Tổng hợp và chuyển hóa 7 (cacboxymetoxy) 6 hydroxy 3 sunfoquinolin tổng hợp từ eugenol

Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó đã được sử dụng rộng rãi làm t

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn này không trùng lặp với các khóa luận, luận văn, luận án và các công trình nghiên cứu đã công bố

Người cam đoan

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, trước nhất tác giả xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và kính trọng sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh -Trường Đại học sư phạm Hà Nội; TS Trịnh Thị Huấn, Th.s Lê Thị Hoa - giảng viên trường Đại học Hồng Đức, là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tác giả trong suốt quá trình hoàn thành bản luận văn Tác giả cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, khoa KHTN-Trưòng đại học Hồng Đức đã tạo điều kiện thuận lợi cho tác giả trong suốt quá trình học tập tại trường Qua đây tác giả cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành các thầy cô giáo bộ môn hóa học - Khoa KHTN- Trường Đại học Hồng Đức

đã đọc, đánh giá và cho những ý kiến quý báu để luận văn được phong phú và hoàn thiện hơn

Tác giả cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các bạn đồng nghiệp, Ban giám hiệu trường THPT Triệu Sơn 4, những người đã động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tác giả hoàn thành khóa học của mình

Tuy đã có nhiều cố gắng nhưng do thời gian và khả năng nghiên cứu còn hạn chế nên bản luận văn có thể còn những thiếu sót khó tránh khỏi Tác giả rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của các thầy cô và các bạn đồng nghiệp để bản luận văn này hoàn thiện hơn Luận văn được thực hiện và hoàn thành tại trường đại học Hồng Đức, tỉnh Thanh Hoá dưới sự hướng dẫn của GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh

Thanh Hóa, tháng 8 năm 2019

Học viên

Khương Thị Vân

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1 Lý do chọn đề tài 1

2 Mục đích nghiên cứu 2

3 Phương pháp nghiên cứu 2

4 Dự kiến kết quả đạt được 2

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Một vài nét về tinh dầu hương nhu và eugenol 3

1.1.1 Tinh dầu hương nhu 3

1.1.2 Eugenol 3

1.2 Sơ lược về hợp chất có chứa dị vòng quinolin 5

1.2.1 Quinolin[5],[10] 5

1.2.2 Một số phản ứng ở vòng quinolin 6

1.2.2.1 Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin 6

1.2.2.2 Phản ứng thế nucleophin ở vòng quinolin 8

1.2.3 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin từ eugenol trong tinh dầu hương nhu trong những năm gần đây 10

1.2.3.1 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trên thế giới 10

1.2.3.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong nước 10

1.2.4 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin 12

1.2.4.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng 12

1.2.4.2 Tổng hợp vòng quinolin từ o-axylanilin và các dẫn xuất 15

1.2.5.Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng quinolin 17

1.2.5.1 Ứng dụng trong y dược 17

1.2.5.2 Ứng dụng trong hóa phân tích 19

1.2.5.3 Một số hướng ứng dụng khác 20

1.2.6 Sơ lược về các hợp chất Cacbandehit 20

1.2.7 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Shmidt (từ dẫn xuất của metyl xeton và

anđehit) 21

Chương 2: THỰC NGHIỆM 24

2.1 Sơ đồ tổng hợp chung 24

2.2 Tổng hợp QCHO từ eugenol trong tinh dầu hương nhu [1],[3] 25

2.2.1 Tổng hợp axit eugenoxyaxetic 25

2.2.2 Tổng hợp 2-(cacboxymetoxy)-5-(2-nitro-3-nitropropyl)-4-(N-oxithydroxyimino)xyclohexa-2,5-dien-1-on(A0) 25

2.2.3 Tổng hợp 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (Q) 26

2.2.4 Tổng hợp axit 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (QCHO) 27

2.3 Phản ứng este hóa của Q với ancol n-butylic 27

2.4 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-etoxi Axetophenon 28

2.5 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-clo Axetophenon 28

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29

3.1 Tổng hợp các chất đầu 29

3.1.1 Từ eugenol đến 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) 29

3.1.2 Tổng hợp và cấu trúc của QCHO 30

3.2 Tổng hợp và cấu trúc của chất mới 31

3.2.1 Phản ứng của Q với butan-1-ol 31

3.2.2 Phản ứng của QCHO và các metylphenyl xeton 35

3.2.2.1.Tìm điều kiện ngưng tụ giữa QCHO và các metylphenyl xeton 35

3.2.2.2 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-etoxi Axetophenon 37

3.2.2.3 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-clo Axetophenon 37

3.3 Thăm dò hoạt tính sinh học 47

KẾT LUẬN 48

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC P1

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

2D NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation

MIC (Minimun Inhibitory

concentration)

Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tính

Giá trị CS (Cell survival) là khả năng sống sót của tế bào ở nồng độ nào

đó của chất thử tính theo % so với chất đối chứng

IC50 (half maximal

inhibitory concentration)

Nửa nồng độ ức chế tối đa

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Hoá học các hợp chất dị vòng là một trong những ngành khoa học phát triển mạnh của hoá học hữu cơ Hợp chất dị vòng không chỉ phong phú về số lượng, đa dạng về chủng loại mà ngày càng có nhiều hợp chất được ứng dụng vào cuộc sống Một trong những đối tượng được quan tâm nghiên cứu sớm là loại dị vòng chứa nitơ, bởi vì chúng có trong nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã được ứng dụng trong y học ngay từ đầu thế kỷ trước

Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh như 4-aminoquinolin được sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét; 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon là những chất có khả năng kháng khuẩn, nấm; hay một số dẫn xuất quinon của quinolin, thường gọi là quinolon, lại được sử dụng làm thuốc kháng sinh Điển hình như lavendamycin, yaequinolone, megistoquinone, streptonigrin, … [9],[40]

Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị một số kim loại bằng phương pháp trắc quang [10],[27],[44] Nhiều phức chất với phối tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang điện rất đáng được quan tâm trong chế tạo pin mặt trời [25],[47]

Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng từ các hợp phần của tinh dầu thực vật là một hướng nghiên cứu lí thú vừa có ý nghĩa lý thuyết vừa có ý nghĩa thực tiễn.Bởi vìnhiều dược phẩm, nông dược đang sử dụng rộng rãi trong y học và nông nghiệp có được là nhờ chuyển hóa các hợp chất thiên nhiên tách

từ thực vật Cho đến nay chúng ta thường sử dụng trực tiếp hoặc xuất khẩu tinh dầu thô, mà ít tách biệt và chuyển hoá các hợp phần của chúng thành các hợp chất có giá trị cao hơn Ở nước ta các nghiên cứu thuộc lĩnh vực hóa hữu

cơ thường chỉ tập trung vào việc xác định thành phần hóa học và cô lập một

số hợp phần có trong thực vật mà ít chú ý đến việc chuyển hóa chúng thành các hợp chất có giá trị cao hơn

Chính vì vậy, tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa (cacboxymetoxy)- 6-hydroxy-3-sunfoquinolin tổng hợp từ eugenol”

7-2 Mục đích nghiên cứu

- Xuất phát từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu tổng hợp (cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (kí hiệu là

7-QCHO)

- Từ Q, QCHO tổng hợp một số hợp chất mới chứa vòng quinolinvà có

tiềm năng cho hoạt tính sinh học caohoặc khả năng tạo phức chất với kim loại

3 Phương pháp nghiên cứu

+ Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với đối tượng mới

+ Nghiên cứu cấu trúc: Dùng phương pháp phổ IR, NMR, HMBC, HSQC kết hợp với phương pháp hóa học

+ Phân tích các phổ, hệ thống hóa các dữ liệu và rút ra nhận xét

4 Dự kiến kết quả đạt được

+ Thực hiện phản ứng ngưng tụ của sunfoquinolin-5-cacbandehit với xeton thơm

7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3-+ Thực hiện phản ứng este hóa Q với ancol no, đơn chức mạch hở

+ Xác định cấu trúc các hợp chất thu được Dự kiến tổng hợp được 3 chất mới, số lượng đủ để viết một bài báo trong nước

+ Tìm được chất có hoạt tính sinh học cao

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét về tinh dầu hương nhu và eugenol

1.1.1 Tinh dầu hương nhu

Nguyên liệu mà chúng tôi sử dụng làm cơ sở để tạo vòng quinolin và tổng hợp chất mới là eugenol, thành phần chính của tinh dầu hương nhu Cây hương nhu được biết đến như một loại cây thuốc quý, nó được sử dụng trong các bài thuốc dân gian như thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, hôi miệng, đau bụng, miệng nôn, …[4] Chưng cất lôi cuốn hơi nước thân, lá và hoa hương nhu (phần trên mặt đất) người ta thu được tinh dầu hương nhu, một loại tinh dầu quan trọng trong ngành công nghiệp hương liệu, mỹ phẩm và dược phẩm Ở Việt Nam, cây hương nhu mọc hoang hoặc được trồng khắp cả nước đặc biệt là những nơi có độ ẩm cao Do vậy, nguồn tinh dầu luôn sẵn có

và được đảm bảo ổn định Từ tinh dầu hương nhu, người ta đã tách được eugenol (chiếm khoảng 40-70% khối lượng tinh dầu [4]) để sử dụng trong công nghệ hương liệu và dược liệu

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng eugenol là hợp phần hoạt động sinh học chính trong tác dụng chữa trị của tinh dầu hương nhu cũng như của cây hương nhu Để giải thích khả năng chữa trị các chứng bệnh khác nhau nhằm làm cơ sở cho ứng dụng trong y học hiện đại, đã có một số công trình nghiên cứu dược lý của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch,

hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hoá sinh máu ở động vật thí nghiệm Kết quả cho thấy eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường huyết, giảm triglyxerit, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu [29],[45],[46]

Eugenol được sử dụng làm chất chống oxi hoá quan trọng Ngoài ra, eugenol còn được nghiên cứu về khả năng kháng khuẩn, chống viêm và đặc biệt là khả năng ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư [30],[36]

Ở một hướng nghiên cứu khác, E Chaieb và A Bouyanzerđã phát hiện

ra eugenol có khả năng ức chế ăn mòn kim loại ở mức 91% tại nồng độ 0,173 g/l và khả năng này tăng lên khi nhiệt độ tăng

Eugenol thuộc loại phenol nên kém bền với những tác nhân khép vòng

có tính oxi hoá Nhóm tổng hợp hữu cơ – ĐHSP Hà Nội [7] đã chuyển hoá nó thành các dẫn xuất bền hơn (sơ đồ 1.1) để thực hiện các bước tổng hợp dị vòng tiếp theo Tinh dầu hương nhu được sử dụng trực tiếp để điều chế metyleugenol (1) và axit eugenoxyaxetic (2) mà không không qua giai đoạn tách biệt eugenol từ tinh dầu

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ete của eugenol

1.2 Sơ lược về hợp chất có chứa dị vòng quinolin

1.2.1 Quinolin[5],[8]

Quinolin được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, mà hiện nay, đây vẫn là nguồn sản xuất quinolin thương mại Quinolin được gọi với nhiều tên khác nhau:

Benzo[b]azin Benzo[b]azabenzen Benzo[b]pyridin

Các dẫn xuất của quinolin cũng được tìm thấy trong tự nhiên, chúng đều

có hoạt tính sinh học mạnh và được sử dụng làm thuốc chữa bệnh như quinine (ký ninh, thuốc chống sốt rét), camptothecin (ankaloid có tác dụng trị ung thư), streptonigrin (một loại quinolon được dùng làm thuốc thuốc kháng sinh) Tamoxifen (thuốc điều trị ung thư vú) [49]

Quinolin được sử dụng sản xuất vitamin PP; thuốc nhuộm và hydroxyquinolin để sử dụng làm phối tử trong hoá phân tích

8-Phổ hồng ngoại (IR)

Vân ở 3080 cm-1, mạnh, C–H vòng thơm; Vân ở 1500 cm-1, mạnh C=C,

C=N vòng thơm; Vân ở 1100 cm-1, trung bình, C–C

Phổ khối lượng (MS) [2],[5],[8]

Phổ khối lượng của quinolin ghi theo phương pháp EI-MS thường cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn Đặc trưng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng quinolin đó là sự mất đi một phân tử HCN:

và một số muối kim loại Sản phẩm của các phản ứng này là muối amioni bậc bốn của quinolin, thí dụ:

1.2.2 Một số phản ứng ở vòng quinolin

1.2.2.1 Phản ứng thế electrophin vào vòng quinolin

Các phản ứng của quinolin có những điểm tương đồng với benzen, naphtalen và pyridin Do khả năng phản ứng thế electronphin của pyridin kém

-hơn nhiều so với benzen, vì vậy, các phản ứng thế electrophin của quinolin xảy ra ưu tiên vào vòng benzen ngưng tụ, thường là C5 và C8 tương tự như vị trí  của naphtalen

 Phản ứng nitro hoá

Sử dụng tác nhân nitro hoá là hỗn hợp HNO3/ H2SO4 đặc ở 00C, từ quinolin thu được hỗn hợp hai đồng phân 5-nitro và 8-nitroquinolin Trong điều kiện môi trường axit như thế thì ion quinolini đã bị nitro hoá [5],[8]

 Phản ứng sunfo hoá [5],[8]

Tùy theo điều kiện thực nghiệm, phản ứng sunfo hóa quinolin cho những sản phẩm khác nhau, song đều là những dẫn xuất sunfonic ở phía vòng benzen

Oleum 30% ở 90 0C sunfo hóa quinolin ở vị trí số 8, ở 1700C có mặt HgSO4 lại cho axit quinolin-5-sunfonic:

Đáng chú ý là nếu sunfo hóa quinolin ở nhiệt độ cao (~3000

C) hoặc đun nóng các axit 5- và 8-sunfonic với axit sunfuric sẽ sinh ra axit quinolin-6-sunfonic bền về nhiệt động học:

 Phản ứng halogen hóa[5],[8]

Phản ứng halogen hóa quinolin diễn ra khá phức tạp vì tùy theo điều kiện thực hiện mà cơ chế phản ứng có thể khác nhau, do đó tạo thành các sản phẩm thế khác nhau Quinolin tác dụng với brom/ bạc sunfat trong dung dịch axit sunfuric cho 5-bromo và 8-bromoquinolin với tỉ lệ mol gần bằng nhau và đạt hiệu suất cao

Clo, iod cũng tương tự như brom Nếu brom hóa quinolin có mặt AlCl3, phản ứng chỉ xảy ra ở vị trí số 5 Điều này được giải thích bằng sự tạo thành phức giữa AlCl3 và =N- cản trở sự brom hóa ở vị trí số 8

1.2.2.2 Phản ứng thế nucleophin ở vòng quinolin

Kém phong phú hơn so với phản ứng thế electrophin, phản ứng thế nucleophin ở quinolin ít được đề cập đến trong các tài liệu Vòng pyridin ở phân tử quinolin có mật độ electron thấp hơn vòng benzen ngưng tụ và thấp hơn benzen, chính vì thế quinolin cũng tham gia phản ứng thế nucleophin giống với pyridin

a Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin [5],[8]

Phản ứng thay thế nguyên tử H ở vòng quinolin đã được biết đến từ lâu Tiêu biểu nhất là amin hoá (phản ứng Chichibabin) xảy ra theo cơ chế SNAr

b Phản ứng thay thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin

Một số kết quả mới về phản ứng thế nguyên tử halogen ở vòng quinolin:

Một vài tác nhân nucleophin mạnh khi có xúc tác thích hợp có thể thay thế tất cả các nguyên tử halogen ở các vị trí khác nhau của vòng quinolin Điều này được chứng minh trong công trình [11] của Ayse Sahin và cộng sự

Trong một nghiên cứu mới đây, Otto van den Berg và cộng sự [38] cho thấy, dẫn xuất 7-fluoroquinolini có thể bị thế bởi các tác nhân nucleophin mạnh như amin, thiol, … cho hiệu suất cao

1.2.3 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin từ eugenol trong tinh dầu hương nhu trong những năm gần đây

1.2.3.1 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trên thế giới

Trên thế giới việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất quinolin còn nhiều hạn chế, chủ yếu chúng được tách từ các loài thực vật có trong tự nhiên, Ví dụ hợp chất Psychorubin được tách ra từ cây Psychotria rubra và dẫn xuất 1-hidroxyisome của nó được chiết từ vỏ cây Psychotria camponutans bởi Lee và các cộng sự có hoạt tính rất mạnh trên dòng tế bào ung thu KB, hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét

Nanaomycin A đã được tách chiết từ streptomycin bởi Omura và cộng

sự, đồng thời cũng tách được một số este của nanomycin đều có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và chống lắng đọng tiểu cầu

Epssztajin và cộng sự đã phát triển phương pháp tổng hợp tạo khung aza anthraquinon trên cơ sở tạo ra ortho-liti của anilit, sau đó cho muối trung gian phản ứng với metyl este của axit isonicotinic tạo ra các dẫn xuất 2-azathraquinon với độ chọn lọc cao

2-Sang những năm đầu thế kỉ 21 đã có nhiều nghiên cứu theo hướng phát triển các thuốc bằng cách: gắn kết vòng, đóng vòng quinolin với các dị vòng khác nhằm tăng cường hoạt tính hoặc mở rộng phổ hoạt tính Hướng gắn kết với dị vòng imidazole được thực hiện ở các công trình với rabeprazole được thực hiện ở công trình với aspirin Sự gắn kết được thực hiện qua các cầu amino, amino metyl hoặc oxi Các sản phẩm được thực nghiệm làm chất điều chỉnh sự tiết dịch dạ dày hoặc chất duy trì cân bằng lipophin-hipophin trong máu

1.2.3.2 Tình hình tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa dị vòng quinolin trong nước

Các công trình nghiên cứu trong nước chỉ tập trung vào vòng oxadiazole tổng hợp từ các chất không xuất phát từ tinh dầu Đối với vòng

1,3,4-1,2,4-triazole, một số tác giả đã bắt đầu nghiên cứu, nhưng đối tượng của họ cũng không liên quan đến dị vòng quinolin Nhìn chung, thời gian trước đó thì

số lượng các công trình nghiên cứu khoa học về tổng hợp và chuyển hóa dãy các hợp chất chứa dị vòng còn rất ít do phản ứng phức tạp, thời gian nghiên cứu lâu và hiệu suất của phản ứng thấp

Việc tổng hợp những dẫn xuất mới của một hợp chất vốn có nhiều ứng dụng như eugenol đồng thời tìm kiếm ứng dụng mới của chúng vào thực tế đương nhiên là một vấn đề đáng được quan tâm và có nhiều điều hứng thú

Từ eugenol, chuyển hóa thành metyleugenol mang lại ý nghĩa rất cao, bởi vì: Một đặc tính quan trọng của metyleugenol được các nhà khoa học quan tâm là hoạt tính sinh học của nó Metyleugenol là một chất dẫn dụ đặc biệt đối với loài ruồi vàng

Gần đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ thuộc bộ môn Hóa học hữu cơ - khoa Hóa học – trường Đại hoc sư phạm Hà Nội đã có hướng đột phá mới khi tiến hành tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hàng loạt dẫn xuất của metyleugenol được tách ra từ tinh dầu hương nhu, sau đó thông qua các bước tổng hợp trung gian để dẫn đến chất chìa khóa Qb Đề tài nghiên cứu được đánh giá cao vì có phương pháp tiến bộ đồng thời tìm ra số lượng và chủng loại các hợp chất tổng hợp được rất phong phú: các este, amit, hiddrazit, đặc biệt là nhiều dãy dị vòng oxaddiazole, furoxan, triazole

Từ hợp chất quinon-axi chuyển hóa thành các dạng nitro-phenol, tìm điều kiện và thử khả năng đóng vòng quinolin không theo phương pháp truyền thống sẽ thu được các dẫn xuất của quinolin Việc nghiên cứu cấu trúc và tính chất của chúng sẽ đóng góp cho Hóa học dị vòng cách thức tổng hợp và những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao Mặt khác nếu được tiến hành một cách có hệ thống với một quy mô đủ lớn chắc chắn sẽ tìm kiếm được những chất quý, đồng thời góp phần làm tăng giá trị của nguồn tinh dầu nói trên Tuy nhiên ở nước ta mới chỉ có những công trình nhỏ lẻ theo hướng phát triển này

Tóm lại việc tổng hợp và nghiên cứu tính chất các hợp chất chứa dị vòng quinolin từ tinh dầu hương nhu không những sẽ đóng góp về mặt lí thuyết cho lĩnh vực hóa học dị vòng mà còn giúp tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học có khả năng áp dụng trong y học, dược học

1.2.4 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin

Phương pháp tổng hợp vòng quinolin được thực hiện theo 2 hướng sau:

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chung tổng hợp vòng quinolin theo hai hướng

Mặc dù các phương pháp tổng hợp truyền thống có được sự phát triển mạnh mẽ, tổng hợp được số lượng lớn các dẫn xuất mới của quinolin, tuy nhiên chúng còn nhiều mặt hạn chế Do đó các phương pháp này vẫn đang được cải tiến Đồng thời có các phương pháp tổng hợp mới phát triển dần thay thế những phương pháp kinh điển trong việc tổng hợp các dẫn xuất nhiều nhóm thế khác nhau của quinolin một cách nhanh chóng và hiệu quả

Trong giới hạn của luận án, tôi xin tóm lược các phương pháp truyền thống tổng hợp vòng quinolin và một số cải tiến trên cơ sở các phương pháp

đó

1.2.4.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin hoặc dẫn xuất N–thế của chúng

a Phản ứng khép vòng kiểu I

Sơ đồ 1.3 Các phương pháp tổng hợp quinolin tiêu biểu theo kiểu I

Trong kiểu I, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí a và d (sơ đồ 1.2) Tiêu biểu cho kiểu này bao gồm các phương pháp đã được đặt tên như tổng hợp Skraup, Döebner–Miler, Combes và Conrad-Limpach-Knorr (sơ đồ 1.3) [5],[8],[41]

Sử dụng bức xạ vi sóng (MW, lò vi sóng) là một cải tiến lớn nhằm hỗ

trợ phản ứng tổng hợp hữu cơ theo hướng tổng hợp “xanh” Ranu,A Hajra,

and U Jana đã mô tả một quy trình đơn giản và hiệu quả cho sự tổng hợp ankylquinolin dưới chiếu xạ vi sóng mà không cần có mặt dung môi cho phản ứng xảy ra êm dịu hơn[12]

4-Reynolds và cộng sự [26] đã cải tiến tổng hợp Skraup–Döebner–Miler bằng phản ứng dị pha của dung dịch HCl–toluen đã tổng hợp được một dãy các dẫn xuất của quinolin với hiệu suất có thể đạt 57%

b Phản ứng khép vòng kiểu II

Trong kiểu II, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí b và d (sơ đồ 1.2) Xu-Feng Lin và cộng sự [48] cho thấy, dẫn xuất quinolin có thể thu được khi cho imin phản ứng andehit

Peng Liu và cộng sự [39] cho thấy, ion N-ankylarylimini được tạo ra tại chỗ do tác dụng của axit Lewis với N-ankylanilin phản ứng ngay với hợp

phần đienophin như ank-1-en hay ankin đầu mạch theo cơ chế phản ứng Pavarov tạo thành dẫn xuất quinolin

c Phản ứng khép vòng kiểu III

Trong kiểu III, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí d (sơ đồ 1.2) Các phương pháp tổng hợp thuộc kiểu III được các nhà khoa học phát triển trong những năm gần đây Nó không bao gồm một tổng hợp truyền thống mà các phản ứng này đều sử dụng phương pháp tổng hợp dùng vi sóng hoặc sử dụng những chất xúc tác là các hợp chất kim loại quý

Maoyou Xu và cộng sự [34] sử dụng chất xúc tác là POCl3 cũng cho thấy phản ứng khép vòng xảy ra ở vị trí liên kết d trên vòng quinolin

Tổng hợp vòng quinolin đi từ dẫn xuất dạng 2-ankinanilin là một phương pháp hiệu quả và có tính chọn lọc cao Sangu và cộng sự [42] đã phát triển một phương pháp đặc biệt tổng hợp vòng quinolin với xúc tác là phức chất của vonfam

1.2.4.2 Tổng hợp vòng quinolin từ o-axylanilin và các dẫn xuất

a Phản ứng khép vòng kiểu IV

Trong kiểu IV, sự khép vòng tạo liên kết mới ở hai vị trí a và c (sơ đồ 1.2) Một số phản ứng kinh điển, quan trọng của tổng hợp vòng quinolin theo kiểu này như tổng hợp Friedländer, Pfitzinger, Borsche, (sơ đồ 1.4)

Sơ đồ 1.4 Các phương pháp tổng hợp quinolin theo kiểu IV

X.Y Zhang và cộng sự [50] đã sử dụng chất lỏng ion trong nghiên cứu tổng hợp “xanh” của mình Kết quả cho thấy, phản ứng đạt hiệu suất khá cao

và điều kiện phản ứng cũng êm dịu hơn

Một phương pháp tương tự tổng hợp Friedländer, trong đó sản phẩm

trung gian là o-aminobenzandehit không tách riêng mà ngay lập tức chuyển

hoá tại chỗ tạo thành quinolin được McNaughton và Miller [15],[16] phát triển

Tổng hợp quinolin trên bề mặt pha rắn theo phương pháp Borsche giữa amino-azometin với xeton được C Patteux và đồng nghiệp [19] thực hiện

b Phản ứng khép vòng kiểu V

Trong kiểu V, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí liên kết a Bimal K Banik [14] đã dùng In/NH4Cl làm chất khử trong hệ dung môi etanol-H2O Phản ứng xảy ra êm dịu hơn cho hiệu suất tốt

Tổng hợp vòng quinolin từ các dẫn xuất ankin cũng rất được các nhà hoá học quan tâm Bartolo Gabriele và cộng sự [13] sử dụng xúc tác PdI2-KI / MeOH trong sự có mặt của oxi không khí đã tổng hợp được một dãy các hợp chất quinolin đi từ dẫn dẫn xuất của axetylen

c Phản ứng khép vòng kiểu VI

Trong kiểu VI, sự khép vòng tạo liên kết mới ở vị trí liên kết b Đây là kiểu tổng hợp vòng quinolin đi từ các dẫn xuất như aryl isoxianua Tuy nhiên, cho đến nay số công trình công bố về phản ứng loại này không nhiều Thí dụ:

Ichikawa và cộng sự [23] thực hiện phản ứng của các dẫn xuất dạng

o-isocyano-,-difluorostyren với tributyl stannyl liti đã thu được một số các dẫn xuất 3,4– của quinolin

Ngoài những kiểu khép vòng quinolin đã nêu trên, còn có một số phản ứng khép vòng khác, chúng góp phần mở rộng sự đa dạng các nhóm thế cũng như vị trí các nhóm thế khác nhau trên vòng quinolin Trong số đó phải kể đến tổng hợp trên cơ sở phản ứng Baylis-Hillman Các dẫn xuất Baylis-Hillman, được tổng hợp từ 2-nitrobenzandehit, cũng được biết đến như là một chất đầu để tổng hợp vòng quinolin bằng phương pháp khử đóng vòng

Tóm lại: Phản ứng tổng hợp vòng quinolin có thể đi từ amin thơm, các

dẫn xuất N–thế của amin thơm hoặc từ hợp chất nitroaren, Tuy nhiên chưa

có tài liệu nào công bố phương pháp tổng hợp dẫn xuất của quinolin đi từ hợp chất quinon-axi Nhận thấy đây là vấn đề mới về mặt lý thuyết, đồng thời các dẫn chất quinolin tạo thành có sẵn các nhóm thế mà bằng các phản ứng tổng hợp không thể thực hiện được, chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới này Đồng thời, mong muốn tổng hợp được một số dẫn xuất mới của quinolin

1.2.5.Một số ứng dụng của các hợp chất chứa dị vòng quinolin

1.2.5.1 Ứng dụng trong y dược

Các hợp chất có chứa vòng quinolin được tìm thấy trong tự nhiên, đặc biệt là các alkaloid, hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh và nhiều chất trong số đó đã được sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh

Nói đến hoạt tính sinh học của hợp chất quinolin, đầu tiên phải kể đến các dẫn xuất dạng 4-aminoquinolin được sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét Điển hình như quinine (I), cinchonine (II), chloroquine (III), pamaquine (V),…[22],[40]

Hợp chất loại quinolin còn thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm Trong số các chất có hoạt tính mạnh được nghiên cứu thì dẫn xuất dạng 2-ankylquinolin, furoquinolin và quinolon là những dẫn xuất thường gặp nhất Điển hình như chimanine B (VI), cusparine (VII), kolbisine (VIII), aurachin

D (IX), [22],[40]

Một số dẫn xuất quinon của quinolin, thường gọi là quinolon, lại được

sử dụng làm thuốc kháng sinh Điển hình như lavendamycin (X), yaequinolone (XI), megistoquinone (XII), streptonigrin (XIII), … [9],[40]

Ngày nay, các nhà Hoá học vẫn tiếp tục nghiên cứu tổng hợp và và hoạt tính của các dẫn xuất quinolin như kháng khuẩn, chống viêm [29], kháng nấm [53], chống kí sinh trùng gây bệnh [35], chống tế bào ung thư [32]

(5), (6) có tác dụng chống bệnh lao (1), (2), (3) được sử dụng để điều trị bệnh

lao (4) có tác dụng chống vi khuẩn, giảm đau, chống viêm, chống ung thư và

hoạt động chống HIV [43]

Các nhà khoa học đã tổng hợp các chất tương tự tacrine thay thế bằng

phản ứng loại Friedlander của các o-amino (furano/pyrrolo) có sẵn với các

cycloalkanones được chọn và phù hợp nhằm điều trị bệnh Alzheimer [17]

1.2.5.2 Ứng dụng trong hóa phân tích

Các dẫn xuất của quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân

tích Trong số đó, 8-hydroxyquinolin (XIV) được tạo phức với Al3+ và nghiên

cứu khả năng phát quang của phức chất tạo thành [20]; tạo phức với Cu2+ và

nghiên cứu khả năng ức chế enzym phân huỷ protein trong tế bào ung thư ở

người [27]; tạo phức với La3+

và nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang [27]

Axit 8-hydroxy-7-iodoquinolin-5-sulfonic (XV), được biết đến với tên

gọi Ferron, là một phối tử tạo phức rất mạnh với Ga3+ [10]; được nghiên cứu dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Sn2+ bằng phương pháp chiết trắc quang [44];

Snazoxs (XVI) dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+, Rb+; brombenzthiazo (XVII) dùng để xác định Cu2+

, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+,

Pb2+ bằng phương pháp trắc quang,… [23]

1.2.5.3 Một số hướng ứng dụng khác

Trong những nghiên cứu gần đây, một số dẫn xuất dạng

N-ankylquinolini có khả năng phát huỳnh quang với hiệu suất cao Các hợp chất này còn có độ ổn định nhiệt và độ ổn định quang hoá cao Chúng có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực như thăm dò, đánh dấu và cảm biến trong nghiên cứu hóa sinh và công nghệ sinh học [37] Đặc biệt, các muối dạng 1-metylquinolini hiện đang được chú ý nghiên cứu chuyển hóa thành những hợp chất có cấu trúc tương tự với chất màu loại hemicyanine để tạo nhóm phát huỳnh quang gắn được vào các phân tử AND hoặc protein [18]

Nhóm tác giả công trình [37],[38] nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một dãy các dẫn xuất dạng muối 7-diankylamino-1-ankylquinolini trong một số các dung môi khác nhau như nước, etyl axetat, metanol, … Kết quả cho thấy, các chất đều có khả năng phát huỳnh quang mạnh, nhất là trong các dung môi phân cực như nước hay ancol

1.2.6 Sơ lược về các hợp chất quinolin-5-cacbandehit

Các quinolincacbandehit hầu hết đều được tạo thành từ phản ứng oxi hoá nhóm metyl của metylquinolin Vì vậy để có được quinolincacbandehit, hầu hết các tác giả đều đi theo con đường tổng hợp metylquinolin sau đó oxi hoá

bằng selen điôxit [6] Tùy thuộc vào vị trí của nhóm –CHO mà các tác giả trên thế giới sử dụng các phương pháp khác nhau

Các tác giả Đại học sư phạm Hà Nội, Đại học Hồng Đức đã tổng hợp

được dẫn xuất mới của quinolin-5-cacbandehit từ Q bằng cách thực hiện phản

ứng fomyl hoá theo phương pháp Reimer-Tieman và thu được

7-(cacboxymetoxi)-6-hidroxi-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (ký hiệu QCHO)

với hiệu suất thấp và đã thực hiện các ngưng tụ với các aryl amin hay phenyl hidrazin tạothành imin và phenyl hidrzon:

và các hợp chất có chứa nhóm metyl linh động Ngoài ra, chúng cũng tham gia một số phản ứng đặc trưng của andehit không có H như phản ứng Cannizaro, phản ứng oxi hoá khử,…

Nhiều hợp chất quinolincacbandehit và dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học cao, dùng làm thuốc kháng khuẩn, kháng ung thư…và làm ức chế sự ăn mòn kim loại

1.2.7 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Shmidt (từ dẫn xuất của metyl xeton và anđehit)

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất với hiệu suất tốt nhất cho sự tổng hợp các xeton α,β-không no

Về cơ chế, phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ andol-croton giữa một andehit và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử nước nhận được xeton α,β-không no

Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu diễn theo sơ đồ:

Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:

' RCOCH CH R '

RCOCH2

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau Trong môi trường bazơ,

tốc độ tấn công nuclophin tăng lên khi có nhóm hút electron (-NO2, Cl,

-Br…) và giảm khi có nhóm đẩy (-CH3, -OCH3, -OH…) ở trong nhân thơm

andehit, còn tốc độ đehidrat hoá lại phụ thuộc vào bản chất nhóm thế theo

chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của toàn bộ phản ứng trong môi

trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế

Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hoá là như nhau thì việc đưa

nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá trình

đehiđrat hoá và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giải đoạn (1) là giai đoạn

chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị bị ảnh hưởng lớn bởi các nhóm thế

Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì tốc độ đehiđrat hoá

lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng Khi đó thì ảnh

hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng kể

Như vậy, qua phần tổng quan trên cho thấy hợp chất quinolincacbandehit

được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu Nhưng việc QCHO chuyển hoá

thành các α,β-không no thì chưa có tác giả nào nghiên cứu

Tổng hợp các α,β- xeton không no có rất nhiều cách, tuy nhiên với cấu

trúc QCHO thì dùng phản ứng ngưng tụ Andol-Croton là phù hợp nhất

Qua phần tổng quan tài liệu chúng tôi nhận thấy:

i) Nhân quinolin là bộ khung cho nhiều loại thuốc chống sốt rét, chống

lao đã và đang được sử dụng, đồng thời cũng là cơ sở để thiết kế các chất sử

dụng làm thuốc cho tương lai trong đó có kháng sinh thế hệ mới trị được các

vi khuẩn đã nhờn kháng sinh thế hệ cũ

ii) Các hợp chất quinolin nhiều nhóm thế thường có khả năng tạo phức

với nhiều kim loại, vì vậy chúng không những được ứng dụng trong hoá phân

tích mà còn tạo ra các phức chất có triển vọng ứng dụng trong lĩnh vực quang

điện như pin mặt trời,

iii) Các phương pháp tạo vòng quinolin rất đa dạng, phong phú Tuy

nhiên đều sử dụng chất hữu cơ là sản phẩm của công ngiệp hoá chất Việc sử

dụng nguyên liệu tái tạo (nguyên liệu xanh) hầu như chưa được chú ý

Chương 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ tổng hợp chung

* Hóa chất

+Tinh dầu hương nhu (Việt Nam, eugenol 70%)

+ dd HNO3 (China, 63%, d = 1,41 g/cm3), dd H2SO4 (China, >98%, d = 1,84 g/cm3), dd NH3 (Việt Nam, 25%), etanol (Việt Nam, > 96%), NaOH,

CH3COOH, Na2S2O4, ClCH2COONa , CH3Cl, dd HCl 36,36% (d = 1,29g/ml), p-C2H5O-C6H4-COCH3, n-C4H9OH

* Dụng cụ

Các dụng cụ phòng thí nghiệm: bình cầu tròn một cổ, bình cầu tròn hai

cổ, pipet, ống hút, cốc thuỷ tinh, máy khuấy từ gia nhiệt, sinh hàn xoắn hồi lưu, bếp điện, bát nhựa, giá đỡ

CH2CH=CH2ClCH2COOH/NaOH

OCH2COOH O

CH2 CH N

(A 0 )

N

HO3S OH

OCH2COO H

N

HO3S

CH OH

O CH2 COOH

C H C H

O

Cl C

H C H O Cl

2.2 Tổng hợp các chất đầu [1],[3]

2.2.1 Tổng hợp axit eugenoxyaxetic

eugrenol axit eugenoxyaxetic

OH OCH3

CH2CH=CH2

OCH2COOH OCH3

C, vừa đun vừa khuấy Cho tiếp dung dịch A vào bình cầu chứa dung dịch B Đun cách thủy và khuấy đều hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ ở nhiệt độ 85-90o C Sau khi dừng phản ứng thu được hỗn hợp sánh và nhớt Rót hỗn hợp phản ứng ra cốc, để nguội qua ngày, axit hóa bằng HCl 1:1 đến môi trường pH = 2 Chất rắn màu vàng nhạt tách ra, lọc, rửa nhiều lần bằng nước Kết tinh lại trong nước thu được tinh thể hình kim màu trắng Lọc lấy chất rắn Để sản phẩm khô tự nhiên

2.2.2 Tổng hợp

2-(cacboxymetoxy)-5-(2-nitro-3-nitropropyl)-4-(N-oxithydroxyimino)xyclohexa-2,5-dien-1-on (A 0 )

axit eugenoxyaxetic

OCH2COOH OCH3

CH2CH=CH2

OCH2COOH O

CH2 CH N

(A 0 )

Cho 22,2 gam axit eugenoxiaxetic (0,1 mol) vào bình cầu có chứa 100 ml axit axetic, đun nóng cho hỗn hợp tan hết Để nguội, ngâm hỗn hợp trong bình muối đá, khuấy khoảng 30 phút, rồi cho từ từ 20 ml axit HNO3 đặc vào (nếu hỗn hợp axit eugenoxiaxetic và axit axetic băng đông lại khi ngâm trong hỗn hợp muối đá thì lấy ra ngoài khuấy cho tan hết sau đó mới nhỏ HNO3)

Khuấy và làm lạnh trong 4 giờ Để hỗn hợp sản phẩm ở nhiệt độ thường thấy khá nhiều chất rắn dạng hạt màu vàng, hỗn hợp sánh Lọc, rửa nhiều lần bằng etyl axetat, thu được chất rắn màu vàng tươi Để sản phẩm khô tự nhiên tránh

ánh sáng trực tiếp Ký hệu sản phẩm A 0 A 0 phân hủy ở nhiệt độ trên 155o C

A 0 (mảnh nhỏ, mịn) đã chuẩn bị trước vào hỗn hợp phản ứng, vừa cho vừa

khuấy trong khoảng 45 phút ( khi cho A 0 vào phải để máy khuấy hết mới cho

tiếp vào) Sau khi cho hết A 0, khuấy thêm 24 giờ nữa ở nhiệt độ phòng

25-30oC Hỗn hợp chuyển từ màu nâu đỏ sang màu vàng chanh Trong hỗn hợp phản ứng xuất hiện chất rắn

Axit hóa hỗn hợp bằng H2SO4 đặc (làm trong tủ hốt ở phòng thí nghiệm) Nhỏ từ từ axit vào hỗn hợp phản ứng được làm lạnh và khuấy đều trên máy khuấy từ cho đến khi không thấy còn khí thoát ra ( đó là khí SO2) thì dừng lại, lúc đó pH ≈ 3, hỗn hợp chuyển từ vàng chanh sang nâu đỏ

Khuấy tiếp qua đêm, sau đó đun cách thủy hỗn hợp ở 70-80oC trong

40 phút thì dừng phản ứng thu được chất rắn màu vàng Để nguội, lọc lấy sản phẩm thô Kết tinh sản phẩm trong etanol:nước = 1:1 được chất rắn màu vàng nhạt, phân hủy trên 255oC Ký hiệu sản phẩm Q

2.2.4 Tổng hợp 7-(cacboxymetoxy)-hidroxi-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (QCHO)

(QCHO)

HCl

Hoà tan 2,99 gam Q (0,01 mol) vào 40ml NaOH 5M đã pha sẵn trong

bình cầu tròn hai cổ có dung tích 100ml Lắp sinh hàn xoắn hồi lưu, khuấy đều hỗn hợp trong nước nóng ở nhiệt độ 620

C Vừa khuấy vừa nhỏ từ từ 12 ml CHCl3 trong 2 giờ vào hỗn hợp Tiếp tục khuấy đều trong 2 giờ nữa, duy trì nhiệt 620C Tắt máy, trên thành bình cầu xuất hiện các chất rắn dạng sánh dẻo màu xanh rêu, để yên bình qua đêm (12 giờ) sản phẩm tách ra ở dạng chất rắn Lọc chất rắn Hoà tan chất rắn trong khoảng 40 ml H2O Sau đó axit hoá bằng HCl 2M cho đến khi pH=5 thì dừng lại, xuất hiện chất rắn

Lọc chất rắn trên và axit hóa lần 2 đến pH = 4, xuất hiện chất rắn

Lọc chất rắn và kết tinh trong 60 ml H2O Để nguội hỗn hợp kết tinh sẽ xuất hiện tinh thể hình kim, màu vàng sẫm, lọc kĩ thu tinh thể trên, ta được

1,24 gam sản phẩm kí hiệu QCHO (Hiệu suất phản ứng đạt 38%)

2.3 Phản ứng este hóa của Q với ancol n-butylic

H2SO4

Cách tiến hành:

Cho 0,15 gam Q (0,5 mmol) vào bình cầu 2 cổ 100ml, thêm 2ml DMSO lắc cho tan hoàn toàn Q thêm 5ml n-C4H9OH vào hỗn hợp cùng với 0,01ml axit

H2SO4 đặc làm xúc tác, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 20 giờ thấy tách

ra chất rắn mịn màu vàng nhạt, lấy sản phẩm rửa nhiều lần bằng etanol, và etyl axetat, thu được 0,102 gam chất rắn màu vàng nhạt, bắt đầu phân hủy ở

265oC Hiệu suất đạt 65,2% Kí hiệu sản phẩm là E1

2.4 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-etoxi Axetophenon

O

CHO

O OH

Cho 0,327 gam QCHO (1 mmol) và 5ml HCl 36% vào bình cầu 50ml,

khuấy cho tan hết Thêm tiếp 0,164 gam (1 mmol) p-etoxi Axetophenon vào

và tiếp tục khuấy ở nhiệt độ 700C trong 8 giờ Lọc lấy chất rắn màu đỏ và rửa nhiều lần bằng nước cất lạnh và EtOH lạnh, kết tinh lại chất rắn trong DMF :

H2O : EtOH = 1: 4 : 1, thu được 0,378 gam tinh thể hình kim màu vàng cam,

hiệu suất là 80% Kí hiệu sản phẩm là E2

2.5 Phản ứng ngưng tụ của QCHO với p-clo Axetophenon

O CH2 COOH

C H C H

O

Cl C

H C H O Cl

(E3)

HCl

Cho 0,327 gam QCHO (1 mmol) và 5ml HCl 36% vào bình cầu 50ml,

khuấy cho tan hết Thêm tiếp 0,1545 gam (1 mmol) p-clo Axetophenon vào

và tiếp tục khuấy ở nhiệt độ 700C trong 8 giờ Lọc lấy chất rắn màu đỏ và rửa nhiều lần bằng nước cất lạnh và EtOH lạnh, kết tinh lại chất rắn trong DMF :

H2O : EtOH = 1: 4 : 1, thu được 0,362 gam tinh thể dạng hạt màu vàng nhạt,

hiệu suất là 78% Kí hiệu sản phẩm là E3

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Để điều chế hợp chất quinon-axi từ axiteugenoxyaxetic A 0 chúng tôi không sử dụng axit axetic băng mà dùng axit axetic lỏng và làm lạnh sâu bằng hỗn hợp đá muối 30 phút trước khi nhỏ từ từ HNO3 vào Việc làm này vẫn đảm bảo độ lạnh cho hệ phản ứng, lại dễ dàng cho quá trình tiến hành thí nghiệm hơn

Với tổng hợp Q, chúng tôi tiến hành như tài liệu [1], sản phẩm là chất

rắn màu vàng nhạt, có những tính chất lý hóa tương tự các tài liệu trước

Chúng tôi không chụp các phổ của Q vì các tài liệu trước các tác giả đã công

bố, hơn nữa cấu trúc của Q sẽ được xác nhận thông qua các sản phẩm, QCHO và các sản phẩm ngưng tụ của QCHO với các xeton

3.1.2 Tổng hợp và cấu trúc của QCHO

Chất chìa khóa QCHO sau khi tổng hợp được nhận dạng nhờ phổ IR Hình 3.1 dẫn ra phổ IR của QCHO

Hình 3.1: Phổ IR của QCHO

Trên phổ IR cho thấy xuất hiện vân dao động hóa trị ở 2767 cm-1 (ν

C-H(-CHO)) và 1660 cm-1 (νC=O ) Trên phổ 1HNMR cho thấy có tín hiệu proton của nhóm CHO ở 10,719ppm.Trên phổ 13CNMR có tín hiệu của C nhóm CHO ở

191,15ppm Ngoài ra, cấu trúc của QCHO còn được xác nhận thông qua cấu

3.2 Tổng hợp và cấu trúc của chất mới

3.2.1 Phản ứng của Q với butan-1-ol: n-Butyl-

[2-(6-hiđroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)]axetat (E1)

E1 được điều chế bằng phản ứng este hoá giữa Q và butan-1-ol với xúc

tác axit H2SO4 đặc theo phương pháp thông thường

E1 là chất rắn dạng hạt, màu vàng tươi, không nóng chảy mà phân hủy

ở nhiệt độ gần 265oC, tan ít trong nước kể cả khi đun nóng, tan ít trong các dung môi thông dụng như etanol, axeton, benzen, cloroform… tan tốt trong

DMSO E1 tan tốt trong các dung dịch axit và bazơ