoặc điaryl đối xứng

Ngoài ra, người ta cũng đã tổng hợp được furoxancacbanđehit bằng cách cho crotonalđehit tác dụng với NaNO2 trong CH3COOH

Năm 2003, từ muối kali của axit đinitroaxetichyđrazit, các nhà hóa học người Nga [49] cho tác dụng với N2O4 tạo azitcacbonyl dạng nitril oxit Sau đó nitril oxit đime hóa hính thành axit-3,4-đicacboxylicđiazitfuroxan, từ hợp chất này có thể tổng hợp được dãy dẫn xuất chứa vòng furoxan Sơ đồ phản ứng như sau:

1.2.1.2 Tạo vòng 1,2,5-oxađiazol từ olefin

Một cách thuận lợi tạo vòng furoxan là cho olefin tác dụng trực tiếp với axit nitrơ hoặc đinitơ trioxit :

Phương pháp tạo vòng furoxan từ olefin là tương đối thuận lợi bởi nguồn chất đầu đa dạng, các phản ứng xảy ra trong điều kiện thông thường và tác nhân đóng vòng dễ kiếm như HNO2 hoặc NaNO2/CH3COOH Sản phẩm thu được đã chứa sẵn các nhóm chức hoạt động

1.2.2 Một số phản ứng chuyển hóa vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit

Vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit thuộc loại dị vòng thơm và có cấu tạo đặc biệt hơn

so với các dị vòng khác, nguyên tử O ngoại vòng không cùng nằm trên mặt phẳng với các nguyên tử còn lại, ví vậy độ bền của vòng kém hơn so với các vòng thơm chứa dị

tử nitơ và oxi khác Trong mục này chúng tôi đề cập đến vấn đề: Phản ứng làm thay

đổi cấu tạo của vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit như: sự chuyển vị nhóm N-oxit (sự đồng

phân hoá), sự chuyển hoá thành các dị vòng khác và phản ứng phá vỡ vòng

1,2,5-oxađiazol-N-oxit [2]

1.2.2.1 Phản ứng chuyển vị nhóm N-oxit của vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit

Nghiên cứu cấu tạo của vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit, thấy rằng nguyên tử oxi

nhóm N-oxit có mật độ electron lớn, và lại không đồng phẳng so với các nguyên tử

trong vòng furazan Do vậy nguyên tử oxi này gây nên sự thay đổi trật tự liên kết

trong vòng furoxan Điều kiện xảy ra chuyển vị nhóm N-oxit khá dễ dàng chỉ cần đun

nóng hoặc dưới tác dụng của bức xạ tử ngoại (điều này khá phù hợp với phổ MS của vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit thường có sự phân cắt một phân tử NO)

Hiện tượng chuyển vị của nhóm N-oxit được nghiên cứu bằng các phương pháp tình toán hiện đại khác nhau ở đó có sử dụng phiếm hàm nhiệt độ, sản phẩm trung gian tạo ra 1,2-đinitrosoetylen [19]

1.2.2.2 Phản ứng vỡ vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit

Các hợp chất chứa vòng 1,2,5-oxađiazol-N-oxit kém bền với nhiệt, khi nhiệt phân thường xảy ra phản ứng vỡ vòng và tách ra hai phân tử NO tạo liên kết bội của cacbon-cacbon hoặc hợp chất nitrin oxit [35], sau đó chuyển hóa thành isoxianat

N

N OO

NNOO

Dưới tác dụng của các chất khử hoặc tác dụng của nhiệt vòng furoxan có thể bị phá vỡ vòng tạo thành các sản phẩm khác nhau Natri bohiđrua khử các hợp chất điankyl, điarylfuroxan và benzofuroxan tạo ra đioxim tương ứng, trong đó phản ứng khử điaryl xảy ra dễ hơn [26]:

Các tác giả công trính [68] cho thấy hợp chất điaxylfuroxan ban đầu bị khử nhóm C=O thành nhóm -hiđroxi, sau đó bị phá vỡ vòng tạo ra các sản phẩm khác:

Các hợp chất triankyl photphit P(OR)3 có thể khử vòng furoxan thành vòng furaxan, sau đó vòng furoxan bị vỡ và sản phẩm cuối cùng là nitril Các điankyl- và điarylfuroxan cần thời gian phản ứng dài hơn so với benzofuroxan [39]

Dưới tác dụng của nhiệt vòng furoxan có thể bị phá vỡ tạo thành các hợp chất khác Tác giả [39] cho biết vòng furoxan có thể bị nhiệt phân tách thành nitril oxit Chẳng hạn, điphenylfuroxan bị phân tách thành benzonitril oxit, chất này chuyển vị thành phenylisoxianat

1.2.3.1 Phản ứng chuyển vòng furoxan thành các dị vòng khác

Vòng furoxan có đình trực tiếp nhóm cacbonyl tác dụng với amin, amoniac hoặc hiđrazin tạo thành hợp chất trung gian kém bền, sau đó chuyển hoá tiếp thành vòng furazan [47]

Tương tự, điaxylfuroxan tác dụng với anilin cũng cho ra sản phẩm chứa vòng furazan:

Khi cho vòng furoxan tác dụng với Zn trong dung dịch NH4Cl người ta cũng

thu được furaxan tương ứng [44]:





Phản ứng chuyển benzofuroxan thành quinoxalin là phương pháp thuận lợi để tạo vòng quinoxalin, một dị vòng có hoạt tình sinh học cao Benzofuroxan phản ứng với enamine, anđehit, hoặc xeton khi có mặt amoniac hoặc amin tạo ra các dẫn xuất của quinoxalin oxit [47]

Dưới tác dụng của kiềm, vòng furoxan có thể chuyển hóa thành vòng isoxazolin qua từng giai đoạn như sau [39]:

1.2.3.2 Phản ứng chuyển vị của vòng furoxan

Theo tác giả [54] có ba loại chuyển vị khác nhau Trong đó kiểu chuyển vị nhóm N-oxit đáng quan tâm nhất ví nó dễ xảy ra dưới tác dụng của nhiệt hoặc của bức xạ tử ngoại

Từ năm 1966, Mallory và Camarata [33] đã nghiên cứu phản ứng đồng phân hóa vòng furoxan trong DMF cho biết tốc độ phản ứng đồng phân hoá ở 1400C là rất nhỏ Các tác giả cho rằng sự đồng phân hoá được thực hiện bằng cách mở và đóng vòng furoxan như sau:

Tác giả [36] cũng cho thấy vòng furoxan khi bị đun nóng thí bị đồng phân hoá một phần:

N N O

R1 R2

N N

Nghiên cứu tình chất các đồng phân của một số dẫn xuất furoxan các tác giả [38] cho thấy nhiệt độ nóng chảy của hai đồng phân khác nhau Điều đáng chú ý là

pKa của hai đồng phân axit metylfuroxancacboxylic thí lại bằng nhau và bằng 1,3 mặc dù pKa của dẫn xuất furazan tương ứng là 1,6

Sự chuyển vị của vòng furoxan là vấn đề hấp dẫn, nên đã được nghiên cứu nhiều ở các công trình [33], [53], [54]

1.2.4 Ứng dụng của hợp chất chứa vòng furoxan

1.2.4.1 Nghiên cứu hoạt tính sinh học của hợp chất chứa vòng furoxan

Các hợp chất furoxan thể hiện hoạt tình sinh học rất phong phú.Với phổ hoạt tình sinh hoạt rộng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống các tế bào ung thư các dẫn xuất của furoxan từ lâu đã luôn được các nhà khoa học chú ý Ngoài ra các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn có tình chất đặc biệt là khả năng giải phóng NO trong điều kiện sinh lì giống Nitroglycerin và nitroprusside natrium

Đã có rất nhiều công trính nghiên cứu khả năng tiết NO của dẫn xuất furoxan [20], [34], [40] Người ta đã phát hiện ra rằng tác dụng chữa bệnh của hợp chất furoxan có liên quan tới khả năng giải phóng ra NO và người ta gọi chúng là các chất cho NO hoặc chất tiết NO Các nhà hóa dược của Italy nghiên cứu ứng dụng về khả năng tiết NO của các chất furoxan được thực hiện có hệ thống và sớm nhất

R Ferioli và cộng sự [16][56] cho thấy dung dịch 0,1 mM của một dãy dẫn xuất furoxan trong đệm phosphatase pH=7,4 (pH của máu đông mạch) không tự giải phóng NO Tuy nhiên, khi cho thêm 5mML-cysteine thấy NO được giải phóng, sau

đó NO kìch thìch hoạt động của enzyme cyclaza guanylate

Để tăng khả năng hoạt tình hoặc mở rộng phổ hoạt tình của vòng furoxan nhiều nhà khoa học đã định hướng phát triển nghiên cứu điều chế thuốc bằng cách gắn kết

vòng furoxan với các dị vòng khác Điển hính là các tác giả [18], [17] nghiên cứu vòng furoxan kết hợp với dị vòng imidazole Trong số đó có nhiều hợp chất có khả năng kháng tất cả các chủng vi sinh vật với giá trị MIC50 <0,0039µg/ml như trong công trình [18] Ngoài ra, Clara Cena và cộng sự [41] đã thực hiện gắn vòng furoxan với aspirin và cho thấy một số dẫn xuất đã thể hiện chống viêm tối đa, có khả năng chống đông tụ tiểu cầu do khả năng giải phóng NO và không hoạt động như các sản phẩm aspirine trong huyết thanh người

Việc gắn kết vòng furoxan với các hợp chất thiên nhiên cũng thu được nhiều kết quả thú vị Chẳng hạn dị vòng furoxan đã được gắn kết với hợp chất loại phenylsunfunyl với oridonin bởi Dahong Li và cộng sự [31] [51] Việc thử nghiệm trên 4 dòng ung thư thu được kết quả thú vị, hợp chất thể hiện hoạt tình mạnh nhất đạt giá trị IC50 đối với tế bào ung thư K562 ở nồng độ 1,82 µM

Haihong Li và cộng sự [52] đã tổng hợp dãy dẫn xuất steroid-furoxan mới với hợp chất 3-glycosyl hoặc 3-methoxy Hầu hết trong số chúng cho thấy khả năng chống ung thư đáng kể với các giá trị IC50 ở cấp độ nanomole

Các tác giả [21] đã tổng hợp một số trime furoxan có tiềm năng giải phóng NO, công thức chung như sau:

Các nghiên cứu khác nhằm tím kiếm ứng dụng chất dãy furoxan được tiếp tục

và mở rộng Các dẫn xuất furoxan tan được trong nước như: (đimetylamino)etyloxi]furoxan;4-phenyl-3-[2(đimetylamino)etylthio]furoxan… được đánh giá có khả năng dùng làm dược chất tiết NO [20], [34], [40]

4-phenyl-3-[2-Gần đây, các công trính [32],[62] đã nghiên cứu về cơ chế tác dụng của hợp

chất loại furoxan tiết NO và phản ứng của NO với các chất có trong tế bào

Nitơ oxit (NO) là một chất hoạt động sinh lý quan trọng trong hệ tim mạch, hệ miễn dịch, hệ thần kinh trung ương và ngoại biên Năm 1994 các nhà nghiên cứu [23]

đã thử tác dụng của một số 4-phenylfuroxan như: 4-phenyl furoxan-3-cacbonitril lên

hệ tim mạch của chuột nhận thấy có sự tác động tới noradrenalin và có tác dụng kím

hãm sự ngưng kết tiểu cầu

Hoạt tình chống ngưng kết tiểu huyết cầu thu hút các tác giả [64] Công trính này đã tổng hợp thành công hợp chất chứa đồng thời vòng furoxan và vòng furazan chẳng hạn như 3,4-bis (furazan-3-yl) furoxan với các nhóm thế NH2, CH3O cũng thể hiện hoạt tình đối với guanylat xiclasa, hoạt tình kím hãm sự đông kết tiểu cầu và làm dãn mạch chống co thắt ở nồng độ 10,4 nM

Nhiều khả năng dược lý khác của NO và của các chất tiết NO chúng được đưa vào trị liệu hệ thần kinh, hô hấp và sự tiết dịch dạ dày [21] Hợp chất 4-phenyl-3-furoxan cacbonitril trong công trính [42], [62] được các tác giả thử nghiệm tác dụng điều chỉnh huyết áp nội và chúng còn có tác dụng tới hệ thần kinh

Đầu thế kỷ XXI có nhiều hướng phát triển nghiên cứu điều chế thuốc bằng cách gắn kết vòng furoxan với các dị vòng khác nhằm tăng khả năng hoạt tình hoặc mở rộng phổ hoạt tình của vòng furoxan Việc gắn kết giữa vòng furoxan với dị vòng được thực hiện qua các cầu amino, amino metyl hoặc oxi Công trính [59], [63] nghiên cứu vòng furoxan kết hợp với dị vòng imiđazole Hướng gắn với vòng rabeprazole được thực hiện ở công trính [41], với aspirin cũng được tác giả [27] thực hiện Các sản phẩm được thử nghiệm làm chất điều chỉnh sự tiết dịch dạ dày Ngoài

ra chúng còn có tình chất như chất đối kháng H3 có tác dụng duy trí cân bằng liophin-hipophin trong máu [59]

Tùy thuộc vào cấu trúc các nhóm thế gắn với vòng furoxan, người ta đã tím thấy một số hợp chất có tác dụng làm dịu thần kinh trung ương chống co giật [39] Một số chất có tác dụng diệt trùng, diệt nấm [46], một số chất khác có tác dụng diệt nhện, diệt cỏ và điều hòa sinh trưởng thực vật [20]

Các tác giả [50] đã tổng hợp và thử hoạt tình diệt nấm của 10 hợp chất chứa vòng furoxan cho thấy tất cả các chất đem thử đều có khả năng diệt từ 10 đến 80% Tác giả cho rằng có thể sử dụng chúng dễ dàng làm thuốc diệt nấm đa năng: chống bệnh rỉ sét ở lá lúa mí, bệnh nấm mốc ở dưa chuột hay bệnh lụi lá ở cây khoai tây Gần đây một số tác giả đã nghiên cứu độc tình tế bào, tác dụng kím hãm tổng hợp AND và protein của các hợp chất chứa vòng furoxan nhằm tím kiếm các chất

điều trị khối u [39] Mối quan hệ giữa cấu trúc của vòng furoxan với độc tình tế bào đã được nghiên cứu trong công trính [58]

1.2.4.2 Nghiên cứu làm chất cháy nổ

Một trong những hướng nghiên cứu ứng dụng của furoxan là tím kiếm các phương pháp thuận lợi để điều chế ra chất nổ và khảo sát tình chất cháy nổ của chúng [48], [51], [55], [56] Để tăng cường tình cháy nổ, người ta thường đưa vào vòng furoxan các nhóm chứa nitơ như: nhóm nitro, nhóm azo, nhóm azoxi [57]

Năm 2003 bằng cách oxi hoá nhẹ N Makhova và các cộng sự [55] tổng hợp thành công các hợp chất chứa 2, 3 hoặc 4 vòng furoxan từ các dẫn xuất loại điamin, điazo, điazoxy Việc nghiên cứu tình chất các hợp chất này cho thấy: loại hợp chất chứa nhiều vòng furoxan tỏ ra rất có triển vọng dùng làm các chất nổ năng lượng cao Vòng furoxan còn được nghiên cứu làm chất đầu để tổng hợp các dị vòng khác Chuyển vòng benzofuroxan thành quinoxalin-N-oxit là phương pháp dễ dàng và nhanh chóng để tạo ra chất chứa vòng quynoxalin Các chuyển vị phức tạp ở vòng furoxan đã được nghiên cứu nhằm mục đìch tím các hợp chất mới với các dị vòng phức tạp khó điều chế [25], [53], [54]

Bản thân vòng furoxan cũng là chất đầu để tổng hợp tiếp thành các dẫn xuất khác Vì dụ từ axit-4-aminofuroxan-3-cacboxylicazit các tác giả [49] đã tổng hợp được các dẫn xuất thế của vòng furoxan như: azo, azoxy, azido, cyanonitro, cacbonyamino, hiđroxiamino

1.3 Tình hình nghiên cứu este

1.3.1 Một số phương pháp tổng hợp este

1.3.1.1 Este của ancol

- Phương pháp thường dùng để điều chế este của ancol là tiến hành phản ứng este hóa, đun hồi lưu ancol và axit hữu cơ , có H2SO4 đặc làm xúc tác

- Phản ứng este hóa là phản ứng thuận nghịch Để tăng hiệu suất phản ứng thuận: + Tăng nồng độ chất tham gia

+ Giảm nồng độ sản phẩm bằng cách: đun nóng để este bay hơi hoặc dùng H2SO4 đặc

để hút nước H2SO4 đặc vừa là xúc tác, vừa làm tăng hiệu suất phản ứng

1.3.1.2 Este của phenol

- Các este chứa gốc phenyl không điều chế được bằng phản ứng của axit cacboxylic với phenol mà phải dùng anhidrit axit hoặc clorua axit tác dụng với phenol

(CH3CO)2O + C6H5OH → CH3COOC6H5 + CH3COOH

1.3.2 Một số phản ứng chuyển hóa este

Carrasco và cộng sự [19] cũng đã chuyển hoá eugenol thành một số dẫn xuất este và nitro đơn giản (sơ đồ 1.2) đồng thời nghiên cứu khả năng ngăn cản sự phát triển tế bào ung thư của các chất tổng hợp được Kết quả cho thấy, các chất đều có khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư với IC50< 50.10-6 mol/lìt (chất chuẩn

IC50 = 9,28.10-6 mol/lít)

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp một số dẫn xuất este và nitro của eugenol

J Li và cộng sự [61] lại điều chế este của eugenol với aspirin (AEE) (sơ đồ 1.3)

và nghiên cứu hoạt tình sinh học của AEE trên chuột Kết quả cho thấy độc tình của AEE thấp hơn 50 lần so với aspirin và 3,7 lần so với eugenol; khả năng giảm đau, chống viêm thí tương đương với aspirin và eugenol nhưng hiệu quả kéo dài hơn

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp este của eugenol với aspirin

1.3.3.Ứng dụng của hợp chất este

Các este có ứng dụng rộng rãi trong đời sống

- Làm dung môi VD: butyl và amyl axetat được dùng để pha sơn tổng hợp

- Sản xuất nhiều chất quan trọng như: poli(metyl acrylat) và poli(metyl metacrylat) dùng làm thủy tinh hữu cơ; poli(vinyl axetat) dùng làm chất dẻo hoặc thủy phân thành poli(vinyl ancol) dùng làm keo dán

- Một số este của axit phtalic được dùng là chất hóa dẻo, dược phẩm…

- Một số este có mùi thơm hoa quả được dùng trong công nghiệp thực phẩm và mĩ phẩm…

Vì dụ: Isoamyl axetat: CH3COOCH2CH2(CH3)2: mùi chuối, dùng trong thực phẩm Geranyl axetat: CH3COOC10H17: mùi hoa hồng, dùng trong mĩ phẩm…

1.4 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinolin những năm gần đây

1.4.1 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline trên thế giới

Dị vòng quinoline đã được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau mang tên các nhà hóa học nổi tiếng như: Skraup, Doebner Miller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach và Combes [32] [7] Skraup tiến hành tổng hợp từ các amine và acrolein thu được vòng quinoline không có nhóm thế ở nhân pyridine Doebner-von Miller và Combes tổng hợp vòng quinoline có nhóm thế ở nhân pyridine bằng cách dùng các acrolein thế và β-diketone thay cho acrolein Các phương pháp tổng hợp này dùng H2SO4 đặc làm xúc tác và thực hiện ở điều kiện nhiệt độ 120 – 140oC, sản phẩm thu được thường lẫn nhiều chất do đó khó tách được chất sạch

Khi sử dụng phương pháp cổ điển, các tác giả thường dùng chất oxy hóa là nitrobenzene cũng là một trong những nguyên nhân dẫn đến việc tạo thành nhiều chất khác nhau như polime trong hỗn hợp sản phẩm Để thu được quinoline sạch hơn, các

nhà khoa học khi sử dụng phương pháp này đã dùng các chất oxy hóa thay thế khác như As2O5, I2, muối sắt (III), và axit m-nitrobenzensulfonic hoặc muối của nó Điển

hính là tác giả Motasim Billah và cộng sự [34] [67]sử dụng xúc tác I2 cho phản ứng

tổng hợp quinolin từ o-anisidine 86 và 3-ethylcrotonaldehyde 87 tổng hợp được

quinoline 88

Sử dụng xúc tác I2 tác giả [33] [63] cũng đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất

quinoline 91 từ các chất đầu là imine và aldehyde

Để phản ứng xảy ra được êm dịu hơn và đạt hiệu suất cao hơn, nhiều nhà khoa học đã cải tiến phương pháp tổng hợp Skraup–Döebner–Miler bằng cách thực hiện phản ứng trong một hệ dị pha Hệ dị pha này bao gồm một pha hữu cơ (toluene, heptane, xylene ) và một pha dung dịch axit (HCl 6M, axit tosylic) Điều kiện tổng hợp này làm giảm mạnh sự trùng hợp của các aldehyde, đồng thời phản ứng đạt hiệu suất cao ngay cả khi không có chất oxy hóa

Từ 2-Aminobenzandehyde 92 và 2-Methylindole 93 với xúc tác BF3.Et2O trong

methylcyanide tác giả [37] đã tổng hợp được hợp chất 94 với hiệu suất 88% Một

phương pháp tương tự tổng hợp Friedländer, trong đó sản phẩm trung gian là

o-aminobenzandehyde không tách riêng mà ngay lập tức chuyển hoá tại chỗ tạo thành

quinoline được McNaughton và Miller [36], [39] phát triển Đầu tiên là khử

o-nitrobenzandehyde 95 sau đó là quá trính ngưng tụ với các ketone 96 với sự có mặt

của SnCl2/ZnCl2/EtOH tạo thành các dẫn xuất của quinolone 97

Cũng từ 2-Aminobenzaldehyde 98 (hoặc 2-Nitrobenzaldehyde được khử bởi Fe/HCl) cho tác dụng với hỗn hợp Methyl cyanoacetate 99 và amine 100 trong môi

trường bazơ trên cơ sở phản ứng Friedländer, Kan Wang và cộng sự [38] đã tổng hợp

được hơn 40 hợp chất 2-Aminoquinoline-3-carboxamide 101

Tác giả Mazin và cộng sự [40] đã tổng hợp dãy quinoline-4-carboxylic acid 103 với hiệu suất cao từ các dẫn xuất của isatin 102 và các methyl ketone với xúc tác

KOH

Nicholas G.Jentsch và cộng sự [41] cũng đã tổng hợp một dãy hợp chất chứa dị

vòng quinoline 106 từ anthranilic acid 104, sau đó tác giả đã chuyển hóa dãy hợp chất quinoline thông qua quá trính thủy phân cyanohydrine 105 theo sơ đồ:

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid

Hai - Gen Fu và cộng sự [42] đã tổng hợp 13 hợp chất oxazino quinoline và 6 dẫn xuất quinoline từ việc chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline trên cơ sở phản ứng Mannich với hiệu suất 50-90%

Sơ đồ 1.4 Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline

Tác giả [43] đã chuyển hoá 2-cloro-6-methoxyquinoline-3carbaldehyde 112

thành các dãy chất chứa dị vòng quinoline theo các sơ đồ:

Sơ đồ 1.5 Chuyển hóa 2-cloro-6-methoxyquinoline-3carbaldehyde

Sơ đồ 1.6 Chuyển hóa quinoline 113

Sơ đồ 1.7 Chuyển hóa quinolone 116b

1.4.2 Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinolin trong nước

1.4.2.1 Dị vòng quinoline từ axit eugenoxyaxetic

Phương pháp đóng vòng quinoline truyền thống thường sử dụng nguyên liệu là những hóa chất tổng hợp và thường không tạo ra ngay những hệ quinoline nhiều nhóm thế Nhiều nhóm thế thường được đưa vào sau khi đã tạo được vòng quinoline

Ví vậy, để tạo ra các hợp chất quinoline nhiều nhóm thế có ìch thí việc tím ra những phương pháp đóng vòng quinoline mới, hữu hiệu, rẻ và “xanh” (sử dụng nguyên liệu tái tạo được) là rất cần thiết

Từ eugenol các tác giả công trính [44] đã thực hiện được sự đóng vòng quinoline theo sơ đồ 3

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol Loại hợp chất aci-quinone Ao được coi là sản phẩm trung gian trong quá

trính nổ của chất nổ loại trinitrophenol, nên trong các nghiên cứu lý thuyết loại hợp chất này cũng được nghiên cứu nhiều, tuy nhiên cho đến nay chưa có tác giả nào cô lập được nó bằng thực nghiệm Lần đầu tiên, tác giả [45] đã tách được một

chất loại aci-quinone là Ao ở dạng chất rắn màu vàng, đã ghi được phổ IR, 1

H NMR, 13C NMR của nó Khử hợp chất aci-quinone Ao bằng natridithionit đã thu được (6-hydroxy-3-sulfoquinoline-7-yloxy)acetic acid 120 Đây là một phương pháp tạo vòng quinoline hoàn toàn mới, đồng thời hợp chất 120 là hợp chất mới chưa gặp trong các tài liệu từ trước tới nay Hợp chất 120 được dùng làm chất chìa

khóa để tổng hợp hàng loạt hợp chất quinoline nhiều nhóm thế như ở sơ đồ 5 [45][44]

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế Đáng chú ý là hợp chất 120 thể hiện hoạt tình kháng kì sinh trùng sốt rét ở mức

độ trung bính và các hợp chất ở sơ đồ trên đều dễ tạo phức màu với nhiều kim loại chuyển tiếp

Đặc biệt, các tác giả [46] đã phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở dẫn xuất N-methyl quinoline nhiều nhóm thế như ở sơ đồ 6 “Bất thường” ở chỗ phản ứng

này cho sản phẩm 127 a-d mà không phải là 128 a-d

Tiếp tục nghiên cứu phản ứng thế nucleophin bất thường này, các tác giả[47]

đã thực hiện các phản ứng thế khác theo sơ đồ 7

Sơ đồ 1.10 Sự tạo thành hydrazine và hydrazone

1.4.2.2 Dị vòng quinoline từ methyleugenol

Gần đây nhóm nghiên cứu ĐHSP Hà Nội đã tổng hợp đƣợc hợp chất 132 Qb

từ methyleugenol theo sơ đồ 8

Sơ đồ 1.11 Sơ đồ tổng hợp Quinoline 132

Cũng từ metyleugenol tác giả [6] đã tổng hợp hợp chất chứa đồng thời vòng quinoline và vòng furoxan theo sơ đồ 9:

Sơ đồ 1.12 Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol Tuy nhiên, hiệu suất tổng hợp 132,133 còn rất thấp và chƣa chuyển hóa đƣợc

thành các dẫn xuất của chúng

N N O

N N O

N O

H3C

H2N

OCH2COO R

N N O

H3C

H2N

RO H/H

2 SO 4

R: Etyl (A1); butyl (A2); isoamyl (A3)

OCH2COOC2H5N

a Sản xuất tại Việt Nam: Máy khấy, tủ hút, bính hút ẩm, bính cầu 1 cổ, nhiệt kế, lò

sấy, bản mỏng, mao quản và phểu chiết, cốc thủy tinh (20 ml, 100 ml, 200 ml, 500 ml), bính tam giác (20 ml, 100 ml, 200 ml, 500 ml), pipet, ống hút

b Sản xuất tại Đức: Máy lọc hút chân không, bộ đun hồi lưu tách nước, sinh hàn,

Tinh dầu hương nhu, ClCH2COOH, NaOH, KOH, Na2CO3, Na2SO4, HCl, HNO3,

H2SO4, CH3COOH, CH3COONa, NaNO2, C2H5OH, CH3COOC2H5, (CH3CH2)2O, các ancol

b Sản xuất tại Trung Quốc:

1 phân tử nước); kết tinh lại trong benzen khan thu được axit eugenoxiaxetic (khan) nóng chảy ở 100,50C Hiệu suất của quá trính đạt 75%

2.3.2 Tổng hợp axit isoeugenoxiaxetic (H2)

OCH2COOH OCH3

CH=CH-CH3

OCH2COOH OCH3

CH2-CH=CH2

1.KOH/C2H5OH 2.HCl

Hoà tan 14g (0,25 mol) KOH vào 40ml etanol tuyệt đối rồi cho dung dịch thu được vào trong bính cầu một cổ có chứa 22 g (0,1 mol) axit eugenoxiaxetic Lắp sinh hàn, đun cách thủy hỗn hợp trong thời gian 24 giờ Để nguội, trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch HCl 1:1 (pH = 4) thu được sản phẩm ở dạng rắn Lọc lấy sản phẩm, kết