TỔNG QUAN
Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới và Việt Nam
1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới
Theo báo cáo của Globocan 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1.360.056 trường hợp mới mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT), chiếm 10% tổng số bệnh ung thư, với ước tính 694.000 ca tử vong Khoảng 55% trường hợp ung thư đại trực tràng xảy ra ở các nước phát triển Tỷ lệ mắc UTĐTT thay đổi theo vùng địa lý, cao nhất ở New Zealand (44.8 và 32.2/100.000 ở nam và nữ) và thấp nhất ở Tây Phi (4.5 và 3.8/100.000 dân) Tại Đông Nam Á, tỷ lệ mắc là 15.2 và 10.2/100.000 dân cho nam và nữ Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng và 39.220 trường hợp ung thư trực tràng mới mắc, với 49.190 ca tử vong trong cùng năm Tỷ lệ mắc UTĐTT đã giảm trung bình 3% mỗi năm từ 2003 đến 2012.
Tuổi tác là yếu tố quyết định nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) Tại Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm tuổi 15-39 là 3,2/100.000 dân, trong khi ở độ tuổi 70-74, con số này tăng lên 161,7/100.000 dân Ở hầu hết các quốc gia, tỷ lệ mắc UTĐTT ở nam giới cao hơn so với nữ giới trong cùng độ tuổi Một nghiên cứu gần đây tại Mỹ chỉ ra rằng tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi trẻ đang có xu hướng gia tăng, mặc dù tỷ lệ mắc chung đã giảm kể từ năm 1998.
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) ở nhóm tuổi 20-34 dự kiến sẽ tăng từ 90-124,2% vào năm 2030 Nguyên nhân của hiện tượng này vẫn chưa được xác định rõ, nhưng có thể liên quan đến sự thay đổi trong chế độ ăn uống và lối sống Ngoài ra, yếu tố chủng tộc cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT, với người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao hơn so với người Mỹ da trắng, điều này có thể do sự phổ biến của đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA ở người Mỹ gốc Phi.
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) cao hơn ở các quốc gia phát triển, có thể do chế độ ăn uống nhiều thịt và ít vận động Tại Đông và Trung Âu, tỷ lệ tử vong cao nhất là 20,3 và 11,7/100.000 dân cho nam và nữ, trong khi Tây Phi ghi nhận tỷ lệ thấp nhất với 3,5 và 3,0/100.000 dân Ở Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng là 9,7 cho nam và 6,4/100.000 dân cho nữ.
Hình 1.1 Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT trên toàn thế giới
Theo báo cáo của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng là loại ung thư đứng thứ năm về tỷ lệ mắc, sau ung thư phổi, gan, vú, dạ dày và cổ tử cung, với khoảng 8.700 ca bệnh nhân mới và 5.900 ca tử vong mỗi năm Mặc dù tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng đã giảm dần từ những năm 1990, nhưng căn bệnh này vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ tư trong số các loại ung thư.
Theo số liệu ung thư giai đoạn 2004-2010, ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến, đứng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi lần lượt là 19,0 và 14,7/100.000 dân Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng cao hơn, với 26,9 ở nam và 15,6 ở nữ, xếp thứ tư và thứ hai Trong khi đó, tại Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba ở nam và thứ tư ở nữ, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,6 và 8,7/100.000 dân.
Kết quả nghi nhận ung thư quần thể tại Thành Phố Hồ Chí Minh năm
Vào năm 2014, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) chiếm 16% tổng số các loại ung thư, đứng thứ ba trong số các loại ung thư ở cả nam và nữ Phân tích theo nhóm tuổi và giới cho thấy tỷ lệ mắc UTĐTT cao nhất ở nam giới trong độ tuổi 25-34.
Sinh lý bệnh và cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng
1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng
Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư
Ung thư đại trực tràng có mối liên hệ chặt chẽ với chế độ ăn uống giàu thịt và mỡ động vật Béo phì là một yếu tố nguy cơ độc lập, làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh Thay đổi chế độ ăn uống có thể giúp giảm nguy cơ mắc ung thư.
Các tổn thương tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ mắc UTĐTT [18]
Polyp đại trực tràng là tổn thương tiền ung thư với nhiều loại như polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi Nguy cơ ung thư hóa của polyp phụ thuộc vào kích thước và loại mô học, trong đó polyp tăng sản có ít khả năng ác tính hóa hơn Ngược lại, polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa từ 25-40%, và polyp có kích thước lớn hơn 2 cm có nguy cơ cao hơn.
- Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với các gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm:
Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis) liên quan đến đột biến gen APC, một gen chội trên nhiễm sắc thể thường Bệnh này có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi với hàng trăm đến hàng ngàn polyp trong đại trực tràng Nếu không được phẫu thuật cắt bỏ, tỷ lệ ung thư hóa của bệnh lên tới 100%.
Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp, hay còn gọi là hội chứng Lynch, thường xuất hiện trong các gia đình có tiền sử nhiều người mắc ung thư đại trực tràng hoặc các loại ung thư biểu mô khác như dạ dày, buồng trứng và thận.
Hội chứng Peutz – Jeghers là một bệnh di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiều polyp trong ống tiêu hóa và các vết sắc tố trên da, niêm mạc miệng Các gen sinh ung thư (proto-oncogen) bình thường có vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình phân bào và chết theo chương trình của tế bào Khi các gen này bị đột biến, chúng có thể trở thành gen sinh ung thư, dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào Ngược lại, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) giúp làm chậm quá trình phân chia tế bào và duy trì sự ổn định di truyền Sự đột biến ở các gen này có thể di truyền qua tế bào mầm và là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư Trong ung thư đại trực tràng, đã phát hiện một số gen bị đột biến liên quan đến bệnh lý này.
Gen APC, nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5, là một gen kháng ung thư quan trọng, mã hóa cho protein có chức năng kết dính các tế bào Hơn 90% bệnh nhân mắc bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến ở gen này.
Gen K-Ras, một tiền gen ung thư trên nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho protein có vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu phân bào Đột biến gen K-Ras xuất hiện ở khoảng 40-70% các u tuyến lớn hơn 1 cm và các ung thư biểu mô.
+ Gen DCC: là một gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể
18 Đột biến gen này thấy ở khoảng 50% các u tuyến và hơn 70% UTĐTT kiểm soát việc sửa chữa ADN Khi các gen này bị đột biến làm kém bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư và gen kháng ung thư Các gen này liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp
Cơ chế sinh ung thư đại tràng (UTĐTT) đã được làm rõ thông qua các gen liên quan đến ung thư Quá trình này diễn ra qua nhiều giai đoạn và liên quan đến tổn thương của nhiều gen do các yếu tố gây ung thư Nghiên cứu cho thấy gen hMSH1 và hMSH2, có vai trò kiểm soát sửa chữa DNA, khi bị đột biến sẽ làm mất tính ổn định của các gen sinh ung thư, khiến chúng dễ bị biến đổi dưới tác động của các yếu tố gây ung thư.
Hình 1.2 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua cơ chế gen sinh ung thư
(Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) đường bạch huyết đóng vai trò quan trọng
Di căn hạch là sự hiện diện của tế bào ung thư trong hạch bạch huyết, bắt đầu từ lớp bạch mạch dưới niêm và tiến đến các hạch bạch huyết cạnh đại tràng, hạch trung gian và hạch dọc thân mạch Quá trình di căn thường theo thứ tự các chặng hạch, nhưng cũng có thể xảy ra hiện tượng nhảy cóc Đối với di căn qua đường máu, tế bào ung thư chủ yếu di chuyển qua tĩnh mạch, với gan là nơi đầu tiên tiếp nhận tế bào ung thư do hệ thống tĩnh mạch của đại tràng và phần trên trực tràng dẫn về tĩnh mạch cửa Cấu trúc xoang tĩnh mạch trong gan không có hàng rào ngăn cản tế bào ung thư, tạo điều kiện thuận lợi cho chúng xâm nhập và phát triển, dẫn đến tỷ lệ UTĐTT di căn gan cao.
Lâm sàng và những tiến bộ trong cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
1.3.1 Lâm sàng ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thường không biểu hiện triệu chứng rõ ràng Các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển, và chúng có thể thay đổi tùy thuộc vào vị trí của khối u.
- Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân
- Triệu chứng cơ năng: đau bụng, đầy bụng, đi ngoài nhiều lần, phân dẹt, cảm giác đi ngoài không hết phân, đi ngoài phân đen hoặc phân lẫn máu
- Triệu chứng thực thể: khám bụng có thể sờ thấy khối u trong ổ bụng, thăm trực tràng có máu, sờ thấy hạch to
- Triệu chứng do di căn của ung thư
+ Di căn gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu, vàng da, sờ thấy khối u vùng gan
+ Di căn phổi: ho, ho ra máu, khó thở, đau ngực
+ Di căn xương: đau xương, đặc biệt là xương châu, xương cùng cụt ,cột sống + Di căn não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức
1.3.2 Những tiến bộ trong cận lân sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
Trong những năm gần đây, đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán UTĐTT
Tỷ lệ chẩn đoán sớm ung thư đại trực tràng (UTĐTT) ngày càng tăng, mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng, và việc phát hiện sớm quyết định đến kết quả điều trị Ngay cả khi bệnh đã di căn, việc đánh giá chính xác mức độ lan tràn của ung thư giúp xây dựng kế hoạch điều trị phù hợp Sự phát triển của các công nghệ như nội soi ĐTT ống mềm, chụp cắt lớp vi tính đa dãy, chụp cộng hưởng từ và PET/CT đã nâng cao vai trò của chẩn đoán hình ảnh trong quản lý và điều trị UTĐTT.
1.3.2.1 Nội soi đại trực tràng ống mềm Đây là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán khối u ĐTT Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định được hình dạng, vị trí, kích thước khối u, u 1 ổ hay nhiều ổ, ở 1 vị trí hay nhiều vị trí Nội soi không những phát hiện UTĐTT ở giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định về mặt giải phẫu bệnh mà còn có thể thăm dò được toàn bộ đại tràng để phát hiện các tổn thương phối hợp [25], [26] Do vậy, nội soi đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ UTĐTT một cách chắc chắn Sau phẫu thuật UTĐTT, nội soi đại trực tràng để phát hiện tái phát tại chỗ [27]
Trong những năm gần đây, sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã nâng cao hiệu quả của nội soi đại tràng thông qua các công nghệ như nội soi nhuộm màu, máy nội soi có độ phân giải cao và dải ánh sáng hẹp, đặc biệt trong việc phát hiện ung thư đại tràng ở giai đoạn sớm.
Hình 1.3 Hình ảnh ung thư đại tràng giai đoạn sớm trên nội soi thường và nhuộm màu (Nguồn Hiroyuki Kato [26]) 1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng, tiểu khung và lồng ngực là cần thiết để đánh giá tình trạng di căn hạch và di căn xa Hiện nay, CLVT đa dãy đã gần như thay thế hoàn toàn CLVT đơn dãy trong chẩn đoán giai đoạn và theo dõi tái phát sau điều trị Khoảng 20-25% bệnh nhân ung thư đại trực tràng đã có di căn xa tại thời điểm chẩn đoán.
Vị trí di căn phổ biến nhất là gan, vì vậy việc khảo sát hình ảnh học gan là cần thiết cho tất cả bệnh nhân UTĐTT Đối với các khối di căn gan lớn hơn 1 cm, chụp CLVT có độ nhạy trên 90%, nhưng giảm xuống 56% với khối u nhỏ hơn 1 cm Chụp CLVT đa dãy có ưu điểm về thời gian quét nhanh, trường quét rộng và khả năng sử dụng thuốc cản quang để đánh giá tưới máu của khối u Kỹ thuật này cho phép tái tạo hình ảnh 3D, giúp xác định mối liên quan giữa khối u và mạch máu, từ đó tính toán thể tích khối u và gan lành để hỗ trợ phẫu thuật và điều trị can thiệp Chụp CLVT đa dãy 3 thì (động mạch, tĩnh mạch cửa và muộn) là tiêu chuẩn trong chẩn đoán di căn gan, với thì động mạch phát hiện tổn thương tăng sinh mạch và thì tĩnh mạch cửa phát hiện tổn thương giảm sinh mạch Hình ảnh ở thì tĩnh mạch cửa cho thấy di căn dễ phát hiện do ít ngấm thuốc hơn so với gan lành, trong khi thì động mạch làm rõ đặc điểm tổn thương, đặc biệt với khối u nhỏ hơn 1 cm, với hình ảnh di căn thể hiện tăng ngấm thuốc vùng viền do hiện tượng tăng sinh mạch.
Chụp CLVT có hạn chế trong việc đánh giá mức độ xâm lấn của khối u vào thành đại tràng và khối u nguyên phát nhỏ, với độ chính xác phát hiện khối u nguyên phát khoảng 75% Phương pháp này cũng giúp phát hiện các hạch bất thường trong ổ bụng và khung chậu, trong đó hạch bạch huyết có đường kính ngang lớn hơn 1 cm thường là hạch di căn, nhưng hạch bình thường cũng có thể chứa di căn vi thể Mặc dù chụp CLVT có độ đặc hiệu cao (96%) trong phát hiện hạch di căn, nhưng độ nhạy lại thấp Các vị trí di căn xa thường gặp ngoài gan bao gồm phổi, tuyến thượng thận và xương, trong khi loại biểu mô tuyến nhầy của đại tràng thường di căn vào phúc mạc Di căn phúc mạc có thể được phát hiện qua CLVT khi tạo thành dạng khối dày trên bề mặt.
Hình 1.4 Hình ảnh CLVT bệnh nhân UTĐTT di căn gan;
(a) thì động mạch, (b) thì tĩnh mạch cửa, (c) thì muộn
(Nguồn Lorenzo Capussotti [30]) 1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ
Chụp cộng hưởng từ (CHT) có độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính (CLVT) trong việc phát hiện di căn gan và di căn hệ thần kinh trung ương, đồng thời đánh giá tốt hơn mức độ xâm lấn của khối u trực tràng Mặc dù chụp CHT không được đánh giá cao cho các khối u đại tràng do nhu động ruột, nhưng nó lại là phương pháp tiêu chuẩn trong đánh giá khối u ở trực tràng nhờ ít bị ảnh hưởng bởi nhu động ruột CHT cũng hiệu quả trong việc đánh giá hạch vùng và là lựa chọn thay thế cho CLVT trong trường hợp suy giảm chức năng thận hoặc dị ứng với thuốc cản quang Đặc biệt, chụp CHT tiểu khung có độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 90% trong việc đánh giá xâm lấn của khối u trực tràng và di căn hạch Hơn nữa, CHT cung cấp hình ảnh tương phản tốt hơn giữa khối u và nhu mô gan lành, nhờ vào sự phát triển của hình ảnh đối xung lan tỏa và các chất đối quang từ, giúp tăng cường khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan Hình ảnh di căn gan trong ung thư trực tràng thể hiện giảm tín hiệu trên xung T1 và tăng tín hiệu trên xung T2, với các tổn thương di căn được phát hiện tốt hơn sau khi tiêm chất đối quang từ.
Hình 1.5 Hình ảnh CHT di căn gan từ UTĐTT (a) giảm cường độ tín hiệu trên xung T1, (b) tăng cường độ tín hiệu trên xung T2
(Nguồn Lorenzo Capussotti [30]) 1.3.2.4 Chụp PET/CT
Chụp PET/CT sử dụng F18-FDG là phương pháp chẩn đoán hiệu quả trong việc đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị cho nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư đại trực tràng Khác với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc như CLVT hay CHT, PET/CT cung cấp hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hóa bệnh lý thông qua dược chất phóng xạ Bất kỳ đồng vị phóng xạ nào phát positron đều có thể được sử dụng làm chất đánh dấu trong PET Sự kết hợp giữa PET và CT tối ưu hóa khả năng xác định chuyển hóa tổ chức và cung cấp thông tin về vị trí và cấu trúc tổn thương Hiện nay, 18F-FDG, có cấu trúc tương tự glucose, là chất đánh dấu phổ biến nhất cho chụp PET/CT Mặc dù chi phí cao khiến PET/CT ít được chỉ định ở giai đoạn chẩn đoán ban đầu, nhưng nó vẫn được chỉ định trong một số trường hợp cụ thể.
Tầm soát vị trí tái phát và di căn ở bệnh nhân có chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán thông thường không phát hiện được là rất quan trọng PET/CT có khả năng phát hiện và định vị các di căn ở giai đoạn sớm, từ đó giúp chỉ định phẫu thuật, mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân.
Khi bệnh nhân có tổn thương di căn gan hoặc phổi được xác định qua các phương pháp chẩn đoán thông thường, PET/CT có thể phát hiện thêm các tổn thương lan tràn khác Điều này giúp đưa ra chỉ định phẫu thuật hợp lý và tránh phẫu thuật cắt gan, phổi không cần thiết.
Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng
1.4.1 Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng có khả năng phẫu thuật triệt căn
Trong quá khứ, bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn gan thường có tiên lượng xấu Tuy nhiên, trong hơn 30 năm qua, sự phát triển của phẫu thuật và điều trị toàn thân đã cải thiện đáng kể tiên lượng cho nhóm bệnh nhân này Khoảng 20-25% bệnh nhân ung thư đại trực tràng được phát hiện có di căn gan ngay khi chẩn đoán khối u nguyên phát, trong khi 20-30% có tiến triển di căn gan sau điều trị triệt căn ban đầu trong vòng 3 năm Chỉ khoảng 20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật triệt căn, trong khi phần lớn còn lại hưởng lợi từ các tiến bộ trong điều trị toàn thân với các loại thuốc có hiệu quả cao.
Hiện nay, bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn gan nên được xem xét phẫu thuật cắt bỏ dựa trên cấu trúc giải phẫu, tình trạng toàn thân và chức năng gan Các nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, với một phân tích hậu kiểm gần đây cho biết tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 38% ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ di căn gan.
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân phẫu thuật khác nhau giữa các trung tâm và phụ thuộc vào trình độ của phẫu thuật viên Đối với các trường hợp giáp ranh liên quan đến kích thước, vị trí và số lượng di căn, cắt gan hai thì hoặc hóa trị tân bổ trợ trước phẫu thuật là những biện pháp hiệu quả giúp giảm kích thước khối u, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phẫu thuật.
Khi di căn gan được phát hiện cùng lúc với khối u nguyên phát, phẫu thuật cắt bỏ có thể thực hiện một thì hoặc hai thì Các phương pháp phẫu thuật một thì, bao gồm cắt bỏ cả khối u nguyên phát và di căn, hoặc thực hiện phẫu thuật khối u nguyên phát trước hoặc di căn gan trước, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và kết quả sống thêm Tuy nhiên, hiện nay, phẫu thuật di căn gan trước khối u nguyên phát, sau đó là điều trị hóa chất bổ trợ, đang được chấp nhận rộng rãi.
1.4.2 Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng không còn khả năng phẫu thuật triệt căn
Mặc dù phẫu thuật là phương pháp tối ưu cho di căn gan trong ung thư đường tiêu hóa, nhiều bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật do di căn lan rộng hoặc tình trạng sức khỏe không cho phép Trước đây, thời gian sống thêm trung bình của những bệnh nhân này không quá 12 tháng nếu không được điều trị Tuy nhiên, hiện nay, nhờ vào những tiến bộ trong hóa trị và các phương pháp kiểm soát khối u tại chỗ như đốt nội soi, vi sóng, hóa chất động mạch gan, tắc mạch hóa chất và tắc mạch xạ trị, thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân này đã được kéo dài với chất lượng cuộc sống tốt hơn.
1.4.2.1 Tiến bộ trong điều trị hóa chất
Trong 40 năm qua, hóa trị ung thư đại trực tràng di căn đã có nhiều tiến bộ đáng kể Trước đây, fluorouracil là hóa chất duy nhất hiệu quả, chỉ giúp kéo dài thời gian sống thêm từ 8-11 tháng Hiện nay, với sự ra đời của các thuốc mới, thời gian sống thêm đã được kéo dài gấp đôi, nhiều bệnh nhân sống trên 2 năm Mục tiêu điều trị hiện tại là giảm triệu chứng, tăng thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống Hiện có 7 nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn.
- Fluoropyrimidines và các dẫn chất: được tổng hợp bởi Heidelberger năm
Năm 1967, dẫn chất đầu tiên được ghi nhận có hiệu quả trong hóa trị ung thư đại trực tràng đã được giới thiệu Thuốc này được sử dụng dưới dạng tiền chất, trong quá trình chuyển hóa sẽ tạo ra dạng hoạt tính, ức chế các enzym tổng hợp trong tế bào Cụ thể, nó gắn với enzym thymidylate synthase, ngăn cản sự tổng hợp thymidin, từ đó ức chế quá trình tổng hợp DNA và RNA.
Calciumfolinat là muối canxi hòa tan của acid folinic, đóng vai trò là dạng hoạt tính của acid folic, một yếu tố dinh dưỡng thiết yếu cho con người Acid folic tham gia vào các quá trình chuyển hóa quan trọng như tổng hợp purin và pyrimidin, cũng như chuyển hóa acid amin Khi kết hợp với 5-Flourouracil, calciumfolinat làm tăng hiệu quả của thuốc này bằng cách ức chế enzym thymidylate synthase, từ đó cản trở quá trình tổng hợp DNA và RNA, ảnh hưởng đến sự phân bào.
Oxaliplatin là một loại thuốc thuộc nhóm dẫn xuất platinum thế hệ thứ ba, hoạt động bằng cách gắn chặt vào DNA, ức chế sự tổng hợp DNA và gây chết tế bào Thuốc này có tác động hiệp lực mạnh mẽ khi kết hợp với 5-Fluorouracil.
Irinotecan là một dẫn xuất bán tổng hợp của Camptothecin, một hoạt chất chiết xuất từ cây Camptotheca Thuốc này có tác dụng gây độc tế bào thông qua cơ chế ức chế enzyme Topoisomerase I, dẫn đến tổn thương chuỗi đơn DNA và gây ra sự chết tế bào.
Cetuximab và panitumumab là các kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố phát triển biểu bì EGFR Chúng gắn vào phần ngoại bào của thụ thể EGFR, ngăn chặn sự truyền thông tin vào tế bào, từ đó ức chế quá trình sao chép của nhân và kích thích chết theo chương trình.
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tân sinh mạch máu cung cấp dinh dưỡng cho khối u.
- Thuốc truyền tĩnh mạch aflibercept: có tác dụng kháng các thụ thể nội mạch và ngoại mạch VEGF-A, VEGF-B, và yếu tố phát triển bào thai PlGF
Regorafenib là một chất ức chế nhiều kinase, hoạt động qua ba cơ chế chính để chống lại sự phát triển của khối u: ức chế sự tăng sinh tế bào u, ngăn chặn tương tác với vi môi trường khối u, và ức chế tân tạo mạch mới Việc xét nghiệm tình trạng đột biến gen RAS có thể giúp dự đoán khả năng đáp ứng với các thuốc kháng yếu tố phát triển biểu bì EGFR Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có dấu ấn sinh học nào có thể dự đoán hiệu quả của bevacizumab và các thuốc độc tế bào.
Hiện nay, có ba hoạt chất gây độc tế bào được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn: 5-fluorouracil, irrinotecan và oxaliplatin Việc phối hợp cả ba loại thuốc này đã cho thấy lợi ích sống thêm trong một số nghiên cứu, nhưng do độc tính cao, chúng chỉ được áp dụng cho những bệnh nhân có thể trạng tốt Nếu điều trị bước 1 với oxaliplatin và 5-fluorouracil không thành công, có thể chuyển sang bước 2 với sự kết hợp của irrinotecan và 5-fluorouracil.
Nghiên cứu FOCUS đã tiến hành trên 2135 bệnh nhân UTĐTT di căn không còn khả năng phẫu thuật, chia thành 3 nhóm điều trị khác nhau Nhóm 1 sử dụng hóa trị 5-fluorouracil/leucovorin và irrinotecan khi bệnh tiến triển, trong khi nhóm 2 bắt đầu với hóa trị fluorouracil/leucovorin và sau đó kết hợp với fluorouracil và irrinotecan hoặc oxaliplatin Nhóm 3 áp dụng phác đồ phối hợp FOLFOX4 hoặc FOLFIRI ngay từ đầu Kết quả cho thấy thời gian sống thêm trung vị lần lượt là 13,9, 15,0 và 16,7 tháng, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm 1 và nhóm 3 Các nhà nghiên cứu khuyến nghị rằng phác đồ phối hợp nên được áp dụng ngay từ đầu, trong khi điều trị từng bước có thể được xem xét cho một số bệnh nhân phù hợp.
