Tổng hợp và chuyển hóa 5,6 dimetoxy 8 (furoxan 4 yl) 2 metylquinolin tổng hợp từ metyl eugenol

Lí do chọn đề tài Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu hóa học các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này không trùng lặp với các khóa luận, luận văn, luận án và các công trình nghiên cứu đã công bố

Thanh Hóa, ngày 08 tháng 08 năm 2019

Học viên

Lê Thị Hoài Thu

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, trước nhất tác giả xin được bày tỏ lòng

biết ơn chân thành và kính trọng sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh

-Trường Đại học sư phạm Hà Nội; TS.Trịnh Thị Huấn,Th.s Lê Thị Hoa - giảng

viên trường Đại học Hồng Đức, là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn, giúp

đỡ tác giả trong suốt quá trình hoàn thành bản luận văn Tác giả cũng xin chân

thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, khoa KHTN-Trưòng đại học

Hồng Đức đã tạo điều kiện thuận lợi cho tác giả trong suốt quá trình học tập

tại trường Qua đây tác giả cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành các thầy

cô giáo bộ môn hóa học - Khoa KHTN- Trưòng đại học Hồng Đức đã đọc,

đánh giá và cho những ý kiến quý báu để luận văn được phong phú và hoàn

thiện hơn

Tác giả cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các bạn đồng nghiệp, Ban

giám hiệu trưòng THPT Lê Hoàn, những người đã động viên và tạo mọi điều

kiện tốt nhất để tác giả hoàn thành khóa học của mình

Tuy đã có nhiều cố gắng nhưng do thời gian và khả năng nghiên cứu

còn hạn chế nên bản luận văn có thể còn những thiếu sót khó tránh khỏi Tác

giả rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của các thầy cô và các bạn đồng

nghiệp để bản luận văn này hoàn thiện hơn Luận văn được thực hiện và hoàn

thành tại trường đại học Hồng Đức, tỉnh Thanh Hoá dưới sự hướng dẫn của

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1.Lí do chọn đề tài 1

2 Mục đích nghiên cứu 2

3 Phương pháp nghiên cứu 3

4 Dự kiến kết quả đạt được 3

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 4

1.1 Một vài nét về tinh dầu hương nhu và eugenol 4

1.1.1 Tinh dầu hương nhu 4

1.1.2 Eugenol 4

1.2 Vài nét về dị vòng furoxan 6

1.2.1 Furoxan 6

1.2.1.1 Cấu trúc 6

1.2.1.2.Tính chất 6

1.2.1.3 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng furoxan từ eugenol trong tinh dầu hương nhu trong những năm gần đây 8

1.2.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng furoxan 9

1.2.1.5 Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng furoxan 11

1.3 Sơ lược về hợp chất có chứa dị vòng quinolin 14

1.3.1 Quinolin 14

1.3.1.1 Cấu trúc[3], [6],[7] 15

1.3.1.2 Tính chất 15

1.3.1.3 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin 18

1.3.1.4 Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng quinolin 21

Chương II: THỰC NGHIỆM 25

2.1 Sơ đồ tổng hợp chung 25

2.2 Hóa chất dụng cụ 25

2.2.1 Hóa chất 25

2.2.2 Dụng cụ 25

2.3 Chuyển hóa eugenol thành một số dẫn chất có khả năng tạo dị vòng 26

2.3.1 Điều chế metyleugenol 26

2.3.2 Điều chế isometyleugenol (Isomeug) 26

2.4 Tổng hợp một số hợp chất chứa vòng furoxan từ isometyleugenol 27

2.4.1 Tổng hợp 3-metyl-4-(3,4-đimetoxyphenyl)furoxan (A1) 27

2.4.2 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-nitro-4,5-đimetoxyphenyl)furoxan (A2) 27

2.4.3 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-amino-4,5-đimetoxiphenyl)furoxan (A3) 28

2.5 Tổng hợp một số hợp chất chứa vòng quinolin từ 3-metyl-4-(2-amino-4,5-dimetoxiphenyl)furoxan 28

2.5.1 Phản ứng tạo vòng Quinolin (A4) từ 3-metyl-4-(2-amino-4,5-đimetoxiphenyl)furoxan 28

2.5.2 Phản ứng oxi hóa 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin(A5) 29

2.6 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CỦA A5 VỚI MỘT SỐ HỢP CHẤT 29

2.6.1 Phản ứng ngưng tụ của A5 với các xeton thơm 29

Chương III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Tổng hợp và tính chất của các chất đầu chứa dị vòng furoxan 31

3.2 Tổng hợp và tính chất của các chất đầu chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị vòng quinolin 32

3.3 Tổng hợp và tính chất xeton α,β- không no từ a5 34

3.3.1 5,6-Dimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-phenylprop-1-enyl)quinolin (T1) 35

3.3.2.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4-metoxyphenyl)prop-1-enyl)quinolin (T2) 40

3.3.3.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4-clophenyl)prop-1-enyl)quinolin (T3) 45

3.4.Thăm dò hoạt tính sinh học 48

KẾT LUẬN 49

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 3.1 Dữ liệu về tổng hợp các chất đầu từ eugenol 32

Bảng 3.2.Tín hiệu 1H NMR của A3 32

Bảng 3.3 Dữ liệu về tổng hợp các chất xeton α,β-không no 35

Bảng 3.5 Dữ liệu phổ IR, NMR, HMBC của T1 39

Bảng 3.6 Dữ liệu từ phổ IR (cm-1) của T2 40

Bảng 3.7 Tín hiệu cộng hưởng 13C-NMR của hợp chất T2, (ppm) 44

Bảng 3.8 Tín hiệu cộng hưởng 13C-NMR của hợp chất T3, (ppm) 47

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ

Hình 3.1 Phổ 1H NMR của hợp chất A4 33

Hình 3.2 Phổ 1H NMR của hợp chấtA5 34

Hình 3.3 Phổ IR của hợp chất T1 35

Hình 3.4 Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất T1 36

Hình 3.5 Phổ 13C NMR của hợp chất T1 37

Hình 3.6 Một phần phổ HMBC của hợp chất T1 38

Hình 3.7 Phổ IR của hợp chất T2 40

Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất T2 41

Hình 3.9 Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất T2 42

Hình 3.10 Phổ 13C-NMR của hợp chất T2 43

Hình 3.11.Phổ IR của T3 45

Hình 3.12 Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất T3 46

Hình 3.13.Phổ 13C NMR của T3 47

MỞ ĐẦU

1 Lí do chọn đề tài

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu hóa học các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống Nhưng chỉ trong khoảng vài chục năm trở lại đây nó mới được phát triển một cách mạnh mẽ và được nghiên cứu một cách hệ thống, đầy đủ và chi tiết trên cơ sở tri thức khoa học hiện đại Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu đã vượt quá xa số các hợp chất không vòng và vòng cacbon Vào ngày 7-9-2009 theo ghi nhận của Chemical Abstracts Service thì hợp chất hữu cơ thứ 50 triệu là một hợp chất dị vòng (tên là (Z)-5-(5-floro-2-hydroxybenzyliden)-2-(4-

metylpiperazin-1-yl)thiazol-4(5H)-on) và khoảng 55% số lượng công bố về

hóa hữu cơ là thuộc lĩnh vực hợp chất dị vòng, đồng thời số lượng hợp chất dị vòng tổng hợp ra đang tăng nhanh hơn so với hợp chất đồng vòng Chính vì vậy mà Hóa học các hợp chất dị vòng đã trở thành một môn học quan trọng, không thể thiếu được đối với các nhà hóa học hữu cơ, đặc biệt đối với những người làm việc trong các lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật, hóa sinh và nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học

Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxit) thể hiện hoạt tính sinh học rất phong phú như anti-microbial and anti-parasitic properties, mutagenic, immunosuppressive and anticancer effects, anti-aggregating and vasorelaxant [6] Một số chất có tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều

khiển co dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị bệnh tim mạch [7],[ 8]

Hiện nay, một số hợp chất gồm hợp phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NO-imidazole,NO-benzimidazole, NO-aspirin [9], NO-steroids [10] và NO-ursodeoxycholic acid [11]

Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng với công thức hóa học

C9H7N Nó là một chất lỏng hút ẩm không màu và có mùi đặc trưng Để lâu, đặc biệt là nếu tiếp xúc với ánh sáng, trở thành màu vàng và sau đó màu nâu Quinoline chỉ hòa tan một chút trong nước lạnh nhưng hòa tan dễ dàng trong nước nóng và hầu hết các dung môi hữu cơ Quinolin tự nó có rất ít ứng dụng, nhưng rất nhiều các dẫn xuất của nó rất hữu ích trong các ứng dụng đa dạng Một ví dụ nổi bật là quinine, một alkaloid được tìm thấy trong thực vật, 4-Hydroxy-2-alkylquinolines (HAQs) có liên quan đến kháng kháng sinh

Trong thời gian gần đây, nhóm tổng hợp hữu cơ thuộc Bộ môn Hóa hữu cơ – khoa Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hàng loạt dẫn chất từ eugenol Số lượng và chủng loại các hợp chất tổng hợp được khá phong phú: các este, amit, hiđrazit, và nhiều dãy dị vòng oxadiazole, triazole, furoxan, Tuy nhiên việc tổng hợp các hợp chất chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị vòng quinolin chưa được nghiên cứu nhiều

Vì vậy tổng hợp các hợp chất dị vòng từ eugenol là theo hướng phát triển

bền vững của nhân loại “sử dụng các nguồn tài nguyên tái tạo”, tận dụng

được nguồn nguyên liệu sẵn có ở Việt Nam theo hướng phát triển bền vững

của nhân loại.Kết quả này đã mở ra hướng tổng hợp các dẫn xuất mới của

quinolin có hoạt tính sinh học cao Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và chuyển hóa 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin tổng hợp

3 Phương pháp nghiên cứu

- Các chất được tổng hợp theo các phương pháp truyền thống có cải tiến cho phù hợp với từng loại chất cụ thể nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng Đối với giai đoạn gắn kết vòng quinolin và vòng furoxan sẽ tiến hành thay đổi tác nhân và các điều kiện nhiệt độ, nồng độ, xúc tác để tìm được phương pháp thuận lợi và hiệu quả

- Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ

IR, UV, MS, 1DNMR và 2DNMR

4 Dự kiến kết quả đạt được

+ Nâng cao hiệu suất tổng hợp

5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin (A5)

+ Thực hiện phản ứng ngưng tụ của

5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin (A5) với các xeton thơm

+ Xác định cấu trúc các hợp chất thu được Dự kiến tổng hợp được 3 chất mới

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét về tinh dầu hương nhu và eugenol

1.1.1 Tinh dầu hương nhu

Hương nhu đã được biết đến như một loại thảo dược thiên nhiên từ thời

xa xưa Tinh dầu hương nhu được chiết xuất từ loài cây này mang những công dụng tuyệt vời đối với con người

Tinh dầu hương nhu còn có tên tiếng anh là Holy basil essential oil Trong thành phần tinh dầu hương nhu bao gồm: ogennola chiếm 45% - 70%, , limonen, camphen, P.xymen, O.xymen, cacvacrola, alpha và beta pinea Các thành phần trên có tính sát khuẩn cao, giúp giảm đau và cầm máu hiệu quả

Tinh dầu hương nhu có tác dụng chống lại các dấu hiệu lão hóa vì nó

có chất chống oxi hóa chống lại các gốc tự do không chỉ gây tổn hại cho các

tế bào da mà còn tấn công các tế bào não, gan và tim Một nghiên cứu năm

2008 của Ấn Độ đã cho thấy rằng các hợp chất trong tinh dầu hương nhu chống lão hóa

Một hợp chất được tìm thấy trong tinh dầu hương nhu có lợi cho dược phẩm, beta – caryophinllene giúp chống lại vi khuẩn cũng như viêm, đặc biệt

là viêm gây đau khớp do thấp khớp vì nó tương tác với hệ thống canabinoid

Hệ thống canabinoid não đóng vai trò kiểm soát cơn đau bằng cách ức chế viêm

1.1.2 Eugenol

OH OMe

4-Allyl-1-hiđroxy-2-metoxybenzen,

4-allyl-2-metoxyphenol, axit eugenic

C10H12O2, M : 164.2 g mol−1

D (25 °C) : 1.06 g/cm3Tnc : - 7,5 °C

Ts : 254 °C, 1230C (12-13 mmHg)

pKa (25 °C) : 10,19Eugenol là thành phần chính trong tinh dầu đinh hương và tinh dầu hương nhu Hương nhu gồm nhiều loại khác nhau Ở nước ta có hương nhu

tía (Ocimum sanctum L.) và Hương nhu trắng (Ocimum gratissimum L ) đều thuộc họ Hoa môi (Labiatae) Hương nhu là một vị thuốc dùng toàn cây trừ

rễ, tuy có loại khác nhau nhưng chúng đều có tác dụng: làm ra mồ hôi, giải cảm nhiệt (giải thử), lợi tiểu, tiêu phù Vì thế hương nhu được dùng trong đông y để điều trị một số loại bệnh khác nhau [4]

Tinh dầu hương nhu được lấy bằng cách chưng cất lôi cuốn hơi nước thân, lá và hoa hương nhu Thành phần chính của tinh dầu hương nhu là eugenol (4-allyl-l-hyđroxy-2-metoxybenzene), nó chiếm từ 45 – 70% khối lượng tinh dầu Tinh dầu hương nhu được dùng nhiều trong sản xuất dược phẩm (như dầu gió, cao xoa bóp, thuốc sâu răng, thuốc xông mũi họng, dầu gội mọc tóc, …)

Trong nha khoa người ta dùng eugenol được dùng chế xi măng hàn răng [13], làm phụ gia chống oxi hóa an toàn trong công nghiệp thực phẩm [16], diệt sâu

bọ trong nông nghiệp [15]

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng tác dụng chữa trị của tinh dầu hương nhu cũng như của cây hương nhu là chủ yếu do eugenol là hợp phần hoạt động sinh học chính trong chúng Để giải thích khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trình nghiên cứu dược lý của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hóa sinh máu ở động vật thí nghiệm Kết quả cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường, giảm triglyxerit, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu

Do eugenol có nguồn gốc thực vật lại có tính chất dược lý quý như trên nên nó có tầm quan trọng lớn trong công nghiệp hóa dược Eugenol được nhiều nhà hóa học trong nước và ngoài nước dùng làm chất đầu để chuyển hóa nó thành các dẫn xuất khác nhau với hy vọng tìm được các chất có ứng dụng trong thực tế

Furazan

N N

Furoxan

Thực nghiệm cho biết, các nguyên tử cấu tạo vòng 1,2,5-oxađiazol đều ở trạng thái lai hoá sp2 Hai đôi electron  của 2 liên kết C=N cùng với cặp electron không phân chia của nguyên tử oxi hình thành hệ liên hợp kín Do số electron của vòng đảm bảo quy tắc Hucken (4n+2) nên vòng 1,2,5-oxađiazol

có tính thơm

1.2.1.2.Tính chất

a Phản ứng chuyển vị nhóm N-oxit của vòng furoxan

Vòng furoxan có nguyên tử O ngoài vòng không cùng nằm trên mặt phẳng với các nguyên tử còn lại làm độ bền của vòng kém hơn so với các vòng thơm chứa dị tử nitơ và oxi khác Do đó chỉ cần đun nóng hoặc dưới tác dụng của bức xạ tử ngoại sẽ xảy ra chuyển vị nhóm N-oxit một cách dễ dàng:

N N O

O

t o

N N O

OHiện tượng chuyển vị của nhóm N-oxit hay còn gọi là sự hỗ biến được nghiên cứu bằng các phương pháp thực nghiệm, sản phẩm trung gian tạo ra 1,2-đinitroso:

N N O

O

NO NO

N N O

O

N N O

Ar

H2N

Dưới tác dụng nhiệt và ánh sáng chúng bị vỡ vòng thành các hợp chất khác nhau:

N N O

COOH Ph

O

CN R

HOON

to

N N O

Ar

O

R HON

N N O

NOHVới R: Me, Ar

N N

H2N

C N C R

NH2C NOH NO

N N

NOH

NOH

H

RVới R: 4-metylfurazan-3-yl, 3-metylfuroxan-4-yl

Chuyển hóa hợp chất furoxan có chứa nhóm nitro và nhóm amin bậc 2, sản phẩm thu được là các dị vòng 1,2,3-triazole-1-oxit

N N O

NO2

O2N

HNRR'

N N O

NRR'

O2N

R"NH2

N N N

N N O

C R X

H+

N N N

C R X

R'

Với RC(X): MeC(O); EtO2CC(O), EtO2CC(S)

1.2.1.3 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng furoxan từ eugenol trong tinh dầu hương nhu trong những năm gần đây

Để tạo vòng furoxan, nhóm tác giả [7], [10],[32] đã đồng phân hóa metyl eugenol thành iso metyleugenol rồi cho phản ứng với natri nitrit trong axit axetic Từ hợp chất này, qua các giai đoạn nitro hóa, khử và ngưng tụ các tác giả [32] đã điều chế được 8 hợp chất azometin chứa vòng furoxan

(Eugenol)

NaOH/(CH3)2SO4

OCH3OCH3

Metyleugenol

OH OCH3

Iso metyl eugenol

Metyl eugenol khi bị oxi hóa bởi KMnO4 thì chuyển thành axit veratric,từ hidrazit của axit veratric, các tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất dị vòng chứa 1,3,4 – oxa điazole [8] và 1,2,4 – triazole [5],[8]

Bằng phản ứng của eugenoxiaxetylhidrazin với phenyl isothioxianat trong etanol, tác giả công trình [13] đã tổng hợp được hợp chất N4- eugenoxiaxetyl- N1- phenyl-2-thiosemicacbazit, từ hợp chất này tác giả đã điều chế được hợp chất dị vòng 1,2,4 – triazole có hoạt tính khá mạnh đối với một số vi khuẩn

Để thu được tất cả các dẫn xuất furoxan lai (1,2,5-oxadiazole oxide) tác giả [28] đã thực hiện phản ứng ghép giữa chức năng aldehyd có trong các dẫn xuất furoxan và hydrazide isonicotinic

2-N-Furoxans (bromoacetyl) có sẵn13 1 được lấy làm hợp chất cacbonyl ban đầu Tác giả [29] đã thực hiện phản ứng giữa 4-amino-3- (bromo acetyl) furoxan 1a và thiosemicarbazide (với số lượng bằng nhau để tối ưu hóa quá trình tổng hợp 4-amino-3- (2-hydraz502thiazol-4-yl) furoxan hydrobromide

1.2.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng furoxan

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp vòng furoxan, trong đó các phương pháp phổ biến thường được sử dụng làphương pháp nitro hóa các olefin,oxi hóa1,2-đioxim hay đề hiđrat hóacác α-nitroxetoxim hoặc nhiệt phân nitrinoxit hoặc từ axit phenylsunfonylaxetic Các phản ứng đóng vòng này thườngdùng

để tổng hợp loại furoxan chứa nhóm thếđối xứng

a Tạo vòng furoxan từ 1,2-đioxim

Bằng phản ứng oxi hoá đioxim bằng các tác nhân oxi hóa HNO3/CH3COOH tạo vòng furoxan, khi nhóm OH hướng vào khung phân tử

án ngữ thì sự khép vòng ưu tiên cho nhóm OH thuận lợi hơn, còn khi nhóm

OH không án ngữ sự khép vòng ưu tiên nhóm gần nhóm đẩy electron R thuận lợi hơn

R= Ph; p-CH3C6H4; p-BrC6H4; thien-2-yl

N N R

OH

OH HNO3/CH3COOH

N N O

R

;

N N

O

R HNO3/CH3COOH

có phổ hoạt tính rộng và có nhiều ứng dụng trong thực tiễn nên đến nay số lượng hợp chất chứa vòng furoxan không ngừng tăng nhanh

H

H HON

NOH

N2O4

CH2Cl2

N N

b Tạo vòng furoxan từ olefin

Phương pháp tổng hợp vòng furoxan từ olefin tương đối phong phú bởi nguồn chất đầu dễ kiếm, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, tác nhân phản ứng dễ

kiếm Sản phẩm thu được đã chứa sẵn các nhóm chức hoạt động Các tác giả [11] đã cộng N2O3 vào các olefin có các nhóm thế khác nhau tạo nitro oxim trung gian rồi tách nước tạo furoxan theo sơ đồ sau:

R' R

N2O3 R R'

-H2O

N N O

O

R, R' = Me, Et, Ar, Pr, CH2OH

Các tác giả trong công trình [11] đã chuyển hóa este không no thành vòng furoxan có chứa 2 nhóm este theo sơ đồ sau:

COOR Me

N N O

O

c Tổng hợp vòng furoxan từ nitrin oxit

Phản ứng chung điều chế vòng furoxan bằng phương pháp đime hoá nitrin oxit như sau:

N N

d Tạo vòng furoxan bằng phương pháp đề hiđrat hóa α-nitroxetoxim

Phương pháptổng hợp vòng furoxan bằng cách đehiđrat hóa nitroxetoxim với xúc tác SO3/DMF Quá trình thực hiện được các tác giả công trình [11]tiến hành theo sơ đồ:

1.2.1.5 Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng furoxan

a Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa vòng furoxan

Dẫn xuất của furoxan từ lâu đã được nhiều nhà hoá dược quan tâm vì chúng có hoạt tính sinh học rộng Đặc biệt chúng được chú ý bởi khả năng giải phóng NO trong điều kiện sinh lígiống như glixerol trinitrat hay natri nitropruside đã được sử dụng trong điều trị bệnh tim mạch Cơ chế của sự tiết

NO của hợp chất loại furoxan đã được nghiên cứu Tác giả công trình [14] đề nghị cơ chế như sau:

N N O

S

C6H5O2S

H+N

OH

-N N O

OH O

H O

O N OH

và 3,4-đixyanofuroxan có khả năng làm dãn động mạch vành lớn hơn 3-10 lần

so với glyxerol trinitrat

Đầu thế kỷ XXI có nhiều hướng phát triển nghiên cứu điều chế thuốc bằng cách gắn kết vòng furoxan với các dị vòng khác nhằm tăng khả năng hoạt tính hoặc mở rộng phổ hoạt tính của vòng furoxan và dị vòng gắn với nó Việc gắn kết giữa vòng furoxan với dị vòng được thực hiện qua các cầu amino, amino metyl hoặc oxi Công trình [21], [23], [26] nghiên cứu vòng furoxan kết hợp với dị vòng imiđazole Các sản phẩm được thử nghiệm làm chất điều chỉnh sự tiết dịch dạ dày Ngoài ra chúng còn có tính chất như chất đối kháng H3 có tác dụng duy trì cân bằng liophin-hipophin trong máu [21], [22]

Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, anti-parasitic, mutagenic, mmunosuppessive của hợp chất loại furoxan cũng được ghi nhận trong các tài liệu [27], [28], [29]

b Ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ

Do có cấu trúc và khả năng phản ứng đặc biệt, các hợp chất loại furoxan được dùng rộng rãi làm chất đầu để tổng hợp nhiều loại dị vòng khác hoặc chuyển hóa thành các hợp chất khác:

Do có cấu trúc và khả năng phản ứng đặc biệt, các hợp chất loại furoxan được dùng rộng rãi làm chất đầu để tổng hợp nhiều loại dị vòng khác:

N

CN NC

N

R

O R

O

Ph NOH

NOH R

N N Ph N

N R

O AcOH, to

H2NNHPh

RCONHNHPh

2, 3 hoac 4 - hydroxybenzandehiyde 1,8- diazabicycloundec-7-ene, CH2Cl2 khan, 2h H

N N O

CH3N

N

O2N

2, 3 hoac 4 - hydroxybenzandehiyde 1,8- diazabicycloundec-7-ene, CH2Cl2 khan, 2h H

N N O N

N

N N O

CON3

N3OC

H2O - dioxan

N N O

điều chế ra chất nổ và khảo sát tính chất cháy nổ của chúng [17], [18] Để tăng cường tính cháy nổ, người ta thường đưa vào vòng furoxan các nhóm chứa nitơ như: nhóm nitro, nhóm azo, nhóm azoxi [20]

Năm 2003 bằng cách oxi hoá nhẹ N Makhova và các cộng sự [17] tổng hợp thành công các hợp chất chứa 2, 3 hoặc 4vòng furoxan từ các dẫn xuất loại điamin, điazo, điazoxy Việc nghiên cứu tính chất các hợp chất này cho thấy: loại hợp chất chứa nhiều vòng furoxan tỏ ra rất có triển vọng dùng làm các chất nổ năng lượng cao

1.3 Sơ lƣợc về hợp chất có chứa dị vòng quinolin

1.3.1 Quinolin

Quinolin được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, mà hiện nay đây vẫn là nguồn sản xuất quinolin thương mại Quinolin được gọi với nhiều tên khác nhau:

Benzo[b]azin Benzo[b]azabenzen Benzo[b]pyridin

1-azanaphtalen

N

1 2 3 4 5 6 7 8

Các dẫn xuất của quinolin cũng được tìm thấy trong tự nhiên, chúng đều

có hoạt tính sinh học mạnh và được sử dụng làm thuốc chữa bệnh như quinine (ký ninh, thuốc chống sốt rét), camptothecin (ankaloid có tác dụng trị ung thư), streptonigrin (một loại quinolon được dùng làm thuốc thuốc kháng sinh),

…

Quinolin được sử dụng sản xuất vitamin PP; thuốc nhuộm và hydroxyquinolin để sử dụng làm phối tử trong hoá phân tích

Quinolin ít tan trong nước lạnh, tan tốt trong nước nóng, dung dịch axit loãng

và hầu hết các dung môi hữu cơ như etanol, ete, cloroform, benzen

Quinolin có tính bazơ yếu thể hiện ở nguyên tử N (pKa = 4,94) do đó quinolin phản ứng được với các axit mạnh, ankyl halogenua, các axyl halogenua, axit Lewis và một số muối của kim loại tạo thành muối amioni

Phản ứng phổ biến của quinolin là các phản ứng thế electrophin như phản ứng nitro hóa, phản ứng sunfo hóa, phản ứng halogen hóa Các phản ứng thế electrophin của quinolin xảy ra ưu tiên vào vòng benzen ngưng tụ, thường

là C5 và C8 Quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin tuy nhiên phản ứng này ít phổ biến hơn và sản phẩm thế chủ yếu thế ở vòng pyridin [6], [7]

 Phản ứng nitro hoá

Sử dụng tác nhân nitro hoá là hỗn hợp HNO3/ H2SO4 đặc ở 00C, từ quinolin thu được hỗn hợp hai đồng phân 5-nitro và 8-nitroquinolin [6], [7]

SO3H

170°C HgSO4

N

SO3H

Đáng chú ý là nếu sunfo hóa quinolin ở nhiệt độ cao (~3000C) hoặc đun nóng các axit 5- và 8-sunfonic với axit sunfuric sẽ sinh ra axit quinolin-6-sunfonic bền về nhiệt động học:

 Phản ứng halogen hóa[6], [7]

Phản ứng halogen hóa quinolin diễn ra khá phức tạp vì tùy theo điều kiện thực hiện mà cơ chế phản ứng có thể khác nhau, do đó tạo thành các sản phẩm thế khác nhau Quinolin tác dụng với brom/ bạc sunfat trong dung dịch axit sunfuric cho 5-bromo và 8-bromoquinolin với tỉ lệ mol gần bằng nhau và đạt hiệu suất cao

N

N

Br2AlCl3

Br

Phản ứng clo hóa ở vị trí C3 của quinolin theo cơ chế cộng-tách chỉ xảy

ra ở nhiệt độ dưới 1000C và cho hiệu suất thấp

Phản ứng thế nucleophin ở vòng quinolin

Kém phong phú hơn so với phản ứng thế electrophin, phản ứng thế nucleophin ở quinolin ít được đề cập đến trong các tài liệu Vòng pyridin ở phân tử quinolin có mật độ electron thấp hơn vòng benzen ngưng tụ và thấp hơn benzen, chính vì thế quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin giống với pyridin

Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin đã được biết đến từ lâu Tiêu biểu nhất là amin hoá (phản ứng Chichibabin) xảy ra theo cơ chế SNAr [6], [7]

N KNH2

NH3 Loãng

-65°C

>-45°C

KMnO4-65°C

1.3.1.3 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin

Khung quinolin đã được tổng hợp bằng nhiều phản ứng khác nhau mang tên các nhà hóa học nổi tiếng như: Skraup, DoebnerMiller, Friedlander, Pfitzinger, Conrad-Limpach và Combes [6]

Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi tiếng thường được sử dụng để tổng hợp các dược phẩm,các phối tử và các vật liệu chức năng mang khung quinolin Tuy nhiên, các phương pháp này tạo ra các dẫn xuất quinolin thường không đa dạng về nhóm thế cũng như vị trí thế trên hệ thống vòng quinolin Những tiến bộ gần đây của ngành hóa học trong việc nghiên cứu các dẫn xuấtquinolin đã chứng minh rằng xúc tác kim loại mới, tác nhân cộng đóng vòng mới, chiếu xạ vi sóng có thể cạnh tranh với các tổng hợp cổ điển về hiệu suất và thời gian tạo dựng vòng quinolin

Các phương pháp tiếp cận quan trọng bao gồm cả cổ điển và hiện đại

để tổng hợp vòng quinolin được dựa trên việc sử dụng các chất đầu là hợp chất đồng vòng Phân tích cấu trúc của vòng quinolin cho thấy có hai con đường chung tổng hợp: hoặc là sử dụng arylamin còn vị trí ortho chưa có nhóm thế hoặc arylamin có nhóm thế ở vị trí ortho Trong một số tổng hợp cổ điển, enamin thế và azometin là sản phẩm trung gian nhưng chưa cô lập được

Vì thế không có gì là ngạc nhiên khi nhiều nhà hóa học hữu cơ vẫn dựa vào ý tưởng sử dụng các andimin hoặc xetimin để tạo ra nhân quinolin Điều này cũng tạo động lực trong nghiên cứu tổng hợp quinolin

Có thể phân tích ngược việc tổng hợp vòng quinolin như sơ đồ 1

N

C N

C

C

C C

C C N

+

hoặc

hoặc hoặc

Sơ đồ 1 Phân tích ngƣợc việc tổng hợp vòng quinolin

a Phương pháp tổng hợp theo cách tạo liên kết kiểu A

Tổng hợp Skraup là trường hợp riêng của tổng hợp Doebner-von Miller.Ở phản ứng Skraup vòng quinolin được tạo nên từ các anilin và acrolein (hình thành ngay trong phản ứng từ glyxerol và axit mạnh).Phản ứng Doebner-Von Miller dùng các acrolein thế thay cho acrolein Phương pháp Combes sử dụng các β-dixeton thay cho các acrolein.:

N NH2

X X

N X

N X

2 O

R1R

R2

R1R

Khi sử dụng o-anisidin và 3-etylcrotonandehit với xúc tác I2, Motasim Billah và cộng sự đã tổng hợp được dẫn xuất của 3-etyl-8-metoxyquinolin

b Phương pháp tổng hợp theo cách tạo liên kết kiểu B

Phương pháp tổng hợp các hợp chất quinolin theo hướng phân tích ngược kiểu B là sử dụng anilin có nhóm thế ở vị trí ortho (xem sơ đồ 2) Tổng hợp Friedlander các quinolin từ o-aminobenzanđehit là một trong những chất phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Tổng hợp Friedlander có thể

không dùng xúc tác hoặc có dùng xúc tác axit hoặc bazơ Tổng hợp Friedlander không có xúc tác phải tiến hành phản ứng ở điều kiện nhiệt độ trong khoảng150-220oC Axit clohiđric, axit sunfuric, axitp-toluen sulfonic và axit polyphosphoric đã được sử dụng rộng rãi như là chất xúc tác Một hạn chế của phương pháp này là chất đầu kém bền (o-aminobenzanđehit) và khó kiếm (o-aminoxeton có thêm nhóm thế trong vòng) [6] Điều đó đã được cải tiến bởi phản ứng Pfitzinger, Niemantowski và tổng hợp Borsche:

NH2

O R X

2

O +

NH2

O OH

2 O

+ N

O X

R 1 R 2

O +

NO2N

CH3

2

O +

T ổ n g h ợ p B orsch e

T ổ n g h ợ p N i e m a n t o w s k i

T ổ n g h ợ p F r i e d la n d e r

T ổ n g h ợ p P fitz in g e r

Sơ đồ Các phương pháp tổng hợp quinolin theo hướng B

Một phương pháp mới điều chế hiđroquinolin là sử dụngo-clometyl anilin và các hợp chất giàu electron л trong sự có mặt củaCs2CO3 đã được mô tảbởi Corey và Steinhagen:

Cl

NH Boc

Me

R +

Cs2CO3/CH2Cl2

Me R Boc R= OEt, H= 60%

Nói đến hoạt tính sinh học của hợp chất quinolin, đầu tiên phải kể đến các dẫn xuất dạng 4-aminoquinolin được sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine ,…

Hợp chất loại quinolin còn thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm Trong số các chất có hoạt tính mạnh được nghiên cứu thì dẫn xuất dạng 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon là những dẫn xuất thường gặp nhất Điển hình như chimanine B, cusparine, kolbisine, aurachin D,

Một số dẫn xuất quinon của quinolin, thường gọi là quinolon, lại được

sử dụng làm thuốc kháng sinh Điển hình như lavendamycin, yaequinolone, megistoquinone, streptonigrin, …

lavendamycin yaequinolone megistoquinone streptonigrin

Ngày nay, các nhà hoá học vẫn tiếp tục nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolin như kháng khuẩn, chống viêm, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống tế bào ung thư, chống lao hoặc chống virus HIV và trị bệnh AIDS

b Ứng dụng trong hóa phân tích

Các dẫn xuất của quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích Trong số đó, 8-hydroxyquinolin được tạo phức với Al3+

và nghiên cứu khả năng phát quang của phức chất tạo thành; tạo phức với Cu2+

và nghiên cứu khả năng ức chế enzym phân huỷ protein trong tế bào ung thư ở người; tạo phức với La3+

và nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang

Axit 8-hydroxy-7-iodoquinolin-5-sulfonic, được biết đến với tên gọi Ferron, là một phối tử tạo phức rất mạnh với Ga3+; được nghiên cứu dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Sn2+

bằng phương pháp chiết trắc quang; Snazoxs dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+

, Rb+; brombenzthiazo dùng để xác định Cu2+

, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+, Pb2+ bằng phương pháp trắc quang,…

N

OH I

N-chất có cấu trúc tương tự với N-chất màu loại hemicyanine để tạo nhóm phát huỳnh quang gắn được vào các phân tử AND hoặc protein