Bài giảng Các thiết kế nghiên cứu cơ bản & ứng dụng trong nghiên cứu lâm sàng - TS. Lê Minh Giang

Nghiên cứu định lượngNghiên cứu định lượng Nghiên cứu quan sát Mô tả Ca bệnh, loạt bệnh ngangCắt Tương quan Phân tích Bệnh chứng Thuầntập Nghiên cứu can thiệp Không đối chứng Cóchứngđối

Các thiết kế nghiên cứu cơ bản

& ứng dụng trong nghiên cứu

lâm sàng

TS Lê Minh Giang

Bộ môn Dịch tễ học, Viện YHDP & YTCC

Phòng Quản Lý NCKH & CN Trung tâm Nghiên cứu và Đào tạo HIV/AIDS

Trường ĐHYHN

leminhgiang@hmu.edu.vn

Mục tiêu học tập

Sau bài học này, học viên có thể:

 Trình bày được khái niệm, đặc điểm chính, ưu nhược

điểm và ứng dụng của các loại thiết kế nghiên cứu cơbản trong nghiên cứu y sinh học

 Phân tích các yếu tố cân nhắc khi lựa chọn được thiết

kế phù hợp cho đề tài nghiên cứu

Tài liệu tham khảo

 Lưu Ngọc Hoạt (2014) Nghiên cứu Khoa học trong

Y học Nhà xuất bản Y học, Hà Nội

 Hulley, S; Cummings, S et al (2007) Designing

clinical research Philadelphia: LWW

 Nguy cơ (risk): Xác suất xảy ra một hiện tượng sức khoẻ trong một

khoảng thời gian xác định

 Yếu tố nguy cơ/bảo vệ (risk/protective factor): Là yếu tố làm tăng/giảm nguy cơ mắc bệnh

 Can thiệp (intervention): Là biện pháp do nghiên cứu viên thực hiện

nhằm cải thiện một tình trạng sức khỏe

Phân loại nghiên cứu khoa học

Theo tri ết lý khoa h ọc

Theo lo¹i thiÕt kÕ

Địnhtính

Địnhlượng

Mô tả Phân

tích

Phòng bệnh

Thử nghiệm

Theo loại

hình

Cơ bản

Hành

động

Ứng

dụng

CÁC THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu quan sát và NC can thiệp

 Khác nhau về vai trò của nghiên cứu viên

o Nghiên cứu quan sát: NCV chỉ quan sát, đo lượng,

phân tích chứ không tác động mối liên quan phơi

nhiễm và bệnh

o Nghiên cứu can thiệp: NCV tác động vào mối liên

quan phơi nhiễm và bệnh và đo lượng sự thay đổi

Nghiên cứu quan sát

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu quan sát

 Nghiên cứu mô tả: Mô tả sự xuất hiện của bệnh/vấn

đề nghiên cứu (Tỷ lệ hiện mắc)

 Nghiên cứu tương quan: Xác định mối tương quan

giữa 2 hoặc một số yếu tố ở cấp độ quần thể

 Nghiên cứu phân tích: Đánh giá tương quan giữa

phơi nhiễm/nguy cơ với bệnh (Tỷ lệ mới mắc, OR, RR)

Nghiên cứu mô tả

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu mô tả

 Nghiên cứu hình thái xuất hiện của bệnh/vấn đề sứckhoẻ theo các đặc trưng về:

o Con người: Ai?

o Thời gian: Khi nào?

o Không gian: Ở đâu?

 Ứng dụng để:

o Mô tả đặc điểm, phân bố của bệnh/vấn đề sức khoẻ/hoặc một can thiệp mới (thuốc, quy trình điều trị)

o Cung cấp thống tin lập kế hoạch, đánh giá dịch vụ y tế

o Hình thành giải thuyết căn nguyên cho các nghiên cứu phân tích

Nghiên cứu mô tả

 Nghiên cứu ca bệnh, loạt bệnh: mô tả sâu về các đặc

điểm của một hoặc một vài “trường hơp” bệnh nhân cóbệnh “mới” hoặc đang nhận một điều trị “mới”

 Nghiên cứu mô tả cắt ngang: mô tả và lượng hoá sự

phân bố của một số biến số trong một mẫu nghiên cứuđược chọn tại một thời điểm

Nghiên cứu ca bệnh

Nghiên cứu loạt bệnh

 Cuối năm 1980, mô tả về 5 thanh niên đồng tính luyến

ái mắc bệnh viêm phổi không đáp ứng với kháng sinh ở một số bệnh viện của Hoa Kỳ là những trường hợp ghinhận bệnh nhân AIDS đầu tiên

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

 Tình trạng bệnh và phơi nhiễm được đánh giá đồng thời

 Cung cấp hình ảnh chụp nhanh về bệnh, tình trạng sứckhoẻ cộng đồng, các yếu tố ảnh hưởng

o Bệnh lý, cấp mạn tính

o Các chỉ số sinh học

o Điều kiện kinh tế, văn hoá xã hội

o Thói quen, lối sống

o Sử dụng dịch vụ y tế,

NC ca bệnh và NC cắt ngang

* o *o*

o*oo * * o * o

*o* o* ***o o o*oo*o**o*o*

tỷ lệ bệnh

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Cho biết tỷ lệ hiện mắc, giá

trị trung bình của một tham

số quần thể

Không cho biết tỷ lệ mớimắc

Tính được tỷ suất chênh

hiện mắc POR (Prevalence

Odds Ratio)

Nghiên cứu phơi nhiễm vàbệnh cùng lúc nên khôngbiết quan hệ nhân – quảGiúp hình thành giả thuyết Không kiểm định được giả

thuyết

nghiên cứu phải rất lớn

Mẫu nghiên cứu

Có bệnh

Có phơi nhiễm (a)

Không phơi nhiễm (c)

Không bệnh

Có phơi nhiễm (b)

Không phơi nhiễm(d)

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

Phân tích tương quan E

và D dựa vào POR

Có thể tính được tỷ suất chênh hiện mắc POR (Prevalence Odds ratio), thường viết tắt là OR

Nghiên cứu tương quan

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu tương quan

 Nghiên cứu mối tương quan giữa 2 hay nhiều yếu tốcủa các nhóm dân cư

 Đơn vị nghiên cứu là cộng đồng chứ không phải cáthể: nhóm dân cư, đơn vị hành chính, địa lý

 Sử dụng các số liệu thứ cấp có sẵn

Nghiên cứu tương quan

Liên quan giữa thu nhập bình quân đầu người và tỷ lệ sống của trẻ <1 tuổi

Nghiên cứu tương quan

Là bước đầu trong nghiên

cứu giữa phơi nhiễm và

Áp dụng được cho nhóm cá

thể hay quần thể

Không đo lường được mốiquan hệ thực ở mức cá thểChỉ mô tả mức phơi nhiễmtrung bình của quần thể

Nghiên cứu phân tích

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu phân tích

 Nhằm phát hiện yếu tố nguy cơ của bệnh hoặc vấn đề

sức khỏe đang nghiên cứu

 So sánh giữa 2 hay nhiều nhóm, có thể khác biệt về

tình trạng phơi nhiễm hoặc khác biệt về tình trạng bệnh

 Bao gồm:

o Nghiên cứu bệnh chứng

o Nghiên cứu thuần tập

 Nghiên cứu hồi cứu

 Xuât phát từ bệnh chứ không phải từ phơi nhiễm

Quần thểnghiên cứu

Có bệnh

Có phơi nhiễm (a)

Không phơi nhiễm (c)

Khôngbệnh

Có phơi nhiễm (b)

Không phơi nhiễm (d)

Quá khứ <=========== Hiện tại: bắt đầu NC

yếu tố nguy cơ

OR có giá trị không cao khi đánhgiá quan hệ phơi nhiễm và kết quả

Có thể xem xét mối

quan hệ thời gian

giữa phơi nhiễm và

kết quả

Yếu tố phơi nhiễm có thể khôngxảy ra trước khi mắc bệnh

Không tính được tỷ lệ mắc bệnhKhông thích hợp với phơi nhiễmhiếm

Nghiên cứu thuần tập

 Nghiên cứu quan sát phân tích so sánh 2 nhóm: có

phơi nhiễm với một yếu tố nguy cơ (nhóm nghiên cứu)

và nhóm không phơi nhiễm (nhóm chứng)

 Cả 2 nhóm được theo dõi theo thời gian và so sánh

sự xuất hiện của bệnh

 Nghiên cứu dọc, có thể tương lai hoặc hồi cứu

 Xuất phát từ yếu tố phơi nhiễm

Mẫu nghiên cứu

Có bệnh (c)

Không bệnh(d)

Hiện tại: bắt đầu NC============>Theo dõi Đánh giá kết quả

Nghiên cứu thuần tập tương lai

Phân tích tương quan RR

Nghiên cứu thuần tập tương lai

Nghiên cứu thuần tập về bệnh tim Framingham

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu

Nghiên cứu mối liên quan giữa sử dụng điện thoại di dộng và Ung thư

Nghiên cứu thuần tập

Có giá trị hơn trong đánh giá

mối quan hệ thời gian giữa phơi

Nghiên cứu can thiệp

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu can thiệp

 Nghiên cứu thực nghiệm có kế hoạch để kiểm định mộtgiả thuyết về mối liên quan giữa việc can thiệp với kếtquả đầu ra (bệnh hoặc tình trạng sức khỏe)

 Giống với nghiên cứu thuần tập, nhưng tình trạng phơinhiễm do người nghiên cứu chủ động can thiệp

 Có 3 yếu tố cần quan tâm: can thiệp, nhóm chứng, phân bổ ngẫu nhiên

 Nên “làm mù” người đánh giá kết quả và đối tượng NC

Nghiên cứu can thiệp

 Nguyên tắc của hai nhóm so sánh là “tương đồng về mọi mặt trừ đặc điểm can thiệp” (về thực tiễn thì đó là giá trị

trung bình các đặc điểm của hai nhóm không có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê)

 Nếu có sự khác biệt về một số đặc điểm có ảnh hưởng đến kết quả can thiệp (yếu tố nhiễu) thì sự khác biệt về kết quả can thiệp không loại trừ được vai trò của yếu tố nhiễu này

Vấn đề là: Nhà nghiên cứu không đánh giá (và do đó có kế hoạch đo lường) được mọi yếu tố nhiễu tiềm tàng

 Vai trò của việc NGẪU NHIÊN HÓA (RANDOMIZATION) là phân bổ cân bằng các yếu tố nhiễu tiềm tàng ở hai nhóm can thiệp và nhóm chứng

 Vai trò của “làm mù” (BLINDING) là hạn chế các sai số xảy

ra trong quá trình can thiệp, có thể từ phía bệnh nhân hoặc người nghiên cứu, có thể vô tình hay hữu ý

Nghiên cứu can thiệp có nhóm chứng

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu can thiệp có nhóm chứng, phân bố ngẫu nhiên

 Có đủ cả 3 yếu tố: can thiệp, có đối chứng, ngẫu nhiên

Các cá thể nghiên cứu được phân bổ ngẫu nhiên vào

ít nhất 2 nhóm: nhóm nghiên cứu (có can thiệp thuốcmới, quy trình điều trị mới) và nhóm chứng (không cócan thiệp hoặc can thiệp bằng thuốc/quy trình điệu trịhiện hành)

 Cả 2 nhóm được theo dõi, đánh giá cả trước và saucan thiệp

 Kết quả can thiệp được đánh giá dựa trên so sánh sựkhác biệt trước-sau điều trị giữa 2 nhóm

Mẫu nghiên cứu

Thuốc mới

Kết quả tốt

(a)

Kết quả không tốt (b)

Thuốc hiệnhành

Kết quả tốt

(c)

Kết quả không tốt (d)

Hiện tại: bắt đầu NC============>Theo dõi Đánh giá kết quả

Phân tích thống kê phù hợp

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu

nhiên có đối chứng (song song)

Phân bổ ngẫu nhiên

Thiết kế nghiên cứu có nhóm chứng ngẫu nhiên khác

 Thiết kế nghiên cứu tổ hợp (factorial design): sử

dụng khi quan tâm đến tương tác các loại thuốc điềutrị, ví dụ khi sử dụng aspirin với nguy cơ bệnh mạchvàng ở phụ nữ có và không uống Vitamine E

Thiết kế nghiên cứu có nhóm chứng ngẫu nhiên khác

 Thiết kế nghiên cứu bắt chéo (cross-over design): nhóm can thiệp và nhóm chứng hoán đổi sử dụngthuốc hoặc quy trình điều trị sau một thời gian, ví dụnghiên cứu so sánh dụng cụ trợ thính

Ngẫu nhiên hóa và làm mù

 Ngẫu nhiên hóa không đơn thuần chỉ là việc bệnhnhân phân bổ điều trị theo ngày chẵn lẻ hay đến

trước đến sau, mà mục đích là đảm bảo rằng bệnhnhân tham gia nghiên cứu có xác suất như nhau

tham gia vào nhóm can thiệp hay nhóm chứng

o Ngẫu nhiên hóa mức độ cá nhân (simple randomization)

o Ngẫu nhiên hóa theo block cá nhân (block randomization)

 Làm mù không phải là việc giữ kín thông tin về kếtquả nghiên cứu với bệnh nhân

o Mù đơn: bệnh nhân

o Mù đôi: bệnh nhân và người nghiên cứu

o Mù bà: bệnh nhân, người nghiên cứu và người phân tích số liệu

Nghiên cứu can thiệp, đối chứng, không

ngẫu nhiên

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu phỏng can thiệp

 Thiếu một đặc điểm của nghiên cứu can thiệp thực sự:

hoặc thiếu nhóm chứng, hoặc có nhóm chứng nhưng

không thể phân bổ ngẫu nhiên

 Một nhóm can thiệp và một nhóm không can thiệp Các

cá thể trong hai nhóm hoặc nhóm không được phân bổngẫu nhiên

 Cả 2 nhóm được quan sát trước và sau can thiệp xemliệu can thiệp có tạo ra sự khác biệt nào giữa 2 nhóm

Nghiên cứu phỏng can thiệp có nhóm

chứng, không ngẫu nhiên

Mẫu nghiên

cứu

NC (Can thiệp)

Kết quả tốt

Kết quả không tốt

Chứng(Khôngcan thiệp)

Kết quả tốt

Kết quả không tốt

Phân tích thống kê phù hợp Phân bổ không ngẫu nhiên

Hiện tại: bắt đầu NC ==========>Theo dõi Đánh giá kết quả

Nghiên cứu can thiệp, không đối chứng

Nghiên cứu định lượng

Nghiên cứu quan sát

Mô tả

Ca bệnh,

loạt bệnh ngangCắt

Tương quan

Phân tích

Bệnh chứng Thuầntập

Nghiên cứu can thiệp

Không đối chứng Cóchứngđối

Không ngẫu nhiên

Ngẫu nhiên

Nghiên cứu phỏng can thiệp, so sánh trên một nhóm

 Thiết kế chỉ sử dụng một nhóm có can thiệp

 Đánh giá tình trạng trước và sau can thiệp hoặc tại một vàithời điểm trước và sau can thiệp đánh giá sự khác biệt

giữa (các) thời điểm trước và sau can thiệp

 Ví dụ: Nghiên cứu mô tả can thiệp một loạt ca bệnh

Nghiên cứu phỏng can thiệp, so sánh

Các dạng nghiên cứu can thiệp

 Thử nghiệm phòng bệnh

 Thử nghiệm lâm sàng

o Thử nghiệm phương pháp điều trị

o Thử nghiệm thuốc

Thử nghiệm thuốc điều trị

 Giai đoạn tiền lâm sàng: Nghiên cứu dược động học

 Giai đoạn I: Đánh giá dược lý lâm sàng và độc tính, thường tiến hành trên nhóm nhỏ người khỏe mạnh tình nguyện

 Giai đoạn II: Điều tra bước đầu tác dụng trị liệu và tính an toàn của thuốc, thường tiến hành trên nhóm lớn người có bệnh

 Giai đoạn III: Đánh giá tác dụng tổng thế của thuốc trên phạm vi lớn, trước khi cấp phép lưu hành

 Giai đoạn IV: Giám sát thuốc trên thị trường, sau khi đã cấp phép lưu hanh

Nghiên cứu can thiệp

Nghiên cứu can thiệp

 Tỷ suất chênh OR=Odds ratio: Tỷ suất giữa 2 độ chênhcủa 2 nhóm

 Nguy cơ tương đối: RR=Relative risk: Tỷ số giữa 2 tỷ lệ

ở nhóm can thiệp và nhóm chứng

 Giảm nguy cơ tương đối: RRR=Relative Risk Reduction: Mức giảm tương đối (%) biến cố ở nhóm can thiệp so vớinhóm chứng

 Giảm nguy cơ tuyệt đối: ARR=Absolute Risk Reduction: Mức giảm con số tuyệt đối về tỷ lệ biến cố giữa nhóm

can thiệp và nhóm chứng

 Số cá thể cần can thiệp: NNT=Number Needed to Treat:

Số cá thể cần can thiệp để tránh xảy ra một biến cố

Giá trị của các loại hình thiết kế

Level Intervention 1

I A systematic review or Meta Analysis of level II

studies

II A randomised controlled trial

III-1 A pseudorandomised controlled trial

(i.e alternate allocation or some other method)

III-2 A comparative study with concurrent controls:

▪ Non-randomised, experimental trial

▪ Cohort study

▪ Case-control study

▪ Interrupted time series with a control group

III-3 A comparative study without concurrent controls:

▪ Historical control study

▪ Two or more single arm study

▪ Interrupted time series without a parallel control group

IV Case series with either post-test or pre-test/post-test outcomes

NHMRC 2008 Evidence Hierarchy: designations of ‘levels of evidence’ according to type

of research question

NGHIÊN CỨU ĐỊNH TÍNH

Định lượng và định tính

Khái niệm Đo lường kích thước, độ

lớn, sự phân bố, sự kết hợp của một số yếu tố

Xác định, thăm dò, tìm hiểu bản chất, nguyên nhân của vấn đề

Câu hỏi Bao nhiêu? Mức độ

nào?

Như thế nào? Tại sao?

Chọn mẫu Đủ lớn, ngẫu nhiên Cỡ mẫu không quan

trọng, không cần ngẫu nhiên

Thu thập thông

tin

Bằng công cụ thiết kế sẵn

Hướng dẫn thu thập thông tin, có thể điều chỉnh

Phân tích số

liệu, trình bày

kết quả

Các con số, bảng biểu, các test thống kê

Bằng lời: themes, categories; hình ảnh,…

ý kiến

Định lượng và định tính

 Khi ít biết về vấn đề nghiên cứu: nghiên cứu định tínhtrước => phát hiện vấn đề => nghiên cứu định lượng để

mô tả, lượng hoá vấn đề

 Nghiên cứu định lượng => phát hiện vấn đề => nghiêncứu định tính để tìm hiểu nguyên nhân, bản chất

Đặc điểm của một thiết kế nghiên cứu tốt

 Phù hợp với câu hỏi nghiên cứu, và phù hợp với nguồnlực hiện có

 Đảm bảo tính chính xác (precision)

 Đảm bảo tính giá trị (accuracy) hay hạn chế sai số tối

đa (những gì làm thay đổi kết quả nghiên cứu một cách

có hệ thống)

 Đảm bảo lực mẫu (khả năng một nghiên cứu có thể

phát hiện được sự khác biệt ở một cỡ mẫu nhất định)

Lựa chọn thiết kế nghiên cứu

 Loại vấn đề nghiên cứu

 Những kiến thức đã biết về vấn đề này

 Nguồn lực có sẵn cho nghiên cứu, và

 Kinh nghiệm của nghiên cứu viên